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Verfahren zur Herstellung von 11-Dimethylamonideserpidin Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11-Dimethylamino-deserpidin der mutmaßlichen
Formel
worin Me Methylgruppen bedeutet.
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Das 11-Dimethylamino-deserpidin ist von den sedativen Wirkungen des
Reserpins und des O-Carbäthoxysyringoylreserpsäuremethylesters - wie Vergleichsversuche
mit diesen beiden Substanzen zeigen -weitgehend frei und kann deshalb als blutdrucksenkendes
Mittel ohne Nebenwirkungen angewandt werden.
| Blutdruck- Sedative |
| senkende Wirkung |
| Wirkung (1'tosetest) |
| Substanz (mittlere |
| bei einer wirksame |
| Dosis von Dosis |
| 200 y/kgl DE5o) z |
| 11-Dimethylamino- |
| deserpidin ............ Abfall >20 mg/kg |
| 7 cmHg |
| Reserpin . . . . . . . . . . . . . . . Abfall 200 y/kg |
| 7 cmHg |
| O-Carbäthoxysyringoyl- |
| reserpsäuremethylester. . Abfall 2 mg/kg |
| 6 cmHg |
| 1 Gemessen an Ratten, bei denen durch Implantieren von |
| Desoxycorticosteronacetatpillen und ausschließlicher Verab- |
| reichung von Salzwasser als Getränk künstlich ein hoher Blut- |
| druck erzeugt wurde. |
| a Gemessen an Mäusen. |
Aus der Tabelle ergibt sich, daß bei etwa gleicher blutdrucksenkender Wirkung aller
drei Verbindungen das erfindungsgemäß erhältliche 11-Dimethylaminodeserpidin eine
etwa zehnmal schwächere sedative Wirkung als O-Carbäthoxysyringoylreserpsäuremethylester
und eine etwa hundertmal schwächere sedative Wirkung als Reserpin aufweist.
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Zur Herstellung von 11-Dimethylamino-deserpidin setzt man zunächst
6-Dimethylaminotryptamin (I) in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z. B.
Triäthylamin, mit dem in Pyriüin rechtsdrehenden 1ß - Carboxymethyl - 2ß - methoxycarbonyl
- 3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan (II) um und reduziert dann das gebildete
18ß-Acetoxy-11-dimethylamino - 17a - methoxy - 16ß - methoxycarbonyl-2,3; 3,4-diseco-3-oxo-3-hydroxy-4(21)20a-yohimben
(III) mit einem Alkaliborhydrid. Das entstandene 18ß-Acetoxy - 11 - dimethylamino
- 17a - methoxy - 16ß - methoxycarbonyl - 2,3;3,4 - diseco - 3 - oxo - 3 - hydroxy-20a-yohimban
(IV) wird durch Erwärmen in schwach saurem Medium zum 18ß-Acetoxy-l-dimethylamino-17a
- methoxy - 16ß - methoxycarbonyl - 2,3 - seco-3-oxo-20a-yohimban (V) cyclisiert
und dieses bei erhöhter Temperatur mit Phosphoroxychlorid behandelt. Das entstandene
18ß-Acetoxy-ll-dimethylamino-17a - methoxy - 16ß - methoxycarbonyl-3(14),20a-yohimben
(V1) wird mit Zink in Perchlorsäure reduziert,
das gebildete 18ß-Acetoxy-11-dimethylamino-17a
- methoxy - 16ß - methoxycarbonyl-3ß,20x-yohimban (VIII) durch Kristallisation aus
Aceton von seinem leichter löslichen 3a-Isomeren (VII) abgetrennt und dann durch
Behandlung mit Kaliumborhydrid in methanolischer Lösung partiell verseift. Durch
Veresterung des hierbei entstandenen 11-Dimethylamino - 18ß - hydroxy -17x - methoxy-16ß-methoxycarbonyl-3ß,20ca-yohimbans
(IX) mit einem reaktionsfähigen Derivat der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, z. B. dem
Chlorid oder ihrem Anhydrid in Gegenwart einer Pyridinbase und von Triäthylamin,
erhält man das gesuchte 11-Dimethylamino-deserpidin (X).
