DE1139487B - Verfahren zur Herstellung von als adrenergische und gegebenenfalls cholinergische Blockierungsmittel besonders wirksamen N-substituierten N-Alkinyl-ªÏ-halogenalkylaminen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten N-Alkinyl-ω-halogenalkylaminen der Strukturformel

R —

ξ CR"

R'

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine niedere Halogenalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, R' ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, χ 2 oder 3, X ein Halogenatom und R" ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Gruppe der Strukturformel

^X >J R

j ι > Ax.

-CH^X

R'

bedeutet, in welcher R, R', χ und X die obigen Bedeutungen haben.

Diese neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein entsprechendes N-substituiertes N-Alkinyl-co-aminoalkanol in an sich bekannter Weise mit einem Thionylhalogenid oder einem Phosphortrihalogenid als Halogenierungsmittel nach der folgenden Reaktionsgleichung umsetzt:

/CHJ₁OH

Verfahren zur Herstellung
von als adrenergische und gegebenenfalls

cholinergische Blockierungsmittel

besonders wirksamen N-substituierten

N-Alkinyl-ft>-halogenalkylaminen

Anmelder:

Miles Laboratories, Inc.,
Elkhart, Ind. (V. St. A.)

Vertreter: E. Maemecke und Dr. W. Kühl,

Patentanwälte,
Hamburg 36, Esplanade 36 a

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 3. März 1958 (Nr. 718 427)

Norman David Dawson, Elkhart, Ind. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden

R-NC +

^X CHC s CR"

R'

■ X«.

. (CH₂)j;X

R—n;

CHC = CR"

R'

worin R, R', R", χ und X die obigen Bedeutungen haben und η eine kleine ganze Zahl, vorzugsweise von 2 bis 4, bedeutet. Dabei wird zunächst das AminoalkanoJ mit dem Halogenierungsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei 0 bis 20⁰C behandelt, das erhaltene Reaktionsgemisch sodann etwa 1 Stunde auf etwa 50⁰C zum Rückfluß erhitzt, das inerte Lösungsmittel und das nicht umgesetzte Halogenierungsmittel darauf entfernt und das hinterbleibende Produkt schließlich durch Umkristallisieren und bzw. oder Destillation gereinigt. Bei dem bevorzugten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen werden die folgenden Reaktionsteilnehmer und Reaktionsbedingungen angewandt: Die als Ausgangsstoff für die Herstellung der neuen N-substituierten N-Alkinyl-co-halogenalkylamine dienenden N-substituierten N-Alkinyl-oj-aminoalkanole können gemäß Patent 1 115 239 und deutscher Auslegeschrift 1136 696 (M 40584 IVb/12o) hergestellt werden.

Das N-substituierte N-Alkinyl-co-aminoalkanol einerseits und das Thionylhalogenid oder das Phosphortrihalogenid andererseits werden gesondert in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, gelöst. Chloroform wird als interes Lösungsmittel bevorzugt. Die Menge des Lösungsmittels hängt bis zu einem gewissen Ausmaße von der Apparatur ab. Allgemein arbeitet man jedoch mit etwa 2 bis 5 Teilen Lösungsmittel je Teil Thionylhalogenid. Will man die Diamin-

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3 4

verbindung herstellen (vgl. Beispiel 10), so arbeitet ließ man das dunkle Reaktionsgemisch Raum-

man mit ungefähr 7 Teilen Lösungsmittel je Teil des temperatur annehmen und erhitzte es dann 1 Stunde

Aminoalkanols. bei etwa 50⁰C zum Rückfluß. Das Lösungsmittel und

Die in der beschriebenen Weise gelösten Reaktions- das überschüssige Thionylchlorid wurden unter verteilnehmer werden dann miteinander vermischt, indem 5 minderten! Druck abgetrieben, wobei ein dunkles Öl

man im Verlaufe von etwa 20 Minuten die Lösung hinterblieb, welches beim Verrühren mit Äther

des N-substituierten N-Alkinyl-cü-aminoalkanols trop- kristallisierte. Nach zweimaligem Umkristallisieren

fenweise mit der Lösung des betreffenden Halogenides aus einem Gemisch von Methanol und Äther wurde

versetzt, wobei man die exotherme Reaktion mit Hilfe als Produkt N-Benzyl-N'-propin-(2)-yl-2-chloräthyleines Eisbades derart mäßigt oder steuert, daß die io amin-hydrochlorid erhalten; F. = 167 bis 169⁰C.

