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Verfahren zur Herstellung der 3a-Succinoxy-11-oxy-12-keto-9(11)-cholensäure
und ihrer Salze Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 3a-Succinoxy-11-oxy-12-keto-9(11)-cholensäure
der Formel I und ihrer Salze.
Diese Säure und ihre Salze stellen Mittel zur Veränderung des Lipoproteinspiegels
des Serums dar.
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Es ist bekannt, daß das normale Serum durchschnittlich 1,5 bis 20/0o
Gesamtcholesterin (freies und verestertes Cholesterin) enthält. Dieser Wert hat
bei bestimmten Ernährungsstörungen oder gewissen Krankheiten, z. B. der Atherosklerose,
eine Tendenz, zu steigen. Es ist deshalb von Interesse, über ein Mittel zu verfügen,
das in einem gewissen Maße die pathologischen Konzentrationen von Cholesterin im
Blut senkt.
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Es wurde nun gefunden, daß die Enolform dieser Verbindung, d. h. die
3a-Succinoxy-11-oxy-12-lceto-9(11)-cholensäure der Formel I, wenn man sie in Form
eines Salzes mit einer Base anwendest, bei oraler Verabreichung bei dem Huhn die
ziemlich rasche Einstellung normaler Blutcholesterinwerte möglich macht, die vorher
durch Gaben einer an Öl und Cholesterin reichen Nahrung erhöht worden waren. Das
Ergebnis wird in einigen Behandlungswochen erreicht; gleichzeitig damit erfolgt
eine Erniedrigung der Werte des Kunkel-Tests und eine Klärung des Plasmas. Die Toxizität
der 3a-Succinoxy-11-oxy-12-1<eto-9(11)-cholensäure ist bemerkenswert gering.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Behandlung einer Lösung von 3a,11-Dioxy-12-keto-9(11)-cholensäure
in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem für die Succinylierung bekannten :Mittel,
z. B. Bernsteiiisäureanhydrid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, das eine
tert. Base, z. B. Pyridin, sein kann, und der Isolierung der 3a-Succinoxy-11-oxy-12-keto-9(11)-cholensäure
nach an sich bekannten Methoden. Die 3 a-S uccinoxy-11-oxy-12-keto-9 (11) -cholensäure
wird vorzugsweise in Form eines der in Wasser stark löslichen Salze verwendet, die
sie mit einer anorganischen oder organischen Base bildet, um so Kapseln, Granulate,
Tabletten, Dragees oder andere Formulierungen herstellen zu können, die eine bequeme
Verabreichung auf oralem Weg zulassen.
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Eine bevorzugte Ausführungsform der Succinylierung der 3a,11-Dioxy-12-keto-9(11)-cholensäure
besteht im Lösen dieser Säure in Pyridin, das sowohl die Funktion des Lösungsmittels
als auch die des Kondensationsmittels ausübt, in der Zugabe von Bernsteinsäureanhydrid
und nach 1- bis 2stündigem Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 95° C in der Isolierung
der 3a - Succinoxy - 11 - oxv - 12 - keto -9(11)-cholensäure, bei der übliche Methoden
der Reinigung, Extraktion und Kristallisation angewandt werden.
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Die Salze der 3a-Succinoxv-11-oxv-12-keto-9(11)-cholensäure werden
durch Neutralisieren einer Lösung dieser Säure in einem geeigneten Lösungsmittel
mit der jeweils gewählten anorganischen oder organischen Base erhalten. Das gebildete
Salz wird durch Zentrifugieren, Absaugen oder auch Eindampfen des Reaktionsmediums
bis zur Trockne abgetrennt.
Die bei der praktischen Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff dienende 3u.11-Dioxy-12-keto-9(11)-cholensäure
wird nach Wintersteiner und Moore(J_Biol.Chem.,Bd.162, 1946, S.731) hergestellt.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Man kann insbesondere die Lösungsmittel. Reagenzien und Erwärmungsbedingungen variieren,
ohne deshalb aus dein Bereich der Erfindung zu gelangen. Es ist auch möglich, die
3x.11-l)ioxy-12-keto-9(11)-cholensäure nach einem anderen als dem obengenannten
Verfahren zu gewinnen, insbesondere durch alkalische Hydrolyse jedes beliebigen
anderen Derivats der 3a-Oxy-11,12-diketocholansäure. z. B. des 3a-Acetoxy-11.12-diketocholansiiuretllethvlesters,
der 3a-Formyloxy-11,12-diketocholansäure oder auch der 3x-Succinoxv-11.12-diketocholansäure.
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Beispiel 1 Succinylierung der 3x,11-Dioxy-12-keto-9(11.)-cholensäure
Man löst 15 g 3a.11-Dioxy-12-keto-9(11)-cholen-,ättre und -1.1 g Bernsteinsäureanhydrid
in 15 ccm wasserfreiem Pvridin und rührt die Lösun1 Stunde bei einer Temperatur
von 95 bis 100° C. Man kühlt auf 30° C ab und gießt unter Rühren in ein Gemisch
aus 225 ccm Eiswasser und 25 ccm konzentrierter Salzsäure. Man läßt über Nacht bei
gewöhnlicher Temperatur -stehen. sangt ab, wäscht mit Wasser. trocknet und kristallisiert
aus 3 Volumina 50%iger Essigsäure um. Auf diese Weise erhält man in 72%iger Ausbeute
die 3@t-Succinoxv-ll-oxy-l2-keto-9(11)-cholensäure vorn h. = 240°: (u@ ö = +87°
+ -2° (c=0.50/0 in Aceton). Dieses bisher noch nicht beschriebene Produkt liegt
in Form farbloser Kristalle vor, die in Äther. Benzol und Chloroform unlöslich und
in @@-asser, Aceton und kaltem Alkohol schwach löslich sind. Mit Ferrichlorid in
alkoholischer Lösung liefert es auf Grund der Enolform eine intensive grüne Färbung
und besitzt im Ultraviolett ein Absorptionsmaximum bei 281 mu, das für a.ß-ttngesättigte
a-Ox_vketone charakteristisch ist.
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Beispiel 2 Dinatriumsalz der 3a-Succinoxv-11-oxv-12-ketn-9(11)-cholensäure
Man suspendiert 5 g 3a-Succinoxy-11-oxy-12-keto-9(11)-cholensäure in 10 cctn Wasser
von 65° C. Unter Rühren und Einleiten von Kohlendioxyd führt man nach und nach 33
ccm einer 50,'oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung ein. Bei einer Temperatur von
45 bis 50° C dampft man im Vakuum zur Trockne ein ttnd erhält 5.-1g des Dinatrittnlsalzes
der 3a-Succinoxy-11-oxy-12-keto-9(11)-cholensäure. Dieses neue Produkt liegt in
Form eines weißen Pulver, vor, das in Wasser von 20° C zu etwa 2501o löslich ist;
fad ö = =90° -- -2° (c = 1°'o in Wasser).