CH293808A - Verfahren zur Herstellung eines Spasmolytikums. - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung        eines        Spasmolytikums.       Zur Behandlung spastischer Zustände der  glatten Muskulatur, besonders des     Magen-          Darmkanals,    der Nieren- und Gallenwege, be  nutzt man oft     Atropin    und verwandte Alka  loide.     Diese    Stoffe heben die Wirkung des       Acetylcholins    auf     cholinergisch    erregte Or  gane auf; sie erzeugen aber noch eine Reihe  anderer Wirkungen, z. B. auf verschiedene  Drüsen, das Auge, das Herz usw. Man hat.

    daher versucht, Stoffe herzustellen, in denen  die     spasmolytisehe    Wirkung vorherrschend  ist. Als ein Beispiel eines derartigen Stoffes  sei der     Diphenylacetylester    des     Diäthylamino-          äthanols        erwähnt.     



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung eines solchen Stof  fes, welches dadurch gekennzeichnet. ist, dass       1,1-Diphenyl-3-dimethylamino-Butanol-(1)    mit       Thiony        lehlorid    behandelt wird.  



  Der     so    erhaltene Stoff,     1,1-Diphenyl-3-di-          inetliylamino-buten-(1),    der bis jetzt unbe  kannt war, hat, wie Versuche ergaben, eine         spasmolytische    Wirkung in Dosen, in denen  er weniger toxisch ist als     beispielsweise    der       Diphenylaeetylest.er        des        Diäthylaminoäthanols     oder     Atropin.    Ferner zeigte sieh, dass er die       analgetisehe    Wirkung gewisser     synthetischer          Analgetica    des     Morphintyps,

      wie     des    Mor  phins selber und     dessen    Derivate, erhöht und  verlängert, ohne     .dass    er an sich im allgemei  nen eine ausgeprägte     analgetische    Wirkung  besitzt. Er soll     als    Therapeutikum verwendet  werden. Das Hydrochlorid der neuen Verbin  dung schmilzt bei 1.61 bis 162  C.  



  Die Verbindung wurde mit dem     Diphenyl-          acetvlester        das        Diäthylaminoäthanols    und       Atropin    verglichen, wobei folgende Werte  von     LD5o,    das heisst, die Menge     des        Stoffes,

            die        50        %        der        Versuchstiere        tötet        und        der          spasmolytischen    Aktivität in     vitro    gegenüber       Spasmen    ermittelt wurden, die mittels Hista  min,     Acetyleholin    bzw.     Bariumchlorid    an     iso-          lierten    Därmen erzeugt. wurden. Die ange  führten Werte sind relative Zahlen.

    
EMI0001.0060     
  
    LDSO <SEP> Aktivität <SEP> in <SEP> vitro <SEP> gegen <SEP> Spasmen,
<tb>  Verbindung: <SEP> mg/kg <SEP> erzeugt <SEP> mittels:
<tb>  subeutan <SEP> Histamin <SEP> Acetyleholin <SEP> BaClz
<tb>  Diphenylester <SEP> des <SEP> Diäthylaminoäthanols <SEP> 500 <SEP> 1 <SEP> 1/7 <SEP> 1
<tb>  Atropin <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb>  Verbindung <SEP> gern. <SEP> Erf. <SEP> Schmp. <SEP> 161-16Z  <SEP> C <SEP> 200 <SEP> 15 <SEP> 5/7 <SEP> 50         Bei der Ausführung des Verfahrens in der  Praxis ist es     zweckmässig,    den     Aminoalkohol     in einem Lösungsmittel zu lösen und densel  ben dann in der Wärme, in der Regel bei  Temperaturen zwischen 30 und 80  C, mit       Thionylchlorid    zu behandeln.

   Es hat sieh er  wiesen, dass Chloroform und Äther gut geeig  nete Lösungsmittel sind, aber es lassen sich  auch andere     verwenden.     