Temperatur im Bereich von 0 bis 2O⁰C bleibt. Ein Ausbeute = 32,6 g (67% der Theorie),

vorteilhafterer Temperaturbereich ist derjenige von Das Produkt zeigte die folgenden pharmakologischen

5 bis 1O⁰C. Dann läßt man das Reaktionsgemisch Werte:

sich auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt es Die letale Dosis 50 für Mäuse bei intraperitonaler anschließend so lange auf etwa 5O⁰C zum Rückfluß, 15 Verabfolgung, nachstehend als »LD₅₀ (Maus IP)«

bis die Substitution der Hydroxylgruppe durch das bezeichnet, betrug für diese Verbindung 164 mg/kg.

Halogenatom beendet ist, was gewöhnlich etwa Die Verbindung zeigte eine adrenergische Blockie-

1 Stunde dauert. rungswirkung auf stimulierende, jedoch nicht auf

Das Lösungsmittel und das überschüssige Halogenid hemmende Reaktionen. Durch Adrenalin und Norwerden dann abgetrieben, und der Rückstand, ein 20 adrenalin verursachte Kontraktionen isolierter Blutdunkles, zähflüssiges Öl, wird durch Verrühren mit gefäße von Hunden und Kaninchen sowie der Diäthyläther oder einem anderen geeigneten Stoff isolierten Gebärmutter von Kaninchen wurden durch verfestigt. Die Reinigung des Produktes erfolgt auf diese Verbindung in Konzentrationen blockiert, die an sich bekannte Art, z. B. durch Umkristallisieren, ebenso groß oder geringer waren als diejenigen der Destillation. 25 Kontraktionsmittel. Eine weitere Konzentrations-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als erhöhung bewirkte die Umkehr der Adrenalinwirkung

freie Basen der obigen Formel oder vorzugsweise für (Entspannung) bei isolierten Blutgefäßen. Die durch

die pharmakologische Verwendung in Form der Adrenalin oder Noradrenalin verursachte Entspannung

nichttoxischen, wasserlöslichen Salze mit Halogen- des isolierten Leerdarms von Kaninchen wurde durch

wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Maleinsäure dar- 30 diese Verbindung in Konzentrationen, die größer

gestellt werden. Die Hydrochloride werden bevorzugt. waren als die zur' Blockierung der obenerwähnten

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Ver- Kontraktionsreaktionen erforderlichen Konzentra-

bindungen sind besonders wertvoll als physiologisch tionen, nicht geändert. Bei einem anästhesierten Hund

aktive Mittel, und zwar insbesondere als adrenergische wurde durch eine intravenöse Injektion in einer

Bloekierungsmittel. Ihre Fähigkeit, die pressorisehe 35 Menge von 5 % der LD₅₀ (Maus IP) die vasopres-

Wirkung von Adrenalin zu blockieren, macht sie sorische Reaktion auf intravenöse Injektion von

besonders wertvoll für die Behandlung von Er- Adrenalin blockiert, und umgekehrt. Die vaso-

krankungen der peripheren Gefäße und von neu- pressorischen Reaktionen auf intravenöse Injektion

rogener Hypertension, wofür sie allein oder in Kombi- von Noradrenalin und auf die Stimulierung des

nation mit milderen blutdrucksenkenden Mitteln 40 (sympathischen) Darmnervs wurde ebenfalls blockiert,

angewandt werden können. Weiterhin eignen sie sich Die maximale Blockierungswirkung trat in 20 bis

zur Behandlung von Neubildungen (Neoplasmen) und 30 Minuten auf und dauerte länger als 3 Stunden,

insbesondere von Leukämie. Ferner zeigte diese Verbindung eine hemmende

Es ist bereits bekannt, substituierte 3-Amino- Wirkung auf den Darm. Eine Konzentration von

propanole-(l) mit Thionylchlorid, zweckmäßig in 45 1 y/ccm bewirkte die Erschlaffung von isoliertem

