TW200838535A - Therapeutic agent for multiple sclerosis - Google Patents

Description

200838535 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎之多發性硬化症之預防及/或治 療劑。 【先前技術】 . 多發性硬化症係因腦及脊錡之脫髓鞘而呈現中樞性功能 哀竭引起視覺卩早礙、運動障礙等的疾病，係經日本厚生 勞働省指定為特定疾病之原因不明的難治之症。在歐美， 於侵害青年成人之神經疾病中患病率最高，每10萬人中為 5〇人左右。在曰本的患病率推測為每1〇萬人中為8〜9人左 右，推測存在約1萬2000名患者。若多發性硬化症發病， 則於較多情形時，症狀會重複緩解與反覆之復發（復發緩 解型）。多發性硬化症尤其於3〇歲前後發病較多，隨著年 j曰加復叙減少’但一部分患者症狀急速惡化(慢性惡化 型）。-般認為，確認於患者之病變部浸潤τ細胞或巨嗟細 胞，該等細胞於中樞神經内破壞鱗脂蛋白並破壞魏稍，結 f引起神轉礙（料敎獻丨）。脫«病灶向整個中樞神 經系統擴展，多發部位為視神經、腦幹、脊髓、小腦等。 =因神經中引起障礙之位置不同而不同，呈現四肢麻療 月抖、疲勞、視神經障礙、排尿·排便障礙等各種症 顯=詳細機制雖仍有許多不明處，但自免疫抑制劑 果之方面考慮般認為其為自體免疫疾病之一 之Γ广專敎獻2)。進而’亦存在以下意見：多發性硬化症 …病毒或細菌之感染所伴隨之免疫系統賦活有關 128383.doc 200838535 (非專利文獻3)。 貝際上’於多發性硬化症之病變部特徵性地發現浸潤有 丁細胞、單核細胞/巨噬細胞，暗示該等細胞所產生之丁hi 型細胞激素（干擾素γ等）與症狀相關聯（非專利文獻4)。因 此’ 一般涊為藉由抑制該等細胞浸潤於病變部，可期待治 療多發性硬化症之效果。 乍為^圮之/口療，係於發病期使用類固醇劑，於緩解期 使用干擾素β(ΙΡΝβ)製劑或格拉默（glatiramer)製劑。一般 認為1™β製劑參與以下情況：藉由作用於T細胞，調節干 擾素γ產生量’又，降低來自抗原呈現細胞之抗原呈現（非 專利文獻5)，而抑制免疫應答之增強，延遲多發性硬化症 症狀惡化或減少復發頻率。’然而現狀為··即使投與該等藥 劑，平均一年亦會復發0.8次左右，至今尚未出現確實防 止復發之方法（非專利文獻6)。又認為：該等需要進行頻繁 ^皮下投與’而出現發熱.皮下潰瘍等副作用之問題，依 從性方面亦成為患者之較Α負擔，故而可經

具有較大意義。另一方面，報主右斟μ壬 条月J 報口有對於重症惡化性患者， ==丨娜胺之脈衝療法較為有效，但白血球減 列期”，二]作用較強’要求慎重投舆。在此狀況下，強 …、期王開發有效之治療法。 另 方面’作為小所周知之物質之9掌甘 基）冬[Μ甲硫基）苯基井_3、如^5-(4·氯苯 載，福干1目士 。井3-酮如專利文獻1所記 用於風、：異之抑制介白素-lp產生之作用，適合 用於風濕、關節炎、骨質疏鬆广 人y正f玍…知炎、免疫缺 128383.doc 200838535 乏綜合症、敗血症、肝炎、腎炎、虛血性疾病、胰島素依 存性糖尿病、動脈硬化、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、 白血病等之預防、治療劑。然而，關於應用於多發性硬化 症，至今為止並未報告。 [專利文獻1]國際公開編號WO 99/25697號小冊子 . [非專利文獻 1] Nose worthy 等人；N Engl J Med· 343卷 13 - 號 938-52 頁（2000) [非專利文獻 2] Neuhaus等人；Trends Pharmacol Sci. 24 Φ 卷 3 號 131-8 頁（2003) [非專利文獻 3] Tejada-Simon等人；Ann Neurol· 53卷 189-97 頁（2003) [非專利文獻 4] Bielekova等人；Nat Med. 6 卷 1 167-75 頁 (2000) [非專利文獻5] Joseph等人；J Neuroimmunol· 20卷1號 39-44 頁（1988) 馨 [非專利文獻 6] The IFNB Multiple Sclerosis Study