  Das Erzeugnis kann unter Anwendung  von an sieh bekannten Niethoden aus dem  Reaktionsgemisch isoliert werden, wie z. B.  Fällung des Amins durch Zusatz einer Base  oder     Kristallisation    des Hydrochlorids dessel  ben durch Veränderung der Zusammenset  zung des Lösungsmittels, z. B. durch Beseiti  gung des ursprünglichen Lösungsmittels durch  Destillation und Zusatz eines andern Lösungs  mittels, das für die     Auskristallisation    des       Hydrochlorids    vorteilhafter ist.  



  Eine weitere Reinigung des so primär ge  wonnenen     Produktes    kann auf an sich be  kannte Weise     ausgeführt    werden, z. B. durch  wiederholte Überführung in das freie Amin  und Rückführung in das Hydrochlorid, durch  Extraktion des Amins oder des     Hydrochlorids     und durch     Umkristallisation.       <I>Ausführungsbeispiel:</I>       Allyleyanid        (CH2:

      CH.     CH2CN)    wird auf  an sich bekannte     Weise    in     ss-Dimethy        lamino-          butyronitril    umgebildet, aus welchem     ss-Di-          niethylaminobutter-säureäthylester    hergestellt  wird. Der genannte Ester wird alsdann mit       frisch    hergestellten     Phenylmagnesiumbromid     der     Grignardreaktion    unter Anwendung von  2 Molekülen     Phenylmagnesiumbromid    für  jedes     Molekül    Ester unterworfen.

   Die gebil  dete     Grignardverbindung    wird auf an sich  bekannte Weise zum entsprechenden tertiären  Alkohol     1,1-Diphenyl-3        -dimethylamino-btita-          nol    vom Schmelzpunkt 120 bis 122  C zersetzt.  



  12 g Hydrochlorid des     1,1-Diphenyl-3-di-          methylamino-bLitanols    werden in 36     cms    Chlo  roform gelöst, der Lösung 10 g     Thionylehlorid            (S0C12)    zugesetzt und die Mischung auf dem  Dampfbad während etwa 1/2 Stunde erwärmt.  Das Chloroform und der     überschuss    von     Thio-          nylchlorid    werden durch Destillation ent  fernt, und der     Destillationsrückstand    wird in  Aceton gelöst.. Bei Zusatz von Äther kristalli  siert das     1,1-Diphenyl-3-dimethylamino-buten-          hydrochlorid    als ein weisses Pulver aus.

    



  Die so gebildete Verbindung wird durch  Lösen in Wasser, Fällung des freien Amins  unter Zusatz von     Natriumhydroxyd,    Extrak  tion des Amins (das     ölähnlich    ist) mittels  Äther und Trocknung der Ätherlösung mit  tels     wasserfreiem        Kaliumkarbonat,        gereinigt.     Dem so gereinigten Amin wird ein wenig     Aze-          ton    zugesetzt und das     Hydrochlorid    mittels  einer Lösung von trockenem. Chlorwasserstoff  in Äther gefällt.

   Das Hydrochlorid kristalli  siert dabei mit einem     Mol    Äther pro     Mol        1,1-          Diphenyl-3-dimethyl-aminobuten-l.    aus; die so  erhaltenen Kristalle haben den Schmelzpunkt  63 bis 66  C. Bei     Erwärmung    dieser Kristalle  auf dem Dampfbad wird der Äther abge  spalten, und das ätherfreie Hydrochlorid vom  Schmelzpunkt 161 bis 162  C bleibt. zurück.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines antispas modisch wirkenden Stoffes, dadurch gekenn zeichnet dass 1,1-Diphenyl-3-dimethylaniino- butanol-(1) mit Thionylehlorid behandelt wird. Der dabei erhaltene Stoff ist das Hydro- chlorid des 1,1-Diphenyl-3-dimethylamino- buten-(1), ein farbloser kristallinischer Stoff vom Schmelzpunkt 161 bis 162 C. Mit Äther bildet er farblose, 1 llol Äther enthaltende Kristalle vom Schmelzpunkt 63 bis 66 C, die bei Erhitzen das ätherfreie Hydrochlorid lie fern.

   Sowohl das Hydrochlorid als auch das entsprechende freie Amin haben antispasmo dische Wirkung und sollen therapeutische Verwendung finden.