DE1620018A1 - Nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Mitroimiduzole und V«»rf ehren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue cheiaische Verbindungen. Inabesondera betrifft sie die Herstellung von neuen Xmidazolcarbamäten. Weiterhin betrifft sie tile Herstellung von neuen Imidasolverbindungen, die wertvoll als Swisohenprodukte bei diesen Synthesen «ind« Äusserdeja stellt sie antiparasitische Mittel zur Verfügung,, welche dit»i. erfindungsgemSss erhSltlichen Imidazolcarbamate als Wirk;substanzen enthalten·

"Ziel der Erfindung ist die Berattstellung neuer und wertvol-

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BAD ORIGINAL

ler 1-substituierter Imidazol-2-;ylalkylcarbamate, N-substituierter Carbamate und Säureadditionssalze davon. Weiter ist es das Ziel der Erfindung, 1-substituierte 5-Nitroimida2ol-2-ylalkyl-N-substituierte Carbamate bereitzustellen-, die antiparasitische Aktivität besitzen. Weiterhin ist das Ziel der Erfindung die Bereitstellung von Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen aus 1-substituierte:! 5-Nitroimidazolen, die an der 2-Stellung des Imidazolringe.s einen Hydroxyalkyl-, Meroaptoalkyl-, Alkylsulfonyloxyalkyl-, Alkarylsulfonyloxyalkyl-, Ha logenalkyl-, Halogenoarbonyloxyalkyl- oder Halogenthlooarbonyloxyalkylrest aufweisen»

Weiterhin ist es des Ziel der Erfindung, Mittel bereitzustellen, die wertvoll gegen parasitische Erkrankungen, beispielsweise Trichoraoniasis, Enterohepabitis, und als antheImIntische Mittel gegen Askariden und Schistosomes sind. Oewisse dieser Verbindungen sind auch wirksam gegen Araoebiaeis und Trypanosomlasls sowie chronische Atmungserkrankungen bei Geflügel, die durch PPLO-Organlsmeι hervorgerufen werden. Oewisse der erfindungsgemäss erhältlishen Zusammensetzungen zeigen auch antibakterielle Aktivität. Γη diesen Zusammensetzungen sind die 1-substituierten 5-Nitr3imidazol»2-ylalkyloarbaaiate als Wirksubstanzen vorhanden.

Weiterhin ist es das Ziel, neue ahemlsche Verbindungen bereitzustellen, welche Zwischenprodukte bei der Synthese von 1-subs ti tui er ten 5-Nitroimidazol-2-ylalkylcarbsnj&ten sind und

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in einigen Fällen antitrichomonale und andere antiparasitische Aktivität besitzen. Andere Ziele werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung ersichtlich.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Imidazolcarbamet« können durch die folgenden Strukturformeln dargestellt werden:

if ^5_

-CtT

:t

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie R. hat oder Hydroxyalkyl darstellt, und IL Alkyl, zweckröäßle, niedres Alkyl, wie Methyl,. Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, oder die substituierten Derivate davon, darstellt. Die Substituentengruppen an der Alkylgruppe können Aryl oder substituiertes Aryl, wie Phenyl, Fluorphenyl oder Nitrophenylj Oxo; Alkanoyloxy, zweckmäßig niedrig-Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionoxy, Butyryloxy oder Valeryloxy; Aralkanoyloxy, zweckmäßig Phenylalkanoyloxy, wie Phenylaoetoxyt Benzyloxy; Alkoxy, zweoka&fiig niederes Alkoxy, wie Methoxy, Propoxy oder Butoxyι Aralkoxy, wie Phenyl-niederes-alkoxy, zweckmäßig Benzyloxyi Carboxy; Carboalkoxy, wie Carbo-niederes-alkoxy, vorzugsweise Carbomethoxy, Carboäthoxy und Carbopropoxy; Carboaralkoxy, zweckmäßig

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ί.-.-^xkoxy, wie C arbo benzyl oxy ϊ Carbamoyl und N-substituiertes Carbamoyl, worin die N-Substituenten Alkyl, Aralkyl und Aryl, zweckmäßig niedres Alkyl, wie Methyl, Propyl, Bu^f;yl und Pentyi, Phenyl-niederes-alkyl, wie Benzyl und Phenyl Ei.ndj Cyanos substituiertes Thio, substituierten SuIfinyl und substituiertes Sulfonoyl, worin die Substituentengruppen Alkyl _} Aralkyl und Aryl, zweckmüßig niederes Alkyl, wie Äthyl, Propyl und Butyl, Phenyl-niederes-alkyl, wie Benzyl oder Phenyl, und Carbamoyloxy sind, bedeuten*

W bedeutet Nitr~, Cyano, Phenyl oder Wasserstoff, und P bedeutet Was se ißt; c ff oder Nitro, vorausgesetzt, daß eine der Gruppen W und P eine Nitrogruppe- ist?

Q bedeutet Alkylen, wie niederes Alkylen, zweckmäßig Methylen, Propylen, Butylen und Äthylen? Alkyliden, wie niederes Alkyliden, zweoknittßig Äthyl iden, Propyl iden und Bu'cyliden,⁰ Alkenylen, wie niederes Alkenylen, zweckmäßig Propenyleni und Aralkyliden, zweckmäßig Phenyl-niedrig-alkyliden, z.B. Phenylmethylens T kann Carbamoyloxy, Carbamoylthio, Thioncarbamoylpxy, ThIocarbanioylthio, Pseudo -Ure ido, Pseudo -Th ioureido und die N-eubstituierten und Ν,Ν-disubßtituierten Derivate davon bedeuten. Die Gruppe T kann durch die Unterstruktur

M ..R

Q ] dargestellt werden, worin

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M Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder AIky1 iminogruppe bedeutet, und

A Sauerstoff oder Schwefel ist.

Zu den N-Subetituenten der Gruppe T, die mit R, und R^ bezeichnet sind, gehören die folgenden:

Wasserstoffj Alkyl, zweckmäßig niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl

oder Butyl,oder substituie^ues Alkyl, worin die.

der Alkylgruppe folgende Beriemtung haben

(Halogen,Hydroxy) oder (l*olyhalogeh,Ißrdroxy), Wie (Trlohlor, Iftrdroxy), (TrIfluor,Hydroxy) und (Tribroin,Hydroxy) ι Alkoxy, zweckmäßig niederes Alkoxy, wie Methoxy, Propoxy oder Butoxyj Oxoj (Aryl,0xo), wie (Phenyl,Oxo); Carboxy; Carbalkoxy, zweckmäßig Carbo-niedrig-alkoxy, wie Carbomethoxy, Carboäthoxy und Carbopropoxyj Carboaralkoxy, wie Carbophenyl-niedrigalkoxy, zweckmäßig Carbophenylacetoxyi Carbamoyli Alkanoyloxy; wie niedrig-Alkanoyloxy, zweokmäßig Acetoxy, Propionoxy oder Butyroxyi Aralkanoyloxy, a.B* Phenyl-niedrig™alkanoyloxy, wie Benzoylcocy? Carbamoyl oder Suifamoyl und die N-substituierten Derivate davon« worin die N-Substituenten folgende cein können:

N-Alkyl, zweokmäßig N-niedrig-Alkyl, wie H-Methyl, H-Propyl, K-Pentyl, N-Aryl, wie M-Phenyl oder »-Aralkyl, wie N-Phenyl-niedrig-alkyl» wie N-Benzylj

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Mercapto und substituiertes Mercapto, worin die Subetituenten folgende sein können;

Alkyl, wie niedrig-Alkyl. z.B. Methyl Äthyl und Propyl, und Aralkyl, zweckmäßig Phenyl, niedrig-Alkyl, wie Benzyl;

Thloncarbainoyli substituiertes Thiocarbainoylthio, worin die Subatituenten die folgenden sein können:

Ν,Ν-Dialkyl, wie N,N-Dimethyl, N,N-Diäthyl, N,N-Dlpropyl, Ν,Ν-Diaralkyl, wie N,N-Di-(phenyl-niedrig-alkyl), zweckmäßig N,N-Dibenzylj

Amino* odftr suhcl^uiertes Amino, worin die Substituenten die folgenden sein könnenϊ

Alkyl, zweckmäßig Di-niedrig-alkyl, wie Dimethyl, Dibutyl, Dipentyl, oder Diaralkyl, wie Di-(phenyl-niedrigalkyl), zweckmäßig Dibenzyl;

Heterooycloalkyl, worin der Ring wenigstens ein Stickstoffatom, gebunden an de Alkyl gruppe, enthält, zweckmäßig ein 4- oder 5-glledrigos gesättigtes Heterooycloalkyl, z.B. Morpholine, Thiamorpholino, Piperidino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, Imidazolidino und Pyrrolidino; Phenyl, und substituiertes Phenyl, wie Nitrophenyl, Chlorphenyl oder Pluorphenyl;

substituiertes Alkyliden, worin geeignete Substituenten die folgenden sein können:

Alkoxy, vorzugsweise niederes Alkoxy, wie Methoxy, Butoxy und Pentoxyi Aralkoxy, zweckmäßig Phenyl-nledrig-alkoxy, wie Benzoxy und Aroxy, z.B. Phenoxy, substituiertes Amino_r

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worin die Substituenten Dialkyl* wie Di-niedrig-alkyl, z. B. Dimethyl, Dipropyl oder Dipentyl; Diaralkyl, z.B. Di- (phenyl-niedrig-alkyl)_r zweckraässig Dibenzyl sein können; substituiertes Alkenylen, worin Carboalkoxy oder Alkyl» wie Carbo-niedrig-alkoxy oder niedrig-Alkyl, awecktnässig Garbomethoxy oder Methyl, geeignete Substituenten sein können; NjIT-DlallcylfoiTOiminivimhalogGnid, worin die Alkylgruppen' niederes •\ '-j', .y'»c- '."UrI₁₁ /?thy;^j. oder Fropyl;= Acyl, ■/.,B.

x'i-c.'ixioyi, ?v.v.o,kmc!.ß''-iß,"-f-.i<L-irig--klkanoyl", wie Pcrrcyl·, Acetyl, Propiony3., Butyryi oder VaIeryl; Aralkanoyl, zweckmäßig Phenyl-niedrig-alkanoyl,wie Phenyl-

j zweckmäßig Cyano-niedrig-alkanoyl, wie Cyano acetyl oder Cyanopropionyli

Alkenoyl, zweckmäßig nledrig-Alkenoyl, wie Acryloyl oder Crotonyli

und Aroyl, wie Benzoyl, sein können;

Hydroxy und substituiertes Hydroxy/ worin die Substituenten die folgenden sinds
Acyl, wie

Alkanoyl, zweckmäßig niedrig-Alkanoyl, wie Pormyl, Acetyl, Propionyl, Butyryi oder VaIeryl, Aralkanoyl, zweckmäßig Phenyl-niedrig-alkanoyl, wie Phenylacetylg

Cyanoalkanoyl, zweckmäßig Cyano-niedrig-alkanoyi, wie Cyanoacetyl oder Cyanopropionyl;

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Alkenoyl, zweckmäßig niedrig Alkenoyl, wie Acryloyl oder Crotonylj

und Aroyl, wie Benzoyl;

Alkyl, zweckmäßig niedrig-Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Butyl und Pentyl; Aralkyl, wie Phenyl-niedrig-alkyl, zweckmäßig Benzyl und Aryl, z.B. Phenylι

Carbamoyl und N-substituiertes Carbamoyi, worin die Substituenten die folgenden sein können:

Alkyl, zweckmäßig niederes Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Butyl und Pentylj Aralkyl, wie Phenyl-niedrig-alkyl, zweckmäßig Benzyl, und Aryl, z.B. Phenyl}

fhiocar-i amoyl und substituiertes Thiocarbamoyl, worin die bevorzugten Substituenten die folgenden sind* Alkyl, i.weckniäßig niederes Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Butyl und Pentyli Aralkyl, wie Phenyl-niedrig-alkyl, zweckmäßig Benzyl, und Aryl, z.B. Phenyl?

Hetercycloalkylcarbonyj Worin dar Hetercycloalkylring wenigstens ein Stickstoffatom an öle carboxylgruppe gebunden enthält, zweckmäßig ein 6- oder 5-gliedriges gesättigtes Heterocycloalkyl, z.B. Morpholino, Thiamorpholino, Piperidino, Piperazino, 4-Methylpiperazino und Pyrrolidino; Nitro;

Amino und substituiertes Amino, worin die bevorzugten Substituenten die folgenden slnds

Carfcamoyl und Thiocarbamoyl% Alkyliden, wie niedrig-Alkyliden, Isöpropyliden, 2-Butyliden, 5-Pentyliden und Äthyliden; Aralkyliden, z.B. Phenyl-niedrig-alkyliden, wie Benzyliden;

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Acyl, z.B. ^

Alkanoyl, zweckmäßig■nl-idjcig-AlkanojI, wie Formyi Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Valerylj Aralkanoyl, zweficmSP⁴.;: "hanyi -rvleirj $ -alknncyl wie

Phenylbutyryl;

Cyanoallcanoyl, zweckmäßig Cyano-nledrLg-9'U*;ar\oyl wie Cyanoacetyl oder Cyanopropionylj Alkenoyl, zwöakmäiUs tr)f-icirie;-Ailrenoyl »-.'te Acr.yloyl oaer Orotonyl?

und Aroyl, wie Benzoyl;

Alkanoylalkanoyloxy, zweckmäßig niedrig-Alkanoyl-niedrigalkanoyloxy, wie Acetylaceton, Propionylpropionoxy, Valerylvaleroxy; Aralkanoylaralkanoyloxys wie Phenyl-niedrig-alkanoylphenyl-niedrig-alkanoyl-oxy, wie Phenylaoetylphenylacetoxy, Phenylpropionylphenylpropionoxy;

Sulfamoyl und Diamlnophosphoryl und die N-Substituenten davon, worin die bevorzugten Substituenten die folgenden sind:

Alkyl, zweckmäßig niederes Alkyl, wie Methyl, Xthyl, Propyl und Butyls und Aralkyl, zweckmäßig Phenyl-niedrig-alkyl, wie Benzyl;

Im Bereich der Erfindung sind auch diejenigen Verbindungen, worin T die Unterstruktur M JU hat, worin A

A-C-<T

Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, M Sauerstoff, Schwefel, Imino oder substituiertes Imino iet und R, und R₄ miteinander die

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,BAD

Gruppe - (CH₀) g\"'^-H₂) _?- darstellt, worin R₁- Sauerstoff. ^-. -CHp- odsr N-R^ «idrdceilt und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl, bedeutet j z.B. stellen sie zusammen mit dem N-A com, an das il.- 'uid R^ gebunden sind,. Morpholine, Thiomorpholine, Piperidino, 4-Metiiyipiperazino oder Pyrrolidino dar. Außerdem liegen im Bereich der Erfindung diejenigen Verbindungen, worin T di*= Unterscruktur »y' hat, worin A Sauerstoff oder tfohwsfel ist,

-AC-N

M die Gruppe -?T~ bedeutet und Y Alkylen, z*eeknieiwLy₁ nthylei· oder pylen darstellt ^p;obo1 ίίο "'^ippe tC-M-i-Nj eine 6Lic.4t.3taf fhalt i;rc Hetercycloalkyljruppe darstellt.

Im Bereich der Erfindung liegen auch die Saureadditlorissei-.^ "midazclcarbamate. Das Salz kann dasjenige einer organischen Säure sein, wie das Hydrochloride Hydrobromid, Phosphat, Nitrat oder Sulfat, oder dasjenige einer organischen Säure.-. Beispiele dafür sind das Citrft, Tartiat Adipar, w^^h m&uifonat _t ρ ToJ ucl Suit anat u.dgl. Nicht-toxischfc Säux'iiadaitionssal.jdj d.h. diejenifeun, dis vom Patienten bei der angewandten Dosierung vertragen werden, werden verwendet, wenn die Carbamate in ihrer Salzform als Ant!parasitenmittel verwendet werden sollen.

Die bevorzugten erf indungsgemäß erhaltlichen Verbindungen sind die 1-substituierten 5-Nitroiinidazol-2-ylalkylcarbaaiate und substituierten Carbamate. Insbesondere sind die bevorzugten Verbindungen die e rf indungs gemäß erhältlichen Imidazolylalkylc arbamate, wie sie in der Formel I auf Seite 3 oben gezeigt ist, worin W Wasserstoff, P Nitro, Q niedrig-Alkylen* zweckmäßig Methylen oder Äthylen, oder

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niedrig-Alkyliden, zweckmäßig 1-Äthyliden, R₁ Alkyl oder Hydroxyalkyl, wie Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl und T die Gruppe M J^-κ worinA Sauerstoff oder Schwefel, M

A-C-N ,

Sauerstoff oder Schwefel und R, und R^ jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy ode-v nisörig-Alk:anoy!t darstellen und R-,, Ti^. und K miteinander eine Meterocycloalkylgruppe_ bedeuten können, darstellen. Diese bevorzugten AusfUhrungsformen werden in der folgenden Beschreibung ausführlicher erörtert als andere. Die folgenden Erläuterungen von Arbeitsweisen gelten für die meisten Substanzen, welche von den allgemeinen Formeln I und II umfaßt werden. Es sei Jedoch darauf hingewiesen, daß diese Arbeitsweit-en keineswegs die bevorzugten Methoden zur Herstellung bestimmter N-substituierter Carbamate darstellen. Die bevorzugten Arbeitswelsen für diese letztere Klasse von N-substituiertenCarbamaten wir<? anschließend nach der lirö'rfce rung der Haupt arbe its weisen behandelt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden chemische Synthesen dieser neuen Imidazolylalkylearbaraate oei^iGgestel!;.,

Die allgemeinen Arbeitsweisen . <*-.

!.Das Isocyanat-- und Isothlocyanat -Verfahren Eine Methode zur Herstellung der Carbamate besteht in der Umsetzung eines geeigneten Isocyanate oder Isothlocyanats mit

■ -.■;. t-t . ■..;-■

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einem !-substituierten 2-Hydroxyalkyl-5-nitroiniidazol öder i-substituierten 2-Mercaptoallcyl-5-nitrolπlidazol.

W-. W

Il Il

Q] -AH + R,-N-C=M-- —* Jk_nJ^-[ Q] -A-C-NHR,

ρ ν

^Rl^f

In diesen Formel haben W, P, Q, A, M, R-, R₁* und R, die oben angegebenen Bedeutungen.

In der b-v/orzugten Modifikation dieser Arbeitsweise sind die Bedeutungen der Substituenten wie folgt:
W bedeutet Wasserstoff, I
P bedeutet Nitro,
Q bedeutet niedrig-Alkylen, zweckmäßig Methylen oder Äthylens

oder niedrig-Alkyliden, zweckmäßig KthyIuden, Rj bedeutet niedrig-Alkyl, zweckmäßig Methyl, Äthyl oder Propyl oder Acyloxyalkyl, zweckmäßig niedrig-Alkanoyloxyalkyl, wie Acetoxypropyl oder Valeroxyäthyljoder Aroyloxyalkyl, wie Benzoyloxyäthyl oder Benzoyloxypropyl, Rj hat die Bedeutung von R₁ oder bedeutet Hydroxyalkyl, «eis HydroxyKfrhyl oder Hydroxypropyli ···■ and M bedeuten jeweils Sauerstoff oder Schwefel und R, bedeutet Wasserstoff, Alkyl, zweckmäßig niedrig-Alkyl, wie Methyl, Äthyl und Propyl, Aryl, wie Phenyl, Aralkyl, zweckmäßig Aryl-niedrig-alkyl, wie Benzyl, Alkoxyalkyl, zweckmäßig niedrig-Alkoxy-niedrig-alkyl, wie

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Äthoxyäthyl oder Äthoxypropyl, Halogenalkyl,-zweckmäßig Halogen-niedrig-alkyl, wie Chloräthyl, Bromäthyl oder Trifluorpropyl, substituiertes Sulfonyl, z.B. Halogensulfonyl, wie Chic-χ ι" ι · ovyl oder Bromsulfonyl oder nledrig-Alkyl- oder iiAV^nJ^-oj·., v;⁴e Methansulf onyl oder p-Toluolsulfonylj Dihalogenphosphor/L, zweckmäßig Dichlorphosphoryl; und' Acyl, zweckmäßig niedrig-Alkanoyl, wie Auetyl, Proplonyl oder Butyrylj oder Aroyl, wie Benzoyl.

Wenn man die 1-Hydroxalkylimidazolylalkylcarbamate gemäß dieser und den anderen hier beschriebenen Arbeitsweisen herstellen will iBt es erforderlich, diesen 1-Substituenten während der Reaktion unter Beteiligung des 2-Hydroxyalkyl- oder 2-Mercaptoalkyl-Restes des Imidazole zu blockieren, da sonst die freie Hydroxylgruppe mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat reagiert. Diese Blockierung wird zweckmäßig durch Veresterung bewirkt, beispielsweise durch Verwendung von 1-Acyloxyalkylimidazol als Ausgaigsmaterialj zweckmäßig wird ein Ester einer niederen Alkansäure ©der von Benzoesäure, z.B. ein Ester von Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, verwendet; das AuBgangsin&^erial kann beispielsweise i-<2-Acetoxyäthyl)-2-hydroxymethyi-5-nitroimidazol., l-{2°Propionoxypropyl)-2-inercaptoinethyl-5-nitroimidazol oder i-(2-Benzoyloxyäthyl)-2-(l-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol sein^,

Dieser veresterte Best übersteht normalerweise die Isocyanatreaktion unter den bevorzugten Verfahrensbedingungen unverändert,

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und das erhaltene l-Acyloxyalkylimidazolcarbamat kann dann mit Base zum entsprechenden 1-Hydroxyalkylcarbamat hydrolysiert werden.

Wann R^ Halogensulfonyl oder Dlh°.logenphoBphoryl bedeutet, kann das gemäß dieser Arbeitsweise gebildete Carbarnat Ie ι dadurch Reaktion mit; Ammoniak, ·*««<» VroKßijr flüssig m Ammoniak in das entsprechende N-SuIfa-v.;; Icar-cs · t od.·., v-Diaminophosphorylcarbamat überführt werden. Gewünsehtenfalls können die entsprechenden N-^N⁹-substituierten-Sulfamoyl)-carbamate oder N-ν,Ν'-substituierteK-Diaminophosphoryl)-carbamate durch Anwendung eines geeignet substituierten Amins anstatt Ammoniak erhalten v/erden»

Die Isocyanatreaktion ae& obigen Fließschemas wird zweckmäßig bewirkt, indem das Imidazol und das substituierte Isocyanat (oder Isothiocyanate vorzugsweise in äqulmolaren Mengen oder mit einem geringen molaren Überschuß an Isocyanat (oder Isothiocyanate, in einem inerten LöRungeaiittelmedium bei einer Temperatur zwischen et*^r* 2o wrA etwa 120⁸C zusammengebracht werden. Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol ujdü Toluol, oder halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlor- oder Tetrachloräthan, sind Beispiele geeigneter Lösungsmittel. Es ist zweckmäßig, daß eine kleinere Menge an Base vorliegt, wie ein tertiäres AmIn, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, oder selbst stärkere Basen, wie Alkalialkylate, wie Natriummethylat oder Kaliumäthylat, da die Reaktion

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baeenkatalyeiert let. ./*

Beispiele von Imidazolylalkylcarbamaten, die auf diese Weise aus dem geeigneten Nltroimidazol erhalten werden können, sind:

1-Methyl-fHnit ro imidazo!-2-ylmethylben^oylcarbämat, l-Methyl-S-nitroimidazol-S-yl-metliylacetylcarbamat, 1 - (2 ' -Ao et oxyäthy1} -5 -nitro im i da zo 12 -ylmet hy lät hy Ic arbamat, i-(1 *-Äthyl-5-^β-nit roimidazol-2^f-yl)-äthylmethylc arbaaat, 1 -P ropy 1 -5 -nitro imidazol ~2 -y lme t hy 1 -4 -morpho 1 ine arboxyl at, 1-Methyl-5-nitroimidazo 1-2-ylmethylmethylthiolcarbamat und l-{2" -Acetoxypropyl) -3-nitΓoiπlidazol-2-ylmethylphenylthioncarbamat.

