RU2271833C2 - Способ пролонгированной лекарственной терапии - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к методам введения лекарственных препаратов, и может быть использовано для терапии гнойно-воспалительных или опухолевых заболеваний органов малого таза. Способ включает инкубацию антибиотиков и/или химиопрепаратов в терапевтических дозах с аутоплазмой в течение 30 минут при 37°С и введение этих препаратов в паравагинальную клетчатку больным при заболеваниях гениталий, в паравезикальную клетчатку - при заболеваниях мочевого пузыря, в параректальную клетчатку - при заболеваниях прямой кишки. При распространении опухоли на смежные органы малого таза - в паравагинальную, и/или параректальную, и/или паравезикальную клетчатку; введения проводят 2 раза в неделю. Способ позволяет увеличить процент регрессии патологического очага в более короткие сроки при уменьшении побочных проявлений лекарственной терапии за счет более длительного высвобождения активных веществ непосредственно в зоне поражения с задержкой их транспорта в кровь.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к методам введения лекарственных препаратов, и может быть использовано для лечения заболеваний различной нозологии.

При выборе метода лекарственной терапии различных заболеваний наибольшее значение имеют локализация и степень распространенности процесса, а также особенности фармакокинетики применяемых лекарственных средств, включающие определение скорости и полноты всасывания препаратов при пероральном применении, связывания с белками плазмы (при всех способах введения), времени достижения максимальной концентрации в плазме крови, периода полувыведения, времени полного выведения. Определение этих параметров и их сопоставление с динамикой терапевтического эффекта позволяют устанавливать оптимальные дозы и режимы (частоту и длительность) введения препарата, оценивать преимущества разных путей его введения (Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. T.1. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "издательство Новая Волна" Издатель С.Б.Дивов, 2002, - 540 с.).

Для выбора оптимальной лекарственной формы также необходимо знание ее фармакологических характеристик. В последнее время предпочтение отдается пролонгированным лекарственным формам. Пролонгирование действия достигается включением увеличенных доз вещества в полимерные носители, микрокапсулированием и другими технологическими приемами. Эффект достигается за счет медленного высвобождения действующего вещества. В ряде случаев применение этих лекарственных форм позволяет не только уменьшить количество приемов препарата (обычно до 1 раза в сутки), но и улучшить переносимость и эффективность. В некоторых случаях пролонгирование эффекта достигается за счет соответствующей химической структуры соединения.

Однако для создания пролонгированных форм используют, как правило, полимерные красители, высвобождение из которых лекарственного вещества зависит от активности некоторых ферментативных систем организма больных, состояния его желудочно-кишечного тракта, уровня кислотности желудочного сока, состояния паренхимы печени. Для адекватного высвобождения препарата из носителя эти парамтры должны быть приближены к физиологической норме, что практически невыполнимо у больных с "серьезными" воспалительными или опухолевыми заболеваниями. Второй момент, на который необходимо обратить внимание, это введение лекарственного препарата, даже его пролонгированной формы, в общий кровоток. Попадая в кровь, лекарство оказывается не только в очаге поражения, но и разносится по всему организму, связываясь частью со здоровыми тканями.

Одним из способов физиологического депонирования лекарственных препаратов в организме больных является метод эндолимфатического введения. На сегодняшний день показания к эндолимфатической терапии выявлены при многих заболеваниях. Эндолимфатическое введение лекарственных препаратов позволяет более активно воздействовать на патогенные факторы, локализованные в лимфатической системе (микроорганизмы, токсические метаболиты, мигрирующие опухолевые клетки и др.), ускорить активизацию иммунной системы при наличии опухоли, вводить в организм большие разовые дозы токсичных лекарственных веществ без выраженного токсического эффекта, проявляющегося при других путях введения, уменьшить число лекарственных осложнений. Особого внимания требуют факты о высоком положительном эффекте эндолимфатической терапии при онкологических, септических и других патологических процессах, локализованных вне лимфатической системы (Левин Ю.М. Основы лечебной лимфологии. - М.: Медицина, 1986).