Gegenwart von Chloroform als inertem Lösungsmittel, Kaninchenleerdarm und hemmte sowohl den Tonus

in die entsprechenden Chlorverbindungen überzu- als auch die Beweglichkeit. Bei Ratten hemmte eine

führen und aus letzteren gegebenenfalls beständige intraperitonale Dosis entsprechend 10% der LD₅₀

Salze anorganischer Säuren herzustellen. (Maus IP) die propulsive Beweglichkeit des Dünn-

Der technische Fortschritt von erfinderischer Be- 50 darms (Holzkohlemehl) und verzögerte die Entleerung

deutung auf Seiten des vorliegenden Patentes liegt des Magens (Bariummehl).

darin, daß die Verbindungen unter anderem adrener- Ferner zeigte die Verbindung eine wehenanregende

gische Bloekierungsmittel sind. Wirkung, indem sie in einer Konzentration von

Das für die neuen Verbindungen erarbeitete und 1 y/ccm die Kontraktion der isolierten Gebärmutter

geoffenbarte Wirkungsspektrum auf pharmazeutischem 55 von Kaninchen verursachte.

Gebiet ist den bekannten Verbindungen fremd. _ . . , „

Beispiel 2

Beispiel 1 N-Isobutyl-N-propin-(2)-yl-2-chloräthylamin-

N-Benzyl-N-propin-(2)-yl-2-chloräthylamin- hydrochlorid

hydrochlorid ₆o Eine Lösung von 18 g N-Isobutyl-N-propin-(2)-yl-

Eine Lösung von 37,8 g N-Benzyl-N-propin-(2)-yl- 2-aminoäthanol in 100 ecm Chloroform wurde trop-

2-aminoäthanol in 50 ecm Chloroform wurde mit fenweise mit einer Lösung von 23,8 g Thionylchlorid

einem Überschuß einer Ätherlösung von Chlor- in 20 ecm Chloroform versetzt. Die Reaktion wurde

wasserstoff versetzt. Der Äther wurde von dem als mit Hilfe eines Eisbades gemäßigt. Nach dem Zusatz

Niederschlag ausgefallenen Öl entfernt und durch 65 des Thionylchlorids ließ man das Reaktionsgemisch

Chloroform ersetzt. Das Gemisch wurde gekühlt und sich auf Raumtemperatur anwärmen und erhitzte es

langsam mit einer Lösung von 35,4 g Thionylchlorid dann 1 Stunde zum schwachen Rückfluß. Nach dem

in 75 ecm Chloroform versetzt. Nach dem Zusatz Abtreiben des Lösungsmittels und des überschüssigen

5 6

Thionylchlorids wurde ein fester Rückstand erhalten. farbloses Öl über. Das Öl wurde in Äther gelöst und Das Rohmaterial wurde gereinigt, indem es in einer die Lösung mit einer Ätherlösung von Chlorwasser-Mindestmenge siedenden Isopropanols gelöst wurde, stoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einem worauf man das Hydrochlorid sich aus der langsam Gemisch von Isopropanol und Äther wurde ein erkaltenden Lösung abscheiden ließ. Es wurde ein 5 farbloser fester Körper erhalten; F. = 120 bis 122°C. farbloses Produkt erhalten; F. = 134 bis 136⁰C. Pharmakologische Werte und Wirkungen:

Pharmakologische Werte und Wirkungen: Die LD₅₀ (Maus IP) dieser Verbindung betrug