Die Methode kann auch, zur Herstellung von Garbamaten verwendet werden, worin K,_y Wassers-toff u-id M Sauerstoff bedeuten, in welchem Fall die cyansäurereaktionskomponente vorzugsweise in si_r tu aus einem Alkalicyanat erzeugt wird, beispielsweise durch Zugabe von Essigsäure oder Trifluoressigsäure zum Reaktionsgemisch. Es sei Jedoch erwähnt, daß andere hier beschriebene Methoden im allgemeinen zufriedenstellender zur Herstellung der unsubstituierten Carbamate sind, und daß weiter diese besondere Arbeitsweise sich nicht zur Herstellung der unsubstituierten Thioncarbamate eignet, worin R, in der, Poztnel Wasserstoff bedeutet und M Schwefel darstellt.

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BAD ©FHG1NAL

2. Alkalicyanat- oder -thlocyanat/SKure-Arbeitsweise Gewisse der 1-substituierten Imidazol-2-ylalkylcarbamate und -thiocarbamate gemäß der Erfindung können nach einer anderen Arbeitsweise erhalten werden, welche die Umsetzung des entsprechenden 1-substituierten 2-Halogenmethyl (oder 2-Alkyl- oder -Arylsulfonyloxymethyl)-imidazolyls mit einem Alkalicyanat oder -thiocyanat zur Herstellung eines !-substituierten 2-Cyanatomethyl oder 2-ThioeyanatoTiethylthiolmidazols und die Behandlung dieser Verbindung mit einer Mineralsaure, vorzugsweise Schwefelsäure, umfaßt. Vorzugsweise wird jedoch diese Methode eher zur Herstellung von Thiocarbamaten als von Carbamaten, wegen der Möglichkeit einer Umlagerung des CyanatοZwischenproduktes zu einem Xsocyanatoderlvat, angewandt. Dieses Problem ist beim Thiocyanatozwischenprodukt nicht von praktischer Wichtigkeit. Die Reaktion kann sohematisch wie folgt dargestellt werden: W. „ ^w^

-X + NaACN

[Q]ACN

It

Q]-ACNH₂

In diesen Formel haben W, P, R*., R^^fl und Q die oben angegebenen Bedeutungen, und X bedeutet Halogen oder substituiertes Sulfonyloxy.

In der bevorzugten Modifikation dieser Arbeltewelse

009810/1750 _{BAD 0R1QK},l -16 -

sind die Bedeutungen der Substituenten wie folgt: W bedeutet Wasserstoff, P bedeutet Nitro, Q bedeutet niederes Alkylen, zweckmäßig Methylen oder Kthylen, oder niederes Alkyliden, zweckmäßig Alkyliden, K₁ bedeutet niederes Alkyl, zweckmäßig Methyl, Äthyl oder Propyl, oder Aoyloxyalkyl, zweckmäßig niedrig-Alkanoyloxyalkyl; wie Acetoxypropyl odei' Valeroxyäthylj, oder Aroyloxyalkyl, wie Eenzoyloxyäthyl oder Benzoyloxypropyl, R₁* hat die Bedeutung von R₁ oder bedeutet Hydroxyalkyl, wie

Je ·*■

Hydroxyäthyl oder Hydroxy propyl, A und M bedeuten jeweils Sauerstoff oder Schwefel und X bedeutet Chlor, Methansulfonyl oder Toluolsulfonyl oder Brom.

Vorzugsweise wird die Reaktion mit Thiocyanat in einem UJSüngsmifctelinedium, ^wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanoi oder Äthanol, Dimethylformamid, einem niedrig-Alkanoylnitril wie Acetonitril u.dgl., bei einer Temperatur zwischen etwa 15^C und etwa lOOT, durchgeführt. Das unmittelbare Produkt ist ein 1-substituiertes a-Thiocyano-S-nitroimidazol, z.B. ein 1-Alkyl- oder l-Acyloxy-nledrig-alkyl^-thiocyano-S-nitroimidazol, wie ein 1-Methyl-, 1-Äthyl- oder l-Acetoxyäthyl-2-thiocyano-5-nitroimidazol. Ein entsprechendes Produkt wird erhalten, wenn man als Ausgangsmaterial ein 2-Alkylsulfonyloxymethyl- oder a-Arylsulfonyloxymethylimidazolj, wie 2-Methylsulfonyloxymethyl- oder 2-p-ToluolsulfonyloxynIethyl-5-nltroimldazol anstatt denr. 2-Halogeßmethy 1 imidazole wie den entsprechenden 2-Chlor- oder 2-Brommetbfl-5-πitroinlidazol, verwendet.

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BAD

Die Umwandlung des 1-substituierten 2-ThiocyanoaIkyI- oaer 2-Cyanoalkyl-5-nit ro imidazole in das Thiocarbamat oder das Cärbamat wird zweckmäßig bewirkt, indem man es mit einem Überschuß von starker Säure, vorzugsweise konzentrierter Schwefelsäure in der Kälte, z.B. bei O bis 15^C, zusammenbringt. Die Reaktion wird dann in Wasser abgeschreckt, um das Thiole arbamat auszufällen. In denjenigen Fällen, wo der 1-Substltuenb Acyloxyalkyl' ist, "wird aleser Ester zum entsprechenden 1-Hydroxyalkyl re st während der Umsetzung mit Schwefelsäure hydrolysiert. Zu Beispielen von Verbindungen, die gemäß dieser Arbeitsweise hergestellt sind, gehören d:se folgendem ί-Methyl-5-nitroirntaazol-2-ylmethyl-thioicarbamat, l-Äfcnyx-5-nit'"röimidazol-2-"" yl-methyIthiolcärbamat und 1-Methyl-S-nitroimidazol^-yläthylthiolcarbaroat.

3. Die Imidazolhalogencarbamat-Arbeitsweise

Eine noch andere Arbeitsweise zur erfindungsgemäßen Herstellung

der Carbamate besteht in der Umsetzung des Halogenearbonat- oder Halogenthloncarbonatesters von 1-substituiertem 2-Hydroxyalkyl (oder 2-Mercaptoalkyl)-5-nitroimidazol mit einem primären oder sekundären Amin. Die Reaktion kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

pJLjjJLcq]-A-c-x

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worin W, P, Q, A, M, R₁, Hj*, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X Halogen darstellt«

In der bevorzugten Modifikation dieser Arbeltsweise sind die Bedeutungen der Substituenten die folgenden« W bedeutet Wasserstoff, P bedeutet ."Hitro, Q bedeutet niederes Alkylen, zweckmäßig Methylen oder Äthylen, oder niederes Alkyliden, zweckmäßig KihyLlden, R^- bedeutet niedrig-Alkyl, zweckmäßig Methyl, Äthyl oder Prop^u, oder Acyloxyalkyl, zweckmäßig niedrig-Alkanoyloxyalkyl, wie Acetoxypropyl oder Valeroxyäthyl, oder Aroyloxyalkyl, wie Benzoyloxyäthyl oder Bexizoyloxypropyl, R** hat die Bedeutung von R₁ oder bedeutet Hydroxyalkyl, wie Hydroxyäthyl oder- Hydroxy, ρropy1, A. und M bedeuten Jeweils Sauerstoff oder Schwefel.. T \&Χ^·/<,ηι_ Chόγ und R-i und Rjh_ beieutei: :' ^eils -kaseerstijff^ "Αΐίςντί. ^wec.ioi.HQig niedrig Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder Pr-or^l; Ar/1 #<&■ Phenyl, Aralkyi, zweokmäflig Aryl-niedrig-alkyl, κΐβ Benzyl, Hydroxyalkyl, zweckmäßig Hydroxy-niedrig-alkyl, wie Hydroxypropyl und jtiydroxyäthyl, Alkoxyalkyl, wie Äthoxyäthyl oder Äthoxypropyl, Hydroxy oder Amino, oder R, und R^ bedeuten zusammen die Gruppe -(CR₂)^Rc-(CHg)₂-* worin Re Saueretoff, Schwefel, -CHg- oder N-Rg darstellt., und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet? z.B. können R., und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind. Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazino, 4-Methylpiperazino oder Pyrrolidino darstellen.

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BAD

Die zwei Reaktionskotnponenten werden in einem geeigneten Inerten Losungsmittelmedium, wie Dloxan, Tetrahydrofuran oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 75⁰C zusammengebracht. Im allgemeinen wird ein Überschuß der Aminreaktionskomponente verwendet, und gute Ergebnisse werden mit etwa 2,0 bis 5,0 Mol AmIn Je Mol Halogenearbonatester, wie Chlorearbonatester, bei Reaktlonstemperaturen von etwa 10 bis kOK für die meisten Amine erhalten. Es eel darauf hingewiesen, daß die Bsterreakfcionekomponenten häufig als Halogenformiat- (oder Halogenthionformiat)-ester des 1-substituierten S-Hydroxyalkyl-(oder Mercaptoalkyl)-5-nitroimidazols bezeichnet werden.

Ein molarer Überschuß an Amin ist erwünscht, da es zweckmäßig und Üblich ist, l Mol Amin (zusätzlich zu dem für die Reaktion selbst benötigten Mol) als eMurebindendes Mittel zur NeutralisIerung der in der Reaktion gebildeten Säure zu verwenden. Das Halogenformlateeterausgangsmaterial kann in die Reaktion in Form eines Säureadditionssalzes eingebracht werden, und es 1st dann notwendig, ein weiteres Mol AmIn zur Neutralisierung dieses Salzes zu verwenden. Wie schon angegeben, kann das im Reaktionsmedium vorliegende Amin einen 1-Acyloxyalkylimidazolsuhstltuenten zum entsprechenden 1-Hydroxyalkylsubstltuenten hydrolysieren.

Zu Aminen, die sich zur Verwendung in dieser Reaktion eignen, gehören Ammoniak, Methylamin, Dimethylamln, Anilin, Benzylamin,

' BAD ORSSINAL

- ²⁰ - 0098 10/1750

■ 162Öi1i

Kthanolamin, Propanolamin, Äthoxylthylajuin, Äthoxypropylajnin, Hydroxylamin, Hydrazin und, Morpholin, Thiamorpholln, Piperidin, Piperazin, ^-Methylpiperazin und Pyrrolydin. .

Wenn Ammoniak ale Aminreakt Ion3koniponente zur Bildung von Carbamaten verwendet wird,".'warin. R, und R^ beide Wasser8toff bedeuten, wird im allgemeiner^ ein sehr großer Überschuß angewandt, und hÄufig wird flüatsiges Ammoniak als Reaktionslijsungeinittel verwendet. Wenn das Verfahren mit Ammoniak durchgeführt wird, kann die Reaktionstemperatur etwa -35 (rückflieflendeo flüssige« Amnionlak) bis etwa Zimmertemperatur betragen. Bei den höheren Temperaturen ist -es natürlich notwendig, ein Druckgefäß zu verwenden oder das Ammoniak in einemorganischen Lösungsmittel, wie Chlorofcrxm oder einem niederen Alkenol, wie Äthanol oder Methanol, zu lösen.

Beispiele von Carbamaten, die auf diese Weise aus dem entsprechenden Chlorformiat·^ odeer ChlOTthionformiafcester hergestellt werden können, sind die folgendem l-5 imidazol~2--ylraethylear^amat:-, 1 -J
carbamat, l-Meth
amafc, ί-Methyl^H

-2^

-2-ylmethylmethy^lcarbamat, 1 - (2-HyÖroxy- -2-ylmeth^ l-v{2-

BAD

16200Ί8

zol-2-yimethylmethyläthyle arbamat, ί -χ 1 -Ät hy 1 -5 -nit roioi luaza χ 2-yl) -»thyläthylc arbainafc, I -Methyl-5-nit roimidazol -2 -ylmethyl methoxyäthylearbamat und 1 -\Λ-Methyl-5-nitroimidazol -2-yl) -äthylmethylthionoarbain it

__ ImIdazo ihalοgencarbonat

Der in der obigen Ar-beitsweiee erhaltene Imidazolchlorearbonab- oder -chlorthlonoarbonatesr-er wird durch Umsetzung von Phosgen oder Thiophosgen bei e ter Temperatur von etwa -10"C bis Zimmertemperatur mit e-inem Imldazol der Struktur ,

XIJU Ql-AH
_P. N

worin W, P, Q, A und R₁ die obigen Bedeutungen besitzen, erhalten. Im allgemeinen werden bei Phosgen die tieferen Temperaturen und bei Thiophosgen die höheren Temperaturen angewandt. Die Arbeitsweise wird in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt. Zufriedenstellende Lösungsmittel sind Dloxan, Tetrahydrofuran und Toluol oder Gemische davon, sowie Ketone und Ester, wie Äthyl ac et at. Es ist zweckmäßig, ein Lösungsmittel zu verwenden, in welchem die Imidazolreaktionskomponente im wesentlichen vollständig löslich 1st. Für beste Ergebnisse wird das Verfahren in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, normalerweise eines tertiären Arnims, wie Trialkylamin oder Dimethyl anil in, durchgeführt, «loch binnen auch Lösungs-

^ BAD ORIGINAL

mittel« wie Tetrahydrofuran und Dioxan selbst als diese sHurebindenden Mittel in der Reaktion verwendet werden. Der ChlorfoiTOiat» oder Chlorthionformiatester kann gewünsehtenfalls isoliert werden, doch ist dies unnötig* und eine bevorzugte Auaführungsforin der Erfindung besteht darin, -den Ester in l££ai>g fierzusteilen und ihn ohne Isolierung mit dem Amin umzusetzen.

5 * Die Carbamylhalogenid/niedrig-Alkylc arbamat -Arbeitswe isen Elite weitere Methode zur erfindungsgemäflen Herstellung der ImidazolylalkylQarbamate umfaßt die Umsetzung eines 1-subatituierten 2-iJydroxyalkyl(oder 2-HevcB.pt,oai _t%yI) ~$-nitroimidazols mit dem geeigneten Carbainyihalogenid oder niedrig-Alkylcarbamate Diese Arbeitsweise Kann schema',.i^oh -^ie folgt dargestellt werden«

In dieser Poimel h9B**-?£vi. W/-«\ H_f'. B^',Q, A, M, R, und R^ die oben angegebenen Beäi-utangejßji und B bedeutet Halogen oder niedrig-Alkoxy*

In der bevorzugten Modifikation dieser Arbeitsweise sind die Bedeutungen der Substituentenwie folgts W bedeutet Wasserstoff P bedeutet Nitro, Q bedeutet niedrig-Alkylen, zweckmäflig Methylen oder Äthylen> oder niedrig-Alkyliden, zweckmäßig

0Ö98 10/1750 . ■-. S5. ;■-■■-■". BAD OB1Q5NÄL

It

Äthyliden, R₁ bedeutet niedrig-Alkyl, zweckmäßig Methyl, Äthyl oderPropyl, oder Acyloxyalkyl, zweckmäßig niedrig-Alkanoyloxyalkyl, wie Acetoxypropyl oder Valeroxyäthyl, oder Aroyloxyalkyl, w'.e Benzoyloxyäthyl oder Benzoyloxypropyl, R₁ ⁹ hat die Bedeutung von R₁ oder bedeutet Hydroxyalkyl, wie Hydroxyäthyl oder Hydroxypron 1, B bedeutet Chlor oder Methoxy oder Äthoxy und R, und i: bivGt'u r jtiwallß Wasserstoff, Alkyl, zweckmäßig nledrlg-Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, Aryl, wie Phenyl, Aralkyl, zweckmäßig Aryl-niedrig-alkyl, wie Benzyl, Hydroxy-

Hydroxyäthyl, Alkoxyalkyl, wie Äthoxyäthyl oder Kfchoxypropyl, oder R-a und R₁, stellen miteinander die Gruppe -(CHg)₂Rc-(CHg)₂-dar, worin R^ Sauerstoff, Schwefel, -CHg- oder N-Rg bedeutet, wobei Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt} zum Beispiel können R-* und Ku zueammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Morphollno, Thlamorpholino, Piperidino, Piperazine, 4-Methylpiperazino oder Pyrrolidino bedeuten. Ersieh·.,,.!iher**-..,se wird, falls B Chlor bedeutvßi;, ein Carbamylchlorid mit dom ä-subetituierten Imldazol , umgesetzt, und wenn B niederes Alkoxy bedeutet, 1st die Reaktionskomponente ein Alkylcarbamat.

Un die Imidäzolylalkylthioncarbamate herzustellen, d.h. diejenigen Verbindungen, worin M in der obigen Strukturformel Schwefel bedeutet, wird ein Thloearbanylohlorid verwendet.

In der C a rbamyl ο hlo rid-Methode werden die zwei Reaktions-

BAD ORIGINAL .. ?4 - 0 0 9810/ 17B0

182:0018

kon^onenten in einem geeigneten inerten Lösungsmittel -medium, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxane zueammengebracht. Vorzugsweise wird ein geringer molarer Überschuß (z.B. 1 bis 15$) dos Carbajaylhalogenlds verwendet und liegt ein säurebindendes Mittel im Medium vor, da während der Reaktion Säure gebildet wird. Wenn diese Arbeitsweise zur Herstellung von unsubetituierten Carbamaten oder Thionearbamaten (worin R-x und R^ beide Wasserstoff bedeuten) angewandt wird, wird die Carbamylchloridreaktionskomponente im Reaktionsmedium erzeugt, da es eine hochgradig instabile Verbindung ist. Die disubstituierten CarbamylchloriuQ sir·λ .stabil und werden direkt in das Reaktionsgemisch eingegeben.

Wenn das Imidazo! mit einem niedrig-Alkyloarbamat, z.B. Äthyl- oder Methylcarbamat, behancelt wird, werden die zwei Reaktionakomponenten in praktisöh öiEiiimolare» Mengen in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise eines AlkaliiilkylatB, wie llatriuttKthylat, Natriumoiethylat, Kai ium i sop ropy 1 at u.dgl., in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, *

zuflammengebracht. Wegen der vorhandenen Base wird ein an der 1-Stellung des Imldazolringes vorhandener Acyloxy-niedrigalkylrest zum entsprechenden Hydroxy-niedrig-alkylsubstituenten verseift. Ba sollte dafür Sorge getragen werden, die Reaktion«- zelt nicht unzulässig zu verlängern, da die Imidazolverbindung gegen starke Base empfindlich ist.

Zu den Produkten, die nach dieser Arbeitswelse hergestellt werden können, gehören ir-Methyl^nitroiÄld«^

: had original "

carbamat, 1-Äthyl-S-nitroimidazol-a-ylmethylcarbamat und 1-(2*-ÄthoxySthyl)-5-nitroimidazol-2-y lmethylcarbamt....

6. Die Pheny!halogenearbonat-Methode Eine noch andere Arbeitsweise, dta sehr.brauchbar zur Herstellung der hier beschriebenen neuen Imidezolylalkylfiarbi--iat:e ist, umfaßt die überführung eines !-substituierten 2-Hydroxyalkyl (oder Mercaptoalkyl)-imidazole in ein Pheny Ic arbamat- oder Phenylthioncarbamatderiyat, und die anschließende Behandlung dieses Carbonate oder Thioncarbonats mit einem Amin, wie nachfolgend gezeigt t μ

w JL w

₁ ¹

In diesen Fonnein besitzen W, P, Q, R«j R**, R₅, R^, A und M oben angegebenen Bedeutungen und X bedeutet Halogen.

Diese Arbeitsweise zur Herstellung von Inidazolylalkylcarbaraaten, die selbst nicht Teil der Erfindung let/ sondern den Gegenstand der anhängigen Anmeldung der gleichen Anaeldertn mit dem internen Aktenzeichen Case 10 608 bildet, 1st

_. QQ9STQ/T75Q

-26- BADORlGiNAL

hochgradig;" zufriedenstellend zur Erzielung von Carbamate^ der obigen Struktur III. .

In der bevorzugten Modifikation dieser Arbeit8weise sind.die Bedeutungen der Substituentsn die folgenden? W bedeutet Wasserstoff, P bedeutet Nitro, Q bedeutet niedres Alkylen, zweckmäßig Methylen oder Äthylen, oder niederee Alkyliden, zweckmäßig 1-Äthyliden, R. bedeutet niederes Alkyl, zweckmäßig Methyl, Äthyl oder Propyl, oder Acyloxyalkyl, zweckmäßig niedrig-Alkanoyloxyalkyl, wie Aoetoxypropyl oder Valeroxyäthylj oder Aroyloxyalkyl, wieBenzoyloxyäthyl oder Benzoyloxypropyl, R₁* hat die Bedeutung von R₁ oder bedeutet Hydroxyalkyl, wie Hydroxyäthyl Oder Hydroxypropyl, A und Mbedeuten Jeweils Sauerstoff oder Schwefel und R, und Rj. bedeuten einzeln Wasserstoff, Alkyl, zweckmäßig niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, Aryl, wie Phanyl, Aralkyl, zweckmäßig Arylniedrig-alkyl, wie Benzyl, Hydroxyalkyl/ zweckmäßig Hydroxyniedrig-alkyl, wie Hydroxyäthyl, Alkoxyalkyl, wie Kthoxyäthyl oder Äthoxypropyl, Hydroxy oder Amino, oder R* und R^ bedeuten miteinander die Gruppe

-(GHg)₂-, worin R₅ Sauerstoff* Schwefel, -CHg- oder darstellt und R₆ Wasserstoff oder niederes Alkyl 1st, beispielsweise bedeuten sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholine), Thiomorpholine, Piperidino, Piperazino, 4-Methylpiperazino oder Pyrrolidino.

Bei der Durchführung der zuletzt erwähnten Verfahrensweise

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wird ein l»niedrIg~Alkyl-2-hydroxyalkyl(oder meroaptoalkyl)-5-jr;'. .cQi^idazol, wie 1 -Acyloxyalky 1-2-hydroxyalkyl(oder meroaptoalkyl) -$-nitroimidazolj zuerst beispielsweise mit Phenoxycarbonylchlorid (Phenylchlorformiat) oder Phenoxythiocarbonylchlorid (Phenylthionchlorformiat) unigesetzt. Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, einem der Picoline, oder Lutidin, durchgeführt. Diese Basen dienen nicht nur als flüssiges Lösungsmittelmedium, sondern auch dazu, die während der Reaktion gebildete Säure zu binden. Alternativ kann ein nicht»basisches Lösungsmittel fUr die Reaktionskomponenten, wie Dloxan oder Chloroform, verwendet werden, und ausreichend tertiäres Amin oder Alkallhydroxyd zugesetzt werden, um den freigesetzten Chlorwasserstoff zu binden. Vorzugsweise wird ein geringer molarer Überschuß an Phenylchlorformiatreaktionskomponente angewandt und das Verfahren bei Temperaturen von etwa -5% bis etwa 45<C durchgeführt. Vorzugswelse werden die Reaktionskomponenten bei etwa (K gemischt und die Reaktion wird dann bei etwa Zimmertemperatur für die gewünschte Zeitspanne durchgeführt. Wenn ein PhenyIcarbonat einer 2-Hydroxymethyl- oder 2-MercaptomethyIverbindung hergestellt wird, sind für gute Ergebnisse Reaktionszeiten von etwa 1 bis 5 Stunden zufriedenstellend. Es können Jadach lungere Zeiten bis zu etwa 30 Stunden zur vollständigen Umsetzung im Falle von 2-(a-Hydroxyäthyl)- und 2-(a-Meroaptoilthyl)-imidazolen erforderlich sein. Das erhaltene Imidazolpheny Ic arbonat, wie beispielsweise 1 -Methyl -S-nitroimldazol-a-ylmethylphenylcarbonat oder 1 -«ethyl -5 -nit roimidazol-2-ylmethylphenylthioncarbonat wird zweckmäßig gewonnen, indem das Reakt ions gemisch in Eiswasser

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abgeschreckt wird, wodurch das gewünschte Produkt ausfällt. Diese Substanzen können ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe des Verfahrens verwendet werden, und dies wird im Falle der Phenylthioncarbonate bevorzugt, die weniger stabil sind, als die Phenylcarbonate.