Однако мнение, что при введении в лимфатическую систему лекарственных веществ ослабляет их общетоксический эффект, может создавать ложное впечатление безвредности эндолимфатических инфузий высоких доз токсичных препаратов. Инфузия в лимфатический сосуд максимальной разовой дозы, например гентамицина, создает в регионарных и некоторых других узлах концентрацию, превышающую терапевтическую примерно в 25 раз. Естественно, это приводит к выраженному местному токсическому эффекту, подавляет не только патогенное начало, но и защитные функции лимфатической системы. Характерно, что и при этом остаются лимфатические узлы даже на путях движения антибиотика по лимфатической системе, в которых накопление препарата может отсутствовать. В других узлах, в которые он поступает, его токсическое действие усугубляется чрезвычайно медленным характером лимфотока по сравнению с кровотоком, что предопределяет продолжительный контакт введенного препарата с окружающей тканью. Поэтому использование лимфатической системы в качестве ворот для высоких доз токсичесикх лекарств с целью достижения организменного эффекта может быть оправдано лишь в особых случаях, например при лечении онкологических больных перпаратами, которые вызывают при других путях их введения тяжелые побочные реакции. Вместе с тем, сама процедура эндолимфатического введения предполагает этап "малой" хирургии, заключающийся в обнаружении и обнажении лимфатического сосуда стопы. Однако при варикозном расширении сосудов нижних конечностей, что часто имеет место у пожилых женщин, эта процедура становится невыполнимой. Противопоказано эндолимфатическое введение лекарственных препаратов и при нарушении системы свертывания крови. Достаточно частым осложнением остаются лимфангиты.

Целью настоящего изобретения является улучшение результатов лечения больных онкологическими и воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Поставленная цель достигается тем, что различные лекарственные препараты в терапевтических дозах, инкубированные в течение 30 минут при 37°С с аутоплазмой, вводят больным гнойно-воспалительными или онкологическими заболеваниями гениталий в паравагинальную клетчатку, при поражении мочевого пузыря - в паравезикальную клетчатку, при заболеваниях прямой кишки - в параректальную клетчатку, а при распространении опухоли на смежные органы малого таза в паравагинальную, и/или паравезикальную, и/или параректальную клетчатку 2 раза в неделю, повторяя манипуляции 4 раза на курс лечения.

Анализ известных способов лекарственной терапии и заявляемого позволяет констатировать, что разработанный способ обладает новизной. Новизна способа заключается в возможности инфильтрации тканей, окружающих очаг поражения наибольшим количеством лекарственного вещества, минуя кровеносные и лимфатические сосуды. Это позволяет оказывать наибольшее воздействие лекарственного вещества на опухолевые клетки и патогенную флору.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ депонирующей пролонгированной терапии больных с заболеваниями органов малого таза различного генеза не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и терапевтического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

Из периферической (локтевой) вены больной осуществляют забор 150 мл крови в стандартный стерильный флакон с глюгициром, который центрифугируют в течение 15 минут при 1500 об/мин. Плазму крови отбирают, клеточную взвесь реинфузируют больным внутривенно, капельно. В плазму крови добавляют необходимые лекарственные препараты в зависимости от установленного заболевания и клинической ситуации и инкубируют при 37°С в течение 30 минут. Затем аутоплазму с лекарственным препаратом вводят больным

1) при гинекологических заболеваниях после соответствующей обработки наружных половых органов и введения ложкообразных зеркал слизистая влагалища обрабатывалась раствором фурациллина 1:5000 или другим традиционным антисептиком. Стенка влагалища пунктировалась по средней линии на границе нижней и средней трети. Игла вводилась перпендикулярно стенке влагалища на глубину 1 см, затем в направлении, параллельном стенке влагалища, проводилась на глубину 7-8 см. В процессе продвижения иглы производилась инъекция лекарственного препарата. После завершения манипуляции игла извлекалась, место пункции обрабатывалось спиртом. Аналогично производится инъекция лекарственного препарата в противоположную стенку влагалища. Объем вводимой жидкости 20-40 см³ в каждую из сторон введения;

2) при заболеваниях мочевого пузыря для депонирования препаратов в превезикальной клетчатке введение лекарственных веществ производилось после соответствующей обработки наружных половых органов и влагалища вдоль границ передней стенки и боковых (правой и левой) стенок влагалища. Манипуляция выполнялась после полного опорожнения мочевого пузыря. Как вариант введения, непосредственно отступя по 0,5 см справа и слева от наружного отверстия уретры параллельно катетеру, введенному в уретру. В этом варианте пунктирования объем вводимой жидкости не должен превышать 10 см³;

3) Для депонирования препаратов в области ректовагинальной клетчатки инъекция лекарственных агентов проводилась на границах нижней стенки и боковых (правой и левой) стенок вагины. Контролем правильности продвижения иглы по клетчатке служил палец, введенный в прямую кишку. Объем вводимой жидкости 20-40 см³ в каждую из сторон введения.