Group ; Neurology 43 卷 4號 65 5-61 頁（1993) 【發明内容】 % [發明所欲解決之問題] 、 本發明之目的在於提供一種多發性硬化症之預防及/或 治療劑，其對於多發性硬化症之有效性較高，安全性優 異，可經口投與。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人於當前現狀進行潛心研究，結果發現藉由 128383.doc 200838535 投與2·^·5·(4_氯苯基）_6例甲硫基）苯基]_2Η+井_3_ :，：斷：其具有優異之抑制多發性硬化症之症狀之作 用’從而完成本發明。 即，本發明係提供 ^種多發性硬化症預防及/或治療劑，其以2_¥基_5_(4_ 氣苯基）_6_[4_(甲硫基）苯基]_211_外3_嗣或其溶劑合物作 為有效成分；

2) -種多發性硬化症之預防及/或治療用㈣組合物，其含 有2-苄基-5-(4-氯苯基)·6·[4_(甲硫基)苯基]_2η-嗒畊_3-酮 或其溶劑合物、以及藥學上允許之载體； 3) -種多發性硬化症之預防及/或治療方法，其藉由投與2_ 苄基-5-(4-氯苯基）-6-[4_(甲硫基）苯基]_211_嗒畊_3_酮或其 溶劑合物之有效量，而預防及/或治療多發性硬化症； 4) 一種2-苄基-5-(4-氣苯基）-6_[4_(曱硫基）苯基>21^嗒畊_3_ 酮或其溶劑合物之用途，其係用以製造多發性硬化症之預 防及/或治療藥； 5)—種2-苄基-5-(4-氯苯基）_6_|；4_(甲硫基）苯基嗒畊_3_ 酮或其溶劑合物之用途，其係用以預防及/或治療多發性 硬化症。 [發明之效果] 本發明之多發性硬化症之預防及/或治療劑可經口投 與，顯示優異之多發性硬化症之抑制作用，有效預防及/ 或治療多發性硬化症。 【實施方式】 128383.doc 200838535 本發明之多發性; 卜 更化症預防及/或治療劑中所使用之2-苄 *本土）6 [4-(甲硫基）苯基]-2H-。荅p井-3-酮係眾所 °、之物貝例如可利用國際公開第99/25697號公報中記 載之方法或其類似方法製造。 节土 5 (4-氯笨基）_6-[4-(甲硫基）苯基]-2H- 口荅 井3酉同可以水合物為代表之溶劑合物之形態存在，該等溶 劑合物亦包含於本發明中。 如/述實施例所示，藉由投與2-节基婦氯苯基)_6·[4_ (夕甲石肌基）苯基]·2Η·。荅或其溶劑合物，而於使用作為 多發性硬化症之動物模型而廣泛知悉的實驗性自體免疫性 腦會髓炎模型小白鼠之評價系中，暗示其具有抑制巨噬細 胞浸潤於脊趙之作用 f ^夂作用，顯不優異之多發性硬化症的抑制作 用二因此’根據本發明，可預防多發性硬化症之發病、預 防復發、抑制惡化、治療，又，可改善其病情。 么月之夕發性硬化症預防及/或治療劑之投與形態並 無特別限定’可根據治療目的進行適當選擇，例如可轉 錠劑、«劑、顆粒劑、薄膜包衣劑、散劑、糖漿劑等之 經口投與或注射劑、坐劑、吸入劑、經皮吸收劑、點眼 劑、點鼻劑等之非經口投與。較好的是經口投與製劑。 適於該等投與形態之醫藥製劑中，可使用藥學上所允許 之載體’例如澱粉類、乳糖、薦糖、甘露醇 ㈣增量劑，·壤脂“臟、馬铃著或木箸搬粉= 酸、硬合石夕酸鹽等崩解劑；爹里丙基甲基纖維素、甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吼咯烷 128383.doc -10- 200838535 酮、蔬糖、阿拉伯膠等黏合劑：滑石、硬脂_、硬脂酸 鎂、固體聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉或其混合物等潤滑 劑；乳糖、玉米澱粉等稀釋劑；檸檬酸、磷酸、酒石酸、 乳酸等有機酸，鹽酸等無機酸，Α氧化鈉、氫氧化卸等氮 氧化鹼金屬…醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺等有機胺 類等緩衝劑；對羥苯曱酸酯類，氯化苯甲烴銨等防腐劑； 硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉等陰離子性界面活 性劑’氣化苯甲烴銨、丨索氯銨、西吡氯銨等陽離子性界 面活性劑，單硬脂酸甘油_、蔗糖脂肪酸酯、$氧乙烯氮 化蓖麻油、聚氯氧烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪 酸酯、聚氧乙烯烷基醚等非離子性界面活性劑等乳化劑； 亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲 醚、依地酸等穩定化劑，除此之外，視需要可進一步組合 使用除臭劑、分散劑、保存劑、香料等。