Das l'midasolylalkylearbamat wird dann erhalten, indem man das Imidazo lphenyio~--»bonat oder Phenylthionoarbonat innig mit einem Amin in einem inerten organischen LÖsungamittelmediura zusammenbringt. PUr diesen Zweck sind "Chloroform oder Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Kthylengiykolälmethyläther, zufriedenstellend. Es ist natürlich ersichtlich, daß das besondere gebildete Carbamat von dem verwendeten AmIn abhängt. Die Reaktion ist rasch und normalerweise in etwa 1 bis 5 Stunden praktisch beendet. Das Imidazolphenylcarbonat und das Amin können in praktisch äqulmolaren Mengen umgesetzt werden, doch verwendet man vorzugsweise einen Überschuß des Amins. Gute Ergebnisse werden bei Verwendung von 1,0 bis 4 Mol Amin je Mol Phenyloarbonat erhalten. Wenn das unsubstltulerte Carbamat selbst hergestellt wird, ist es zwackmäßig und bevorzugt, einen 3ehr großen Überschuß an flüssigem Ammoniak zu verwenden, da der Überschuß als Reaktionslösungsmittel dient und der erhaltene Carbamatteil stabil ist und unter solchen Bedingungen nicht zerstört wird. Bei der Herstellung dee unsubstituierten Thioncarbamats werden jedoch vorzugsweise etwa 2 Mol Ammoniak je Mol Thioncarbonat verwendet und wird die Reaktion vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel, wie Chloroform öder einem Kt her, durchgeführt. Wenn Bj in der Struktur III Hydroxy-

BAD ORIGINAL

alkyl bedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise an einem 1-Acyloxyalkyllmidazol, z.B. einem 1-Acetoxyalkylimidazol oder einem 1-Berizoyloxyalkyllmidazol, wie 1-(2* -Acetoxyäthyl) -2-hydroxvTet-hyl-5-nitroimidazol, durchgeführt, worauf die Entfernung der Acy) gruppe durch basische Hydrolyse nach Beendigung der Uni etaung folgt. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß in der zweiten Stufe des Verfahrens, d.h. bei der Umsetzung mit dem Amin, die Basizität des Amino oft ausreicht, um diese Hydrolyse zu bewirken.

Repräsentative Beispiele von Imidazolylalkylcarbainaten, die nach dieser Methode hergestellt werden können, sind die folgendem 1-Methy1-5-nit roimidazo!-2-ylmathylcarbamatj 1-Äthyl-5-nit rolmlda- zol-2-y!methyl-p-fluorphenylcarbamat% l-(2-Hydroxya*thyl) -5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(2-methoxyäthyl)-carbamat; l-(i-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl}~äthylcarbaniat| 1 Methyl-S-nltroimldazoi -2-ylmethylthioncarbamati l-Propyl-5-nitroiπlidazol-2-ylmethylthiolcarbamatj l-Methyl-S-nitroiiBidazol^-ylniethyrnydroxycarbainat und 1 - (2-Kydroxypropyl) -5-nit ro imidasol -2-ylmethylinethyl carbamat.

7. Herstellung von Pseudo-Thiouraldoiiaidagolen Die Verbindungen der obigen Formel I, worin N Imino oder substituiertes Imino bedeutet, werden durch Umsetzung eines ' 1-substituierten 2-Halogenmethyl- oder SuIfonyloxymethyIimidazole mit einem Thioharnstoff oder substituierten Thioharnstoff, wie im- folgenden Reaktionssohema gezeigt), erhalten?

BAD ORlQiNAL

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In diesen Formeln haben W, P, R₁, R^-, Q, S, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen und M bedeutet Imino oder substituiertes Imino und X stellt Halogen oder substituiertes SuIfο-nyloxy dar.

In der bevorzugten Modifikation dieser Arbeitsweise sind die Bedeutungen der Substituenten die folgenden: W bedeutet Wasserstoff, P bedeutet Nitro, Q bedeutet niederes Alkylen, zweckmäßig Methylen oder Äthylen, oder niederesAlkyliden, zweckmäI3ig 1-Äthyliden, R^ bedeutet niederes Alkyl, zweckmäßig Methyl, Äthyl ede:? Propyl_f oder AcyloxyaXkyl iüisokmSßig niederes Alkanoyloxya_£y 1, wie Acetoxypropyi oder- V axeroxyäthy 1, oder Aroyloxyalkyl, wie Benzoyloxyäthyl oder Benzoyloxypropylj R₁' bedeutet R₁ oder Eördroxyalkyl, wie Hyäroxyäthyl oder Hydroxypropyli A bedeutet Schwefel, M bedeutet Imino oder Alkylimino, wie Methyl-, Pröpyl- oder Pentyllmino, M¹ bedeutet Amino oder Alkylamino, wie Methyl-j Propyl- oder Pentylamino und R^ und Rjj bedeuten einzeln Wasserstoff, Alkyl, zweckmäSig niederes Alkyl, wie MethrlyÄthyl oder Propyl, Aryl, wie Phenyl, Aralkyl,

\ '_ '.. ■ ■ . " 31 -. -'_.;-. / V BAD GBIQIMAL

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zweckmäßig Aryl-niedrig-alkyl, wie Benzyl, Hydroxyalkyl, zweckmäßig Hydroxy-niederes-alkyl, wie Hydroxymethyl und Hydroxyäthyl, Alkoxyalkyl, wie Äthoxyäthyl oder Xthoxypropyl, oder Rj und R^ bedeuten miteinander die Gruppe -(CHgJgRc-(CHg)₂-, worin Rc Sauerstoff, Schwefel, -CHg- oder N-Rg bedeutet und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt} zum Beispiel bedeuten R, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholine, Thiamorpholinc, Piperidino, 4-Methylpiperazino oder Pyrrolidino, und X bedeutet Chlor, Methylsulfonyl oder ρ-Toluolsulfony1.

Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise einem niederen Alkenol, zweckmäßig Äthanol oder Methanol, durchgeführt. Vorzugsweise werden im wesentlichen äquimolare Mengen der zwei Reaktionskomponenten verwendet, oder es wird ein geringer molarer Überschuß der ß-Halogenalkyl- oder 2-Sulfonyloxyalkylimldazolreaktionskomponenten verwendet. Bei der Reaktion wird Säure gebildet, und die Produkte werden normalerweise als Hydrochloric!- oder SuIfonatsäureadditionsalze gewonnen. Zu den gemäß dieser Arbeitsweise hergestellten Verbindungen gehören die folgenden: S-(1-Methyl-5-nitroimidazo!-2-y!methyl-pseudothioharnstoff j S-i-(I «-Methyl-5'-nit roimidazol-2^yI)-äthyl-pseudo-thioharaetoffi S-(l-Acetoxyäthyl-5-., nitrolmidazol-2-ylmethyI)-pseudo-thioharnstoff und S-(I-Methy1-5-nitroimidazol -2-y !methyl) -pseudo-dimethylthioharnstof f.

BAD ORiGJNAL - 52 -

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II. Die speziellen Arbeitsweisen

Die folgenden Arbeitsweisen richten sich auf die Herstellung von Carbonaten mit besonderen Substituenten, die an das Stickstoffatom der Carbamatgruppe gebunden Bind. Obwohl.diese Arbeiteweisen auf die Bildung der Verbindungen mit diesen besonderen Substituenten gerichtet sind, sind sie selbstverständlich nicht speziell darauf beschränkt«

3,. 5~Nitroiinldazol-2-ylalkylallophanate S-Mitroimidazol-a-ylalkylallophanate können durch Umsetzung eines 5-Nitrolmidazol-2~y!alkanols oder -thioalkanols mit Überschüssiger Cyansäure hergestellt werden. Bei der bevorzugten Arbeits-Ise wird das 5-ifitroimiäazol, zweckmäßig ein l-Rj-5-Nltroiiniäazol-2-ylmethanol, worin R₁ die auf Seite > gezeigte, jedoch eine andere Bedeutung als Hydroxyalkyl hat, zweckmäßig 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yimethanol in einem säuerst offhalt igen organischen Lösungsmittel, zweekinäflig einem Äther, beispielsweise 1,2-Dimethoxyäthan, das auf Trockeneisteraperatür, d.h. zwischen -75«C und -5ΌΚ_t abgekühlt ist, gelöst, und 2 Mol Cyansäure werden zugefügt. Ein kritisches Merkmal dieser Arbeitsweise besteht dasln, daß wexilgstehs 2 Mol Cyansäure je Mol Kitroimidazol vorliegen müssen. Das HeaktionsgefäB wird dicht verschlossen, auf etwa -5 bis etwa O¹C erwärmen gelassen und etwa 36 bis etwa 60 Stunden stebengelassen. Dann wird das Produkt isoliert« In der bevorzugten Arbeitsweise wird das Reaktionsgemisch filtriert und der feste Rückstand mit Wasser, zweckmäßig heißem Wasser mit einer Temperatur von etwa 85"C bis tCKMV extrahiert.

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BAD ORSGiNAL

Der heiße Extrakt wird unmittelbar filtriert und das gewünschte Produkt als kristalliner Niederschlag aus dem wäflrigen PiItrat erhalten.

Zu den Verbindungen, die nach dieser Arbeitsweise hergestellt werden können, gehören* 1-Methyl-S-nitroimidazol-ä-ylmeUiylallophanat, l-{l^l-Xthyl-5'-nitroimidazol-2^t-yl)-äthylallophanat, 1 -[ 1^f -{ Acetoxyäthyl) -5-¹ -nitroiffiidazol-2' -yl]-äthyla.llcphanat und i-^Acetoxyäthyl^-S-nitrQimidazol^-ylnjethylthioallophanat.

Wenn man die 1-{Hydroxyalkyl; -5-nltroimidazol-2-ylalkylallophanate herstellen will, wird das entsprechende 1-Acyloxyallophanat nach der obigen Arbeitsweise gebildet und anschließend einer basischen Hydrolyse in üblicher Weise unterworfen.

2. 5-Nitroimidazol-2-ylalkyl-M-{2^t,2^l,2^t-trihalogen-l^t-hydroxy-

äthoxy) -carbamate

S-Nitroimidazol-S-ylalkyl-N- ^?2⁹,2» ,2¹ -trlhalogen-1¹ -hydroxyäthoxy)-carbamate können erhalten werden» indem das entsprechende 5»Witroimiäazol-2-ylalkyl-N-hydroxycarbainat mit einem trihalogensubstltuierten Acetaldehyd umgesetzt wird. Bei der bevorzugten Arbeitsweise wird das 5-Nitroimidazo1, zweckmäßig ein l-Rj-S-Nitroimidazol^-ylmethyl-N-hydroxyearbamat, worin Rj die auf Seite 5 angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht Hydroxyalkyl bedeutet, z.B. l-Methyl-S-nitroimidazol-ii-slm^thyl-F-.aydJrOx.y carbamat, mit dem Halogenacetaldehyd, z.B. Chloralhydrat oder

BAD ORlGiNAL - 3* - 0098 10/1750

Bromalhydrat, in etwa äquimolaren Mengenanteilen gemischt und unter HUcirfluB irt Oegenwart eines ^lOcknungBmittels, z.B. von wasserfreiem- Wagsaeiumeulfat* etwa 6 bis etwa IS Stunden lang, er-"utst. Bf.-i de?-¹ .bf·-vo.rzug£.eä Xsolisrwngsinet.hoäe wird das Reakticnßgciinißch filtr-i<r-rt und das Preäukt aus dem PiXtrat gewonnen. 2u Verbindungen, die nach diese? Arbeitsweise hergestellt werden können, gehören die fdlgendens.'i-Hethyl--5'-ΠitroiInidazo.l-2^yllnet.hyl

nitroiniidazol-2-y !methyl-8-C2¹ »2^s ,2^α -trichlor-i«-hydroxyäthoxy) oarbainats i-Acetoxyäthyl-S-nitruimidazol-S-ylmethyl-N-CS',2^C,2°- t riohlor-1⁹ -hydroxyäthoxy) -carbaraat und i -Me thy 1-5 -nit ro imidazo 1 2 -ylmethyl-N- (2^e, 2«, 2» -trifluor-1^s -hydroxyäthoxy) -carbamat.

Wenn man eine Verbindung dieser Klasse erhalten will, die einen X-Hydroxyalkylsubstituenten hat;, wird die Reaktion unter Verwendung des entsprechenden, i-Acyloxyiiydrßxycarbamats durchgeführt und das so gebildete N-(2',2¹^2·-ΤΓΐΑΒΐ08βη-1^β-hydroxyäthoxy)-carbamat einer basischen Hydrolyse unterworfen.

5. 5-Nitroiffiidazol -2-ylalkyl-M-bydroxymethylcarbamat 5-Nltrolmidazol-S-yIaIk^ L-K-i^droxymethylcarbamate können erhalten werden, indem das entsprechende g-Nlfcrpimiäazol^-yXalkylcarbamat mit Formaldehyd umgesetzt wird. In der bevorzugten Modifikation dee Verfahrens wird das 5-Hitrolmldazolcarbamat, zweckmäßig ein l-Rj-S-Kitrolmldazol^-yliBefcnylcarbainat, worin:. R^ die

auf Seite J gezeigte Bedeutung hat, jedoch nicht Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl darstellt, in einem inerten LBsungsmittel gelöst,

- -:.^{; :}..■":.:-.:.;'■:./. ■. ■■■-■'.-.. ;.'".■ .. BAD "ORIGINAL

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wobei Dimethylsulfoxyd besonders geeignet 1st, und in einem geschlossenen Gefäß mit einem Überschuß von Paraformaldehyd, wobei 2 Mol Überschuß bevorzugt sind, bei 70 bis 15O*C 18 bis 30 Stunden lang erhitzt. In einer Isolierungsniethode wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft und der Rückstand in einem geeigneten mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gelfJßt, und Wasser wird zugesetzt. Das Produkt scheidet sich als kristalliner Niederschlag at \.mo, Kami ©fcf i.j c riert werden. < .

Zu den Verbindungen, die gemäß dieser Arbeitsweise gebildet werden können, gehören? 1-Methyl-5-nitroimidazo! -2-ylaethyi-K-hydroxymethyloarbamatj i~(l·-Methyl-5⁹-nitroimidazol-2'-yläthyl}-N-hydrcxymethylcarbamatj 2-(1 *-Methyl-5*-nitroimidazol-2¹-yl)-äthyl-N-hydroxymethylcarbamat und l-Ä*thyl-5-nitroimidazol-2-yl~ methyl-N-hydroxymethylcarbamat.

4. 5-Nltroimidazol-2-ylalkyl-K-alkoyyalkylcarbamate 5-Nitroimida2oI-2-ylalkyl~N-alkoxyalkylcarbamate können hergestellt werden» indem das entsprechende 5-Nitroimidazol-2-ylalkyl-N-hydroxyalkylcarbamat mit einem Alkanol in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird. Bei der bevorzugten Arbeltswelse wird das N-Hydroxymethyicarfeamafc, zweckmäßig ein l-Rj-5-Nltroimidazol-2-yliiieth2fX»N-hydroxycarbaaiat_i worin R- die auf Seite angegebene Bedeutung hat, Jedoch nicht Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl darstellt, z.B. i-Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethyl-N-hydroxymethylcarbamat, mit dem Alkanol, z.B. Äthanol oder Methanol,

.; ■ _ ^₆ _ 0098 10/175 0

- " BAD ORIGINAL

in Oegenwart einer katalytiechen Menge von starker Säure, wobei Salzsfiure oder p-Ioluolsulfonsäure bevorzugt ist■,,gemischt, und 12 biß 24 Stunden bei 15 bis 50"C gerührt. Daa Produkt kann durch Extraktion des ReaktioiiBgemlsohes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, und Aufarbeiten in üblicher Weise "isoliert werden. ' _s

Zu den Produkten, die nach dieser Verfahrensweise erhalten werden können, gehören« l-Methy-l-5-nitroimldazol'-2:-ylinethyl>Nr·' äthoxymethylcarbainat} 1 -Hethyl-S^iiitroiinidazol-S-ylmethyl-N-propoxymethylcarbamat; l-{l^!-Methyl-5^f -nitroimidazpl-2'>yl) äthyl-N-methoxymethylcarbamat und 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-äthoxymethylcarbaniat.

5. 5-Nitroimidazol-g-^ylalkyl -N-alkoxycarbamate 5-Nitroimidazol-a-ylalkyl-W-alkoxyearbainate können durch Umsetzung des entsprechenden 5-Hiti^intidazol-N-hydroxycarba(nats mit einem Diazokohlenwasserstoff hergestellt werden. Bei der bevorzugten Arbeitsweise wird das 5-liitrpimidazol-N-hydroxycarbamate zweckmäßig ein l-Rj-J-Mitroimidazol-a-ylmethyl-H-hydroxycarbamat, worin R^ die auf Seit© 3 gezeigte Bedeutung hat, jedoch nicht Hydroxyalkyl oder Carbojtyalkyl darstellt» z>B* I-Methyl-5-nitroinüdazol-S-ylmethyl-ll-hydroxycarbamat, in einem Alicanol. z»B. Methanol oder Äthanol, geltist und mit einem UbersoteS "on Diazokohlenwasserstof f, zweckma*Mg in IÄJsung, Z.&·, eip(*r Utheri-

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BAD

sehen Lösung von Diazomethan, Diazoäthan oder Diazophenylmethan, behandelt. Das Produkt kann in Form eines Säuresalzes isoliert werden. Bei einer geeigneten tsolierungsmethode wird das Reaktionsgemlach filtriert und dor Rückstand an Silikagel chromatographiert, und der Rückstand nach Eindampften des Eloats wird mit 1 Äquivalent einer Lösung von Säure, zweckmäßig p-Toluolsulfonsäure in Methyläthylketon, behandelt.

Zu den Produkten, die nach dieser Arbeltsweise erhalten werden können, gehören» 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-niethoxyc arbamat j 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-methyl-lime thoxycarbamat j 1 -Äthyl-;>-nItroimi<iazol-2-ylrnethyl-N-äthoxycarbamat und l-{2^t-Acetoxyäthyl}-5nitroiniidaijoI-2-ylme""hyl-N-phenyImethoxycarbamat«

6. Acylierung von S-Nitroimidazol^-ylalkylcarbamaten,

N-Hydroxycarbamaten und K-Alkylhydroxycarbamaten S-NltToimidazol^-ylalkylcarbainate, N-Hydroxyc arbamat e \in& N-Alkylhydroxycarbamate können in Üblicher Weise acyliert werden. In den bevorzugten ArbeitsweiBen wird 11? ζυ. aeylierende Verbindung, z.B. ein l-R^-5-Nitroimidazol-2-ylmethylGίtrbalaat, worin Rj die auf Seite 3 angegebene Bedeutung besitzt, vorausgesetzt, daß R^ nicht Hydroxyalkyl oder Carbamoylalkyl darstellt, mit einem Acylierungsmittel, wie einem Alkanoylanhydride zvieckmäßig einem nisdrig-AIkanoyJaDhydrid, wie Eßsigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Va 1 erlansäureanhydrid, einem Alkanoyllialögenid, wie Aeetylehlorid oder Proplonylohlorid,

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einem Aroylhalogenid, wie Benzoylhalogenid, einem Alfcenoylhalogenid, zweckinöflig einem niedrig-Alkenoylhalogenid, wie Acryloyl~ ehlorid oder Crotonylchloridy oder einer Cyanoalkanstture in (legenwart eines netfiydratisieiningsmitfrel», z.B. von Cyanessigsäure in üegenwarfc von Essigsäureanhydrid, umgesetzt.

Das Produkt der Aoylierungsreaktion kann nach irgendeiner der üblichen Arbeitsweisen isoliert, werden.

7. ^-Kitroimidazol-S-ylalkyl- und ^'^'-Bubstituierte

AXIophatiate „,,.,.„,'-„--'" ^: : .

5-Nifcroimidazol-2-ylalkyl- und k*,k·-substituierte Allophanate können hergestellt werden, indem man ein 5-Nitroimidazolcarbamat mit einein Carbaroylchlorid uinsefczt. Bei der bevorzugten Arbeitsweise wird ein l-R.-S-Mltroifflidazol-S-ylalkylearbamat, warin R-die auf Seite 3 gezeigte Bedeutung hat, jedoch nicht Hydroxy oder Carbamoyl darstellt, und weiter Verbindungen, wie l-Rj-S-Kitroimidazol-a-ylalkylcarbaraate, zweckmäßig i-Methyl-5-nifcroimidazol-2-ylmethylcarbamat, 1-R^-5-Kitroimidazol-2-ylalkyl -N-alkylcarbamate> wie 1-(1·-Methyl-5·-nitroimidazol-2*-yl)-äthyl-N-methylcarbamat, 1-(I*-Acetoxyäthyl-5*-nitroimidazol-2¹-yl) äthyl-N-methylcarbamat oder 2-(l^f-Sthyl-S⁰-nitroimidazol-2¹-yl)-äthyl-N-propylcarbamat umfaßt werden, in einer Base, zweckmäßig einer organischen Base, wie Pyridin, Lutidin oder GoIlidin, gelöst, und das Gemisch: wird auf einen: Bereich von -5 bis abgekühlt und Carbamylehlorid eingeführt. Diese Einführung

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kann erreicht werden, indem das Carbamyiciilorid in das iteaktionsgemisch in gasförmiger Form eingeleitec wiri, beispielsweise wenn Carfeamylchlorld selbst vex'wendef wird, oder durch tropfenweise 2t!gξIjf Liicc .*' b>f -i ',^ ?Η;*τι CsrbamyX chi ο"·¹ or - r. 0. von Dimethylcar'ijdinyicij.ior.lci in flüssiger I<'orn). Die ^eaicL ±c;i erfolgt bei einer Temperatur zwischen 5 und 30*C und in 2 bis 2k Stunden. Das Produkt kann" dann isoliert werden, zweckmäßig wird die Isolierung durchgeführt, indem das Reaktionsgemisoh unter vermindertem Druck konzentriert wird, worauf eine Extraktion mit einem geeigneten Lfisungeir.ifcfcel, a.B. einem τ:it Waeser nich-, mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat·_; und die Aufarbeitung in üblicher Weise folgen.