Ритм введения лекарственных агентов - 2 раза в неделю. Для достижения клинического эффекта, как правило, было достаточно проведения 4 манипуляций.

Для доказательства приводят выписку из историй болезни, подтверждающих клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Примеры клинического применения

1. Больная А. 41 года (ист. бол. №16112/о), находилась с 13.11.01 под наблюдением РНИЭИ с диагнозом: рак шейки матки T4NxMo, смешанная форма роста, вагинально-параметральный вариант. Гистологический анализ №24889 - умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак.

Жалобы при поступлении на боли внизу живота и поясничной области, кровянистые выделения из половых путей с резким неприятным запахом, запоры, резкие боли при дефекации, слизь в кале, слабость.

Локальный статус при поступлении: шейка матки поражена смешанного характера роста опухолью. Гипертрофированная передняя губа размерами 3,5×5 см с блестящей белесоватого цвета слизистой. Задняя губа шейки мазки представлена экзофитной опухолью с кратером, разрушающим ткани. Переход процесса на задний свод и заднюю стенку вагины с хрящевой плотности инфильтрацией ее до нижней трети. В области заднего свода определяется глубокое изъязвление с плотными краями, размерами до 1 см, заполненное некротическими массами. Матка нормальной величины, плотная, ограничена в подвижности. Степень подвижности тазового дна - 0,9 см, придатки не определяются. В параметриях инфильтрация клетчатки слева массивная, достигающая стенок таза, справа - умеренная инфильтрация, не достигающая костных структур таза. Просвет прямой кишки сужен, передняя стенка прямой кишки плотная, сглажена.

Колоноскопия 14.11.01 - на расстоянии 9,5 см от ануса слизистая прямой кишки гиперемирована, инфильтрирована, плотная. Складчатость отсутствует на площади до 5 см. По центру участка уплотнения пупкообразное втяжение слизистой диаметром до 0,8 см, с бугристыми фестончатыми краями окружающего его валика. Заключение: учитывая основное заболевание, нельзя исключить прорастание прямой кишки до подслизистого слоя.

Цитологический анализ (мазок с изъязвления передней стенки прямой кишки) №33990 - кровь, клетки хронического воспаления. Обнаружена единичные атипичные клетки с дискариозом, скорее всего плоскоклеточного рака.

Общий анализ крови от 13.11.01. Нв 98 г/л. Эр - 3,9×10¹²/л, Цп 0,9; Лейк. - 8,0×10⁹/л, эоз. - 2%. пал. - 9%, сегм. - 58%. лимф - 26%, мон 5%, СОЭ 54 мм/час.

Учитывая распространение рака шейки матки на прямую кишку, лучевому и оперативному лечению больная не подлежит. С паллиативной целью 16.11.01 на границах правой и левой боковой стенки с задней стенкой влагалища введено по 20 мг тио-ТЭФа, по 15 мг метотрексата и по 0,8 г гентамицина, проинкубированных с 40 мл аутоплазмы при температуре 37°С в течение 30 минут.

Через 2 дня состояние больной улучшилось: стихли боли при дефекации и внизу живота, заметно уменьшился объем и характер выделений из влагалища (исчез зловонный запах).

Учитывая полученный субъективный эффект, инъекция, аналогичная по составу и дозе, - смесь лекарственных агентов осуществлена 19.11.01 повторно.

При осмотре 22.11.01 (после 2-х введений цитостатиков на аутоплазме) отмечено уменьшение инфильтрации задней стенки влагалища, изъязвление в заднем своде сократилось в размере, полностью очистилось от некротических масс, стали заметно мягче окружающие его ткани. Слизистая передней стенки прямой кишки менее инфильтрирована и менее плотная.