Die LD₆₀ (Maus IP) dieser Verbindung betrug 76 mg/kg. Die Verbindung zeigte adrenergische 171mg/kg. Die Verbindung zeigte adrenergische Blockierungswirkung. Beim anästhesierten Hund wurde Blockierungswirkung. Beim anästhesierten Hund wurde io durch intravenöse Injektion in einer Menge von 5% durch intravenöse Injektion einer Menge von 5% der LD₅₀ (Maus IP) die vasopressorische Reaktion auf der LD₅₀ (Maus IP) die vasopressorische Reaktion intravenöse Injektion von Adrenalin blockiert, und auf die intravenöse Injektion von Adrenalin teilweise umgekehrt. Die maximale Blockierungswirkung trat blockiert. Ebenso wurde die durch Stimulierung des in 1 Stunde auf und dauerte länger als 1 Stunde, zentralen vagosympathischen Nervs (des oberen 15 Weiterhin zeigte diese Verbindung eine gewisse präganglionären Halsnervs) hervorgerufene Pupillen- cholinergische Blockierungswirkung. Bei dem obenerweiterung teilweise blockiert. Die maximale Blök- erwähnten anästhesierten Hund wurde die vasodekierungswirkung trat in 10 bis 30 Minuten auf und pressorische Reaktion auf die Stimulierung des dauerte länger als 1 Stunde. peripheren vagosympathischen (kardial-vagalen) Nervs

Diese Verbindung zeigte auch eine cholinergische 20 teilweise blockiert. Die maximale Blockierungswirkung Blockierungswirkung. Bei dem obenerwähnten an- trat in 1 Stunde auf und dauerte langer als 1 Stunde, ästhesierten Hund wurden die vasodepressorischen

Reaktionen auf intravenöse Injektion von Acetylcholin Beispiel 5

und auf die Stimulierung des peripheren vago- N-Benzyl-N-(l-benzyl-propin..(2)-yl)-2-chloräthyl-

sympathischen (kardial-vagalen) Nervs teilweise blök- 25 amin-hydrochlorid

kiert. Die maximale Blockierungswirkung trat in Eine Lösung von 44,5 g N-Benzyl-N-(l-benzyl-

10 bis 30 Minuten auf, und die Gegenwirkung gegen propin-(2)-yl)-2-aminoäthanol und 150 ecm Chlorodas Acetylcholin dauerte 15 bis 40 Minuten, diejenige form wurde tropfenweise mit einer Lösung von 33 g gegen die kardial-vagale Stimulierung länger als Thionylchlorid in 50 ecm Chloroform versetzt. Die 1 Stunde. 3° Reaktion wurde mit Hilfe eines Eisbades gemäßigt.

Beisüiel " Nachdem sich das Reaktionsgemisch nach dem Zusatz

auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es 1 Stunde

N-tert.Octyl-N-propin-(2)-yl-2-chloräthylamin- _auf 50⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde ge-

hydrochlorid kühlt, worauf überschüssiges Lösungsmittel und

Eine Lösung von 25 g N-tert.Octyl-N-propin-(2)-yl- 35 Thionylchlorid abgetrieben wurden. Es hinterblieb 2-aminoäthanol in 100 ecm Chloroform wurde im ein zähflüssiges Öl, welches in heißem Methanol Verlaufe von 20 Minuten tropfenweise mit einer aufgenommen und dann bis zur beginnenden Kristalli-Lösung von 23,5 g Thionylchlorid in 30 ecm Chloro- sation mit Diäthyläther versetzt wurde. Das so erhalform versetzt. Die Reaktion wurde mit Hilfe eines tene feinkristalline ■ Produkt wurde mit Äthyläther Eisbades unter Kontrolle gehalten. Nach dem Zusatz 40 gewaschen und an der Luft getrocknet. F. = 202 bis ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur 204° C. Das Produkt wurde weiter gereinigt, indem es anwärmen und erhitzte es dann 1 Stunde zu schwachem in einer Mindestmenge von siedendem Isopropanol Rückfluß. Nach dem Abtreiben des überschüssigen gelöst wurde, worauf man die Verbindung aus der Thionylchlorids und Lösungsmittels hinterblieb ein langsam erkaltenden Lösung auskristallisieren ließ, rotbraunes Öl, welches beim Verrühren mit Diäthyl- 45 Die Verbindung kristallisierte in Form glänzender äther fest wurde. Die Verbindung wurde dreimal aus Platten. Der Schmelzpunkt betrug bei Bestimmung einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristalli- im Schmelzpunktröhrchen 199 bis 201⁰C, bei Besiert und lieferte ein farbloses Produkt; F. = 140 bis Stimmung mit Hilfe des Fisher-Blocks 202 bis 204°C.