Zu den Produkten, die nach dieser Methode erhalten werden können, gehören? 1-(1'-Methyl-5'-nitroimidazol-2»-yl)-äthyl-4⁹-methylallophanat, .1-(I · -Acetoxyäthyl-5' -nitro imide «ο .1 S" ^Ijathyl^¹ methylallophanat und l-(l^l-Xthyl-5^l-niftroi.!iiid«zo\-i?^f'"yl)»athyl-4^f-propylallophanat. Wenn das Carbamylchlorid ein substituiertes Carbamylchlorid ist, z.B. Dimethyloarbamylchlorid, erhält man Verbindungen, wie 1-(I·-Methyl-5*-nitroimidazol-2^yI)-AthyI- !»^•^'-trimethylallophanat und 1-(1 · -Xt hy 1-5 •-nitro imidazol 2¹-yl)-athyl-1·-methyl-4»,4¹-dimethylallophanat.

Wenn die gewünschte Verbindungen einen Hydroxyalkylsubstituenten an der !-Stellung hat, wird die Reaktion mit der entsprechenden 1-Acyloxyalkylverbindung durchgeführt, die anachlieSend einer basischen Hydrolyse in üblicher Weise unterworfen wird.

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8. 5-Nit^imidazol-2-ylalkyl->^r-thioallx>phanate und 4¹,4¹ -sub-

Btituierte-ä'-thiOallophanate

5-Nitrolmidazol-&-ylalkyl-3-Thioallophanate und 4¹^'-substituierte >^f-Thioallophanate v/erden durch Umsetzung eines 5-Nitroimlda2ol--2-ylalkylhal·cg.enfOΓΠliats mit wasserfreiem Alkalithiooyanat und anschließende Behandlung mit einem Amin gebildet. In einer bevorzugten Modifikation des Verfahren werden ein S-Nitroimidazol-S-ylälkylchlorformtat, z.B. ein l-R.-S-Nitrolmidazol-S-ylmethylchlorforniiat, worin R₁ /lie auf Seite 3 gezeigte Bedeutung aufweist, jedoch nicht Hydroxyalkyl darstellt, zweckmgßig I-Methyl-5-nifraJ5rti4itzoI-2-ryanHsthylchlorformlat, und das Alkalithiocyanat in einem reaktIonsinerten organischen Lösungsmittel. «ie Banzai; aufgenommen und bei mS3Ig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 55*^ eine Zeitspanne von etwa j5 bis etwa 6 Tagen gerührt. Dieses Gemisch wird dann mit einem Überschuß des gewünschten Amins behandelt, z.B.' von wasserfreiem gasförmigem Ammoniak, um das unsubstituierte J'-Thionallpphanat zu bilden od»r mit einem substituierten Amin, wie einem Alkylarola, wie Äthyl&TiijU um ' das entsprechende 4»-Alkyl·-^¹-thlonallophanat zu bilden, oder einem disubstitulerten Aini», %*B. Dibenzylamin, um das

entsprechende 4^f ^^-disubstitulerte 3¹-T^oaalltDphanat zu bilden,

thiohallQphanat»

Zu den Verbinungen, die nach können, gehören? ^^

sip Methode\

sliX «erden

9S1D/t1ΨΒ

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thionallophanat und 1 -Xthyl-5~nitroinidazol-2-ylmethyl-V -butyl-J5' -thionallophanat.

Wenn man eine Verbindung dieser Gruppe mit einem 1-Kyd2*oxyalkyleubstituenten erhalten will, wird die Reaktion zweckmäßig am entsprechenden 1-Acyloxyalkylchlorforralat durchgeführt, das dann in üblicher Weise einer baslchen Hydrolyse unterworfen wird, um die gewünschte 1 -Hydroxyalky!verbindung zu erhalten. Es sei Jedoch darauf hingewiesen, daß die Basizltät des im Verlaufe der vorliegenden Reaktion zugesetzten Ammoniaks oder des Amins ausreichen kann, um diese Hydrolyse zu bewirken.

9. 5~Nitroimidazol-l-ylalkyl-N-(N«-substituiertedithlocarbamoyl)-carbamate

S-Nitroimidazol-l-ylalkyl-N-fN'-substituierte-dithiocarbainoylmethyl)-carbamate können durch Umsetzung eines 5-Nitroimidazol-2-ylalkylcarbamats mit einem substituierten Amin, Formaldehyd und Schwefelkohlenstoff hergestellt werden. In der bevorzugten Modifikation der Arbeitswelse wird ein substituiertes AmIn, z.B. Dimethylamin und Formaldehyd, beide in wäßriger Lösung, zweckmäßig in Lösungen, die 30 bis 50# Jedes der Reagentien enthalten, zu einer Lösung des S-Nitroimidazoi-ä-ylalkylearbamats, wie einem 1-R* -S-Nitroimidazol^-ylalkylearbamats, worin Rc die auf Seite 3 angegebene Bedeutung besitzt, jedoch nicht Hydroxyalkyl, Carbamoyloxyalkyl, Carbamoylallcyl oder Oxoalkyl darstellt, zweckmäßig 1-Methyl-5-nitroiniidazol-2-ylmethyl-

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carbamate in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zweckmäßig Dimethylformamid, zugesetzt. Zu diesem Gemisch wird ein Überschuß von Schwefelkohlenstoff zugegeben und das? Reaktionsgemisch gerührt, zweckmäßig 18 bis JC i*i-unden V.«! einer Temperatur vone^r.^f»a 10 M& J50T. Das Produkt wird dann isoliert, zweckmäßig du rc h Zugabs eines ü be x*s<j aus sas von Wasser und Abtrennung des Produktes als Niederschlag, Zu Produkten.» die nach dieser Arbeitsweise hergestellt werden können, gehören.? ί-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-N-(dimethyldithiocarbamoylmethyl)-carbamatγ 1-Äthyl-S-nitroimidazoia-ylmethyl-N-(diäthyIdithiocarbamoyl-methyl)-c arbamat und 1-(1^f-Acetoxyäthyl-S'-nitroimidazol-a¹ -yl)-äthyi-N-fdibenzylidithiocarbamoylmethyl)-carbamat. ·

iO. S-Nifcröimidazol-a-ylalkyl-N-(disubstituierte-aminomethyl)-

_ cairbamate ; _:___^ - "'-· - . - .

5-NitiOimidazol-2-ylali^l-N-(disubstituierte-aminomethyl) carbavate können durch Umsetzung eines S-Nitroimidazol^-ylalky!carbamate mit einem disubstituierten AmIn zusammen mit Formaldehyd erhalten werden. In der bevorsag^n :ftiodlflk:ation der Arbeitsweise werden die l-Rj-S-Hitroimiäszol-a-ylalkylcarbamate, z.B. l-Methyl-S-nitroimtdazol'-S-ylmethy Ic arbamat, zusammen mit einem disubstituisrtnn A.r.in,- einschließlich von stickstoffhaltigen heterocyclischen Alkanen, z.B. einem Pialkylamin, wie Dimethylamln, Dipropylamini oder Dipentylamin und Alkylarylamin., z.B. N-Methylanilin, einem Diarylamin, wie

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Diphenylamine oder einem Diaralkylamin, wie Dibenzylamin, oder

einem sekundären cyclischen Amin, z.B. Morpholin, Thlamorpholin, Pyrrolidin oder N-Methylpiperazin, und Vare?"™*¹ *ⁿ^}'*, zweckmäßig in a'quimolaren Mengsn, in einem mit Wi." ; r- . ;.'·' ·■: < , -;-.; Inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig Dimethylformamid, aufgenommen, und in einem geschlossenen Gefäß bei einer Temperatur von etwa 8Q⁰C bis etwa I50T etwa 12 bis etwa 1J5O Stunden lang erhitzt. Bsi einer geeigneten Isolierungsmethode wird das Reaktionßlösungsmlttel entfernt, vorzugsweise unter vermindertem Druck, und der Rückstand in einem polaren Lösungsmittel, zweckmäßig einem ketonisohen Lösungsmittel, wie MethylSthylketon, gelöst, und eine Säure im gleichen Lösungsmittel, zweckmäßig ρ-Toluolßulfonsäure, wird zugefügt, und das Produkt als Säuresalz isoliert.

Zu den Verbindungen, die nach dieser. Arbeitsweise hergestellt werden können, gehören die folgendent 1-Methyl-5-nitroimidazol-S-ylmethyl-N-fW¹ ,N¹ -dimethylaminoinethyl)-earbainat, l-Äthyl-5-nit roimidazol^-ylmethyl-N-CN¹ ,N* -dipropylaminomethyl) -carbamat, .1 -Acetoxyäthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(K' -methyl-N¹ -phenylaminomethyl)-carbamat, 1-(1'-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yi}-äthyl-N-(N*,N^l-diphenylaminomethyl)-oarbamat_f 2-(l^f-Methyl-5¹ -nitroimidazol-2¹ -yl) -äthyl-N-(morpholin-4-ylm€ithyl) -carbamat, 1 ·(-■ i-opy J. S -nit ro imidazo i -2 -y iniethyl -N- (4—methylpiperazin- 3 -y i methyl)-carbamat und l-(i^f-Hydroxyaryl-S'-nitroimidazol-S¹ -yl)-äthyl-N-pyrrolidin-1-ylmethyl)-carbamat.

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Il . ä-NitroiiiiidazoI~g*ylallKyl-N-(oafl3oalKuxyalkyliden)-carbamate 5-Nitroimidazol -2 'ylalkyl-R-Ccat'boalkoxyalkyliden)-carbamate können duroh Umsetzung βinee S-Nitroiraidazol-S-ylalhylcarbaroats mit einem 0-Ke toe st er in Gegenwart" «-inev Saw lia^eestellt werden. Bei der bevorzugt en Arbe itswe ise wird ein;5-iHt ro -imidazol-S-ylalkyloarbamat, i.B. ein l-Rj-S-NltiOimidazol-a-yl- alkylcarbamat, worin R₁ die auf Seite 3 angegebene Bedeutung befiitzt, jedoch nicht Carbamoylalkyl darstβlit, wie i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmetliylcarbainatj mit einem ß-Ketoester, wie Äthylacetoaoetat (AoeteBPlgester) oder Äthyl-3-oxo- pentanoat* In Gegenwart einer kataly':Ischen Menge einer >ass^r-- freiöB Säui.3, liweokmäßlg eiiitir orgaiiiscber SK«-.re, wte p-Toluolsulfonsäure, oei eitir temperatur λui ^twa bC b;a etwa IOC«; etwa 3 bis etwa 24 Stur^ön lang erhitzt. Das Produkt kann durch jede zweckmäßige Methodeisoliert werden^ beispielsweise kaan -das töstm»s.pV '--^l avtvar> Elndanip-f3n.;unter vat>iiiridert:*.n Druck entfernt und der Rüokstand gründlioh mit Äther gewasohen und filtriert werden und der Äther unter vermindertem Druck entfernt werden, was einen Rückstand ergibt» der dann umkristallisiert werden kann, zweofcmSßig aue Äther, um das gewünschte Produkt zu liefern. Zu den Verbindungen, die nach dieser Arbeiteweise hergeetellt werden können, gehörem 1-Methyl-S-nitroimidazol-a-ylmethyl-M-C1* -carboMthoxy-(prop-2¹ -yliden)]-oarbamat, i-Xthyl-5-nitroiniidazoi-2-ylmethyl-N-[l' -carboäthoxy-(pent -2¹ -yliden)'■■] -carbamat und i-(l*-Äthyl-5^f -nitroimidazol-2¹ -yl)-!tthyl-M-iiⁿ-öarboäthoxy-(pent-2"-yliden))-oarbamat.

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12. l^-Ni^crolmidazol-ä-yl·alkyl-N-alkoxymethyl·enearbamate 5-Nitroimidazol-2-ylalkyl-N-alkoxymethyloarbamate können hergestellt werden/ Indem man ein 5-Nitrolmldazol-2-ylalkylcarba]nat mit einem trisubstltulerten Orthoformiat in Gegenwart einer Lewio-Säure umgesetzt wird Bei der bevorzugten Arbeitsweise vn- den ein S-Nitroimidazol-^-ylalkyloarbamat, wie ein 1-R^-5-Nit roimidazo!-2-ylmethyl-N-hydroxyoarbamat, worin R^ die auf Seite 3 angegebene Bedeutung beeitzt, Jedoch nicht Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl darstellt, zweckmäßig 1-Methy1-5-nilronia-zol-2-ylmethylcarbaniat, eine lev is läarn 'orzugsweise Bortrifluoridätherat, und ein trißub3tituiertes Orthoformiat, z.B. ein Tri- --TrTylo.ctboTc r^.ia¹:, wie Tri/ithylorthoformiat, mit' einander bei *■ ■'..:)i · - -j.. voll elwa €0 bis etwa 10O⁰C etwa 12 bis etwa

18 Stunden lang erhitzt. Denn wird das Produkt Isoliert, Bei einer geeigneten Isol inruiitsniech^de wird das überscnüssige OrthofOrmiat unter verhindertem Druck entfernt und der Rückstand in einam geeigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, aufgenommen und mit einer milden Base, zweckmäßig wäßrigem Natriumbicarbonat, gewaschen. Dann wird das Produkt aus der Chloroformlösung isoliert. Zu den Verbindungen! die gemäß dieser Arbeitsweise hergestellt werden können, gehören» 1 -Methyl -5-nit roimldazol-a-ylmethyl-N-äthoxymethylencarbamat , l-Äthyl-S-nitroimidazol-a-ylmethyl-H-propyloxymethylencarbamat und l-[l^l-(2^ll-Hydroxyäthyl)-5^l-nitroimidazol-2^lyläthyl]-N-benzyloxymethylenoarbamat.

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13. S-Nltrpiiiiidazol-S-ylalkyl-N-amino- und sub»t. -Aminoraethylencarbamate __ . _ -- _ _" li___^__ '

S-Nitroimidazol-S-ylalkyl-N-ainino- una eubst.-Aminometnylenoarbamate könrren durch Umsetzung eines 5-Nitroimidazol-2-ylalkylalkoxymethylencictrba4Ti«;s alt eine«* Amin het-ges-tellt werden«. Bei der bevorzugten Arbeitsweise wird ein■ S-Niferoimiäa-ÄoI-ü-yl-. alkyl-N-alkoxymethylencarbamat, wie es gemäß dem vorhergehenden Unterabschnitt gebildet ist/ zusammen mit einem Amin, zweckmäßig einem substituierten Amin, wie Äthylamln, Diethylamin oder Dibenzylamin, in elnejn mäßig hochsiedenden reakt ions inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig einem Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, bex «ii-ier Temperatur von 5C bis 150T etwa 1 bis etwa 3 Stunden evhizzx,. Böi einer geeigneten IsollerungstßÄthod·? Λ'ίϊ-α das Produkt als Säuresal?. durch Zugabe einer.geeignet an wasserfreien däure, z.B. von Toluolsulfonsäure, zum abgekühlten Reaktionsgemisah isoliert.

Zu den Verbindungen, die nach dieser Arbeitsweise hergestellt serden können, gehören« l-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-N-(dimethylaminomethylen)-earbamat, l-ltthyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-N-(dibutylamlnomethylen)-cärbamat und 1-(1^!-Propyl-5'-nitroimidazol-2¹-yl)-Äthyl-N-(dibenzylaminomethylen)-earbamat.

14. N'-CS-Nitroimidazol-a-ylalkoxyoarbonylJ-^.^-dialkylformamidiniumsalze - - - '

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amidiniuifihalogenide können Juroh Umsetzung eines 5-Nltroitnida-20l-2-ylalkylearbamats mit einem Dialkylformamid in Gegenwart eines Thioiiylhalogenide hergestellt werden. Bei einer bevorzugten ArbeitsWe⁴Be wird ein 5-Nitroimidazo] -2-ylalkylcarbpJnat;, ;-kgc*· i ".: ■':/ p>±i\ ¹J ^!; ~<j -IM crt ΊνιΔί^οϊ-2-^1:ύοι hy.u a'.'bainal, be; dem fij die auf Seite 5 angegebene Bedeutung besitzt. Jedoch nicht Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl oder Carbamoylalkyl darstellt, in einem Überschuß von Dialkylformamid; zweckmäßig Dimethylformamid, geUist, und einer kleiner Überschuß eines Thionyl- hi.:'.jf..ii'\'as-_r wie Thionylchlorid, wird zugefügt. Das Gemisch wird bei einer T^iferatur von etwa 15⁰C bis etwa Ji(K etwa 12 bis etwa 2k Stunden stehengelassen. Bei der bevorzugten Isolierungsmethode wird das ProcUkt als kristalliner Niederschlag erhalten und vom Reaktionsgemisoh zur Filtrierung abgetrennt.

Zu den Verbindungen, die nach dieser Arbeitsweise hergestellt werden können, gehören? N¹-(!-Methyl-S-nltroimidazol^-ylmethoxycarbonyl)-N^N -dimethylformamidiniumchlorid-hydroohlorid, N¹ - (1 -Methyl-5-nit ro imidazo 1 -2-ylmethoxyc arbonyl} -JT» !^-dimethyl formamidiniumbromidhydrobromid, N¹-(l-Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethoxycarbonyl) -IT, IT-dimethylf ormamidiniumchloridhydrochlorid und N^l-(l-Aoetoxyathyl-5-nitroimidazol-2-ylmethoxycarbonyl)-ir,N -dimethylformamldiniumchlorid-hydrochlorid.

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15. 5 -Nit ro imidazo! -2-ylalkyl -N-fonnylo arbamat e 5-Mltr:lnad&-u:.-:- -j: alkyl-N?-f ormy lc arbamat e können durch Umsetzung eines H³-5-^Lrbpoiral(iaaol.'2-ylalkoxycarbonyl)-N ,1T-dlalkylformaniidiniumhalogen5,d-hydrohalogenids in einem milden alkalischen Hydrolysierungsniittel hergestellt werden» Bei der bevorzugten Modifikation der Arbeitsweise wird ein N¹ -(I-R^-5-Nitroimidazol-S-ylniethoxycarbonyi,) -N ,Vr -dialkylformamldlniafnhalogenid-hydrohalogenidj wie es nach der oben erwähnten Arbeitsweise erhalten ist, in einer milden haarigen läse gelöst- wobei eine Ltfeung von Natriumblcai'bonat in rtasßeiVßev^i· ....go wird, und rile iiJaune; b-».t einer Terrperatur von 15 bis 30¹C etwa 12 bis etwa 24 Stundeii -ifcehengelasEen. Das Produkt kann als Rückstand durch Filthy «'en isoliert werden.

Es sei darauf hingewiesen, daß l-Hydroxyalkyl- oder 1-Carboxyalky!verbindungen dieser Klasse nicht nach dieser Methode hergestellt werden können, jedoch die entsprechenden Acyloxyderivate, d.h. 1-Acyloxyalkyl- und^-Carboxyacylanaloge erhalten werden können. Es sei darauf hingewiesen! daß ein Versuch zur Hydrolyse der Aoylgruppen gleichzeitig den Pormylsubstituenten an der Carbamylgruppe entfernen würde»

16. S-Nitroinidazol-S-ylalkyl-N-nitrocarbainate S-Nitroimidazol-S-ylalkyl-N-nitrooarbamate können durch üassetzung eines S-Nitroimldasol-S-ylalkyloarbainate mit Salpetersäure erhalten werden. In der bevorzugten Modifikation der Arbeite-

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weise wird dae 5»Nltrolmldazol-2-yIaikyloarbarnat, zweckmäßig ein l-Rj-5-Nltroirnidazol-2»ylmethylcarbamat,. worin R. die auf Seitö 2 angegebene Bedeutung besitzt, zweckmäßig1-Methy-5-nitroimidazol-2-ylmethyloai.'bamat, in einem Alkansäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, gelöst und mit einer äquimolaren Menge von 95/^-1 ger Salpetersäure behandelt. Nach Stehen bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 2O⁰C für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis 2 Stunden wird die Reaktion abgeschreckt, zweckmäßig durch Eingießen des Reaktionsgemisches in eine wäßrige Lösung, Das Produkt kann dann isoliert werden, zweckmäßig durch Extraktion des wäßrigen Gemisches mit einem geeigneten mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, und in üblicher Weise aufgearbeitet werden.

Eine geeignete Form, in der das Produkt erhalten werden kann, sind die Ammoniumsalze. Dieae können durch Sättigung des vorher getrocknet?! Extraktes des Re akt Ions gemisches im oben erwähnten organischen Lösungsmittel mit Ammoniakgas und Abtrennung das so gebildeten Niederschlages als Rückstand durch Filtrierung erhalten werden.

Zu den Verbindungen, die nach dieser Arbeitsweise hergestellt werden können, gehören ι l-Methyl-S-nitroiraidazol^-ylinethyl-N-nitrocarbamat, 1 -Methyl -5 -nitro imidazol-2-y!methyl -N -methyl -N-nitrocarbamat und 1 -Äthyl-S-nitroiinidazöl^-ylniethyl-N-nitrooarbam&t.

BAD

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17. 5-NltΓolIPidftzol·^-2-ylaikyl^^lΓ-alkylidtήoarba2ate 5-NitΓoimidazol-2--ylalkyl-·ίΓ-alI^lidβncaΓbazatβ können durch Umsetzung eine« 5-Nitroimida20l-2-ylalkyloarbazate mit «in·r Cärbonylverbindung hergestellt werden. Bei der bevorzugten Modifikation der Arbeitsweise läßt man ein 1 -R^-J-Nltroimidazol^-ylmethylaarbazat, worin H^ die auf Seite angegebene Bedeutung besitzt, wie 1-Methj'l-^-xi.ltroimidai.ol-S-yl-methyloarbazat, mit oder ohne Iiöeungemittel mit einem übersohuß von Cärbonylverbindung, zweckmäßig einem Aldehyd oder Keton, z.B. Benzaldehyd, Aoeton, Methyläthylketon oder Acetophenon, und durch Erhitzen unter Rückfluß, z.B. bil einer Temperatur zwischen 4CW und 120*$, für eine Zeitspanne von 5 bis 20 Minuten, reagieren. Das Produkt wird dann isoliert, wobei zweckmäßig das Lösungsmittel unter vermindertem Druok entfernt und das Produkt aus dea Bückstand umkriatallieiert wird. Es sei darauf hingewiesen, daß Verbindungen» worin R^ Oxoalkyl bedeutet, nach dieser Methode nieht hefgeetelltwerden

Zu den Verbindungen, die nach-.dieser Arbeitsweise erhältlich sind, gehören! 1 -Mβthyl-5'-nitroimidazol-2-ylmβthyl-ϊΓ-butyllden carbazat, l-Xthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N²-benzylidencarbazat und i-(i*-(a^-Hydroxyathyl)-S'-nitroimidazol^¹ -yl) äthyl-YT -isopropylidencarbazat.

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18. 5-NIt ro imidazo1-2-y!alkyl-N-aoyl-N-aoyioxyoarbamatt S-Nitroimidazol-^-ylalkyl-N-acyl-N-acyloxycarbamate können durch Umsetzung eines S-Nitroimidazol^-ylalkyl-N-hydroxyoarbamat· nit einem Überschuß eines Acylanhydride in Gegenwart eines basischen Katalysator!h .^rgeectlit wenden. Bei einer weiteren Modifikation del .Arcftitsweise wird ein 1-R--i-Nitroimidazol-S-ylalkyl-N-hydroxyo arbamat, worin R^ die auf Seite 3 angegebene Bedeutung besitzt, Jedoch nicht Hydroxyalkyl oder CarDOJcyalkyi darstellt, wie 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxyoarbamat, zusammen mit einer schwachen Base, zweckmäßig Kaliumaoetat oder Natriumcarbonat, und einem Alkansäureanhydrld bzw. Aralkansäureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäure^hytfrid oder Bs^icos^reesibydrid, b«i einer Τ«^τ>%ν»'< --*ΐ~ ■ *.,:. wa 70*. bis elu,'?' -GOT: «tw? j bj*- etwa 5 Stunden erhitzt. Da» Produkt kann dann Isoliert werden. Zweckmäßig wird die Isolierung durchgeführt, indem die fluchtigen Komponenten aus dem Reaktlonsgemisoh bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einem Gemisoh von Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, zweckmäßig Chloroform, extrahiert wird. Das Produkt wird dann isoliert und das Chloroform in üblicher Weise extrahiert.