於本發明中，2-苄基-5-(4-氯苯基）-6-[4-(曱硫基）苯 基]-2H-嗒畊-3-酮或其溶劑合物之投與量可考慮患者之體 重、年齡、性別、症狀等而適當選擇，通常成人之情形 時，每1天為2〜320 mg，較好的是4〜16〇 mg，分成丨次或數 次投與。 [實施例] 以下，列舉實施例對本發明加以更具體說明，但本發明 之技術範圍並不限定於該等實施例。 實施例1 128383.doc 200838535 實驗性自體 得分評價。 免疫性腦脊髓炎之症狀係根據 以下項目 進行 °無症狀 1尾部無力或步行異常 2尾部無力且步行異常 3 1條四肢麻痒 4 2條以上四肢麻痒 5死亡

B ·結果 …表不得分評價之轉變’表1中表示各個體之發病時 曰，的解析，圖2中表示各個體之最大得分之解析結果。結 果係利用所有例數10隻之平均值士標準誤差而表示。測定 係使用非參數Dunnett。 貝驗中’對知群致敏後1 6天後’投與ΐρΝβ之群致敏後 12、3 7、4 0天後出現死亡例。另一方面，投與藥劑a之群 無死亡例。發現藉由經口投與藥劑A，而使與ΐρΝβ大致同 等之實驗性自體免疫性腦脊髓炎得分得到改善（圖1)，又， 發現得分為2以上之發病延遲之傾向（表1)，進而，發現各 個體之最大實驗性自體免疫性腦脊聽炎得分下降之傾向 (圖 2)。 128383.doc -13- 200838535 [表i] 實驗性自體免疫性腦脊髓炎發病開始天數之解析 結果 得分為2以上 發病率 發病開始天數（天） 對照 9/10 18.3士0.8 藥劑A 8/10 22.4±1.5 IFNP 5/10 27.4 土 3·6* *ρ<0·05與對照比較使用Dunnett 實施例2 A. 材料與方法 第42天自實施例1中所使用之小白鼠摘出脊髓，使用 \ ISOGEN (Nippon Gene)，將RNA純化。作為比車交，亦自未 致敏之正常小白鼠同樣摘出脊髓用於測定。自所獲得之 RNA使用反轉錄酶合成cDNA，根據Applied Biosystems公 司之方案，藉由使用TaqMan探針之即時PCR法對各種基因 (F4/80、TNF-α、IL-Ιβ、IL-6)之 mRNA 量進行定量（ABI PRISM7900HT系統；Applied Biosystems公司）。同時測定 核糖體RNA量用於修正。 B. 結果 實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中，各種基因之mRNA 量與正常小白鼠相比均顯示較高之值。相對於此，投與藥 劑A之小白鼠中，單核細胞/巨噬細胞系細胞中特異性表達 之F4/80的mRNA表達量下降，暗示具有抑制單核細胞/巨 噬細胞系細胞浸潤於脊髓中之作用。又，亦確認藥劑A抑 128383.doc -14- 200838535 tt IL_ 1Ρ、IL_6等細胞激素量之表達，TNF-α、IL-1β IL-6主要由上述細胞產生，並暗示與多發性硬 病情關係較大。另一方面，投與1卿之小白鼠中，雖 制il，、il_6之表達，但並不抑制價·。之表達。又’，、遍 樂劑A相比’抑制F之灿从之表達的作用較弱。、 .根據以上結果可知，本發明之藥劑A或其溶劑合物對於 . 乡發性硬化症，於預防其發病、預防復發、抑制惡化、户 #、改善病情等方面較為有效，可用作多發性硬化症之預 顯防及/或治療劑。 【圖式簡單說明】 圖1係表示達到實驗性自體免疫性腦脊髓炎得分之轉變 的藥劑效果之圖。 S 2係表示達到隶大發病得分之藥劑效果之圖。 圖3係表示達到實驗性自體免疫性腦脊髓炎小白鼠脊髓 中F4/80之mRNA表達量的藥劑效果之圖。 除圖4係表不達到實驗性自體免疫性腦脊髓炎小白鼠脊髓 中TNF-a之mRNA表達量的藥劑效果之圖。 S 5係表示達到貝驗性自體免疫性腦脊髓炎小白鼠脊艟 • 中1L_li32mRNA表達量的藥劑效果之圖。 • 圖6係表示達到實驗性自體免疫性腦脊髓炎小白鼠脊魏 中IL-6之mRNA表達量的藥劑效果之圖。 128383.doc 15

Claims (1)

1. 200838535 十、申請專利範圍： 1. 一種多發性硬化症之預防及/或治療劑，其以2-苄基-5-(4-氯苯基）-6-[4-(曱硫基)苯基]-2H-嗒畊-3-酮或其溶劑合 物作為有效成分。 2. 如請求項1之多發性硬化症之預防及/或治療劑，其係經 - 口投與製劑。

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