SE446337B - Nya 4-anilinokinazolinderivat till anvendning som analgetiska och antiinflammatoriska medel samt farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Description

7907493-6 2 nazolin och U-anilino-6-klorokinazolin, är kända {se t ex J. Org.

Chem., gl, 26U6 (1976) och amerikanska patentansökningen 5 935 7ü9}, har de hitintills föreslagits för användning i be- handlingen av koccidios och det är inte känt några tidigare för- 5 slag, att de har analgetisk eller antiinflammatorisk verkan. 4-anilinokinazolinderivaten enligt föreliggande uppfinning är de föreningar med formeln (I): H: iN ”Ä <1) _f\“L“ RE nl I: N Q/LNJ vari R1 betecknar en väteatom, en halogenatom, en trifluorometyl- grupp eller en nitrogrupp, R2 betecknar en väteatom, en alkylgrupp g_10 'med 1-U kolatomer, en alkoxigrupp med 1-U kolatomer eller en halogenatom, och H3 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-U kolatomer, och farmakalogiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

Av dessa föreningar är alla i och för sig nya med undantag 15 av de föreningar, vari Rl betecknar en väteatom eller en kloratom i 6-ställningen och R2 och R3 båda betecknar väteatomer. Genom _denna beskrivning är numreringen, som antagits för ringsystemen i anilinokinazolinderivaten enligt föreliggande uppfinning, såsom visas nedan 3 _ N 20 U-anilinokinazolinderivaten enligt föreliggande uppfinning fran- ställes genom upphettning av ett halogenokinazolinderivat med formeln (II): X n Ü* (II) N,/ (vari Rl är definierad såsom ovan och X betecknar en halogenatom) med anilin eller ett anilinderivat med formeln (III): 10 15 20 25 w_ 7907493-6 (III) RBNH-flêššl R2 2 och R3 är definierade såsom ovan).

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även en farmaceu- tisk komposition, som omfattar en farmaceutiskt godtagbar bärare (vari R eller spädningsmedel och, såsom aktiv beståndsdel, en eller flera av de nya 4-anilinokinazolinderivaten enligt föreliggande uppfin- ning.

I ovanstående formler betecknar Bl atom, en trifluorometylgrupp eller en nitrogrupp och när Rl be- tecknar en halogenatom, är den lämpligen en fluor-, klor- eller en väteatom, en halogen- bromatom.

När R2 betecknar en alkylgrupp, är denna lämpligen en låg- alkylgrupp och lämpligast en alkylgrupp med-rak eller grenad kedja och med från 1 till H kolatomer, t ex en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller isobutylgrupp. När R2 betecknar en alkoxigrupp, är denna lämpligen en lågalkoxigrupp och lämpligast en alkoxigrupp med rak eller grenad kedja och med från 1 till H kolatomer, t ex en metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, isopropoxi-, n-bu- toxi- eller isobutoxigrupp. När R2 betecknar en halogenatom, är denna lämpligen en fluor-, klor- eller bromatom.

När H3 betecknar en alkylgrupp, är denna lämpligen en låg- alkylgrupp och mera lämpligt en alkylgrupp med rak eller grenad kedja och med från l till 4 kolatomer, t ex en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller isobutylgrupp.

Bland föreningarna enligt föreliggande uppfinning, där R5 betecknar en väteatom, är en lämplig grupp de föreningar med for- meln (Ia): (Ia) Rla / \\N / ZL (vari Rla betecknar en halogenatom eller en trifluorometylgrupp och R2 är definierad såsom ovan, varvid Rla.inte betecknar en kloratom vid 6-ställningen, när R2 betecknar en väteatom) och far- makologiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

Mera lämpliga föreningar inom denna grupp är de vari Bla 10 15 20 25 30 35 U0 7907493-6 betecknar en halogenatom vid Z-ställningen eller en trifluorome- tylgrupp vid 7- eller 8-ställningen och R2 är definierad såsom ovan och mest lämpliga föreningar är de, vari Bla betecknar en kloratom vid 7-ställningen eller en trifluorometylgrupp vid 7- eller 8-ställningen och R2 betecknar en väteatom, en metylgrupp, en metoxigrupp eller en kloratom.