Zu den Verbindungen, die nach der obigen Arbeitsweise erhältlich sind, gehöreni l-Methyl-S-nitroimldazol-S-ylinethyl-N-aoetyl-N-acetoxycarbamat, i-Kthyl-5-nitw>imidazol-2-ylmethyl-N-butyryl-N-butyroxyc arbamat, 1-(1' -

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ylJ-äthyl-N-beiizoyl-N-benzoisrloxyoarbaniat/ und 2-(l^f-Äthyl-δ¹--'" nitroimidazol-2^f-yl)-äthyl-N-phenylaoetyl-N-^

19* l-Methyl-J-nitrolmidazol-^ylmethyl-N-diaminopto

und N-aminoaulfonyl-carbamate -

und N-aminosulfonyl-carbamate können duroh Umsetzen eines 2-Hydroxymethyl- oder S-Meraaptomethyl-S-nltroiinidazole mit »infra Dihalogenphosphoryl- oder Halogensulfonylisooyanat und anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Bei der bevorzugten Aueführungsweise wird ein l-Rj^-Hydroxymethyl-S-nitroimidazor, worin R₁ die auf Seite 5 geaeigten Bedeutungen hat, jedooh nicht Kydroxyalkyl darstellt, ss.B. 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazolV in einem reaktionis inert en organisohen LöBungemittel, z>B. einem KohlenwaBeeretofflöeungemlttel, wie Benzol öder einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Ir2-Dimethoxyäthan, zweckmäßig, jedoch nicht kritisch, in Gegenwart einer Spur einer organischen Base, wie Pyridin, aufgenommen und mit Dichlorphoßphorylieooyanat oder Chlor-Bulfonylieooyanat unter Rückfluß etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden erhitzt» Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel aufgenommen, z.B. Tetrahydrofuran, undl mit dem gewünschten Amin behandelt, z.B. gasförmigem Ammoniak, einem Alkylamin, wie Methylamin oder Butylamih« einem Arylamin, wie Anilin, oder einem Aralkylamin, wie Benzylamin, oder einem sekundären

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AnIn, wie Morpholin. Dae Gemisch wird 1 bis 4 Stunden bei l&C bis 30^C etehengelbtsaan oxid filtriert and dae Lösungemittel aus dem Plltrat unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird dan.1 isoliert. Bei amer zweckmäßigen Arbeitsweise wird der RUokatand aus der Filtration In Wasser gelöst, und jegliches unlösliahee Material wird mit dem Rückstand aue der Verdampfung des Lösungsmittels vereinigt« und die vereinigten Fraktionen werden zweckmäßig aus einem niederen Alkanol, wie Äthanol, umkristallisiert, was das gewünschte 1 -Methy 1-5-nitroimidazo 1 -2-ylmethyl-N-subat,-diaminophosphoryl- oder N-subst.-aminophosphorylcarbaniat erglbc.

20. 3-Nltro-5>6-»dihydrolmldazo-[l_>2-q]-pyKy0l-7--yl-oarbamate ^-Nitro-Sio-dihydroimidazo-fl^-aJ-ryr^Ol-T-yl-oarbamate können auf folgende Weise hergestellt werdeng 2-Nitro-7-oxo-5>6-dihydroimidazo-[1,2-α]-pyrrol wird zur entsprechenden- 7-Hydroxyverbindung reduziert und dann in das entsprechende 7-yl-Carbamat mittels irgendeiner der allgemeinen Arbeitsweisen zur Bildung von- Carbamaten, die hier angegeben sind, überführt, vorzugsweise durch Methode 5., worbei die Hydroxyverbindung mit einem Phenylhalogenformiat umgesetzt und anschließend mit einem Am in behandelt wird. Bei der bevorzugten Modifikation dieser Arbeitsweise wird J5-NItro-7-oxo-5,6-dihydroimidazo-[l,2-a]-pyrrol in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, aufgenommen und mit einem reduzierenden Mittel, zweckmäßig einem metallorganischen Reduktionsmittel, wobei sich Natriumborhydrid besondere eignet, behandelt, und das

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Reaktion«gem!son bei einer Temperatur von etwa 1OTbis etwa

C etwa 4 bis etwa 8 Stunden stehengelassen. Dann wird da» Produkt isoliert» Bei der bevorzugten Methode wird eine kleine Menge einer flüchtigen Säure, zweckmäßig einer organischen Säure, wie einer niederen Alkansäure, sweokmlföig Essigsäure, zur Zereetzung des ÜbereohUseigen Borliydrlds, zugegeben« Da» Reakt Ions gemisch wird unter vermindertem Dimok auf ein kleineβ Volumen eingeengt, und es wird langsam ein Überschuß von Wasser zugefügt. Das 2-Nltro-7-oxo-5,6-dihydroimidazo-t 1,2-a] -pyrrol scheidet sloh als Niederschlag ab und wird abfiltriert.

Das getrocknete 3-Nitro-7-hydroxy-5_;6-dihydroimidazo-[l,2-a]-pyrrol wird in einer organisohcn Se.si.. .iw^uiMä^xe, i^riaxn, Lutidin oder Collidin aufgenomnieit und mit eine» i'henyj.halogen-fonnlat, zweckmäßig Phensrlohlorforntiat, behandelt und die Reaktion fortschreiten gelaesen und ei ae. .Produkt iss et iert, wie es im obigen Abschnitt I,5_# angegeben let Da« Frodakt, 3-Nitro-5r6-dihydroimidazo-[l,2-a3-pyrrol-7-ylphenylcarbamat wird dann in einem geeigneten inerten organischen lösungsmittel aufgenommen, wobei sich ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform., besonders eignet. Wenn man das entsprechende Carbamat selbst herstellen will, wird die Lösung zu einem etwa gleichen Volumen an flüssigem Ammoniak, das bei einer Temperatur von etwa -55^C bis etwa -75«c gehalten wird, gegeben. DaisReakt Ions gemisch wird dann in der üblichen Weise aufgearbeitet und das Produkt isoliert«

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Wenn nan ein N-subetituitrtts Carbam&t erhalten will, wird die Lösung dee jJ-Kitro-Sie-dihydroimidazo-Ci^-al-pyrrol-7-ylphenylcarbonatß in Chloroform mit einem substituierten Amin umgesetzt, wie. es in den verschiedenen Arbeitsweisen zur Herstellung dieser Verbindungen schon beschrieben ist.

Zu den Produkten, die nach dieser Arbeitsweise hergerteilt werden können, gehören 2-Nitro-5»6-dihydroimidazo-[l,2-a]-pyrrol-7-yloarbamat uad ^Jic ^-substituierten Derivatedavon.

Die 1-substituierten 2-lmldazolylalkyloarbamate der obigen Formel I und II haben Antlprotozoenwlrkung und sind besonders aktiv gegen die Organismen, welche die durch parasitische Protozoen hervorgerufenen Erkrankungen Triohomonlasls und Enterohepatitie bewirken. Gewisse von ihnen sind auch wirksam gegen Amöbiasis und Trypanosomiasis, sowie gegen die PPLO-Organismen und Schistoeomes. Natürlich unterscheiden eich die Verbindungen int Grad ihrer Wirksamkeit gegen dieses verschiedenen Organismen.

Trichomoniasis 1st eine Protozoenerkrankung, die von Parasiten der Genus Triohomonas hervorgerufen wird. Die erfindungegemäß erhältlichen Verbindungen sind wirksam gegen die besonders störende Form von Triohomoniasis, die als T. vaginal is vaginltis bekannt 1st, und durch Befall der Vagina mit

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T. vaglnalls hervorgerufen wird. BtI der Behandlung dieser Erkrankung können die Imidazolylalkylcarbamate entweder oral oder topiech angewandt werden. Zur oralen Verabreichung werden normalerweise Einheitedoeierungeformen, wie Tab3s tten oder Kapseln, verwendet, die etwa 50 bis etwa 500 mg Wirksubstanz enthalten können. Diese werden duroh bekannte Arbeitsweisen hergestellt und enthalten <:*iir Ütltoheii VardiiaatmgeiTiit'y«?., Granulations»ittel, Sti^oi&niiccel und/oder aialfcaiivvel, von eisten bekannt ist, daß sie zur Konfektionierung von Tabletten und Kapseln zufriedenstellend sind. Vorzugswelse

die erfiaaung»gejtjKS- erhältlüien Verbindungen oral in einer ug ^"Vn r,#a ^ öis i.COO mg/Tage βΛίΛ^αβ.ι tn sinnt- TojI» oder in v^tn-ai'¹ tea Dq&mo. i\i.gÄweäidt> y-cfaei verueixt^ Do^ea häufiger angewandt werden als eine einzige tägliche Dosis. Ein Beispiel einer geeigneten komprimierten Tablette ist das folgende!

Bestandteil	mK/Tablette
i-Methyl-5-nitroimidazol-a ylmethyloarbamat	250
Dioaloiumphosphat	100
Lactose	75
StKrke	■ 50
Ouargummi	12
Magnesiuastearat	2-3

Oewünsahtenfalls können dl» Tabletten duroh übliche Arbeitsweisen «it Zucker Überzogen oder mit einem enterisohen

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BAD ORIGINAL

Überzug vernähen werden.Alternativ kann das Antitrichomonenmittel unter Anwar'du^g t>i. Füllst off en j wie Lactose, Stärke oder Kaolin, zu Kapseln *io Jek^loniert werden. Eine typische Kapsel enthält 250 mg an ζ.Β» 1-Methyl-5-nitroimidazoi-2-ylmethylmefchylcarbamat, 2-3 mg Magnesiumstearat und etwa 75 mg Lactose, in einer Κ>όί?*1 dar OrH ße 0. Tabletten und Kapseln, dia k.·si?·,-.re F η. η fir.ι Wrksubstanz enthalten, künnoii. hergestellb werden, indsir, α ie oben gezeigten Mengen an Sxzlpiention und Verdünnuiigsmltteln entsprechend verringert werden. Alternativ kennen die Carbamate oral in flüssigen pharmazeutischen Trägern, wie als Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Suspensionen, öle die Üblicherweise in der Pharmazie verwencipt-.an. Verd^nnunG^rrittal, Aromamitfcel und Konservierungiimlttel enthalten, verabreicht werden.

Fü> <?·»-: tcp⁴.3cae /erabreichung können Vaginalcrem es oder

- 'i ■

Γ>. opn/jl τ,i-jen 'iiwendet vferden, welche die Wlrksubstanz enthalten. So wird beispielswsf ,da ein** Ora*ie lurch Mischen ausreichender Mengen an hydrophiler Salbengrundlage und von Wasser, das etwa 5 bis 10 Oew»-% an Carbamat enthält« in ausreichenden Mengen; um eine Creme mit der gewünschten Konsietenz zu bilden, hergestellt.

Repräsentative Beispiele von ^Carbamat en: gemMS dex- E die hochgradig aktiv und daher besonders werttolJ' aur Behandlung von Triähomonlas Ls sind, sind die

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irntdazol -2-yXmethylmethylcafbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2~ylmethyl-^-morpholinearboxylat > 1-Methyl-5-nitroimidazöl- 3-ylmethylth:Lc'·-^aHrai %t,_ "J -Mefchyl-S-nitroimidazol-S-ylmethylnietliylthiönö'arbair.«-, ι -I^^j^i-hifl~5-nitroimidazol-2-ylmethylthioni-· aarbamat, 1 - (1^r -Mefchjl-S' -nitroimidazol-2^f -yl} -athylcarbamat',. .t -{1■* -Methyl-5* -nitroiraidazol-2^f-y^-Kthylhydroxyparbamat, j -Ketliyl-S-nitrc-imida^ol-S-ylniethylhydroxycarbaniat, 1 -JithyI-5-nitr-oimdazol-S-ylmethj^l-oarbaiTifet und l-Äthyl-5-nitroimldazol-2-ylmethylhydroxycarbainat. Diese stellen bevorzugte AntitriGhomonenmittel gemäß der Erfindung dar, doch sind auch die anderen erfindungsgemäß erhältlichen Imidazolyl-

Eiiterohepatitiß ist eine Erkrankung, die vor allem bei Truthühnernvorkommt und durch den ProtozOenparasiten flistomonas meleagridis bewirkt wird. Sie ist auch als Truthahn-ΊΕοΚνίβΐ'ζ^ρί-Krankheit bekennte Die erfindungsgemKB erhältlichen Iroidazolylalkylcarbamate sind wertvoll zur Verhütung und Behandlung dieser Kraniche it, und werden für diesen Zweck an Truthühner in Mischung mit einem Bestandteil der Nahrung der Truthühner, d.h,. im Putter oder Trinkwasser, verabreicht. Die optimale Dosierung hängt zwar von der besonderen v£«joöi!döi.*& Vorbindung und der Schwere der Infektion ab, rii «v. "rü ,jxziv gute Koiitrolle von Enterohepatitis äurch orale ■Verabreicatm.tc eines Futters· an dis Truthühner er-sielt, das etvm ö,ODj?^ blü etwa 0/1 Gew.-Ji an Carbamat enthalte . "

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Wenn das Material über das Trinkwasser verabreicht wird, können etwaa höhere Dosierungen angewandt werden, insbesondere für die therapeutische Anwendung. So kann das Trinkwasser beispielsweise bis zu etwa 0,2 Gew.-% der Wirkßubstanz mit guten Ergebnissen enthalten. Die vorher als bevorzugte Antitrichomonenraittel erwähnten Substanzen gehören auch zu den Substanzen, die für die Bekämpfung von Truthahnschwarzkopf bevorzugt sind.

Wie sohoii ώη&ίgeben, können die hier beschriebenen Imidazolylalky!carbamate auch gegen Trypanosomiasis und Amöbiasis verwendet werden. Außerdem besitzen gewsissevon ihnen, insbesondere l-Methyl-5-nitroiraidazol-2-ylmethylcarbainat, l-Methyl-S-nitroimtdazol-S-ylmethylhydroxycarbaniat und l-Kthyl-S-nitroimidazol-S-jlmethylcarbamat, Aktivität gegen die pleuropneuinoniähnliofcen Organismen, die als PFLO-Organismen bekannt geworden sind.

Gewisse der substituierten Imidazole, die als Zwischenprodukte zur Herstellung dieser neuen Imidazolylalkylcarbamate verwendet werden, besitzen ebenfalls wertvolle Antiparasitenaktivität. Von besonderem Interesse in dieser Beziehung sind, die 1-niedrig-Allcylthiocyanoalkyl-S-nit.Foimidazole, und . „ insbesondere i-Methyl-S-thiocyanomethyl-S-nitroimidazol. Diese Verbindungen haben Antitrichomonenaktivität und können gegen Trichcmöiilasis in der gleichen V/eise und innerhalb der gleichen Dosierungen verwendet werden, wie sie vorher für die Iraidazolylslkyloarbamate beschrieben wurden.

BAD

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

1-Methyl-5-nit roimidazol-2-ylmet hylchlorforrni at 3,12 g 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-~5^ttlt^;i?oiiBidazol werden in einem Qemisch von 4,3 ml Dimethylanilin und 20 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wild dann tropfenweise zu 30 ml Phosgen zugefügt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei 0 bis 5*S und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt, indem 2 Stunden lang trockener Stickstoff durch die Suspension geblasen wird. Das nach dieBer Zeit verbleibende öl besteht vorwiegend aus l-Mβt.hyl-5^nitroimi''dazol-2'-ylmβthylchlorforτπiat.

Gemäß der obigen Arbeitsweise, Jedoch ausgehend von 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol anstatt 1-Methyl-2-hydroxyjnethy 1-5-nltroimidazol erhält man 1-Methyl-S-^nitroimidazol-2-ylmethylchlorthlof ormiat.

Nach der obigen Arbeltsweise und ausgehend von irgendeinem der oben erwähnten Nitroimidazole, jedoch bei Verwendung von Thiophosgen anstatt Phosgen erhält man 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylchlorthioformlat ·... bzw. 1 -Methyl-5-HItroimidazol-2-y!methylchlordithiof ormiat.

Beispiel 2

1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyIcarbamat

. _6l . 0 0 981-07 175 0

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0,05 g 1-Methyl-S-nitrolmidazol-S-ylinethylphenylcarbonat werden langsam in 50 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nach beendeter Lösung wird das Ammoniak verdampfen gelassen und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, was 1-Methyl-S-nitroimidazol-a-ylmethylcarbamat vom P = 166 bis 170⁰C ergibt.

Νεοΐι der obigen Arbeitsweise, jedoch sustehend 01 1-(1-Methyl·- 5-nitroimidazol-2-yl)-äthylphenylcarbonat, 2-(l-Methyl-5-nitrc^mIdazol-2-yl)-äthylphenylcarbonat und 3-(l-MethyP5-nitrolmidazol-2-yl)-prop-2-en-l-ylphenylcarbonat anstelle von 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-y!methylphenylcarbonat erhält man daß entsprechende 1-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthylcarbamat, '2-(l-Ke⁴:h:l-5-nitroimidazol-2-yl)-Mthylcarbamat und 3-(l-Methyl 5-nit^v jί fr 0'? >.o\ -^-ylUnrop-2-enylcarbainat.

Beispiel "p

1-Methyl-5-nlt ro lmidazol-2-ylmethyloarbaniat 3,12 g l-Methyl-2-hydroxymethyI-5-^i^t:roimidazcl werden in 100 ml Methylendichlorid gelöst ma :uf O^ abgekühlt. 2,64 g Natriumcyanat und 4,5 g Trifluoressigsäure werden zugesetzt.

Der Kolben wird dicht verschlossen und das Gemisch 24 Stunden bei O⁰C gerührt. Dfnn werden 200 ml Methylenchlorid zugefügt .;nd das Gsmisoh wird mit gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonat-":dS^JQfT geweaehen- Die Methylenchloridlöaung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. was einen Rückstand von 1-Methy1-5-nitro-2-imidazolylinethylc5arbamat ergibt. Dieee Festsubstanz

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BAD ORiGINAL 009810/1750

wird aus einem Minimalvolumen an Äthylacetat umkristallleiert, was praktisch reines 1 -Methyl ,»5-nit ro imidazoles-ylmethylcarbamat vom P --166 bis 17O¹C ergibt.

Beispiel 4

.l^-Methyl-fi-nitroimldazol -2-ylmethylthloloarbamat

.in 25 ml trockenem Äthanol bei Zimmertemperatur gelöst und 1,11 g KaliumthJocyanat zu dieser Lösung zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter» Rückfluß erhitzt und danri etwa ja Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird es auf einem Dampfbad auf etwa 75⁰C erwHrmt und das feste Material abfiltriert. Das Fi-'. ■■„ΐ W .d >nr, einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und die erhaltene'Lösung abgekühlt, und es wird f. :-''zt'; i«n die Kristallisation anzuregen. Die «4^^ >>i}ά^πί«?

■"' ■·· '' 'L.3 'v*5 ·-*■■ "■' ^'C*?"¹ -«i *-.'··■■ ir.tr. <"*■> :■ ·.'*·■ ^es* »■ 'je- <· '-..-j,:·.. "i*;"- Vtld pötroclcnet. Die Substanz ist l-Methyl-S-thiocyanomethyl-S-nifcroim-idazol vom P = 87 bis 88⁰C. Dieses Produkt wird aus einem Minimalvolumen Benzol, das eine Spur Hexan enthält» umkristallisiert, was gelbe Kristalle von i-Methyl-2-

S-nin-vJim ^Λ !^o -cn: ? -=87,5 bis 88"G ergibt.

5 g l-Methyl-S-thlocyanometlTyl-iS-nitroimidazol werden portionsweise innerhalb 15 Minuten zu 25 ml kalter konzentrierter Solwofeisßure gegeben. Die erhaltene L8sung wird etwa 14 Stunden bei OC ^halten und dann auf einen Überschuß von zerstoßenem

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Eis gegossen.Die Lösung wird mit gesättigter Kaiiumbicarbonatlösung auf pH 6 eingestellt. Das feste Material wird abfiltriert und mit Eis-Waseer gewaschen. Die Festsubstanz wird mit etwa 10 ml Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und dann praktisch zur Trockne eingedampft. EJn kleines Volumen Hexan wird zum Rückstand zugegeben und die Festsubstanz, l-Methyl-^-nitro-S-imidazolylmethylthlolcarbamat, abfiltrie-rt. Man erhält auf diese Weise ^,?4 g l-Methyl-5-nitroimidazol-2~ylmethylthiolcarbamat vom F ■·= IJP bis l40^fC.

Beispiel 5

l-Kethyl-S-nitroimidazol-^-ylmethylcarbamat 1 -Methyl-5-nibroimidazol-2-ylinethylchlarforrpiat, wie es gemäß Beispiel .1 erhalten ist, wird auf O⁰C' abgekühlt, und 25 ml ■ ' 'ί^!"-*£'£ -.mmoniak werden zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten in der Kälte gerührt, und dann werden weitere 25 ml f?thjsl£*■.·■:> ''-ii-f.n'ale 7-^f-TGtrt. Des herrisch wird aarin auf Zimmer r;tiirper-st ^r erwärmen" gelstssen und gerührt, bis das Überschüssige Ammoniak verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Kthylacetatextrakte werden vereinigt, mit 25 ml Wasser zurüokgewesehen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, was einen Rückstand gibt, der aus l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat besteht. Das Produkt wird aus Äthylacetat und dann aus Wasser umkristallislert, was ·; ,.

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praktisch reines Material vom P » 172 bis 173⁰C ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend, von 1 -Methyl-5-nit roimidazol-2-ylmethylchlo iTthiolformiat, 1 -Methyl-5-nit roimidazol-2-ylmethylchlortihioniOnniat, l-Methyl*-5-nltroimlda2ol-2~ylmethylchlordithioformiat anstelle von 1-Methyl "-S-nitroimidazol^-ylmethylchlorformiat erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimldazol-2-ylmethyl-thiöloarI>atTiat, 1-Met hy 1-5 -nitro imidazol-2~ylmethyl-thioncarbamat und 1 -Mechy · -^ iv\\ ~y· imidazol^-yliTiethyl-dlthiocarbamat,

Beispiel 6

>,1 g (0,02 Mol) an (l-Methyl-2-hydroxymethyl5-5-nitroin^ida20l werden in 100 ml BenzoJ.und 25 ml Pyridin-gelöst. 1,9 2(0,022 MoI₇. gasförmises Carbamylchlorid werden unter Rühren in die Lösung eingeleitet. Die Lös ΟΆ *^xvö. K irandarj bei 15¹S stehengelassen und dann unter vermin·'-.·^τ"?ir Drv.:.; .konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylasetat aufgenommen-und mit Eis-Wasser gewaschen» und der Äthyl ac et at extrakt wird dann Über fiatriumsulfat getföcknet» Nach Verdampfen des Iiösungsmittels unter vermindertem Druolc wird der Bückstand aus Aceton oder Xthylacetat ümkristailislert, was l^Methyl^-nitroimidazol-S-ylmethylearbama^^^ vom f ** Ιδδ bis 170*C ergibt«

jedoch \mter

BADORiGSMAL

Diraethylcarbarnylchlorid oder Dläthylcarbatnylchlorid und Zugabe dieser Reagentien in flüssiger statt in gasförmiger Form i:u:ti Reakt ions gemisch anstatt Carbamylehlorid zu verwenden erhält man das entsprechende l-Methyl-5-nitroimldazol-2-ylmethyl~N,N-dimethylcarbamat und 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yliEethyl-N_>N-diathylcarbamat.