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Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen 6-Dimethylaminotryptamin
und das rechtsdrehende 1ß - Carboxymethyl - 2ß - methoxycarbonyl-3cc-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan
([a] ö = + 42,5°, c = 10/, in Pyridin) können nach dem Verfahren der französischen
Patentschrift 1203 195 bzw. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift
1101432 erhalten werden.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte
sind die auf dem Maquenne-Block bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Beispiel
a) 18ß - Acetoxy - 11- dimethylamino -17a - methoxy-16ß - methoxycarbonyl - 2,3;3,4
- diseco - 3 - oxo-3-hydroxy-4(21),20a-yohimben (III) 21,5 g 6-Dimethylaminotryptaminacetat
werden in Methylenchlorid suspendiert und mit n-Natronlauge versetzt. Man filtriert,
trocknet und dampft zur Trockne ein. Der aus einem Harz bestehende Rückstand wird
in 16 ccm Dimethylformamid gelöst und die Lösung unter Kühlen auf -5°C zu einer
Lösung von 33 g lß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonal-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan
(II) in einer Mischung aus 66 ccm Wasser, 16 ccm Dirnethylformamid und 21 ccm Triäthylamin
gegeben. Man läßt 15 Minuten bei -5'C stehen und verwendet die so erhaltene Verbindung
(III) ohne Isolierung für die folgende Synthesestufe.
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b) 18ß - Acetoxy -11- dimethylamino - 17a - methoxy-16ß - methoxycarbonyl
- 2,3;3,4 - diseco - 3 - oxo-3-hydroxy-20a-yohimban (IV) Zu der aus 21,5 g des Acetats
der Verbindung 1 nach Stufe a) erhaltenen Lösung der Verbindung III gibt man bei
-5°C 8,3 g Kaliumborhydrid. Nach 1/4 Stunde führt man 33 ccm Wasser ein und rührt
20 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur. Die erhaltene Lösung der Verbindung IV ist
direkt für die folgende Synthesestufe verwendbar.
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c) 18ß - Acetoxy - 11 - dimethylamino - 17x - methoxy-16ß - methoxycarbonyl
- 2,3 - seco - 3 - oxo - 20x - yohimban (V) Man säuert die nach Stufe b) erhaltene
Lösung der Verbindung IV mit Essigsäure im Überschuß an und erwärmt 20 Minuten auf
dem Wasserbad. Man versetzt mit Eis und dann mit Ammoniak im Überschuß und extrahiert
mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakte werden
zur Trockne eingedampft, wobei ein braunes Harz hinterbleibt, das aus der Verbindung
V besteht und als solches für die folgende Reaktionsstufe verwendet wird.
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Die Verbindung V ist neu.
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d) 18ß - Acetoxy - 11 - dimethylamino-17a-methoxy4 16ß - methoxycarbonyl
- 3(14),20x - yohimben (V1) Die nach Stufe c) erhaltene rohe Verbindung V wird in
120 ccm Phosphoroxychlorid zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach 2stündigem Erhitzen
dampft man im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 120 ccm Aceton auf
und gibt unter Kühlung konzentrierten Ammoniak zu. Es bildet sich ein weißer Niederschlag
einer anorganischen Verbindung, der wieder in Lösung geht, wonach die Verbindung
VI zu kristallisieren beginnt. Man saugt sie ab, wäscht sie mit Wasser und Methanol,
trocknet sie und erhält so 18 g (Ausbeute: 47°/0, bezogen auf das eingesetzte Tryptaminacetat)
eines rosaorangefarbenen Produkts vom Schmelzpunkt etwa 260°C. Durch Umkristallisieren
aus wäßrigem Aceton erhält man die reine Verbindung VI vom Schmelzpunkt 262°C, die
in Form feiner rosaorangefarbener Nadeln vorliegt und in Aceton, Chloroform und
verdünnten wäßrigen Säuren löslich, in Alkohol schwer löslich und in Wasser, verdünnten
wäßrigen Alkalien und Äther unlöslich ist.
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Analyse: C"H"OSN3. Molekulargewicht: 467,55. Berechnet ... C66,79,
H7,11, N8,990/0; gefunden ... C66,6, H7,2, N9,00/0.