Bland föreningar, vari R5 betecknar en alkylgrupp är speciellt lämpliga föreningar de, vari Bl betecknar en väteatom eller en kloratom, en trifluorometylgrupp eller en nitrogrupp vid 7- eller 8-ställningen, R2 betecknar en väteatom, eller en metylgrupp, etylgrupp, metoxigrupp, etoxigrupp eller kloratom vid U-ställningen, och H3 betecknar en metylgrupp eller en etyl- EPUPP- Exempel på föreningar i enlighet med föreliggande uppfin- ning är uppräknade nedan. Siffrorna, som bifogats föreningarna i följande lista, användes för att identifiera dem senare i be- skrivningen. 1. 4-ani1ino-5-klorokinazolín 2. 4-anilíno-5-klorokinazolin-hydroklorid 3. 6-k1oro-H-(3-mety1anilino)kinazolin Ä 6-kloro-4-(3-metylanilinoIkinazolin-hydroklorid 5. 4-anilino-7-klorokinazolin 6. 4-anilino-7-klorokinazolin-hydroklorid 7. 7-kloro-3-(4-metylanilino)kinazolin 8. 7-kloro-4-(4-metylanilino)kinazolin-hydroklorid 9. 7-kloro-N-(4-metoxianilino)kinazolin 10. 7-kloro-U-(4-metoxianilino)kinazolinhydroklorid ll. 7-kloro-4-(2-kloroanilino)kinazolin 12. 7-kloro-Ä-(2-kloroanilino)kinazolinhydrokloríd 13. H-anilino-8-klorokinazolin _ lä. 4-anilino-8-klorokinazolin-nydroklorid 15. U-anilino-7-fluorokinazolin 16. U-anilino-7-fluorokinazolin~hydroklorid 17. 4-anilino-7-trifluorometylkinazolín 18. Ä-anilino-7-trifluorometylkinazolin-hydroklorid 19. U-anilino-8-trifluorometylkinazolin 20. 4-anilino-8-trifluorometylkinazolin-hydroklorid 21. 6fk1oro-U-(U-kloroanilino)kinazolin 22. 6-kloro-U-(H-kloroanilino)kinazo1in-hydroklorid 23. 6-kloro-U-(H-metylanílino)kinazolin 10 15 20 25 30 35 NO 20. 25. 26. 27. 28. 29. 50. 31. 32. 53. 3M. 35. 36. 37. 38. 39.

H0.

M1.

H2.

H3.

HH. 45.

A6.

H7. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 5H. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 7907493-6 6-kloro-U-(U-metylanilíno)kinazolin-hydroklorid 5-kloro-N-(3-kloroanílíno)kinazo1in 5-kloro-ü-(3-kloroanilino)kinazolin-hydrokloríd 6-kloro-N-(2-kloroanilíno)kinazo1ín 6-kloro-H-(2-kloroanilino)kinazolín-hydrokloríd Ä-(H-bromoanilino)-6-klorokinazolin Ä-(N~bromoanilino)-6-klorokinazolin-hydroklorid 6-klorø-U-(2-metoxíanilino)kinazolin 6-kloro-U-(2-metoxianilino)kinazolin-hydroklorid 7-kloro-U-(H-kloroanilino)kinazolin 7-kloro-H-(N-kloroanilino)kinazolin-hydroklorid 7-kloro-H-(2-meê§lani1ino)kinazolín 7-kloro-H-(2-metylanilino)kinazolín-hydroklorid 6-kloro-U-(2-metylanilino)kínazolin 6-kloro-N-(2-metylanilino)kinazolin-hydroklorid 7-kloro-M-(3-kloroanílino)kinazolin I 7-kloro-U-(3-kloroanílino)kinazolín-hydroklorid 7-kloro-U-(3-metylanilino)kínazolín 7-kloro-U-(3-metylanilino)kínazolin-hydrokloríd 7-klorø-H-(H-etylanilino)kinazolin 7-kloro-4-(4-etylanilino)kinazolin-hydroklorid 4-(4-butylanílino)-7-klorokinazolin H-(Ä-butylanilino)-7-klorokinazolin-hydroklorid 7-kloro-fl-(Ä-etoxíanilino)kinazolín 7-kloro-4-(4-etoxíanilíno)kinazolin-hydroklorid 8-kloro-H-(3-kloroanílino)kinazolin 8-kloro-ü-(3-kloroanilino)kinazolin-hydroklorid H-(H-metoxianilíno)-7-trifluorometylkinazolin Ä-(H-metoxianílíno)-7-trífluorometylkinazolin-hydroklorid H-(§-metylanílino)kínazolin U-(Q-metylanilino)kinazolín-hydroklorid 7-kloro-U-(E-metylanilino)kinazolin 7-kloro-U-(§-metylanilino)kinazolín-hydroklorid 7-kloró-U-(§-etylaniIino)kinazolin 7-kloro-Ä-(E-etylanilíno)kinazolin-hydroklorid 7-kloro-Ä-(M,§-dimetylanilino)kínazolin 7-k1oro-H-(N,§-dimetylanilíno)kinazolin-hydroklorid 7-kloro-H-(H-etyl-g-meɧíånilinø)kinazolin 7-k1¿r0-H-(M-etyl-E-metylanilíno)kínazolin-hydroklorid 7-kloro-4-(4-meboxi-§-metylanilíno)kínazolin 10 x5 20 30 7907493-e 6 '6H. 7-kloro-H-(H-metoxi-V-metylanilino)kinazolin-hydroklorid I 65. 7-kloro-U-(N-etoxi-Q-metylanilino)kinazolin 55- 7-kl0r0-N-(U-etoxi-ä-metylanilino)kinazolin-hydroklorid 57- 7“kl0r0-U-(U-kloro-E-metylanilino)kínazolin 68. 7-kloro-U-(Ä-kloro-Q-metylanilino)kinazolin-hydroklorid 7-kloro-U-(H-kloro-ä-etylanilino)kinazolin 70. 7-kloro-N-(U-kloro-E-etylanilino)kinazolín-hydroklorid 71. 72. 73. 7U. 75. 76. 8-kloro-U-(§-metylanilino)kinazolin 8-kloro-4-(§-metylanilino)kinazolin-hydrokloríd U-(§-metylanilino)-7-trifluorometyl-kinazolin U-(Q-metylanílíno)-7-trifluorometylkinazolin-hydroklorid 4-(U-metoxi-E-metylanilino)-7-trifluorometylkinazolin H-(U-metoxi-E-metylanilino)-7-trifluorometylkinazolin-hyd- roklorid U-(§-metylanilino)-8-trifluorometylkinazolin 4-(Q-metylanilino)-8-trifluorometylkinazolin-hydrokloríd 77. 73. 79. 80. 4-(§-metylanilino)-7-nitrokinazolin H-(g-metylanilino)-7-nitrokinazolin-hydroklorid Av dessa föreningar har speciellt värdefulla föreningar visat sig vara föreningarna nr 5, l7, 55 och 73 så väl som syraaddi- tionssalterna därav, speciellt hydroklorêderna (dvs föreningar nr 6, 18, 56 och 7Ä); av dessa är den mest lämpliga föreningen förening nr 5 och dess syraaddítionssalter, speciellt hydroklori- den, förening nr 6.