142° C

Beispiel 6

^BeisP^{iel 4} N-Benzyl-N-(l-n-propyl-propin-(2)-yl)-2-chlor-

N-Isopropyl-N-(l-n-propyl-propin-(2)-yl)-2-chlor- äthylamin-hydrochlorid

äthylamin-hydrochlorid Eine Lösung von 30 g N-Benzyl-N-(l-n-propyl-

157 g N- Isopropyl - N - (1 - η - propyl - propin - (2) - yl> propin-(2)-yl)-2-aminoäthanol in 150 ecm Chloroform 2-aminoäthanol wurden in 100 ecm Chloroform 55 wurde tropfenweise mit einer Lösung von 42 g Thio η ylgelöst, und die von außen her gekühlte Lösung wurde Chlorid in 50 ecm Chloroform bei 5 bis 10⁰C versetzt, tropfenweise mit 35,4 g Thionylchlorid versetzt. Nach- Nachdem das Reaktionsgemisch nach beendetem dem die Lösung Raumtemperatur angenommen hatte, Zusatz Raumtemperatur angenommen hatte, wurde wurde sie 2 Stunden zu schwachem Rückfluß erhitzt. es 1 Stunde auf 50⁰C erwärmt und dann über Nacht Das überschüssige Thionylchlorid und Chloroform 60 bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abwurden aus dem Reaktionsgemisch abgetrieben, wobei treiben des Lösungsmittels und des überschüssigen ein zähflüssiges, purpurfarbenes Öl hinterblieb. Das Thionylchlorids unter vermindertem Druck hinter-Öl wurde in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch blieb ein dunkles Öl, welches fest wurde. Der feste gemacht und das sich hierbei abscheidende Öl mit Körper wurde in Äthanol gelöst und dreimal mit Benzol extrahiert. Nach dem Abtreiben des Benzols 65 Aktivkohle behandelt, wobei eine farblose Lösung aus den vereinigten Benzolextrakten wurde das erhalten wurde, aus der sich hellbräunlich gefärbte hinterbleibende Öl im Vakuum destilliert. Bei 108 bis Kristalle abschieden. Das Produkt wurde in einer 110⁰C ging bei einem Druck von 6 mm Hg ein Mindestmenge an heißem Isopropanol gelöst und

dann bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther versetzt. Der bei dieser Kristallisation erhaltene farblose Stoff schmolz bei 1.46 bis 148°C. Pharmakologische Werte und Wirkungen: Die LD₅₀ (Maus IP) dieser Verbindung betrug 219 mg/kg. Die Verbindung zeigte adrenergische Blockierungswirkung. Beim anästhesierten Hund wurde durch eine intravenöse Injektion in einer Menge von 5% der LD₅₀ (Maus IP) die vasopressorische Reak-5 % der LD₅₀ (Maus IP) die vasopressorische Reaktion auf intravenöse Injektion von Andrenalin teilweise blockiert. Die maximale Blockierungswirkung trat nach 30 Minuten auf und dauerte länger als 2 Stunden. Ferner zeigte die Verbindung eine auffallend starke cholinergische Blockierungswirkung. Die durch Acetylcholin verursachte Kontraktion des isolierten Krummdarms von Meerschweinchen wurde durch diese Verbindung in einer Konzentration blockiert, die

tion auf die intravenöse Injektion von Adrenalin io 64mal geringer war als diejenige des Acetylcholins.

