DE1231708B - Verfahren zur Herstellung von Lysergsaeurederivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche KL: 12 ρ-11/01

Nummer: 1231708

Aktenzeichen: S 79348IV d/12 ρ

Anmeldetag: 8. Mai 1962

Auslegetag: 5. Januar 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäurederivaten der allgemeinen Formel

worin Ri und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten und Verfahren zur Herstellung von
Lysergsäurederivaten

Anmelder:

Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Hofmann, Bottmingen;

Dr. Albert Frey, Riehen;

Dr. Hans Ott, Reinach (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 10. Mai 1961 (5499)

für die Gruppierung

einer Verbindung der allgemeinen Formel

-CH = C oder -CH₂-CH

steht.

Gemäß dem Verfahren der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel

CO-Hai

N-CH₃-HHaI

II

worin Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit

Z · H₂N —

worin Z für eine salzbildende anorganische oder organische Säure steht, in Gegenwart eines tertiären Amins bei nicht über Raumtemperatur liegenden Temperaturen umsetzt.

Das neue Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, daß man das Salz" eines Säurehalogenids der Lysergsäure- bzw. 9,10-Dihydrolysergsäure-Reihe der allgemeinen Formel II, beispielsweise (+)-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid, und eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Chloroform oder einem

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anderen Lösungsmittel suspendiert und mit einer Lösung .von Tributylamin oder einem anderen tertiären Amin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Essigester, verdünnt und die basischen Bestandteile mit einer verdünnten wäßrigen Lösung einer organischen Säure, z. B. Essigsäure oder Weinsäure, ausgeschüttelt. Anschließend wird die wäßrige Lösung alkalisch gestellt, mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester oder Äther, ausgezogen, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird anschließend durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und nachfolgende Kristallisation gereinigt.

Um nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu den bekannten Mutterkornalkaloiden, z. B. Ergotamin, selbst zu gelangen, ist es notwendig, daß man von einer Verbindung der allgemeinen Formel III ausgeht, deren Konfiguration der des Peptidteils der natürlichen Mutterkornalkaloide entspricht. Im anderen Fall werden Verbindungen erhalten, die die gleiche Struktur besitzen, sich aber von den natürlichen Alkaloiden durch die Konfiguration an einem oder mehreren Asymmetriezentren unterscheiden.

Verschiedene Mutterkornalkaloide und Derivate der natürlichen Mutterkornalkaloide nehmen im Arzneimittelschatz einen wichtigen Platz ein. Während das uterotonisch wirksame Prinzip des Mutterkorns, das Ergobasin (Ergometrin, Ergonovin) schon seit einiger Zeit synthetisch zugänglich ist, waren die Mutterkornalkaloide vom Peptidtypus, das Ergotamin und die Alkaloide der Ergotoxingruppe, die als solche oder in Form ihrer Dihydroderivate in der inneren Medizin und in der Neurologie ausgedehnte Anwendung finden, bisher nur aus der Droge zugänglich. Der komplizierte Aufbau des Peptidteiles dieser Alkaloide, welcher ungewöhnliche Strukturelemente aufweist, und gegen Hydrolyse und Wärme sehr empfindlich ist, verhinderte bisher eine synthetische Herstellung dieser therapeutisch wichtigen Stoffe.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht nun nicht nur die synthetische Gewinnung der natürlichen Mutterkornalkaloide vom Peptidtypus und ihrer Dihydroderivate, sondern eröffnet auch einen Weg zur Herstellung von Verbindungen mit geänderter Struktur und damit zu Substanzen mit modifizierten pharmakologischen Eigenschaften.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II waren bisher unbekannt und werden erhalten, indem man beispielsweise (— )-Lysergsäure in frisch destilliertem Phosphoroxyhalogenid fein suspendiert und unter Rühren mit feinpulverisiertem, frisch sublimiertem Phosphorpentahalogenid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst bei Zimmertemperatur geschüttelt, hierauf auf 90^: C aufgeheizt. Darauf wird das Phosphoroxyhalogenid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückbleibende graue Pulver mit Hexan zweimal ausgewaschen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche ebenfalls neu sind, werden nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 194 868 hergestellt.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1
9,10-Dihydro-(+)-ergotamin