Föreningarna med formeln (I) kan framställas genom att upp- hetta ett motsvarande halogenokinazolinderivat med formeln (II): X *\N (II) X N med anilin eller ett anilinderivat med formeln (III): R3NH-{í:šå 2 R (III) 2 R3 och X är definierade såsom ovan). X betecknar (vari Rl, R , lämpligen en klor-, brom- eller jodatom.

Förfarandet utföres lämpligen i närvaro av ett lös- ningsmedel, ehuru lösningsmedlets natur inte är kritisk, förutsatt att det inte har någon ogynnsam inverkan på 10 20 25 30 35 H0 7 7907493-6 reaktionen. Lämpliga lösningsmedel ë::.alkoholer, såsom metanol eller etanol; etrar, såsom tetrahydrofuran eller díoxan; aromatiska kolväten, såsom bensen eller toluen; eller halogenera- de aromatiska kolväten, såsom 2,U-diklorobensen. Det precisa förhållandet av halogenkinazolinderivat (II) till anílin eller anilinderivat (III) är också inte kritiskt; emellertid föredra- ges av ekonomiska skäl att använda approximativt lika mängder Emedan reaktionen är exotermisk, är också Reaktionen utföres lämpli- av de tvâ reagensen. reaktionstemperaturen inte kritisk. gast genom att upphetta reaktionsblandningen till approximativt det använda lösningsmedlets koktemperatur. Reaktionen kan påskyn- das genom användningen av en katalytisk mängd av en mineralsyra, såsom saltsyra eller svavelsyra.

Reagenserna kan blandas i vilken ordning som helst; t ex kan halogenokinazolinderivatet (II) blandas med den lämpliga mängden anilin eller anilinderivat (III), varefter lösningsmed- let tillsättes och blandningen upphettas; alternativt sättes anílin eller anilinderivatet (III) till en lösning innehållande den lämpliga mängden av halogenokinazolinderivatet (II) och er- hållen lösning upphettas. Tiden, som behövs för reaktionen, kommer att bero på reagensernas natur, reaktionstemperaturen och andra förhållanden; emellertid kommer reaktionen normalt ta från 5 minuter till 5 timmar.