22.11.01 и 26.11.01 На нижних границах правой и левой боковых стенок влагалища с задней его стенкой введено по 800 мг циклофосфана, по 15 мг цисплатаны, предварительно инкубированных с 40 мл аутоплазмы при температуре 37°С в течение 30 минут.

30.11.01 Жалобы только на сукровичные выделения из влагалища и боли внизу живота в ночное время. Прекратились боли в поясничной области, боли при дефекации и патологические выделения с калом.

Локальный статус: опухоль на шейке матки сократилась в размере: эндофитный компонент на передней губе размерами 1,5×3 см, экзофитные разрастания на задней стенке вагины и свода исчезли. Формирование задней губы определяется по заметному ее ограничению от окружающих тканей и выделению заднего свода. Исчезла инфильтрация ректовагинальной клетчатки. Изъязвление в области заднего свода не пальпируется и ложе его представлено как слегка втянутый гиперемированный участок слизистой. Матка нормальной величины. Степень подвижности тазового дна 1,3 см. Слева инфильтрация параметральной клетчатки тестоватой консистенции достигает стенок таза, справа - рубцовая тяжистость.

Колоноскопия 03.12.01 - просвет прямой кишки свободен. Передняя стенка разглажена, гиперемирована. На 9 см от ануса атрофичный участок, инъецированный сосудами.

Цитологическое исследование (мазок с передней стенки прямой кишки) №47001 - кровь, клетки воспаления. Атипичные клетки не обнаружены.

Общая доза лекарственных агентов, проинкубированных с аутоплазмой и использованных для лечения больной в данном случае: 80 мг тио-ТЭФа, 60 мг метотрексата, 1600 мг циклофосфата, 30 мг цисплатины, 3,2 г гентамицина.

Общий анализ крови от 30.11.01: Нв 96 г/л, Эр - 4,0×10¹²/л, Цп 0,82; Лейк. - 4,4×10⁹/л, эоз. - 1%, пал - 7%, сегм. - 58%, лимф - 29%, мон 5%, СОЭ - 24 мм/час.

Начато 03.12.01 и проведено в полном объеме сочетанное лучевое лечение в режиме традиционного фракционирования с чередованием компонентов наружного и внутриполостного облучения. Лечение прошло без явлений лучевых реакций и осложнений. Больная выписана 29.01.02 после лечения с клиническим выздоровлением. Наблюдается в течение года без признаков рецидива и метастазирования.

2. Больная Ф., 37 лет (ист. бол. №14330/о), поступила 15.09.01 с открытого приема в РНИЭИ с жалобами на интенсивные боли внизу живота с иррадиацией в прямую кишку, сукровичные выделения из половых путей, ознобы, температуры тела 37,8°С, учащенное мочеиспускание.

Считает себя больной в течение 2-х месяцев, когда после медицинского аборта появились и усилились указанные жалобы, несмотря на проводимую по месту жительства консервативную дезинтоксикационную и антибиотикотерапию.

При поступлении состояние больной средней тяжести, бледность кожных покровов. Дыхание везикулярное, тахикардия - пульс 110 ударов в 1 минуту, ритмичный, АД 100/60 мм рт.ст. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот участвует в акте дыхания, мягкий. При пальпации болезненность и небольшое напряжение мышц передней стенки живота в подвздошных отделах, где определяется слабо положительный симптом Щеткина-Блюмберга.

Генитальный статус: шейка матки сформирована, без опухоли, из цервикального канала сукровичное, серозно-гнойное отделяемое. Определяется напряженность сводов. Матка несколько больше нормы, контуры ее четко не определяются. Болезненность при обследовании и при тракции за шейку матки. Придатки мазки увеличены с обеих сторон, бугристые, болезненные при исследовании больше справа.

15.09.01 Нв 124 г/л. Эр - 3,8×10¹²/л, Цп 1,0; Лейк. - 9,4×10⁹/л, эоз. - 1%, миел. - 2; пал. - 21%, сегм - 55%, лимф - 16%, мон 5%, СОЭ 24 мм/час.