1 g Z-Amino-l-methyl-S-benzyl-lOb-hydroxy-3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]- pyrazin-hydrochlorid (Isomeres A) und 1 g 9,10-Dihydro-(+)-lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 50 ecm eines Gemisches von Chloroform und tert-Butanol (3 : 1) suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung von 1,6 g Tributylamin in 50 ecm desselben Lösungsmittelgemisches versetzt. Die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Essigester verdünnt und die organische Phase mit 5%iger Essigsäure ausgeschüttelt. Die saure, wäßrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Essigester extrahiert, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographieren des in Chloroform gelösten Eindampfrückstandes an Aluminiumoxyd, Eluieren mit einer Mischung aus Chloroform mit 1 bis 2% Methanol und Kristallisation aus wäßrigem Aceton wird das 9,10-Dihydro-(-^-ergotamin in schön ausgebildeten Prismen erhalten; F. 239 bis 240^:; [u]f = 63 (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 1,03 g.

Das als Ausgangsstoff benötigte 9,10-Dihydro-(+j-lysergsäurechlorid-hydrochlorid wird aus 9,10-Dihydro-( -r ^lysergsäure in analoger Weise, wie im Beispiel 2 für das Hydrochlorid des (-)-Lysergsäurechlorids angegeben, dargestellt; F. 325 bis 330 (Zersetzung).

Beispiel 2
(^-Ergotamin

Aus 570 mg 2-Amino-2-methyl-5-benzyl-10 b-hydroxy - 3,6 - dioxo - oktahydro - oxazolo [3.2 - a] pyrrolo-[2,l-c]pyrazin-chlorhydrat (Isomeres A) und 570 mg (+ )-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid wird in analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, das (— )-Ergotamin in schönen Prismen erhalten; F. etwa 180 ; • [_ay_n° = —158 (c = 0,5 in Chloroform): Ausbeute: 0,22 g.

Das als Ausgangsstoff benötigte (—)-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid wurde folgendermaßen hergestellt:

536 mg (+ )-Lysergsäure werden in 10 ecm frisch destilliertem Phosphoroxychlorid fein suspendiert und unter Rühren mit 416 mg feinpulverisiertem, frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt, hier auf auf 90 aufgeheizt und 2 Minuten bei dieser Temperatur belassen.

Danach wird das Phosphoroxychlorid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückbleibende Pulver zweimal in η-Hexan gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum wieder abgedampft, um flüchtige Verunreinigungen zu entfernen. Das als hellgraues Kristallpulver erhaltene (-- )-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 310 bis 315 im evakuierten Röhrchen.

Beispiel 3
Stereoisomeres des Dihydro-( — )-ergotamins

10 g 9,10-Dihydro-(+)-lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden bei — 30^: und 150 ecm Pyridin gelöst

und 8 g 2-Amino-2-methyl-5-benzyl-10 b-hydroxy-3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo [3,2-a]pyrrolo [2,1-c]-pyrazin-hydrochlorid (Isomeres B) zugegeben. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und rührt dann noch 1 Stunde. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Methylchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Den Eindampfrückstand der organischen Phase reinigt man durch Chromatographie des in Chloroform gelösten Materials an Aluminiumoxyd unter Verwendung von Chloroform unter Zusatz von steigenden Mengen Alkohol als Eluierungsmittel. Mit 1% Alkohol enthaltendem Chloroform wird eine Fraktion herausgelöst, die aus Aceton in farblosen Nadeln kristallisiert; F. 190 bis 198°; [a]l° = —51° (c = 1 in Pyridin); Ausbeute: 9,0 g. Diese Base mit der Bruttoformel C35H37O5N5 ist ein Stereoisomeres des Dihydro-(+)-ergotamins.