När reaktionen utföres under ovan beskrivna förhållanden, erb hållas föreningen med formeln (I) normalt i form av saltet därav med halogenvätesyra HX, fastän föreningen (I) då och då erhålles i form av den fria basen, i vilket fall en del av anilinderiva- tet (III) har verkat såsom ett syrabindningsmedel, och detta kan gynnas om mängden använt anilinderivat (III) är större än ekvimolär. Emellertid är ett bättre sätt att försäkra àigrom, att föreningen (I) erhålles i form avnen fri bas, att utföra reaktionen i närvaro av en bas (t ex trietylamin) såsom syrabind- ningsmedel. I detta fall är det lämpliga förfarandet att upplö- sa halogenokinazolinderivatet (II) i ett med vatten inte bland- bart organiskt lösningsmedel (såsom bensen, toluen eller 2,4-di- klorobensen), att sätta till erhâllen lösning den önskade mäng- den (lämpligen en ekvimolär mängd) anílin eller anilinderivat (III) och 1,2 gånger en ekvimolär mängd av ett syrabindningsmedel, och sedan upphetta reaktionsblandningen till cirka det använda lösningsmedlets koktemperatur under en tid från 3 till 5 timmar. 10 15 20 30 35 HO 7907493-6 När reaktionen är fullbordad, kan den önskade föreningen utvinnas från reaktionsblandningen på vanligt sätt. Exempelvis omfattar en lämplig utvinningsföljd: om så är nödvändigt, tillering av lösningsmedlet från reaktionsblandningen; eventuellt tillsats av återstoden till vatten eller till ett inert organiskt lösningsmedel och sedan separering av föreningen genom filtrering; och slutligen omkristallisation av föreningen från ett lämpligt När den önskade föreningen erhålles i avdes- organiskt lösningsmedel. form av en fri bas genom att utföra reaktionen i närvaro av ett syrabindningsmedel och ett med vatten ej blandbart organiskt lös- ningsmedel, omfattar en lämplig utvinningsföljd: tillsats av vat- ten till reaktionsblandningen; separering och sedan torkning av den organiska fasen; destillering av lösningsmedlet från denna organiska fas under reducerat tryck; och slutligen omkristallisa- tion av den önskade föreningen från ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel.

När föreningen har alstrats i form av ett vätehalogenid- salt och man önskar att erhålla den fria basen, behandlas saltet med en utspädd vattenhaltig lösning av ett alkali (såsom natrium- hydroxid eller kaliumhydroxid) och den utfällda produkten uppsam- las genom filtrering, tvättas med vatten och omkristalliseras från ett lämpligt organiskt lösningsmedel; detta kan utföras an- tingen före eller efter separationen av vätehalogenidsaltet från utgångsreaktionsblandningen. I När den fria basen av föreningen med formeln (I) har er- hållits, kan denna om så önskas omvandlas till ett farmakologiskt godtagbart syraadditionssalt genom vanliga saltbildningsmetoder.

Lämpliga salter omfattar syraadditionssalter av mineralsyror (så- som saltsyra, bromvätesyra eller jodvätesyra) eller syraaddí- tionssalter av organiska syror (såsom oxalsyra, maleinsyra, fu- marsyra, vinsyra eller citronsyra).

Förvånande nog har anilinkinazolinderivaten enligt förelig- gande uppfinning utmärktaanalgetisk och antiinflammatoriska verk- ningar, såsom visas av följande försök.

Försök avseende analgetisk verkan Detta försök använder ett bradykinin-inducerat nociceptivt stimulus och är en delvis modifierad version av försöket, som be- skrives av Deffenu (J. Pharm. Pharmac. lå, 135 (l966N och Blane (J. Pharm. Pharmac., lg, 367 (l967)}. Försöksdjuren var Hartley- marsvinshonor med en kroppsvikt från 350 g till Å00 g. Marsvinen 10 15 20 25 BO 35 7907493-6 delades i grupper, varvid varje grupp innehöll från 5 till 10 djur. Försöksdjuren försågs med kanyl, som gick bakåt in i hals- pulsådern, under anestesi, som framkallats av intraperitoneal in- jektion av 20 mg/kg pentobarbital. Marsvinen tilläts att åter- hämta sig från anestesin under minst 3 timmar innan försöken bör- jade.

Försöksföreningarna, som uppräknas i följande tabell l, administrerades oralt. Omedelbart innan adminístreringen av var- je försöksförening och sedan l5, 30, 60, 90 och 120 minuter efter administreringen, administrerades varje marsvin med 0,5 pg bradykinin genom kanylen. Vridning på huvudet och vridning av frambenen efter injektion togs som ett tecken på nociceptiv respons. Försöksföreningarna administrerades i olika doser och hämningshastigheten bestämdes i enlighet därmed.