blockiert, und umgekehrt. Ebenso wurde die durch Stimulierung des zentralen vagosympathischen Nervs (des oberen präganglionären Halsnervs) hervorgerufene Pupillenerweiterung blockiert. Die maximale Bei dem obenerwähnten anästhesierten Hund wurden auch die vasodepressorischen Reaktionen auf intravenöse Injektion von Acetylcholin und auf die Stimulierung des peripheren vagosympathischen (kardial-

Blockierungswirkung trat in 10 bis 35 Minuten ein 15 vagalen) Nervs blockiert. Die maximale Blockierungs

und dauerte langer als 1 Stunde.

Beispiel 7 N-Isopropyl-N-butin-(2)-yl-2-chloräthylamin-

hydrochlorid

Eine Lösung von 31g N-Isopropyl-N-butin-(2)-yl-2-aminoäthanol in 100 ecm Chloroform wurde tropfenweise mit einer Lösung von 30 g Thionylchlorid in 30 ecm Chloroform versetzt. Nach dem Zusatz wurde das Eisbad entfernt, und nachdem das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abtreiben des Thionylchlorids und des Chloroforms hinterbleibende Rückstand wurde beim Verrühren mit Diäthyläther fest. Um die Verbindung zu reinigen, war es erforderlieh, das Hydrochlorid in Wasser zu lösen, die Lösung mit Aktivkohle zu behandeln und das farblose Filtrat wirkung trat in 5 Minuten ein und dauerte länger als 2 Stunden. Ferner wurde Pupillenerweiterung beobachtet, und bei Einwirkung von Licht trat keine Pupillenverengung auf. Diese Wirkungen zeigten sich, wenn die Verbindung in das Auge eines anästhesierten Hundes in einer Konzentration von 0,1 % eingeträufelt wurde.

Die Verbindung erzeugte ferner eine anhaltende vasodepressorische (blutdrucksenkende) Wirkung beim anästhesierten Hund.

Beispiel 9 N-Propin-(2)-yl-N-bis-(2-chloräthylamin-hydro-

chlorid)

Eine Lösung von 35 g Propin-(2)-yl-2-aminodiäthanol in 100 ecm Chloroform wurde mit einer Lösung von 60 g Thionylchlorid in 50 ecm Chloroform versetzt. Die exotherme Reaktion wurde mit Hufe eines Eisbades unter Kontrolle gehalten, und

zur Trockne einzudampfen. Der feste Körper konnte

dann leicht aus Isopropanol und Äther umkristallisiert

werden. Das Produkt war farblos; F. = 141 bis 142°C. 35 während des Zusatzes fiel aus dem Reaktionsgemisch

Pharmakologische Werte und Wirkungen: ein weißer fester Körper aus. Nachdem das Gemisch

Die LD₅₀ (Maus IP) dieser Verbindung betrug nach dem Zusatz sich auf Raumtemperatur erwärmt

59 mg/kg. Die Verbindung zeigte adrenergische hatte, wurde es 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Blockierungswirkung. Beim anästhesierten Hund dem Abtreiben des Lösungsmittels hinterblieb ein wurde durch eine intravenöse Injektion einer Menge 40 gelber fester Stoff. Dieser wurde in einer Mindestmenge

von 5 % der LD₅₀ (Maus IP) die vasopressorische Reaktion auf intravenöse Injektion von Adrenalin teilweise blockiert. Die maximale Blockierungswirkung trat nach 35 Minuten auf und dauerte länger als 1 Stunde.