Beispiel 4
Ergovalin, Ergovalinin

2,0 g (6,25 Millimol) 2-Amino-2-methyl-5-isopropyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]- pyrrolo [2, l-c]pyrazin-hydrochlorid und 5 g (12,4 Millimol) (+)-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 40 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert, das Gemisch auf 0° abgekühlt und bei dieser Temperatur 22 ml absolutes Pyridin in einem Guß zugegeben. Dann läßt man Va Stunde bei 0° weiterrühren, erwärmt auf 20° und läßt bei dieser Temperatur 1 Stunde unter Rühren ausreagieren. Zur Aufarbeitung verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und extrahiert die Methylenchloridlösung zuerst mit gesättigter Sodalösung, dann zweimal mit Wasser. Die wäßrigen Phasen schüttelt man weitere zweimal mit Methylenchlorid aus, vereinigt die neutral gewaschenen Methylenchloridlösungen, trocknet mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält als Rohprodukt ein braunes Harz, aus welchem man durch Umkristallisieren aus Methanol 0,63 g Ergovalinin direkt abtrennen kann. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol ist das Ergovalinin dünnschicht-chromatographisch rein. Es fällt in farblosen, rechteckigen Platten an; F. 221 bis 222^:'; [α]έ³ = +419° (C = 0,3 in Chloroform); [a]l° = -r438^: (c = 0,5 in Pyridin); Kellersche Farbreaktion blau; UV-Spektrum: X_max = 239 ηΐμ (log ε 4,32) und 311 η\μ (log ε 3,93), Minima bei 230 und 268,5 ηΐμ.

Die mit Methylenchlorid versetzte Mutterlauge der Kristallisation wird an 95 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Methylenchlorid, das 0,1% Methanol enthält, wird weiteres Ergovalinin von der Säule eluiert, gefolgt von Mischfraktionen von Ergovalin und Ergovalinin. Praktisch reines Ergovalin, insgesamt 1,1 g, kann mit Methylenchlorid, das 0,2 bis 0,5% Methanol enthält, von der Säule gewaschen werden und ist nach Kristallisation aus Essigester dünnschichtchromatographisch rein. Man erhält praktisch farblose, feine Nädelchen; F. 177 bis 178° (Zersetzung); [a]f = -143^C (c = 0,6 in Chloroform); [α]?? = -15° (C = 0,6 in Pyridin); UV-Spektrum: l_max = 241 ηΐμ (log ε 4,32) und 311,5 πΐμ (log ε 3,97), Minima bei 232 und 269,5 χημ..

Ergovalinsulfat: feine watteähnliche Nadeln aus Methanol; F. 205 bis 206° (Zersetzung); [a\%° = +100,5° (c = 0,5 in Wasser).

Beispiel 5 9,10-Dihydro-ergovalin

320 mg (1 Millimol) 2-Amino-2-methyl-5-isopropyl-10 b- hydroxy- 3,6 - dioxo - oktahydro - oxazolo [3,2 - a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid und 980 mg (3 Millimol) 9,10-Dihydro-(+)-lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden zusammen fein pulverisiert und in 50 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Diese Suspension wird bei —10° mit 25 ml Pyridin versetzt, wobei rasch eine klare Lösung entsteht. Diese rührt man Va Stunde bei 0^; und anschließend IVa Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung versetzt man mit 200 ml verdünnter Sodalösung und extrahiert dreimal mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zur möglichst vollständigen Entfernung des Pyridins wird noch dreimal mit Benzol abgedampft.

Der bräunliche Eindampfrückstand wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und dreimal mit je 10 ml verdünnter Weinsäure ausgeschüttelt. Anschließend werden die vereinigten wäßrigen Phasen mit verdünntem Ammoniak basisch gestellt und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen ,des Lösungsmittels verbleibt ein bräunlicher Schaum. Nach Umkristallisieren aus Äthanol—Essigester (1:1) erhält man 280 mg (50%) reines 9,10-Dihydro-ergovalin; F. 221 bis 222°; [α]1° = -5,8° (c = 1 in Chloroform); Kellersche Farbreaktion: violettstichigblau.

UV-Spektrum: X_max = 223 πΐμ (log ε = 4,51), 280 ιημ (log ε 3,84) und 291 ηΐμ (log ε 3,75), Minima bei 244,5 und 288,5 ηΐμ.

B e i s ρ i el 6

Ergostin und Ergostinin

Ig 2 - Amino - 2 - äthyl - 5 - benzyl -10b- hydroxy-3,6-dioxo - oktahydro - oxazolo [3,2 - a] pyrrolo [2,1- c]-pyrazin-hydrochlorid (Isomeres A) und Ig (+)-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 50 ecm eines Gemisches von Chloroform und tert.-Butanol (3 : 1) suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit einer Lösung von 11 ecm Pyridin versetzt, 30 Minuten gerührt, das Kühlbad entfernt und noch IVa Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die dunkelbraune Lösung wird mit 40 ecm gesättigter Sodalösung und 40 ecm Chloroform verdünnt und ¹U Stunde gerührt.