Försök avseende antiinflammatorisk verkan Wistar-Imamichi-råtthanar, vardera vägande approximativt 150 g användes i dessa experiment och delades i grupper, vardera innehållande 5 djur. Vardera av försöksföreningarna, som uppräk- nas i tabell 1, administrerades oralt vid olika doser till råttor- na och sedan, 30 minuter efter oral administrering, injicerades subkutant 0,05 ml av en 1 % vikt/volym muagannmßpaæimzi aflantill den högra baktassen för framkallande av ödem. Tassens volym mät- tes både före och 3 timmar efter injektionen av karagenin enligt metoden enligt Winder et al {Arch. Int. Pharmacodyn. lig, 174 (l957)}. Skillnaden mellan tassens volym innan och efter injek- tionen definierades såsom ödemintensiteten. Hämningsgraden var förhållandet av ödemintensiteten i grupper,til1 vilka försöksfö- reningarna hade administrerats, till kontrollgrupper, till vilka inte några försöksföreningar hade aministrerats.

För båda av ovanstående försök beräknades ID50 enligt meto- den enligt Lichtfield och Wilcoxon {J. Pharmacol. Exptl. Therap. gâ, 99 (l9U9)} på basis av hämningsgraderna, som erhållits såsom beskrivits ovan. Resultaten visas i tabell 1, i vilken förening- arna enligt föreliggande uppfinning är identifierade med siffror- na, som förut tilldelats dem. 10 15 20 7907493-6 lo Tabell l ID50 (mg/kg) per os Försöks- förening Analgetisk verkan Antiinflammatorisk verkan 5 25 _ 28 17 16,5 20 55 50 36 73 31 15,5 Kontroller Mefenamsyra 72 50 Aspirin 280 lU5 Det är tydligt från ovan visade resultat, att föreningar- W na enligt föreliggande uppfinning har värdefulla analgetiska och antiinflammatoriska verkningar jämförbara med eller bättre än de för aspirin och mefenamsyra.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administre- ras oralt i form av tabletter, kapslar, granuler, pulver eller síraper eller genom tarmarna i form av ett suppositorium. Dose- ringen beror av patientens symptomer, ålder och kroppsvikt, men är vanligen från 50 mg till 2000 mg per dag för en vuxen, i en enda dos eller i delade doser.

Framställningen av föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning belyses vidare genom följande icke begränsande exempel.

Exempel l U-anilino-5-klorokinazolin-hydroklorid (förening nr 2).

En lösning av 3,0 g U,5-diklorokinazolin och l,Ä g anilin i 20 ml etanol upphettades, varpå en kraftig reaktion uppträdde och reaktionsblandningen stelnade. Efter kylning uppsamlades den stelnade produkten och omkristalliserades från etanol för att ge 1,8 g (utbyte H6 %) av önskad förening nr 2 i form av ett blekt gult pulver, som smälte vid 263-267°C (med sönderdelning).

Elementaranalys: Beräknat för Cl¿HllN3Cl2: c 57,55 %; H 3,80 %; N 1u,38 %.

Funnet:C 57,70 1; H ü,l5 fiå N lU,25 1. 10 20 25 30 7907493-6 ll Exemgel 2 6-kloro-H-(3-metylanilino)kinazolin-hydroklorid (förening nr 4) ü,0 g U,6-diklorokinazolin upplöstes i 50 ml dioxan och se- Blandningen upphettades sedan Efter fullbordan av reaktio- dan tillsattes 2,0 g m-toluidin. till åtarflöda i 3 timmar vid loo°c. nen uppsamlades utfälld produkt genom filtrering och omkristalli- serades från etanol för att ge 3,7 g (utbyte 60 1) av önskad före- ning nr 4 i form av blekt gula nålar, som smälte vid 251-25H°c (med sönderdelning).

Elementaranalys: Beräknat för C15Hl3N3Cl2: C 59.01 %; H U,26 %; N 13,77 %.

Funnet: C 58,70 %; H H,2O %; N l5,ü0 %.

Exemgel 3-5 Genom att följa förfarandena beskrivna i exempel l och 2 erhölls hydrokloriderna uppräknade och identifierade i tabell 2.

Tabell 2 Ex. Föreningï nr :nr {Smältpunkt Utseende Utbyte 3 Ä 6 '27l - 273°c blek: gula nålar 38 z (sönderdelning) H 22 276 - 28o°c blekt gula nålar 46 % (sönderdelning) 5 zu zön - 265°c gult pulver 62 % (sönderdelning) Exemgel 6 Ä-anilino-7-klorokinazolin (förening nr 5) 8,0 g U,7-diklorokinazolin löstes i 250 ml bensen och se- dan sattes Ä,0 g anilin och 4,8 g trietylamin till lösningen.

Erhållen blandning upphettades till återflöde i 5 timmar under Efter fullbordan av reaktionen sattes 200 ml vatten Blandningen skakades och bensenfasen Bense- omröring. till reaktionsblandníngen. frånskildes och torkades över vattenfrítt natriumsulfat. nen avdestillerades och erhållna kristaller omkristalliserades från etylacetat för att ge 8,5 g (utbyte 83 %) av önskad förening nr 5 i form av färglösa små korn med en smältpunkt av 2l5~2l7°C.