Nach der obigen Arbeitsweise", jedoch unter Verwendung von Thiocarbamoylchlorid, Ditnethylthiocarbanjoylchlorid und Diäthyl carbSTioylchlorid anateile von üarbamoylchlorld erhält man 1 -Methyl-5-ηLtroimidazoi-2-ylrnechyltbioncarbamat, i -Methyi-5-nitroimldazol-2-ylmethyI-N,!1-diir.ethyithlonearbamat und 1 -Methyl-f. ■ nitroimldazol^-ylmechyl-N.K-dläthylthtoncarbarnat.

Beispiel 7

1^-Methy 1-^-n'itro JmJd^zQ ₁I-Z-yliBethylthlolcarbamat 3>5 S ^,0,02 Mol) l-Methyl^-mereaptomethyl-S-Ritroirnidazol vierden in 100 ml Benzol unc¹ 25 a»l Pyridin unter Stickstoff gelöst. 1,9 g (0,022 Mol) gasförmiges Carbamoylchlorid werden unter Rühren in die Lösung eingeführt. Die Lösung wird 8 Stunden bei 15⁰C stehengelassen und dann unter vermindertem Druck konzentriert „ Der Rückstand wird In Kthylacetat aufgenommen und mit EiEwasser gewaschen und der Kthylaaetatextrakt Über Natriumsulfat ;getroeknet» Bach Verdampfen des Lösungsmittels unter vsrff.indertem Druck wird der Bückst snd aus Aceton oder lithyiacetat ufiilcristailisiert, was i-Meth3rl-5'-»i^:fci'oiroidaÄöl-2--ylffiethylthiolcarbainat wem Ψ ·» 1]5δ bis 140^ ergibt.

BAD ORIGINAL

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Nach der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von Dimethylcarbamoylchlorid oder Digtliylcarbamoylchlorid und Zugabe dieser Re';gentien in flüssiger Form statt in gasförmiger Form r/um Heckt J ons gem is eh anstatt Carbamoylchlorid erhält man das entsprechende 3-Methy1-5-nitroimidazol-2~y!methyl-N,N-dlmethy1-thiolcarbaTiat und l-Methyl-S-niti'oinildazoI^-ylmethyl-Nj.N-d j äthyltxiiolcarbsmat.

itf^ch der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 'rhiacarbaToylchlörid und Dirfiethylthiocarbamoylchlorld und TriUthy'u arbamoylchlorid anstatt earbemöyichlorld erhält rran I-Mrthyl-5-nitro imida zol-2-y!methyl-dlthioc arbamat,'1-Methyl-5 -HitrGirnida»ol~2~y !methyl -Κ,Ν-dimethyldit hioc arbamat und 1 -Me bhy .1 -5 -nib ro Imidazol ~2-y !methyl -N, N-diMt hyldithloe arbamat _o

1-τΗ?51ΐϊ2 ^γ -^γ^ nit rolinidazol -2 -y lmet hylc arbamat i ? ?7 g v^ C*1 MoI) 1 -Methyl-2-hydroxymethyl -5-nitrolmidazol-," v",l ^ Nft'f riumStnylat, 10 g Äthy lc arbamat und 20 ml ßenzol werden ■ uiher/Rü-'i.-il.iS 2 Stunden leng erhitzt-V Das Lösungsmittel wird Jiit er vermindertem Druck entfernt und der Rückst and mit 10 ml Wässer gerührt. Das Gemisch wird mit Kthylacetat extrahiert.

Die Kthylacetatfralction wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedmipffc, was rohes l-M

carbaniat ^ergibt.

-ei - - .-■■·.-: :.;■ "."■■■

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BAD

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 1-Methyl-ifmercaptomethyl-5-nitroimidazol anstatt 1-Methyl-2-hydroxymethyI-5-nitro'imidazol und unter Verwendung von ÄthyIcarbamat erhält man das entsprechende 1-Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethylthiolcarbamat.

Beispiel 9

1-Methyl-5~ⁿltroimidazol_r2-ylmethylmethylcarbamat 6 g l"Methyl-2-hydroxymethyl-5-nltroimldazol und 3,5 ml Methylisocyanat"werden zu 200 ml Benzol zugefügt, das 0,5 ml Pyridin enthält, Das erhaltene Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt, bis vollständige Lösung erzielt ist. Dann wird das Lösungemittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene teilweise kristalline Material wird aus 12 ml Wasser umkriställisiert, was 1,14 g l~Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylmethylcarbamat vom P * 99 bis ΙΟΙΐ ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol anstatt 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nltroimidazol erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimii?"öl-2-y!methylthiolcarbamat.

Beispiel 10

i-Methyl-5-nitrolmidazol-2-ylmethylmethylthioncarbamat 0,5 g l-Methyl^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol und 0,28 g Methylisothiocyanat werden zu 20 ml Benzol zugefügt,

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das 0,5^ ml Triethylamin enthält. Das erhaltene Gemisch wird 23 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird es im Vakuum fast zur Trockne eingeengt und das feste Material abfiltriert. Dieses Produkt ist l-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethylmethylthioncarbamat vom P «= 133*5 bis 135"C. Ee wird aus Wasser umkristallisiert, was praktisch reines Material vom P « 135»5 bJte 136¹S ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von 1-Methy1-2-mercaptomethyl-5-nltroimidazol anstatt 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nItroimidazol-2-ylmethyldithiOcarbamat.

Beispiel 11 ■

2-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl)-pseiidoharnstoff-hydrofluorborat

Ein Gemisch von 3,14 g (0,02 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethy1-5-nitroimidazol, 2,6 ml Bort rifluoriddlät hy lather, 50.-ml 1,2-Dimethoxyäthan und 1,0 g Cyanamid wird bei 0"C drei Te ge stehengelassen. 0,02 Mol wasserfreie Flußsäure in etwa 10 ml Benzol werden zugefügt. Nach Zugabe von weiteren 40 ml Benzol wird das Produkt 2-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl)-pseudoharnstoff-hydrofluorborat durch Abfiltrieren erhalten.

Beispiel 12

2-(1-Methyl-5-nitroimidazol^

harnstoff-hydrochlorid

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BAD

Ein Gemisch von >, 14 g (0,02 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5- ^; nitroimidazol, 2,0 g (0,02 Mol) DIäthylOarbodiimid und 100 ml· 1,2-Dimethoxyäthan wird bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen. Die Zugabe von 0,7 g gasförmigem Chlorwasserstoff und anschließend von 50 ml Hexan führt zur Kristallisation des * · Produktes. Nach Filtrieren und Waschen mit Diäthyläther wird 2-(l-Methyl-5'nitroimidazol-2-ylmethy^-l,3-diHthylpseüdoharns'toff hydrochlorid erhalten. ^: ■

Beispiel 13

S-(l-Methyl-5-nitroimiddzol-2-ylmethyl)-pBeudothioharnstoff-

hydrochlorid

0,25 g (0,0016 Mol) 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol und 0,106 g (0,0014 Mol) Thiohtrnstoff werden zu 2 ml trockenem Äthanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeitspanne wird das Gemisch auf etwa 15t abgekühlt und das feste Material abfiltriert. Das feste Produkt wird mit einigen ml Alkohol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wird aus einem Gemisch von 4 bis 5 ml Äthanol und 2 bis j5 ml Methanol umkristallisiert. Die Lösur-g wird heifl filtriert und dann auf ein Volumen von etwa 6 ml eingeengt und abgekühlt. Das S-(I-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl)-isothiouroniumchlorid wird abfiltriert, mit Alkohol und dann mit Äther gewaschen und getrocknet, was praktisch reines Material vom P ο 200⁰C ergibt.

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Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 1-Methy1-2-chlonnethyl-S^nitroimidazol, 1 -Methyl -2-.(1 · -Qhlorttthyl-}--5-nltro~ lmida2ol,.:XTA9etoxyäthyl--2'>chlormethyl*5'^>nit-rolmldazol anstatt l-Methyl-S-chlonBethyl-S-nitrolmidazol erhält man den entsprechenden S-(1-Methyl-5-nitrolmidazol-2-y!methyl)-pseudothioharnstoff, S-I·-(I^f-Methyl-5¹-nitrolraidazol-2^yI)-Kthylpeeudothloharnstoff und S-(I-AcetoxyKthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl)-pseudothloharnstoff.

In entsprechenderweise, Jedoch unter Verwendung von Dimethylthloharnstoff anstatt Thioharnstoff erhält man den entsprechenden S-(l-Methyl-5-nitrolmidazol-2-ylmethyl)-pseudodlmethylthloharnstoff.

Beispiel 14

2-Cl-Methyl-5-nitroimIdazo1-2-ylmethy11hlo)-2- imidazo1In 0,175 g (0,001 Mol) 1-Metnyl-2-chlonnethyl-5-nitrolmidazol und 0,102 g (0,001 Mol) Imidazolidin-2-thion werden in 5 ml Xtha-, nol gelöst und JO Minuten unter Rückfluß erhitzt, wonach ein lcristalliner Niederschlag gebildet wird. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert,wae 2-(1-Methyl-5-nitroimidazo!-2-ylmethylthio)-2-imidazolin vom P = 220 bis 226^C (Zersetzung) liefert.

Beispiel 15

1 -n-Butyl-S-nltroimidazol-S-ylmethyloarbaiBat

Ein Gemisch Von 16,9 g (0,1 Mol) 1-n-Butyl-5-nit ro imidazol,

- 71 - ' -_; ... ■■■■■.'.■.■■

0098 10/1750

BAD ORIGSNAL

15 g (0,5 Mol) Paraformaldehyd und 150 ml Dimethylsulfoxyd wird in einem verschlossenen Rohr über Nacht bei 110 bis I30T erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird vollständig bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit ChloroforK extrahiert. Der Chloroforriextrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wircl in Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Alurainiumoxydsäu'.e aufgegeben. Eluieren mit Äthylacetat und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 1-n-Butyl-2-hydroxymethy1-5-nitroimidazol.

Eine Lösung von 2,0 g (0,()l Mol) l-n-Butyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazcl in 25 ml trockenem Pyridln wird bei OT gerührt, und 1,85 g·(0,012 Mol) Phonylchlorformiat werden langsam'züge fügt. Das Reaktionen misch wird 3 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Ge misch wird über Nacht gekühlt und der Niederschlag von l-n-Butyl-S-nitroimidazol^-ylmethylphenylcarbonat abfiltriert.

Sine Lösung von 640 mg (0.002 Mol) l-n-Butyl-5-aitroimidazol~£- ylmethylphenylcarbonat in 10 ml Chloroform, die in einem Eisbad abgekühlt ist, wird mit trockenem Ammoniak gesättigt. Das Gemisch wird 1 Tag be:. 5⁰C stehen gelassen. Nach Verdampfer des Lösungsmittels und Waoehen des Rückstandes mit Wasser erhalt man l-n-Butyl-S-ninroimidazol-a-ylmethylcarbamat,

Nach der obigen Arbeitswelse, jedoch ausgehend von i-Methyl-5 nitro imidazol, 1-Äthyl-5-nitroImidazol und l-Propyl-5-

v , 009810/1750 BAD ORIGINAL

. ■ - 72 -

nit ro imidazo! anstatt i-n-Bütyi-^-nitroimiüaaoi efiiäiu arnn udentspreuhende 1-Methyl-5-nitxOimidazol-S-ylmethylcarbaöiat, 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarban]at und .l-Propy.1-5-nitrolmidazol-2-ylinethylcarbamat.

Beispielie

Ein Gemisch von" 20,3 g (0,1 Mol) t
15 ε (0λ5 Mol) Parafoiwalcehyd und 150 ml Diinethylsulfoxyd wlr.i in einem verschlossenen Rchr über Nacht bei 110 bis 15Οΐ erhi- rc. Das Dimethylsulfoxyd wird vollständig bei ve^rlr-oe.rt.eiTi Ip⁵Us-

it imd der RÜclcstanc in Wasser gelöst m* ■>-.- ^r;l"-c>o.V^ hissT'i,;. £>er Chlorofbrn'extrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wire in Äfchylacetat gelöst und die Itism s auf eine Aluminiurnoxydsfixile aufgebracht. Eluleren mit Äthylacp :at und Verdampfen des Lösung£mlttels ergibt 1-Benzyl-2-hydroxymethyi-5-nitroimidazol.

Eine Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) 1-Benzyl-2-hydroxymethyl-5-nitiOiraidazöl in 25 ml treckeneas Pyridin wird bei O⁸¹G gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Phenylchlorformiat werden langsam zugefügt. Das Reaktionsggmiseh wird ^ bis Ψ Stunden bei Zimmertemperatui? gerührt xmä, in etwa 2Öo ml/Wasser . gegossen» Das Gemisch wird über Nachtabgekühlt und der Siedersehlag von 1-Benzyl-5-nitroimidazol-ii-ylmethyipöÄnylearbonat abfiltriert.

BAD ORIGINAL

Eine Lösung von ?O6 mg (0,002 Mol) ι-Ββη:-:><·^:-S-i.r.t-ΛκίΓβΐύ-^'ί^ methylphenylcarbonat in IC ml Chloroform, die In einem Eisbad gekühlt ist, wird mit trockenem Ammoniak gesättigt. Das üemisch wird 1 Tag bei 5⁸C stehengelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Waschen des Rückstandes mit Wasser erhält man kristallines 1 -Benzyl -5-nit roImldazol-2-ylimethylcarbamat.

Ein Gemisch von 15,3 g (0,1 Mol) l-Allyl-5-nitroiraidazol, 15 S (0,5 Mol) Paraformalcehyd und 150 ml Dimethylsulfoxyd wild in einem verschlosseren Rohr über Nacht bei iiö bis erhitzt. Bas Dimethylsulfcxyd wird vollständig bei verminderteai Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Dei Chloroformextrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgegeben» Eluierzn mit Äthylacetat und Verdanpfen des Lösungsmitielßergibt 1-Allyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol.

Eine Lösung von 1,85 g (O₁Ol Mol) l-Allyl-2-hyd2Oxymethyl-5~ nib ro imidazo! in 25 ml trcckenem Pyridin wird Ijsi 0*C gerülirt, und 1,85 g (0,012 Mol) PhenylchlorfQimlat werden langsaa zugegeben. Daß Reakt lonsgemlscii wird J bis 4 Stunden bei Zißanerternperatur ge^'ührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt und der niederschlag von 1 -Al IyI -5 -nitrolmida2LOl*2-ylmethylphenylcarbonat abfilt rlerfc.

Eine Lösung von 6o6 mg (Ο_Λ002 Mol) l-AliyJ-S-nitroiniidazol^-ylinetl^rlphenylcarbonat in 10 ml Chloroform, die in einem Eisbad gekühlt ist, wird mit trockenem Ammoniak gesättigt. Das Gemisch wird 1 Tag bei 5"S stehengelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Waschen des Rückstandes mit Wasser erhält man kristallines i-Allyl-5-nitrolmidazol-;2-ylmethylcarbamat.

Beispiel 18

1 -Phenyl -5 -nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat Ein Gemisch von 18,9 g (0,1 Mol) l-Phenyl-5-nitroimidazol, 15 g (0,5 Mol) Paraformaldehyd and 150 ml Dimethylsulfoxyd wird in einem verschlossenen Roar über Nacht bei 110 bis 15O⁰C erhitzt.

Das Dimethylsulfoxyd wird vollständig bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und «Bit Chloroform extrahiert. Der Chloroform?xtrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstani wird in Äthylaeetatgelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgegeben. Eluieren Ki'fc Xtfcylaeetat und Verdaffipfen des Lösungsmittels ergibt 1-Phenyl-ε-hy droxymethyl-5 -nl.t roimidasol..

Eine Lösung von 2,19 g (0,01 Mol) 1 -Phenyl-S-hydroxyinethyl-5-nitroimidazol in 25 jhI trockenem Pyridin wird bei Ο*** gerühx't, und 1,85 g (0,012 Mol) Phejiylchlorformiat Werden langsam zugegeben. Das Reaktioiisgemisch wird 3 bis 4 Stünden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Hachfc gekühlt und der Niederschlag von

_75 _ 00981071750

."■ ■- .,. "■■-_.. \ ■ BAD

~^-niGrQimIüazol-2--ylmethylphenylcarboja&.u abxxiuriert .

Eine Lösung von 678 .mg (0,002 Mol) 1-Phenyl-S-nitroimidazol^-ylmethylphenylcarbonat in 10 ml Chloroform, die in einem Eiebad gekühlt ist, wird mit trockenem Ammoniak gesättigt, Daa öemisoh wird 1 Tag bei 5⁰C stehengelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Waschen des Rückstandes mit Wasser erhält man kristallines i-Phenyl-5ⁱ-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat.

Beispiel 19

l■^p-Nitrophenyl-5'-nitroimldazol·-2-·ylmethyloarbamat Ein Gemisch von 23,4 g (0,1 Mol) i-p~mircphenyl-5~nitroimidazol, 15 g (0,5 Mol) Paraformaldehyd und I50 ml Dimethylsulfoxyd wird in einem ga s ο hies 3&nen Rohr über Macht bei 110 bis Ι50Ϊ erhitzt. Das Diraethylsulfoxyd wird vollständig bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und in Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakfc wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgebracht. Eluieren mit Kthylacetat und Verdampfen des Lösungsmittel· ergibt 1--p-Nitrophenyl--2~hydroxymethyl-5-iiitroijnidazol.

Eine Lösung von 2,64 g (0,01 Mol) 1 -p-Kitropheny 1-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 25 ml trockenem Pyridin wird bei QK gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Phenylchlorformiat werden langsam zugefügt. Das Reaktlonsgemisch wird 5 biß 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das

-.:.V : - - __t6_ 009810/1750 _{BÄD 0RiG!NAL}

Gemisch wird Über Nacht gekühlt und der Niederschlag von 1-p-Nltrophenyl-5-nitroimidazo!-'a-ylmethylphenylearbonat abfiltriert.

Sine Lösung von 768 mg (0,002 Mol) i-.p-Nltrophenyl-5-nitroimidazol· 2-ylmethylphenylcarbonat in 10 ml Chloroform, die in- einem Eisbad gekühlt ist, wird mit trockenem Ammoniak gesättigt. Das Gemisch wird 1 Tag bei 5% stehengelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Waschen des Rückstandes mit Wasser erhält man kristallines l-p-Nitrophenyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat.

Beispiel 20

l-(2^t-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat und 1-12* -Hydroxyäthyl)-5-nitraimidazo!-2-ylmethyloarbamat Ein Gemisch von 24,25 S i-(2*-AeetoxyäthylJ-S-nltröimidazolj 15 g (0,5 Mol) Paraformaldshyd und 150 ml Dimethyl eulfoxyd wird In einem verschlossenen Rohr über Naohfcbei 110 bis 150⁰C erhitzt. Das Dimethyisulfoxyd wird vollstHisdlg bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit . . Chloroform extrahiert. Der Chloroformesstrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Ithylaoetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluaiinlujnoxyd aufgebracht. Eluleren mit Äthylacetat und Verdampfen des iöeungsmittels ergibt 1 -(2* -Aoetoxyätnyl) -a-hydxOxymethyl-S-.nitrolraidazol vom F *= 158 bis

Eine Löaung von 1,4 g l-(£^Aoet?öxyä1ih^l)-2-nydroxymethyl-5-nitroieildazol in 25 «1 trockeneip Pyridln wird bei CK gerührt,

77 -

und 1,85 g (0,012 Mol) Phenylohlörfoimiat werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wird 3 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und In etwa 200 BiI Wasser gegossen. Das Gemisch wird Über Nacht gekühlt und der Niederschlag von l-(2^t-Acetoi{yMthyi)-5-nitrolffilattzol-2-ylmethylphenyloarbonat vom P β 93 bis 95*C au?titriert.

i»5 g i-(2^l-AGetoxyäthyl)-5-nitroiinldazol-2-ylmethylphenylcarbonat werden langsam In 50 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nach beendeter Lösung läßt man das Ammoniak verdampfen und wascht den Rückstand mit Äthanol und tcristallisiert um, was l-(2*-Aoetoxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat vom P = i6O bis 162% ergibt.

6 g l-(2^t-AcetoxyHthyl)-5-nitroimide2ol-2-ylni8thylcarbaBiat werden in 100 ml Äthanol gelöst und die lösung wird mit Ammoniak gesKttigt.Dä.= Genisct; virt 12 Stunden bei 15**S stehen gelassen und das Lösungsmittel durcn Verdaaapfen unter veimindertem Druok entfernt. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen, was l-(2^l-Hydroxyäthyl)-5-nitrDiinidazol-2-ylmethylcarbainat vom P « 150 bis 15S«C ergibt.

Beispiel 21

1 - (2 ' -Hydrojcypropyl > -5 -nit rolaldazol -2-ylaethylc ar bamat Ein Oemiseh von 21,Jg (0,1 Mol) l-(2ⁱ-Aoetoxyproi>yl)-5-"iiitroi!nidazol, 15 g (0,5 Mol) Paraformaldehyd und 150 Bl Dimethylsulfoxyd

• ^BAD ORIÖJNAL-

> 78 . 0098 10717SQ

wird In einem verschlossenen Rohr über Naoht Del 110 bis 150% erhitzt. Das Dlmethyltulfoxyd wird vollständig bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Der Chloreforroextrakt wird getrocknet und konzentriert. D^r Rückstand wird in Kthylaoetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgebracht, Eluieren mit flthylacetat und Verdampfen des LösungemitteIsergibt l-(2^fl-Aoetoxypi^pyl)-2-hydroxyraethyl-5-nitroinildazol vom P * 150 bis

Eine Lösung von 2,4J g (0,01 Mol) l-^-Äcetoxypropyli^-hydroxymethyl-5-nitro imidazo! in 25 ml trockenem Pyridi» wirdbei (K gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) jphenylchiorforffliat werden langsain zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wird 3 bis 4 Stuaden bei Ziramtrtemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht abgekühlt und den? Niederschlag von 1 - (2^e -Aoetoxypropyl) -5-nit roiBiidazol-2-ylffiethylphenylcarbonat wird abfiltriert.

Eine I,ösung von 726 Kg (0,002 Mol) l-(2^l-Acetoxypröpyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyloarbonat in 10 ml Chloroform, die in einem Eisbad gekühlt ist, wird mit trookenem Ammoniak gesättigt. Sie wird 5 Tage b«i 5Έ stehengelaseen. Man erhält kristailines l-(2ⁱ -Aoetoxypropyl) ^5-nitroimidazol-2-ylmethyl-' carbamat vom F * iO5 bis loSSJ nach Eindampfen &** Lösungsmittels und Waschen des Rückstandes mit Wasser.