УЗИ органов малого таза от 15.09.01 - размеры матки 9,8×6,3×4,4 см. Полость мазки расширена за счет жидкостного содержимого. В зоне срединного М-эха определяются гипер и гипоэхогенные участки различной величины и формы. В базальном слое эндометрия от 0,1-0,2 см гиперэхогенные участки фиброза и кальциноза. Придатки увеличены справа 8,1×6,4×5,1 см, слева 6,7×5,4×5,3 см.

Диагноз: двухсторонний сальпингоофорит, метроэндометрит.

16.09.01 по средней линии правой и левой боковых стенок влагалища паравагинально введено по 10 мл 0,5% раствора новокаина, по 25 мг гидрокортизона, по 1,0 мл 1% димедрола и по 10 мл аугоплазмы, проинкубированной в течение 30 минут при температуре 37°С, с 4 г клафорана.

На следующий день температура тела нормализовалась, заметно снизились боли внизу живота.

20.09.01 аналогичные дозы указанных лекарственных веществ введены паравагинально повторно.

К 24.09.01 исчезла вся клиническая симптоматика. Жалоб больная не предъявляет.

Генитальный статус: шейка матки сформирована, зев закрыт. Своды и стенки влагалища мягкие. Матка нормальной величины, подвижность ограничена. Придатки утолщенные с обеих сторон, безболезненные при пальпации, фиксированы.

УЗИ от 25.09.01, размеры матки 6,7×5,1×3,6 см, срединное М-эхо визуализируется в виде тонкой гиперэхогенной полоски. Придатки справа 4,5×3,2×2,1 см, слева - 2,9×3,1×2,3 см, средней степени эхо-плотности, без патологической архитектоники и ангиокровотока. Фолликулы по периферии до 9 мм.

Установлено клиническое выздоровление больной. Обострения хронического воспалительного процесса не отмечено в течение 1,5 лет.

Предлагаемым способом было осуществлено лечение 22 больных местно-распространенным раком шейки матки. 34 больных с гнойно-воспалительными заболеваниями гениталий, 14 больных с циститами различной этиологии, 6 больных инвазивным раком мочевого пузыря, 8 больных раком прямой кишки, 13 больных парапроктитом. До начала лечения и после его окончания всем больным проводился осмотр в зеркалах, ректовагинальное исследование, общие и биохимические анализы крови, рентгенография органов грудной клетки, экскреторная урография и радиоизотопное исследование функции почек, ультразвуковое исследование органов малого таза, состояние лимфатической системы таза и парааортальных отделов, биопсия с морфологическим исследованием.

Эффективность предлагаемого метода лечения составила: для гнойно-воспалительных заболеваний (в целом) - 89,2%, для больных раком - 85,2%, из них в 70% случаю имела место полная регрессия и в 30% - частичная регрессия опухоли. Стабилизация процесса зарегистрирована в 14,8%. Прогрессия процесса не обнаружена ни в одном случае.

Улучшение результатов заключается в повышении местной концентрации химиопрепаратов или антибиотиков, на фоне объективно сниженных показателей общего токсического их действия, а также удлинения сроков нахождения лекарственных веществ в организме больных, конкретно в зоне патологического процесса, что позволяет вводить препараты реже, чем при системном применении.

Технико-экономическая эффективность использования "Способа пролонгированной лекарственной терапии" заключается в том, что

- больные переносят эту процедуру без осложнений,

- уменьшаются токсические побочные проявления лекарственной терапии;

- достигается больший процент регрессии патологического очага и в более короткие сроки.

Claims (1)

1. Способ пролонгированной лекарственной терапии гнойно-воспалительных или опухолевых заболеваний органов малого таза, включающий инкубацию антибиотиков и/или химиопрепаратов в терапевтических дозах с аутоплазмой в течение 30 мин при 37°С и введение этих препаратов в паравагинальную клетчатку больным при заболеваниях гениталий, в паравезикальную клетчатку - при заболеваниях мочевого пузыря, в параректальную клетчатку - при заболеваниях прямой кишки, а при распространении опухоли на смежные органы малого таза - в паравагинальную, и/или параректальную, и/или паравезикальную клетчатку; введения проводят 2 раза в неделю.