Elementaranalys: Beräknat för Cl¿Hl0N3Cl: C 65,76 %; H 3,9U %; N 16,H3 %.

Funnet: C 65,81 %; _ H 3,61 %; N 16,29 Z. 10 15 20 7907493-6 12 Exempel 7-12 Genom att följa förfarandet beskrivet i exempel 6 erhölls föreningarna uppräknade i tabell 3, i vilken erhållna föreningar är identifierade av siffrorna, som förut tilldelats dem.

Tabell 3 Ex Förening nr nr Smältpunkt Utseende _ Utbyte 7 25 133 - l35°c färglös: pulver ul z 8 27 2u5 - 25l°c gula småkern 38 1 29 218 - 22o°c blegt gula nålar zu z lo 31 137 - l39°c färglösa nålar 59 % ll 33 206 - 2o8°c farglöst pulver 35 % 12 35 155 - l58°c färglösa nålar 52 1 Exempel 13 - _4-anilino-8-klorokinazolin (förening nr 13) 15 ml etanol sattes till en blandning av 3,0 g ü,8-dikloro- kinazolin och 1,9 g anilin och sedan upphettades blandningen.

Reagensen löstes och stelnade omedelbart. Efter kylning uppsam- lades den stelnade produkten, tvättades med etanol och omkris- tallíserades sedan från etanol för att ge 1,9 g (utbyte H8 %) av den önskade föreningen nr 13 i form av färglösa kristaller med en smältpunkt av 20600 (med sönderdelning). _Elementaranalys: Beräknat för CluHl0N5Cl.0,5H20: C 63,52 %; H M,l9 1; N 15,87 %.

Funnet: C 63,50 %; H H,3O %; N l5,ü5 %.

Exempel lü-22 Genom att följa förfarandet beskrivet i exempel 13 erhölls hydrokloriderna uppräknade i tabell H; dessa föreningar identi- fieras genom siffrorna, som förut tilldelats dem.

Tabell U Ex nr%Förening nr Smältpunkt Utseende Utbyte lä 8 ;>280°C gult pulver 33 % 15 12 237 - 2Ul°C' blekt gült pulver H3 É (sönderdelning) 16 - 38 200 - 2o3°c blekt gul: pulver 52 2 17 no 286 - 29o°c blekt gult pulver 33 1 (sönderdelning 10 20 25 7907493-6 13 ïebell M gfofte) Ex nr Förening nr%Smältpunkt Utseende Utbyte 18 H2 2u8 - 25l°c gult pulver 38 1 _ (sönderdelning) l9 UH j>280°C gula små korn H0 Z 20 H6 au? - 25o°c gult pulver 53 æ (sönderdelning) - 21 48 265 - 268°c blekt gula nålar 55 z (sönderdelning) 22 so 22u°c blekt gult pulver 55 % (sönderdelning) Exempel 23 U-anilino-7-trifluorometylkinazolin (förening nr 17) 2,5 g N-kloro-7-trifluorometylkinazolin löstes i 10 ml etanol och 1,0 g anilin sattes till lösningen. Reaktionen upp- trädde kraftigt och reaktionsblandningen stelnade omedelbart.

Efter kylning uppsamlades den stelnade produkten och tvättades Erhållna kristaller pulvriserades och sattes till Olösliga med etanol. en utspädd vattenhaltig lösning av natriumhydroxid. delar avfiltrerades och omkristallíserades från etanol för att ge 1,7 g (utbyte 60 %) av önskad förening nr 17 i form av färg- lösa plattor, som smälte vid 230-23200.

Elementaranalys: Beräknat för Cl5Hl0N3F3: C 62,28 %; H 3,h8 %; N 1U,53 %.

Funnet: C 62,50 %; H 3.50 %; N lH,50 %.

Exempel 2H 7-kloro-U-(U-metoxianilino)kinazolin (förening nr 9) 5 ml etanol sattes till en blandning av H,8 g N,7-dikloro- kinazolin och 3,0 g p-anisidin. Erhållen blandning upphettades, varpå de fasta ämnena löstes och sedan stelnade blandningen ome- delbart. Efter kylning uppsamlades den stelnade föreningen och tvättades i tur och ordning med etanol, utspädd vattenhaltig natriumhydroxid och vatten. Erhållna kristaller omkristallise- rades från etanol för att ge Ä,0 g (utbyte 5l ß) av den önskade föreningen nr 9 i form av blekt gula plattor, som smälte vid 177-l79°C- Elementaranalys: Beräknat för Cl5Hl2ON3Cl.C2H5OH: c 61,5n 2; H 5,u7 %; N 12,66 2 ~ Funnet: C 61,30 %; H 5,50 %; N 12,50 Z. 10 15 20 25 30 35 40 7907493-6 in Exempel 25 7-kloro-U-(Ä-metoxianilino)kinazolin-bydroklorid (förening nr 10) 5 ml etanol sattes till en blandning av U,8 g 4,7-díkloro- kinazolín och 3,0 g p-anisidin. Erhållen blandning upphettades, varpå de fasta ämnena löstes och reaktionsblandningen omedelbart sedan stelnade. Efter kylning uppsamlades den stelnade produkten och tvättades med etanol och erhållna kristaller omkristallisera- des från etanol för att ge 2,0 g (utbyte 62 %) av önskad förening nr l0 i form av ett fint blekt gult pulver med en smältpunkt av 276-279°C (med sönderdelning) .