Beispiel 8

N-Isopropyl-N-(4-methyl-penten-(4)-in-(2)-yl)-2-chloräthylamin-hydrochlorid von Wasser gelöst und die Lösung einmal mit Aktivkohle behandelt. Beim Kühlen der eingeengten wäßrigen Lösung schieden sich farblose Kristalle ab; F. = 125 bis 127⁰C.
Pharmakologische Werte und Wirkungen:

Die LD₅₀ (Maus IP) dieser Verbindung betrug 219 mg/kg. Die Verbindung zeigte adrenergische Blockierungswirkung. Beim anästhesierten Hund wurde durch eine intravenöse Injektion in einer Menge

Eine Lösung von 30 g N-Isopropyl-N-(4-methyl- 50 von 5 % der LD₅₀ (Maus IP) die vasopressorische

penten-(4)-in-(2)-yl)-2-aminoäthanol in 100 ecm Chloroform wurde tropfenweise mit einer Lösung von 26 g Thionylchlorid in 30 ecm Chloroform versetzt. Die Reaktion wurde mit Hilfe eines. Eisbades gemäßigt. Nachdem das Gemisch nach beendetem Zusatz sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es 1 Stunde auf 40 bis 5O⁰C erhitzt. Das nach dem Abtreiben des Lösungsmittels und des überschüssigen Reaktionsteilnehmers als Rückstand erhaltene dunkle Öl wurde Reaktion auf intravenöse Injektion von Adrenalin blockiert, und umgekehrt. Die maximale Blockierungswirkung trat in 10 Minuten ein und dauerte länger als 1 Stunde.

Fernei zeigte die Verbindung eine gewisse cholinergische Blockierungswirkung. Bei dem obenerwähnten anästhesierten Hund wurde die vasodepressorische Reaktion auf die Stimulierung des peripheren vagosympathischen (kardial-vegalen) Nervs teilweise

beim Kratzen in Gegenwart von Äthyläther fest. Nach 60 blockiert. Die maximale Blockierungswirkung trat in dreimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat wuide 10 Minuten ein und dauerte länger als 1 Stunde, ein farbloser Stoff mit einem scharfen Schmelzpunkt
von 95 bis 96⁰C erhalten.

Pharmakologische Werte und Wirkungen:

Die LD₅₀ (Maus IP) dieser Verbindung betrug 82 mg/kg. Die Verbindung zeigte adrenergische Blockierungswirkung. Beim anästhesierten Hund wurde durch intravenöse Injektion einer Menge von Beispiel 10
Butin-(2)-yl-1,4-bis-(N-benzyl-N-2-chloräthylamin)-

dihydrochlorid

72 g Butin-(2)-yl-l,4-bis-(N-benzyl-N-2-aminoäthanol) wurden in Lösung in 500 ecm Chloroform in der Kälte mit 48 g Thionylchlorid versetzt. Die

Lösung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abtreiben des überschüssigen Thionylchlorid s und des Chloroforms unter vermindertem Druck hinterblieb ein fester Rückstand, der bei 215 bis 217°C schmolz. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat wurden farblose Nadeln erhalten; F. = 224 bis 225°C.

Beispiel 11 N-Benzyl-N-propin-(2)-yl-3-chlorpropylamin

Eine Lösung von 57 g (0,28 Mol) N-Benzyl-N-propin-(2)-yl-3-amino-propanol-(l) in 100 ecm Chloroform wurde tropfenweise mit einer Lösung von 41,7 g (0,35 Mol) Thionylchlorid in 50 ecm Chloroform versetzt. Es wurde ohne Kühlbad gearbeitet. Es fand eine exotherme Reaktion statt, und die gelbe Lösung nahm allmählich braune Farbe an. Nach Zusatz von Thionylchlorid wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels wurde ein nahezu glasartiger Rückstand erhalten, der sich nicht zum Kristallisieren bringen ließ. Der feste Stoff wurde in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht und das sich hierbei abscheidende Öl mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde filtriert und das Benzol abgetrieben. Der Rückstand lieferte nach dem Destillieren im Vakuum 50,0 g eines farblosen Öles (Kp._{o 05 mm} = 125°C; Ausbeute = 80,5%).