^; - . - 79.- ■■ ;^: / ■■■

0098 10/ 17 5 0

Das oben gebildete i-(2ⁱ-Aoeto3typropyl)-5-nltroljnidazoi-2-yi.mevhylcarbaraat wird wieder in Methanol gelöst und die Lösung mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Das Gemisch wird 2 Tage bei 15^C stehengelassen und unter*, vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylaoetat, Xthy:.alkohol oder einem Qemisoh der beiden umkrist all leiert, was l-(2' -Iiydroxypropyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyloarbamat-ergibt.

Naoh der obigen Arbeitsweise, Jedoch auegehend von l-(2'-Aoetoxybufcyl)-5-nitroimidazole l-(2^t-Aoeto3cypentyl)-5-nitr©imldazol, l-C^'-AcetoxybutylJ-S-nitroiraidazol, l-(5V-Aoetoxypentyl)-5-nitroimidazol und l-(3^f-Aoetoxypropyl)-5-nitroimidazol anstatt i-(2'-Acetoxypropyi)-5-ftifcroimidazol erhält man das entsprechende l-(2^l-Ift^l'droxybacyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyloarbamat, i~(2^f-Hydroxypentyl) -S-nitroimidazol^-ylmethyloarbamat, 1-(3¹-Iftrdroxybutyl) ^-nltroimidazol^-ylnjethyloarbamat, 1-(3*-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat und 1 - O * -Hydroxypropyl) -3 -nit role idazol -2-ylme t hy Ic arbamat und die entsprechenden l-(Aoetoxyalkyl)"5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamatanalogen davon.

Kaoh der obigen Arbeitsweise jedooh unter Verwendung der Propionoxy-, Butyroxy- oder Valeroxy-analogen irgendeines der erwähnten !-Hydroxyalkyl-5-nitroImidazole als Ausgangnaattrialien anstelle der oben verwendeten 1-Aoetoxyalkyl-5-nitroimidazole erhält man die ent sprechenden l-Alkanoyloxyalkyl-5-nitz*GliBidazol-2-ylmethyloarbamate und i-Hydroxyalkyl-5-nitroiniidazol-2-yl- methylcarbamatβ.

BADORlGiNAL

0098 10/1750 - 80 -

Beispiel 22 . "

1 -(2⁹ -OxoproPyl) -S-nit-rQlmidazol-g-ylnaofchylcarbamat 20,5 g (OrI MoI) l-Ca-OxopropylJ-S-nitroinidazolhydroohlorid werden la 100 ml 1,2-Äfehylendithiol gelöst, und trockener, gasförmiger Chlorwasserstoff -wird 30 Minuten durch öle Lösung geleitet» Das übersdi üsslge Dlthioglykoi wird durch Verdampfen unter Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt, in Xthylacetat aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel, durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, was 1-(2'-Methyl-I¹,3'-dithiolane⁸ -ylmethyl) -5 -nitroimidazol ergibt. Das Dlthiolan w-Lx*d in 125 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 0,5 Mol Parafor-naldehyd in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden bei 120% behandelt» Überschüssiger Paraformaldehyd wird durch Zentrifugieren und das Dlmethylsulfoxyd durch Konzentrieren im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und zentrifugiert, um unlöslichen Paraformaldehyd zu entfernen. Nach Konzentrisr^ii rlra d^.-* ßücxstanö in Äthylacetat gelöst, gründlich mit ^asssr g3taschen, getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, um einen Niederschlag von i-(S⁵-Methyl-i⁹,?' -dithiolane⁸-ylaiethyl)-5-nitromidazol-2-y lmethanolhydrochlorid zu bilden, der abflltriert wird. Dae so gebildete S-Nitroimidazol-S-ylmethai oiderivst wird in 100 ml trockenem Pyridin gelöst und aiit 12,5 g (0,08 Mol) PhenylohlorforBiiat bei Eisbadtemperatur behajidelt. Nach 4 Stunden bei Züneertemperatur wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, in Waeser aufgenommen, mit Natriumbicarbonat neuferallaiert und in Sthyiaoetat «extrahiert, Nach gründlichem Vfaschen mit Wasser wird

iCl/ItSO

die iA»ju„g gaCiX-kii^c und Ao^^^riert. Das rroaunt wiia .J--Äther verrieben und filtriert, was 1-(2'-Methyl-i^J,3⁹-dithiolan-2* -ylrnethyl) -5-nit ro imidazol-2-ylmethy Ipheny Ic arbonat ergibt« Das Produkt (5,0 g) wird mit trockenem flüssigen Ammoniak: (25 ml) bei -33 ¹C 2 Stunden lang behandelt. Nach Entfernung dea flüssigen Ammoniaks wird der Rückstand auf einem Dampfbad eine Stunde mit 100 ml 1-n-wäßrlger Salzsäure erwärmt„ um das Dithlölan ^u hydrolysieren, ;)as Gemisch wird zur Trockne konzentriert, um das Hydrochloric! von 1-(2⁹-0xopropyl)-5-nitroImidazo!- S-ylmethylcarbamat zu liefern. ">»* ?r-r..i v,- k-ann ;■:■-; ι -ro-; Umkristalllßleren aus Aceton ger^iriigi w^'-'e'a.

Behandlung mit wäßrigem Na"riuinbicarbonat und anschließende Extraktion mit Äthylacetat und Entfernung des LüsungsmittelB ergibt die freie Base,

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 1-

l und l-(3*-0xopentyl}-5-nitro-Imidazol anstatt !-(2¹-Oxo3ropyl)-5-nitroimidazo1 erhält man das entsprechende l-(2^;-0x.3butyl5-5-nitroimidazol-2-ylmethyl- carbamat, 1-(S¹ -Oxopentyl; -5-nitroinlidazol-2-ylmethylcarbaInat, l-^'-OxobutylJ-S-nttroiml'iazoi^-ylmethylcarbaiBat und t - < >^a -Oxopentyl) -5 -nit roiin Idazol -2-ylme thy1 e a rib aroat,

Beispiel 23

1 -{2' -Xthoxyäthyl) -S-nttrcimidazol-a-ylmethylQarbaniat

BAD ORäQINÄL - 82: -

000810/175 0

Ein Gemisch von 9,2 g (0,05 MoIf !-(2* -Ätiioxyäthyl)-!>-nitroimidazo!, 15 g (.0*5 Mol) P=traformaldehyd und 150 ml Dimethylsulfoxyd wird in einem veraqiuqssenen Rohr über Nacht bei 110 bis 150¹C erhitzt. Das Iiiirethylsulfoxyd wird vollständig bei vemlndertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroforaextrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rücketand wird in Xthy1-acetat gelöst und die LSsujg auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgegeben. Eluieren mit K&hj'laGstat iind Verdampfen des Iiösungö_r mittels ergibt l-(2⁵~Äthöxyäthyl)»2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol. '■"-- ^v ■■...; ^

Eine Lösung von 1,99 g (0,01 Mol) l-{2ⁱ-Kthoxyäthyl)-2-hydroxymethyl~5-nitroijnidazol in 2§ ml trockenem Pyridin wird bei OT gerührt, und 1,8$ g (0>0l2 Mol) Phenylchlorfonniat worden langsam zugefügt. Das Reaktionsgeirlsch wird 3 bis 4 S^ULiden bei Zirie\ attemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Da^ Gemisch wiiai über Nacht gekühlt und der Niederschlag von l-(2^? -&thoxyötb^l)-5-nitrc imidazole at-

filtriert.

3*19 g l-C2^e-Xthoxyäthyl5-5-nltroiroidazol-2-ylmethylphenyicarbonat werden langsam in 50 ml flüssigem Ammoniak geläst. Nach beendeter Lösung wird das Ammoniak verdampfen gelassen. Der Rückstand wird aiit Ethanol gewaschen und aus Methanol um* kristallisiert, was i- (2* -Äthoxyäthy3jh5-nitroimidazol-2-y 1 methylcarbamafc ergibt.

* ⁸⁵ ~ 0 0 9 8 1 07 1 7 5 0

Jl

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von l-(2*-Methoxyäthyl)-5-nitroimidazol, l-(£^{~PropQxya*thyl}-5-nitroiraidazol_t i-(2^e-Butoxyäthyl}-5-nitroimidaaol, l-(2'-Benzyloxyäthyl)- . S-nitroimidazol, i-(2^!--Xthoxypropyl;·-5-ait rc 1.J-?**?«"». l_(2^?-^:hoxyl3utyl)-5-nitroIiiiaazol und l-(2' Vro^-cw^ji-^ ■ait.jfGl-,:id?-:»ol anstatt l-(2^?-Kthoxyäthyl)-5-nitroimidß2ol erhalt man das entsprechende i-C2^!-Methoxyäthyl)-5-nitroimldazol-2~ Vi-.isr-hy.lcarbam&t;, J - (2^? -ProDOxyäthyl) -5-nitroimidazol-2-y!methyl carbaxnat _f i - (2^? -But oxy» π by J ;· -« η** roirui iazol-S-ylraethyloarbamat,

■». -Ti* -.^' V'K/pr^pjL*.-jf-r'i-rciriiidazol-S-ylmethylcarbamat, J- (2^S -?i.thoxybucyl)-5-'nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat und 1-(2^V-Äthoxypentyl)-5»nitroimidazol-2-ylmethylcarbafflat.

Beispiel 24

Äthyl -2 -a arbarcoyloxymethyl -ß -nit roimidazol -1 -y lao et at Ein GeroiS' b von 0,1 Mol Äthyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat, 15 % (0,5 Moi Päraformaldehyd und 150 ml Dimethylsulfoxyd wird in «=> .new vörschlossenen Rohr über Nacht bei 110 biß 15O⁴C erhitzt» D*s oitnethyleulfoxyd viird'■ vollständig bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Der Chlcroi'OKr.t-xt-rakt wird getiracknet und kozik&ntvtävt Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiunsoxyd aufgebracht. Eluieren mit Äthylacetat und Verdampfen des Löeungsmittele ergibt Kthyl-2-hydiOxymethyl-■.,

S-nitrQimidazol-l-ylacetat, ,, .. ■-.-■-■.,■

·;- A'.-" .·-■■'■'■■■--. " BAD ORIGINAL

009810/1750

Eine Lösung von 0,01 Mol y^

1-ylacetat in 25 ml trockenem Pyridin wird bei 0^C gerührt, und 1*85 g (0,012 Mol) PhenylchlorformiÄfc werdenlangsamzugefügt. Da» Reakt ions gern isoh wird > bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen-Das Gemisch wird über Nacht gekühlt und der Niederschlag von Äthyl-2-phenoxyoai^tbonylo3cymethyl-5-nitroimidazol-1 -ylacetat von; F « 106 bis ίθ8ΐ wird abfiltriert.

2, Ö g Kt hy 1 -2 -phenöxycarbonj* loxyinet hyl -5 -ni t ro imi dazol -1 -y 1 ac et a':._ werden langsam in 20 ml fltlasigem Ammoniak gelöst .Nach beendeter Lösung wird das Ammoniak verdampfen gelassen und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; was Äthyl-2-carbamoyloxymsfchyl-5-nitroimidazol~l-ylacetat ergibt.

Nach der obigen Arbeiteweise jedoch ausgehend von Melny*„.-£- nitroimidazol-i-ylacetat, PiOpyl-5-nitrifliidäzol-l-ylacetat, Butyl -5 -nlt roimidazol -I -ylac et et, Äthyl -5 -nit roiioidazpl -1 -yl propionat, Methyl-S-nitroimidazol-l-ylpropionat, Propyl-5-nitroimidazol-1 -ylpropionat und Butyl-5-nitroimidazol-1 -ylpropionat anetett Äthyl-5-nitroimidazol-1-ylacetat erhSlt man das entsprechende Methyl-S-oarbaraoylmethyl-S-nitroiinidazol-l-ylaoetat» Propyl-S-carbajnoylmethyl-^-nltroimidazol-l-yla Butyl"2-earbamoylmethyl-5-nitroimidazol-1-ylaoetat, Äthyl-2-carbamoylmethyl-5-nicroimidazol-i-ylpropionat, Methyl-2-carbainoylmethyl-5-nitroimidazol-l-ylpropionat, Propyl-2-oarbamoyl-

""■'. ■ .". - ■ . -Λ BAD

me „six χ«5 -al urOimldazoI -1 -y_propionafc 'and butyl -'ά -carbamoylmethyl-S-nitrcimidazol-l-ylproplonat.

Beispiel 25

Äthyl ■^-carbanioyloxymethyl-S-nltTOimldazol-l-ylacet amid Äthyl^-carbamoyloxymethyl-S-nitroimidazol-l-ylacetat, wie es aus der In Beispiel 2K angegebenen Arbeitswelse erhalten 1st, wird in 10 ml Methanol, das mit gasförmigem Ammoniak bei (K gesättig*- iet, gelöst, in einem Rohr verschlossen und zwei Stunden bei 6O⁹C erhitzt. Das Reakticns._r:«-r .o-;b-"Ira uiK'jr vermindertem Dru^ konzentriert und der RtI-c⁵· ano vx% Äthyiaoetat kristallisiert, was S-Carbamoyloxymethyl^-nltroiinidazol-l-ylacetamid voir P = 221 bis 223^ ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweiue jedoch ausgehend von irgendeinem eier gemäfl dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Alkyl-2-carbamoyloxymethyl-5-nitroimidazol-i.-ylalkanoat erhält man das entsprechende 2*-Carbamoyloxymöthyl-5-nifcroiinidazol-l-ylacetainid oder 2-Carbamoyloxymβthyl-5-πit?oiπlidazol-l-ylpropionalnid*

Beispiel 26

l-i2⁸ -Carbamoyloxyäthyl) -S-nitrolmldazol^-ylmethylcarDamat Ein Oemieoh von 0,1 Mol !-(S'-HydroxyäthylJ-S-nitrolmidazol, 5 S (0,015 Mol) Paraformaldehyd und 150 ml Dimethylaulfoxyd wird in einem verschlossenen Rohr über Macht bei 110 bis 150¹C erhitzt. Das Dimethylsulfoicyd wird vollständig bei vermindertem

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Druok entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Ιχ5ί? :ü·;. -~i* Higiz St; *λ--^ν von Aluminiumoxyd Aufgebracht. EIuieren mi- Äv ".^ ;.3wc ■-:-*■ Άό Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 1 - (2^£ -Hydroxyäthyl) -2-hydrOxymethy1 -5 -nit roimidazol,

Eine Lösung von 1,> g 1-(2*-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-S-nit roimidazol in 25 ml trockenem Pyrldin wird bei (K gerührte und 2,2 g Fhenylchlorforniiat werden langsam zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser ge?aise:i i>,s-Os^iss" ^*' f. Ithyiacetat extrahiert und ai»r fetrak- über Natriumsulfat getrocknet und filtriert unc das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dar Rückstand* l-(2'-Hydroxy£t!T£i;>^ ti:^. * imidazol-2-ylmeth^lphenylcarbonat, wird in 10 -I. Ciixürotoxm gelöst und die Lösung zu 50 ml trockenem flüssigem Amnonialc zugefügt. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen und der Rückstand aus Äthylacetat uakristallislert, was !-{^'-CarbamoylöxyKthyl)-5-nitroimidazol-2'~5"i.meth2riöarbamat v^orn P = 1?4 bis 175*0 ergibt*

Beispiel 2? . · ■. ^

N . N-DiSt hyl-g-o arbamoyloxymethyl -5 ^nIt roimidazol-1 $L ac et amid Ein Gemisch von 22,6 g (0,i J5ol| N,N-DiSthyl-5-nitroimidazol-1-ylacetamid, 15 g (0,5 Mol) Paraformaldehyd und 150 ml Di-

-87 - '

00 98 1 Q/ 175 0

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methylsulfoxyd wird in einem verschlossenen Rohr über Nacht 110 bis 150«€ erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird vollständig bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Der Chlorofonnextrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgebracht. Eluieren mit Äthylacetat und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt NiN-Diäthyl^-hydroxymethyl-S-nltroimidazol-l-ylacetarn.id.

Eine Lösung von 2,56 g (0,01 Mol) N,N-Diäthyl-2-hydroxymethyl 5-nitroimidazol-l-ylaceta-nid in 25 ml trockenem Pyridin wird bei CTC gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Phenylchlorforaiiat werden langsam zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 bis 4 Stunden bti Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt und der Niederschlag von l-(N^f _J,N^l-DiäthylcarbaTioylmethyl)-5-nitroimida2ol-2-ylmethyiphenylcarbonat wird filtriert.

2,0 g I-(H\n·-DiSthylearbfimoylmethyl)-5-nltrolmidazol>2-ylmethylphenylcarbonat werden in 50 ml flüssigem Ammoniak gelößt. Nach beendeter Auflösung wird das Ammoniak verdampfen gelassen und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und aus Methanoi umkristallisiert, was N,N~Diäthyl-2-carbamoylmethyl-5-nitroimidazol-1-ylacetamid ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise, Jedqch ausgehend von N,N-Dibenzyl-5-nitroimidazol-l-ylacetaaiid, »,N-Dimethyl-S-nitroiinidazol-

oo 009810/175 0- BAD ORIGINAL

i-ylacetamid oder NiN-Dipropyl-S-nitroimlda/tw-^-^ t»^> _a"U;l erhält man das entsprechende N,N-Dlbenzyl-S-oarbamoyloxyniethyl~3-ni t ro imidazo! -1 -y 1 ac et amid, N, N-Diraethy 1-2-c ärbamoy loxyme thyl -5 n:lt ro Imidazo! -1 -y 1 acetamid und N, N-DIpropy 1-2-c arbarnoyloxyme thy 1 5 -nit roimidasol -1 -ylace fcatnld *

Beispiel 28 "

2-Carbamoyloxymethy 1 -g *ΐ.1 ^roimldazol-1 -ylacetonit rl 1 Ein Gemisch von 15,2 iv /C= ■ Ϊ4ο1;· ^-BiZT-^m^^Zf^ - ? »_vIacetonitri ·.. 15 g (.0,5 KoI) Parafornialdehyd und 150 ml DimethylsuliO^yd wird In einem verschlossenen F.o-c.? ühev Haoht bei 110 bis If)O¹³C erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird vollskäcdig bsi '/ermiedertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöet und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformexirrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird Ln Xthyiacetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyä: aufgebracht;. Eluieren mit Äthylacetat und Verdampfen des Lösungaraittels ergibt 2 methyl.-5'nit roimidazol-i -ylacetonitril«

Etna Lösung von 1,82 g (0,01 Mol) azol-1-ylacetonitril in 25 ml trockenem Pyridin wird bei Oft gerUhrt, und 1,85 g (o-*Oia-Höl> Phenylchlorformiat werden langsam zugefttgt. Das Reaktionsgenitsc^ wird 5 bis ²^ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 2QQ mX Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt und der NiedeiraQhiag; von

uiyi -5-nltr-oLTiicia:iol--2-yJrr,i -,^ α·^:-. .*·,,..- roonat w.lru abfiltriert. ·

Zu "³J,O g l-Cyanomethyl-S-nitroimidazol-S-ylinethylphenylcarbonaü, gelöst in 50 ml Chloroform, wird 50 ecm Chloroform zugegeben, das 0,4 g wasserfreies Ammoniak enthält. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, was 2-Carbamoyloxymethyl-3-nitroimidazol-1-ylacetor.itril ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 3-(ü>' -Nitro Imidazol-l'-yl)-proplonitril anstatt 5-Nltroimidazol-l-ylacetonitrll erhält man das entsprechende 3-(2'-Carbamoyloxyme thy 1-5 · -nitroimidazol-1' -yl) -proplonitril.

1 - (2^? -N-Morphollnoäthyl) -5-nit roimidazQl-2-ylmethyloarbamat Ein Gemisch von 21A g (0,1 Mol> l-(2^f-ir-Horpholinoä1ihyl)-5-i.· -^i.n^ja^ol, 15 g (Co I öl) Parafomaldehyd und 150 ml Di-.i^yiiju.äcifoxyd w-xva. in βίΓνβπι verschlossenen Rohr über Nacht bei 110 bis 150¹C erhitzt. Das Dimethylsttlfoxyd wird vollständig bsi vermindert sin Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chlorofönn extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird: in Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgebracht. EXuieren mit Äthylacetat; und Verdampfen

BAD ORIGINAL - 90 - 0QS8 1Qt/t750

dee Losungsmittels ergibt l-(2^!-N-MorpholinoSthyl)-5~nitroimidazo 1-2-ylmethanol.

Eine Lösimg von 2,44 g (0,01 Mol) 1-(2'-N-MOrPhOlinoäthyl)-5-nitroimidazol-2-ylinethanol in 25 ml trockenem Pyridin wird bei Q⁰C gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Phenylchlörformlat werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wird 5 bis 4 Stunden bei Ziiranertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird Über Nacht gekühlt und der Mieder^ schlag von l-(2^f -N-Morpholinoäthyl) -J-nitroimidazol^-ylmethylphenylcarbonat abfiltriert.

0,05 Mol l-(2^e*K'
phenylcarbonat werden lanjjsam in 50 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nach beendeter Auflösung läßt man das Ammoniak verdampfen und der Rückstand wird mit - Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, was !-(a'-N-MotphölinoKthyl)-S-nitroimidazol^-ylmethylcarbamat ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise jödooh ausgehend von

N-Piperidinoäthyl)-5-nitiOimidazol, 1 -(2"-N,N-Dimethylaminoäthyl)-5-nitroimidazol, !-(a'-NjN-DiäthylaminoäthylJ-S-nitrt imidazo! anstatt von 1-(2'-Morpholinoäthyl)-5-hitroimidazol erhält man das entsprechende i-(2*^N-PyrrolidinoSthyl)-5-

009 8 10/17 50/

nitrcirti;. dezo^-sr-y. metiylearDamac, ί -\^ -N, N -Fi ρ «η nnc.H-iiyl/ »ν nitroimidazol-Ö-ylinethylcarbamat, l-(2^f-Ν,Ν-Dimethylaminofithyl)-. 5-nitroimldazol~2-ylmethylcarbamat und l-(2' -N,N-DiHthy1amino-Hthyl)-S-nitroimidazol-^-ylmethylcarbamat.

Beispiel 30
!-(a'-ÄthylthioathylJ-S-nitroinjidazol-a-ylmethyl-N-mtthyl-

garbamat _ι

Ein Gemisch von 1,θ8 g (0,005 Mol) i-(2ⁱ-Äthylthioäthyl)-3-nit2\3imidazol, 0,5 g (0,015 Mol) Paraformaldeliyd und 5 ml Dimethylsulfoxyd wird in β !.nem vej^chloaeenei: Rohr über Naoht bei 12Ot erhitzt. Dae Dimethyi^Uiicxyd wird voiietändig bei vermindert etfi O^-acif äntfe-i-nt, ιυιά ce/ RUoiii'ia.r^ ic tf^aatr a->r^e schlämmt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat geiöet; und dta T^sung auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgebracht. Eiuieren mit Xfchylacetat und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt l-(2^l-Xthylthioäthyl)-2-hydroxymethy:i-5-nitroimidazol.