Zur Aufarbeitung wird mit weiteren 60 ecm Chloroform und 40 ecm Wasser verdünnt, gut geschüttelt und die beiden Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird weitere viermal mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösungen einmal mit Wasser gewasehen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das braune Rohprodukt, welches noch etwas Pyridin enthält, wird mit Benzol versetzt, abgesaugt, und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Dieses Rohprodukt wird in Lösung in Methylenchlorid an der 35fachen Menge Kieselgel chromatographiert.

Das Ergestinin wird mit Methylenchlorid, enthaltend 0,5 bis 1% Methanol, von der Säule ins

Filtrat gewaschen. Die vereinigten Eluate werden eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln; F. 215 bis 216° (Zersetzung); [a\f = +430° (c = 1,15 in Pyridin); [a}f = +367° (c = 1,0 in CHCb); Kellersche Reaktion: blau, wird nach 2 bis 3 Minuten grün; Ausbeute: 185 mg.

Mit Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, wird das Ergostin von der Säule eluiert und zur weiteren Reinigung aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhält schön ausgebildete Prismen; F. 211 bis 212° (Zersetzung); [α]1° = -35° (c = 0,7 in Pyridin); [a]S° = -168° (c = 1,6 in CHO₃); Kellersche Farbreaktion: blau, wird nach 15 bis 20 Sekunden grün; Ausbeute: 290 mg.

Neutrales Tartrat: F. 188 bis 191° (Zersetzung).

Saures Maleinat: F. 191 bis 192° (Zersetzung).

Beispiel 7
9,10-Dihydro-ergostin

10 g 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6 - dioxo - oktahydro - oxazolo [3,2 - a] pyrrolo [2,1 - c]-pyrazin-hydrochlorid (Isomeres A) und 10 g 9,10-Dihydro - (+) - lysergsäurechlorid - hydrochlorid werden in 300 ecm Methylenchlorid suspendiert und bei 0° unter intensivem Rühren mit einer Lösung von 16 g Pyridin in 300 ecm Methylenchlorid versetzt. Nach 15 Minuten dauerndem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Essigester aufgenommen und mit 2%iger wäßriger Weinsäurelösung ausgeschüttelt. Der saure wäßrige Extrakt wird mit Natrium-

o bicarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester ausgeschüttelt. Der Essigesterextrakt wird nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft und der Rückstand mit 300 ecm heißem Aceton aufgenommen. 9,10-Dihydro-ergostin kristallisiert aus diesem Lösungsmittel in Nadeln, die zur Reinigung aus der 40fachen Menge heißem Methanol umkristallisiert werden; F. 224 bis 226° (Zersetzung); [_ay° = -59° (c = 1,8 in Pyridin); [a]f = -30° (c = 0,8 in Chloroform); Kellersche Farbreaktion:

violettblau, beständig; Ausbeute: 8 g.

Neutrales Tartrat: Kristallisiert aus Methanol beim Verdünnen mit Wasser in massiven Prismen; F. 201 bis 203° (Zersetzung); saures Maleinat: Kristallisiert aus Methanol in Prismen; F. 203 bis 205° (Zersetmng).

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Lysergsäurederivaten der allgemeinen Formel

   OH

   Ri

   CO NH

   O=¹

   An'

   -N

   N-CH₃

   R₂

   worin Ri und R₃ Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten und

   man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel

   CO — Hai

   für die Gruppierung

   CH = C oder CH₂-CH

   I I

   65

   N-CH₃-H Hai

   steht, dadurch gekennzeichnet, daß worin Hai für ein Chlor- und Bromatom steht,

   mit einer Verbindung der allgememen Formel

   OH
   Ri

   III

   IO

   10

   worin Z für eine salzbildende anorganische oder organische Säure steht, in Gegenwart eines tertiären Amins bei nicht über Raumtemperatur liegenden Temperaturen umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1040 560; Experientia, 17 (1961), S. 206, 207.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

   609 750/403 12.6« © Bundesdruckerei Berlin