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Das Infrarotspektrum bestätigt die angegebene Struktur. Diese Verbindung
ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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e) lgß - Acetoxy - 11 - dimethylamino - 17a-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-3ß,20x-yohimban
(VIII) Ein Gemisch aus 18 g der nach Stufe d) erhaltenen Verbindung VI, 180 ccm
Aceton, 180 ccm 13°/jger Perchlorsäure und 1,8 ccm Ferrichloridlösung von 45'B6
wird zum Sieden unter Rückfuß erhitzt und dann mit 36 g Zinkpulver versetzt. Man
setzt das Erhitzen unter Rühren noch 1/2 Stunde fort. Es erfolgt nahezu vollständige
Entfärbung. Man gießt auf Eis, wobei das Zink am Gefäßboden bleibt, gibt konzentrierten
Ammoniak zu und extrahiert mit Methylchlorid. Die getrockneten Extrakte werden zur
Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 35 ccm Aceton aufgenommen. Man kühlt
auf Eis, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Aceton und trocknet
ihn bei 90°C; Ausbeute 5,34g (29°/0); F.>300°C. Durch Umkristallisieren aus Aceton
erhält man die reine Verbindung VIII; F. 311'C und [a] 'D' = -115±10'
(c = 0,501, in Pyridin). Diese Verbindung liegt in Form gelber rhomboedrischer
Kristalle vor und ist in verdünnten wäßrigen Säuren löslich, in Aceton, Alkohol
und Chloroform schwer löslich und in Wasser, verdünnten wäßrigen Alkalien und Äther
unlöslich.
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Analyse: C"H"O,N3. Molekulargewicht: 469,56. Berechnet ...
C 66,50, H 7,51, O 17,04, N 8,95°/o; gefunden ... C 66,5, H 7,4, O 16,7, N 8,8 %.
Das Infrarotspektrum bestätigt die angegebene Struktur und ergibt insbesondere das
Vorliegen des 3ß-Isomeren.
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Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
f)
11 - Dimethylamino - 18ß - hydroxy - 17a-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-3ß,20cc-yohimban
(IX) Ein Gemisch aus 2,8 g der nach Stufe e) erhaltenen Verbindung VIII, 112 ccm
Methanol und 1,l2 g Kaliumborhydrid wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Dann engt man auf 5 ccm ein, gießt in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Beim Eindampfen der Extrakte zur Trockne hinterbleibt ein Rückstand, den man in
einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Äther (4:6) aufnimmt, absaugt, wäscht
und trocknet; Ausbeute: 1,85 g (72°/o) der Verbindung IX; F. 199'C und [a] ö° _
-130 ° J-10 (c = 0,501, in Pyridin). Zur Analyse kristallisiert man aus einem
Gemisch von Aceton und Petroläther um, wobei sich die angegebenen Konstanten nicht
ändern. Das beigerosafarbene, in Form von Plättchen vorliegende Produkt ist löslich
in Aceton, Chloroform, Alkohol und verdünnten wäßrigen Säuren und unlöslich in Wasser,
verdünnten wäßrigen Alkalien und Äther.
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Analyse: C24H"04N3. Molekulargewicht: 427,53. Berechnet
... C 67,42, H 7,78, O 14,97, N 9,83 °/a; gefunden ... C 67,0, H 7,8,
O 14,9, N 10,0°/o. Das Infrarotspektrum bestätigt die angegebene Struktur. Die Verbindung
ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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g) 11-Dimethylamino-deserpidin (X) Ein Gemisch aus 500 mg der nach
Stufe f) erhaltenen Verbindung IX, 1,125 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 5
ccm Pyridin wird im geschlossenen Rohr 17 Stunden auf 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
gibt man 2 ccm Wasser zu, erwärmt 1/4 Stunde auf 40°C und versetzt dann mit Wasser
und mit Ammoniak im Überschuß. Man saugt den ziegelroten Rückstand ab und wäscht
ihn mit Wasser. Nach Aufnehmen in Äther gießt man ein schwarzes Öl ab, verrührt
die ätherische Lösung mit 2 g neutralem Aluminiumoxyd, filtriert, engt auf 2 ccm
ein und fällt mit Petroläther. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht
ihn, trocknet ihn in der Kälte im Vakuum und erhält 380 mg der Verbindung X in Form
eines rosafarbenen amorphen Pulvers; F. 150 bis 160°C. Diese Verbindung ist in der
Literatur noch nicht beschrieben.