Elementaranalys: Beräknat för Cl5Hl30H3Cl2: C 55,91 Z; H Ä,07 %; N l3,0Ä i.

Funnet: C 55,50 %; H Ä,00 %; N 12,80 %.

Exemgel 26 _ H-(H-metoxianilino)-7-trifluorometylkinazolin (föreningénr 51) 5 ml etanol sattes till en blandning av 2,3 g 4-kl0ro-7- trifluorometylkinazolin och 1,4 g p-anisidin. Erhållen blandning uppnettades för att upplösa de fasta ämnena, varpå lösningen ome- delbart stelnade. Efter kylning uppsamlades erhållna kristaller genom filtrering och tvättades i tur och-ordning med etanol, ut- spädd vattenhaltig natriumhydroxid och vatten. Erhållna kristal- ler omkristalliserades från etanol för att ge 2,5 g (utbyte 78 2) -av önskad förening nr 51 i form av färglösa nålar, som smälte vid 190-19H°c.

Elementaranalys: Beräknat för Cl5H120N3F3: _ c 60,18 ß; _H 3,76 %; Funnet: C 59,80 %; fH 3,80 %; Exempel 27 7-kloro-n-(N-metylanilino)kinazolin-hydroklorid (förening nr 56) En lösning av 3,0 g 4,7-diklorokinazolin och 1,7 g N-metylanilin i 10 ml etanol upphettades i 10 minuter. Efter fullbordan av reaktionen avdestillerades etanolen och-erhållna kristaller omkristalliserades från en liten mängd etanol för att ge 2,H g (utbyte H6 %) av önskad förening nr 56 i form av blekt gula små korn, som smälte vid 230-23300 (med sönderdelning): Elementaranalys: Beräknat för c]5Hl3N3c1= c 59,01 %; H h,26 2; N 13,77 2. c 58.95 %s H u,2o 1; N 13,80 1.

N 13,16 %.

N 12,80 %.

Funnet: 10 15 20 25 30 15 7907495-6 Exempel 28 7-kloro-U-(N-etylanilino)kinazolin-hydroklorid (förening nr 58) En blandning av 3,0 g H,7-diklorokinazolin och 2,0 g N-etyl- anilin i 10 ml etanol upphettades i 5 minuter. Efter fullbordan av reaktionen kyldes reaktionsblandningen, varpå kristaller från- skildes. Dessa uppsamlades genom filtrering och omkristallisera- des från en liten mängd etanol för att ge 2,0 g (utbyte 47 %) av önskad förening nr 58 i form av blekt gula nålar, som smälte vid 222-226°c (med sönaerdelnlng).

Elementaranalys: Beräknat för Cl6Hl5N5Cl2: c 60,18 ß; H h,7o %; N 13,16 %.

Funnet: C 60,00 %; H U,85 %; N 13,10 %.

Exempel 29 och 30 Genom att följa förfarandena beskrivna i exempel 27 och 28 erhölls hydrokloriderna, som visas i tabell 5.

Tabell 5 Ex nršFörening nr Smältpunkt Utseende Utbyte 29 i sh zu; - 2u59c blekt gula nålar so % ! (sönderdelning) 30 I 72 179 - l82°c blekt gula nålar 53 % É (sönderdelning) I Exempel Bl H-(N-metylanilino)-7-trifluorometylkinazolin (förening nr 73) 2,5 g H-kloro-7-trifluorometylkinazolin och 1,2 g N-metyl- anilin sattes i tur och ordning till 5 ml etanol och sedan upp- hettades blandningen tills den blev en homogen lösning. Vid slu- tet av denna tid avdestillerades etanolen och återstående kris- taller omkristalliserades från en 9:1 i volym blandning av etanol och vatten för att ge l,U g (utbyte H6 %) av önskad förening nr 73 i form av färglösa små korn, som smälte vid 135-l37°C.

Elementaranalys: Beräknat för Cl6Hl2N3 3: t C 63,56 %; H 3,96 %; N 13,36 %- Funnet: C 63,25 %; H U,O0 %; N lN,05 %.