Beispiel 12

N-Benzyl-N-(l-n-propyl-propin (2)-yl)-3-chlor-

propylamin

Eine Lösung von 49 g (0,2 Mol) N-Benzyl-N-(l-n-propyl-propin-(2)-yl)-3-amino-propanol-(l) in 200 ecm Chloroform wurde unter Rühren und Kühlung mit einer Lösung von 29,3 g (0,25 Mol) Thionylchlorid in 50 ecm Chloroform im Verlaufe von 1 Stunde tropfenweise versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich im Verlaufe von Va Stunde auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzte es dann IV2 Stunden zum Rückfluß. Hierauf wurde das Gemisch nochmals gekühlt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterblieb eine zähflüssige schwarze Masse. Dieses Material wurde beim Verrühren mit Äthylacetat fest. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und dann in heißem Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde mit 4 Raumteilen Äthyläther versetzt und 1 Stunde im Eisbad gekühlt. Dann wurde die gewünschte Verbindung gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und im Ofen getrocknet. Ausbeute 23,5 g (39,2% der Theorie); F. = 116,5 bis 119°C.

Beispiel 13

N-Isobutyl-N-heptin-(2)-yl-3-chlorpropylamin 30g(0,133 Mol) N-Isobutyl-N-heptin-(2)-yl-3-aminopropanol-(l) wurden in 100 ecm Chloroform gelöst. Die Lösung wurde gerührt, der Kolben in ein Eisbad gestellt, und es wurde eine Lösung von 19 g (0,16 Mol) Thionylchlorid in 50 ecm Chloroform langsam tropfenweise im Verlaufe von IV2 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch behielt hellgelbe Farbe. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es begann eine Gasentwicklung, und die Temperatur stieg. Hierauf wurde das Rühren unterbrochen und das Gemisch über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch hatte dann eine rötlichbraune Farbe angenommen. Hierauf wurde wieder gerührt und das Gemisch zum Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen zum Rückfluß wurde Vg Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben wurde. Da das hinterbleibende dunkelfarbige Öl sich nicht zum Kristallisieren bringen ließ, wurde es alkalisch gemacht. Dann wurde das Öl in Lösung in Äthyläther mit Wasser und mit Salzlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgetrieben und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das leuchtendgelbe Öl destillierte bei einem Druck von 1,4 mm Hg bei 126 bis 128 ⁰C über. Ausbeute 24,7 g (76,5% der Theorie).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von als adrenergische und gegebenenfalls cholinergische Blockierungsmittel besonders wirksamen N-substituierten N-Alkinyl-tt)-halogenalkylaminen der Strukturformel

   ,(CH₂)j;X

   R — N^

   R'

   in der R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen niederen Halogenalkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest, R' ein Wasserstoffatom, einen Arylrest oder einen niederen Alkylrest, χ 2 oder 3, X ein Halogenatom und R" ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Rest der Strukturformel

   X(CH₂),,

   N —R

   -CH

   R'

   bedeutet, in welcher R, R', χ und X die obigen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-substituiertes N-Alkinyl-co-aminoalkanol der Strukturformel

   R —N'

   CHC = CR'"

   R'

   in der R, R' und χ die obigen Bedeutungen haben, und R'" ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Rest der Strukturformel

   OH(CH₂),

   /N — R — CH^/

   R'

   bedeutet, in welcher R, R' und χ die obigen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem Thionylhalogenid oder einem Phosphortii-

   209 707/331

   11 12

   halogenid als Halogenierungsmittel in Gegenwart und das hinterbleibende Produkt schließlich durch

   eines inerten Lösungsmittels zuerst bei 0 bis 20⁰C Umkristallisieren und bzw. oder Destillation

   behandelt, das erhaltene Reaktionsgemisch sodann reinigt.

   etwa 1 Stunde auf etwa 5O⁰C zum Rückfluß

   erhitzt, das inerte Lösungsmittel und das nicht 5 In Betracht gezogene Druckschriften:

   umgesetzte Halogenierungsmittel darauf entfernt Deutsche Patentschrift Nr. 887 649.

   © 209 707/331 11.62