Exempel 32 7-kloro-ü-(H-kloro-N-metylanilino)kinazolin (förening nr 67) 2,5 g H,7-diklorokinazolin och 2,2 g p-kloro-N-metylanilin 10 15 7907493-6 16 sattes till 10 ml etanol och sedan uppnettades blandningen. Bland- ningen blev en homogen lösning som stelnade snart efter. Efter kylning uppsamlades de stelnade kristallerna och omkristalliserades från etanol för att ge önskad förening i form av dess hydroklorid- (förening nr 68). Hydrokloridkristallerna krossades och sattes till en utspädd vattenhaltig lösning av natriumhydroxid under om- röring för utfällning av den fria basen. Fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten ooh omkristalliserades från etanol för att ge 2,4 g (utbyte 65 %) av önskad förening nr 67 i form av färglösa plattor, som smälte vid 129-l3l°C.

Elementaranalys: Beräknat för Cl5HllN3Cl2: C 59,140 75; H 3,63 í; N 13,86 %.

Funnet: C 50,10 %; H U,00 %; N 13,86 2.

Exempel 33-HO Genom att följa förfarandena i exempel 31 och 32 erhölls -föreningarna uppräknade i tabell 6; föreningarna är identifierade i tabellen med siffrorna, som förut tilldelats dem.

Tabell 6 Ex nr¿Förening nr Smältpunkt Utseende Utbyte 33 I 55 103 - lo5°c fårglösa små köra 65 2 34 t 61 ll8 - l20°C färglösa flingor 42 1 35 63 130 - l32°c färglösa platsar 33 1 36 E 65 124 - 126°c färglösa nålar 37 z 37 l 69 82 - 85°c färglösa små korn lo % 38 75 122 - l24°c färglösa små korn 36 % 39 77 135 - l37°c blek: gula platsar 51 z no z 79 llo - 1l2°c gula nålar 88 %

Claims (7)

1. 7907493-6 1? Patentkrav l. Föreningar till användning som analgetiska och anti- inflammatoriska medel, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har den allmänna formeln (I) H5 \\N /-Y 'K x* u:.\\ 2 R (I) vari Rl betecknar en”väteatom, en halogenatom, en trífluorometyl- grupp eller en nitrogrupp;~R2 betecknar en väteatom, en alkyl- grupp med 1 till U kolatomer, en alkoxigrupp med 1 till U kol- atomer eller en halogenatom; och RB betecknar en väteatom eller 1 inte betecknar 2 och RB be- tecknar väteatomer; och farmakologiskt godtagbara syraadditions- en alkylgrupp med 1 till H kolatomer; varvid R en väteatom eller en kloratom i 6-ställningen, när R salter därav.

2. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a't där- av, att Rl betecknar en väteatom eller betecknar en kloribum, en trifluorometylgrupp eller en nitrogrupp vid 7- eller 8-ställ- ningen; R2 betecknar en väteatom eller betecknar en metylgrupp, en etylgrupp, en metoxigrupp, en etoxigrupp eller en kloratom vid Ä'-ställningen och RB betecknar en metylgrupp eller en etäl- grupp.

3. Föreningar enligt krav 1 till användning såsom analgetika och antiüñlæmwtmfiskaxmfiel, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har den allmänna formeln (Ia): I R (Ia) vari Bla betecknar en halogenatom eller en trifluorometylgrupp och R2 betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1-U kolatomer, en alkoxigrupp med 1-U kolatomer eller en halogenatom; varvid Ria inte betecknar en kloratom i 6-ställning när R2 betecknar en 7907493-6 väteatom; och farmakaologiskt godtagbara syraadditionssalter därav. U.

4. Föreningar enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Rla betecknar en halogenatom vid 7-ställningen eller en trífluorometylgrupp vid 7- eller 8-ställningen; och R2 är de- finierad såsom i krav 3.

5. Föreningar enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Rla betecknar en kloratom vid 7-ställningen eller en trifluorometylgrupp vid 7- eller 8-ställningen och R2 betecknar en väteatom, en metylgrupp, en metoxigrupp eller en kloratom.

6. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de utgöres av 4-anilino-7-klorokinazolin, 4-anilino- 7-trifluorometylkinazolin, 7-kloro-4-(N-metylanilino)kinazolin, U-(N-metylanilino)-7-trífluorometyl-kinazolin eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

7. Farmaceutisk komposition, som omfattar en farmaceu- tiskt godtagbar.bärare eller spädníngsmedel och ett analgetiskt och antiinflammatoriskt medel, k ä n n e t e c k n a d därav, att att det analgetiska och antiinflammatoriska medlet är en förening enligt något av kraven l till 6.