Ein Gemisch von 246 mg (0,0öi Mol) l-(2^f-Äthylthio«thya)-2-liydroxymethyl-5-nitroimidazol, 68 mg (0,0012 Mol) Methylieocyanat und 120 mg (0,0012 Mol) Triethylamin in 20 ml 1,2-DimethoxyHthun wird über Naoht zum ftüoicfluß erhitzt. Da« Lösungsmittel wird auf ein kleines Volumen konzentriert und

BAD

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to 162QO18

■Ν

etwaa Hexan wird zugegeben und die sich abscheidende Peets-uber». äna abfiltriert. Das t-(2* -ÄtKylthioathy^-S-ftitTOimldaÄol^^lmethyl-ir-metb^rloar'bamat wird aus einem Gemisch aus Alkohol und Wasser umkristallisiert.

ft der obigen. Arbeitswelse jedoch ausgehend von 1 -(3'-Äthylthioprapyl)-5-nit ro imidazo!, !-(^'-Kthylthlobutyiy-S-nitrQ-imidazol, !-(S^-MethylfcMcithyD-S-nitroimldazol, 1-(2'-PrOPyI thloMthyl) -5-nitroinildazol, 1 - (2¹ -PhenylthloEthyl) -5-nit ro-Imidazol und i-^-BehzylthioSthylj-S^ l-(2'^J-Kthylthloäthyl)-5-nitroimidazor erhält man das entspreohende 1-0¹ -Äthylthiopropyl)-5-nit roimtdazol-2-ylmethyl-N-methyl earbamat, 1 - (4' -Ätiijlt hiobuty 1) «5 -nit ro im ida zo 1 -2-yl methyl-H-methylcarbainat, l-(2« -MethylthloMthyl) -S-tJltröimidaze 2-ylmethyi If-mef.hylcarbamst, l-(2^t-Pröpylthioäthyl)-5-nltroimida^ol^-ylmethyl-N-Diefclrylöarbamat^ 1- (S* -Phenyithtotthyi)-5-nitroimldazol-2-ylmethyl -N-methylcarbiraat und 1 -(2* ;-thioäthyl) -5-nltroImldazoI ^-

Beispiel 31

l-(2⁹ -Äthylsulf inyläthyl5-5-nitroiroidazol-2-ylmethyl~N-

methyloarbamat ., „,.,'.,■,.., ,' ,,.-..,'.. " '

Ein Gemisch von i_s0S g (0,005 Hol) l-(2*-ltnyli5ulfinyläthyl) 5-nitroifljidazol, 0,5 g (0,015 Mol) Faraforfflaldehyd und 5 ml Öimethylsulfo3fyd wire; in einem verschlossenen Rohr iiber Nachfebei 120*0 erhitzt* - Dar- Diaiethylsulfösyö wiM vollstSnäig

-93 -Λ.' \"^{: ;}... . 009810/1750

bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser ge-> , löst und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrafcfc wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgegeben. Eluieren mit Äthylacetat und Verdampfen des LösungamitteLs e rgibt 1-(2 *-ÄthylsulfinylsthyI)-5-nit roimidazol-2-y!methanol.

Ein Gemisch von 246 mg (0,CQl Mol) i-(2*-Xthylsulfinyläthyl)-5-nitroimMazol-2-y!methane 1, 68 mg (0,0012 Mol) Methyliso-•ij.anat und 120 mg (0,0012 NoI) Triätl^ylaniin In 20 ml i,2-Dimeth>xyäthan wird über Nacht zum FUckfluß erhitzt. Das Lößimgsmittel vjird auf sin kleines Volumen eingeengt und etwas Hexan zugegebe ι und daß sich abscheidende Material abfiltriert. Das l-(2^?-Äthyl sulf inyläthyl) -5-rA*: ^?lvf.^¹ - zol -2-vlmethyl -N-methylearbamat wird einem Gsmisch von Μζΰϊ jI und Waas^?.* umkrietallisiert.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von i-(5^f-Kthylsulf iny Ipropyl) -5-nlt roimic azol, 1 - (4 · - Athylsulf inylbutyl) -5-nlt roimidazol, 1 -(2⁹ -Methyl sulf inyläthyl) -5-nlt ro ijnidazol, !-(2¹ -Propylsulf inyläthyl) -5-nit ro imidazo!, l-(2* -Phenylsulf inyL äthyl)-5-nitroimidazol und 1-(2⁸-BenzylsulfInyläthyl}-5-nitroimidazol anstatt 1 -{2° -Ifehylsulfinyläthyl) -5-nitroinildazöl erhält man das entsprechende l-(3^f-Kthylsulfinylpropyl)-5~ nitroirnidazol-2-ylmethyl-N-methylcarbamat, l-(4^f-Äthyl-suifiny 1» butyl) -S-iiitroiaiidazol-S-y] methyl -H-raethyloarbamat, i - (2 · -Methylsulf inyläthyl) - 5-nit roimldazol-S-ylrriet hyl-ff-methyl -

BAD - 94 «

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carbamate l-(2*-PropylsulPinyläthy1)-5-nit ro imidazo 1-2-ylme thri ft-methy ic arbamat, i-(2^e-Paenylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol-i2-ylrnethyl-N-insthylcarbamät und 1 - (2* -Benzylsulfinyläthyl) -5-nltiOimidazol-2-ylmethyl - !ί-ffiethy lcarbamat *

l-(2 -Ji.iiyi3t;ir.'vaT3Äfteyi; -5 -nit roimidazol-2-ylmethyl-N-

mefchylc arbamat '. ,-._';

Ein Qemiach von ί,08 g (0,005 Mol) !-(a'-Äthyleulfonyläthyl)-5-nitroifflidazol^ 0,5 g (0^015 Mol) P.araformaldehyd und 5 ml ■ Disaet-hylBulfoxjrd wird in ainem versohlosse.'e^ ^ch^ t'h^r Vp-^ bei 120*5 erhitzt. Das Dimathylfiülfoxyd wird v·.is*.ZrAiz. bei verminderbem Dr¹UcIc entfernt und der Rückstand In Wae.eer gelöst, und mit Chloroform extrahiert. Der Ghlorofonnextrakt vira getrocknet und kouze iti^iert., τ^»·^ Pt lokstand wird in Äthyl acefcat gelöst und die läsin^-aui- .i»i?.i--_- 3s'ule von Alumini"umoxyd aufgegeben. Eluieren mi-o ^thylacetat xmd Verdampfen döB LösungfimittelB ergibt l-(H^f-Kthyleulfonyläthyl)-5-nitrolmidaz»1 2-yl »methanol.

Bin Gemisch von ?Aö mg (0,001 Mol) 1-(2'-Äthylsulfonyläthyl)-.^-riitroimidasol-S-ylinethaiol, 68 mg (0,0012 Mol) Methylisooyanat und 120 mg (0,0012 Mol) Triathylamin in 20 ml 1,2-Dfmethoxytithan wird über Naaht zum Rückfluß erhitzt. Das LÖBungimittel t'ird auf ein kleinas Volumen eingeengt und etwas

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Hexan zugegeben und das eich abscheidende Material abfiltriert. Das i-(2ⁱ'-XtliylsulfonylKthyl)~5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N~methylcarbamat wird aue einem Gemisch von Alkohol und Wasser umkristallislert.

Gemäß der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von l-(3^e-Kthyl8ulfonylpropyl)-5-nitroimidazol, l-(4*-Äthylsulfonylbutyl)~5-nitrcimidazol, 1-(2'-Methylsulfonyiathyl)-5-nitroiinidazol, 1-(2^J -Prcpylsulfonyiathyl) -5 -nit ro imldazol, l-^'-Phenylaulfonyläthyl)-5-nitroimidazol und l-(2*-Benzylsulfonyläthyl)-5-nitroimicazol anstatt 1-(2^J-Äthylsulfonyläthyl) 5-nitroimidazo! erhält mar, das entsprechende 1-(3'-Äthylsulforyl propyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-methylcarbamat, 1_(4 *-Kthylsulfonylbuty1)-5-nit ro imi dazol-2-y!methyl-N-methylcarbarrat, i -(S" -Methylsuli'onyläthyl) -S-nitroimidazol^-ylinethsl-N-methylcarbamat, i-(2^f-PiOpylsulfonyläthyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-methylcarbam£.t_i i-(2'-PhenylBulfonyläthyl) -5-nitroimidazol-2-ylmethyl-^'-methylcarbamat und i-(2* -Benzylsulfonyläthyl)-5-nitroimidazc1-2-ylmethyl-N-methylcarbamat.

Beispiel 3>

1-(1'-Met hy1-5 *-nit roimidi. zo1 -2 ⁸-yl)-äthyloarbamat Eine Lösung von 0,01 Mol i-Methyl-2-(l^l-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol in 25 ml trcckenem Pyridin wird bei CC gerührt und 1,85 g (0,012 Mol) Phcnylchloriorfniat werdeij langsam zugefügt. Das Reaktionsgen isch wird J bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen.

BAD

^ 009810/1750

Das Gemisoh wird über Naolit gekühlt und der Niederschlag von 1 -(1' -Methyl-5⁹ -nifcroirnldazol-2^J -yl) -äthylphenylcarbonat

Eine Lösung von 0,005 Mol l-(i³-MQthyl-5⁹-nltroimlQazol-2^e-yl)-äthylphenylcarbonai;. in 10 ml Chlorofonn wird in einem Eißbad abgekühlt und mit trockenem Ammoniak gesättigt. Man läßt 5 Tage bei 5⁵C stehen und erhält !-(l'-Methyl-S'-nitro-^JiriaaÄOl-2ⁱ-yl)-äthylöarb;iniat vom P « 156,5 bis löO^C als Niederschlag

Beiapiel ?4

2->(l^f -Methyl-5^a -nltroimidfizol-^* -yl)~athylcarbaiBat Eine Lösung von 0,01 Mol r-Methyl-a^hydroxyäthyiy-S in 25 ml trockenem Pyridli, wird bei 0*C gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Phenylchloffoiiniät werden langeani zugefügt. Dal Reaktionsgemisoh wird 3 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ^l ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird Über Nacht gekühlt und der Niederschlag von 2-(i'-Methyl-5* -nitroiin±dazol~2 ^l -yl) ~äthylphenylGarbönat wird abflitriei?t.

Eine Lösung von 0,003 Mol 2-(i^l-Metiiyl-5ⁱ--nltroimida2ol-2^!-yl) äthylphenylcarbonafc In 10 ml Chloroform wird in sinem Eisbad abgekühlt und mn ^3;4εβηβΐϊ Äiumoniak gesSttigt. Man l&ßt 5 Tage bei 5*e si?8hen-uid siliMlt S-Cl^HethFl-S'-nitroiffiidaz äthylsarfeamat als kristallinen Niedersohlag vom F « I65 bis

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BAD ORIGINAL

Beispiel ffi

_r >~ Cl' -Methyl -5* -nit roimidazol -2 ' -yl) -pre>p^2-en~l -ylc arbamat

Eine Lösung von 0,01 Mol l-Methyl-S-O'-hydroxyprop^⁵-enyl)-5-nitrolmidazol in 25 ml trockenem Pyridin wird bei O⁰C gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Pftenylchlorformiat werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird > bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Daß Gemisch wird über Naohfc gekühlt und der Nieder.·?.ΦXas, von 5"(Ί^? -Methyl-5' -nitröimidaaal-S⁵ -yl) -prop-2-en-i y?.nhenylcarbon ι-wird abfiitrierfc.

Eine Lösung von 0,005 Mol J-(I'-Methyl-5^c-nitroimidazol-2^f-yl)-prop-S-en-l-ylphenyl-oarbona^ in 10 ml ÖhlorofonB wird in einem Eisbad abgekühlt und mit trockenem Ammoniak gesättigt» Man IMBt 5 Tage bei 5⁸C stehen und eriält ^-(l'-Methyl-S'-nitroimidazol-2'-yl)-prop-2-en-l-ylcarbaind; als krietallinen Niediriohlag vom P « 175 bis

Beispiel, 36.

1 -Methyl -g-nit roimidazol^-'/lffiethyl-N-methyloarbamat 2,77 g (0,01 Mol) i-Methyl-ü-nitroimidazol-S-ylmethylphenyXoarbonat werden in 20 ml ChlorDform gelöst, und 0,93 B (0,03 Mol) Methylamin in 20 al Chiorofirm warden bei ZimmerteiBperatur unter einem mit Trockeneis-gekühlten Finger zugesetzt. Da· Gemisch wird 7 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand mit 15 ml Wasser aufgeschlämmt. Das feste Produkt

BADORiGlNAL

■ - "' " 009810/1750 ·

wird abfiltriert.Umkristallisieren aus Waeser ergibt 1-Methyl 5-nitroimidazol-^-ylmet-ϊlyl-lT-methyl·carbamat vom P - 99 bis

Nach 6er obigenArbeitsweisejedoch unter Verwendung von Xthjlamin, Propylamine Butylamln, Pentylamin und Hexylamin anßfeatt Methylamin und m" »i- direktee Verwendung von flüssigen Aminen anstatt in Chicr-ofc^nlösung eehMl\; man daß eriteprechen.ie ^ -l&iAai ^c- - ·. * ^:.;s
carbamt, 1 -^iv-ij^^-^-rii

;-Metliyl^-nitrcimidazol-S-ylmethyl-N-pentyloarbamat und 1'-Mathyl ^-nitroimidazol-S-^yI-methyl-N-hexylcarbamat.

Beispiel ?7

1-Methyl-5-nlti^lmidazol-2-y !methyl-N/N-'dimethyloarbamat 7/8 g Dimethyl amln werden ^^tiier Lösung von 1-Met hy 1-5-nitroifflidasol-a-ylmethylchlorfoz^iiat (hergeBtellt aus ii.,-0 g 1-Methyl-2-hydiOxymethyl-5-nitroimidaEol,, wie in Beispiel 1 beschrieben) zugefügt. Die Tamperatur des Reaktionsgemiaohes steigt auf etwa 24^. Das Gsmiseh wird unter Kühlen eine Stunde gerührt und dann unter verhindertem Druck zur Trockne eingedampft. 100 ail Wasser und 300 ml Xthylaoetat werden zum Rückstand zugefügt« Die It lylacet at schicht wird'--abgetrennt und die wäßrige Schicht ^weiffiäL mit Js 2CC mi Kthylaoetat extrahiert, Die KthyXacetatextrakte we?dfen vereinigt und zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von iO ml Äthylacetat zum Rückstand

- 99■:_-■■

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kristallisiert 3-M<3i:hyl-.5-nitroimida2iol^2-ylniethyl-N,N-dimethyl carbamat und νΐϊ.~ά ε-hflltricrfc, was 5.-3 % vor. w -- 91 '?!"■ 94-⁰C ρ gibt ^Γ.^τι·'.:Γΐ3ί'ΓίΙϋ?3«""βπ au*" ^lnerr Ben/o^!---He.xa^-Gemißofi ergibt reines Material vom P = 92 bis

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von Diethylamin, Dipropylamin und Diphenylamin anctatt Dimethylamin r-vhält man das entsprechende 1 -Methyl-S-nitroimidazol^-yl- .-,- ,, •-f^N-^iHthylcarbama*:;, 1-Methyl-5-nitroimidazol ~?„-y!methyl-N,N-dipropylcarbamat. 1 -Mfttby]-^-nitroimidQzo1-2-,7 !methyl -N, N-diphenyloarb^u-·« ·

Beiapiel ^B

i-?4ethyl-^-nitrΌlnlidazol·-:2-ylmethyl-4-^morpholinoarboxyl·at Eine kalte Lösung des Chlorfonniatester* von 1-Methyl-2-hydroxymethj^rl-5-nitroimidazo! wird wie in Beispiel 1 (unter Verwendung von 11,0 g 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5- ""

;nVx*fi?· Idazol) hergestellt. Zu dieser Lösung werden rasch unter Rühren 15.6 g Morpholin zugefügt. Die Temperatur steigt von 0^C auf 15^C. Das Reaktionsgemiech wird in einem Eisbad gekühlt und 1 Stunde gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck verdampft und der gummiartige Rückstand mit einem Gemisch von 100 ml Wasser und 1 1 Xthylaoetat extrahiert. Die Xthylacetatschicht wird abgetrennt, mit 100 ml Waeser zurUckgewaschen und dann zur Trookne verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem minimalen Volumen Benzol gelöst. Die Benzollösung wird auf ein Volumen von etwa 20 ml

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konzentriert. Ein gleiches Vtlm.&n Diätnylather wird zuin Benzol zugefügt. Es fällt i-Methyl-b-nltί·oίίϊiide^?l-2-yl^nethyl·4-πlorpholincarboxylat aus. Man erhüTt 7,]5 g Rohprodukt, das jSmal aus Benzol umkristalliaiert ist, was praktisch reines. Material vom F - 108 bis H(K ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ß Jö^head von." Fyr-ro Piperidin, N-Methylpipe λ?-to u\id TbJ.amoiph.Gli.ii.. anstatt.- Morpholin erhält man aas *3eit&_t ;.--rh««i?«f ί-ΚβΐίψΙ-Β-ηΙίΓΟίπιΙάοζοΙ^-ϊΙ metßyl-i -pyx-rolidincarboxylat, i-Methyl-S-^Jtroiniidazol-S-ylmethyl-1-piperidinearbQxylit. < -Mutiny I ~5 η 1 ζ

1 4

thyl-N -methyl-N -pipe^asii.oacbOAylaf ^.uä i-Me iftiidazol -2-ylme thyl -4 -thianiorphol inc arboiiyl at.

3$

1 -Met hyl-5-nit roigtiäazol ^-2-y lmethyl -jf-Eine kalte I^simg des ChiorförffliateBters von 1-Methyl-2-hydroxyraethyl-S-nitroiinidezol wird wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 11,0 g l-M6thyl-2-hydroxymefenyl-5-·nltΓoiraida2ol hergestellt. Zu dieser Lösung werden 14,4 g 2-Chloräthylainin zugsfügt. Das Oemisch wii^d unter KtShIen eine Sturide gerührt und dann unter vermindertem Druck sur Trockne eingedampft. Zum Kiekstand werden 100 -ml Wasser und 800 ml Kthylacetat zugegeben. Die Äthylaoetafcschioht wird abgetrennt und die wSSrig© Schicht zweimal mit je 200 ml Kthylaoetat ©strahiert. Die Ith^lac®feat©3itrakte werden vereinigt vtnd zur Troek^e einge-

0098 10/17 50

BAD

dampft. Nach Zugabe von Äthylacetat zum Rückstand krlötalllölex-t l-Metbyl-S-nitrolmldazol-S-ylniethyl-ii^'-chloräthyloarbainat.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 2-Bromäthylamin, 2,2,2-Trif luoräthylauriln_s 2-Fluoräthylamin, 3-ChicrpropyI amin und 3-Brompropylamln anstatt 2-CnlQräthylamin erhält man das entsprechenda l-Methyl~5~nitrointldazGl-2-y!methyl-11-2'-bremMthyLcarbarnat, l-Methyl-S-nitrolnildazol-^- ylmethyl-N-2* ,2° ,2⁵-trtfluorathylcarbamat, l-Mothyl-3-ni*-.roim.i dasGl-2-ylmethyl-N-2^f -f luoräthylearbamafc, 1 -Methyl-5-nlc ro im idaaol-2-ylmethyI-M -3 *-chlorpropylc arbamat und i -Methyl ~5-nitroimldazol-2-ylmethyl-N-3⁵ -brorop ropy lc arbamat.

BetapleI 40

1 -Methyl -*>-Klt roimidazol-g -ylm

Ein Oemisch von 2,0 g (0,Ci Mol) i-Met&yl-5--nitroimidasGl-2-yl?rethyiog.rba«rat 0,6 g; (ö,Q2 KqI) Farafo-rtn- -_de.v_tvD. 'ΧΛ& 6 -JiJ ;:: .:v*5-,h7lpy".fo ■.-'? ^tr·^ 'in eii^^.-n-v8r?oiitioss*5n«i~ Rohr 24 Stunden bei 100«C erhitzt. Bei Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein viskoser Rückstand, der in 3 ml Dimethyl formamid gelöst wird. Nach Zugabe von 5 ml Wasser und 24-stündigeiK Stehen wird ein kristalliner Kieäereehiag erhalten, der abfiltriert, an der Luft getrocknefc und aus Kthylaoefcat umkristallisiert wird, waß i-Methyl-5-nifcroimidazol-2-y!methyl N-hydroxymet hy lc arbaaiat ergibt,

BAD ORIGINAL

l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-r2^e ,2" ,2^s -triohlor-l¹ hydroxyathylcarbamat

1,7 g (0,011 Moi; 2^l,2^e,2⁰-Trichlor-i^e-hydroxyäfchylieocyaiiat werden in 50 ml Dioxan gelöst, und eine Lösung von 1,57 g (0,01 Mol) l-Methyl^-hydroxymethyl-S-nitroiinldazol in 200 ml Dioxan wird zugefügt« Das aemisoh wird 48 Stunden bei 15"C ötehengelassers. Die Lösung wird auf 25 ml konzentriere und der , kristalline Rückst and abi'iltriert. Der Rüokst and wird aus ■Äthylacetat umkristallisiert',- .vas ί-Methyl f-niircimidzzcl S-ylmethyl-2^c/2« _i2^l-

yyH-^⁰->2^S,2^Ü -trichlor-1' -hyäroxyStlioxy^-carbamat - . . _: _;' '

Ein Oemisch von 2,l6 g (0,31 MeI) l~Metliyl-5-nitrolmida?cl-2-yl· methyl-M-hydroxyoarbamat, 1,81 g (0,011 Mol) Ghloralhydrat und p,j)r\ g vass^^fiöies jKagussiumsiilfat vierden 8 Stunden zum *-vu?lr.fiuß erhitzt» Das Bealr&iofi&gemisch wird nach AbkUhlan. filtriert und das PiItrat zur Trockne eingedanpft, was 1 -Methyl-5»nitroiniidazol-2-ylmethyl~N-C2^tl *2^S ,2* -triohlor-ί ·- hydroxylithöxycarteamat ergibt.

Nach der öMgen Arbeitsweise jedoch ausgehend von Bromalhydrat oder Trifluoracetaldehydhyirat anstatt Chloralhydrat erhält man das entsprechende l-Msthyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-H-

- 1C3 - 0098 10/1750

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^d ;ε ,c -urj.L.rom-i -hyüi'cxyttO/iOity^carDainat und 1-Methyl *f>nitrolmidazol-2~ylmethyl-N-(2^v,2"_f2*-trif luor-1·-hydroxyttthoxy)-carbamat.

Beispiel 43

l-Methyl-S-nltrolmldagol-g-yltnethyl-N^'-hydroxyathyloarbainat 1,-22 g Ethanolamin werden bei 15¹C zu einer Lösung von 2,93 g l-Methyl-S-nitroimidazol-i'-ylmethylphenylcarbonat in iü ml Chloroform zugefügt. Das Gemisch wird 7 Stunden gerührt und nach dieser Zeit wird das feste Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Äthylttcetat erhält man 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2°-hydroxyäthylcarbamat vom P - 132 bis

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von Propanolamin und Butanolamin anstatt Ethanolamin erhält man das entsprechende 1 -Methyl -5 -nit roimidazol -Σ» -ylmethyl -N-3 · -hydroxypropylc arbamat und 1-Methyl-5-nitroimida«ol-2-ylmethyl-N-hydroxybutylc arbamat.

Beispiel 44

1 -Methyl -5-nit roimidazol -Il -y lme thy Igt hoxyme thy lc arbamat Ein Gemisch von 1,15 g (0^005 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol,- . 2-ylmethylhydroxymethylca3?bamat_i 0,05 g p-Toluols.ülfonsKure und 20 ml Ethanol w:.rd über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Verdampfen wird der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit verdünnter Natriumbicarbonat lösung go waschen. Die Chloroformlösung wird

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- 104 - 009810/1750

nach Trocknen Über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. Der RUoketand wird aus Äthylacetat umkriecallisiert was l-Methyl-5-nitroijnidazol-2-ylmet-hyI-N-'athoxymethyl.oarbamatergibt.

Nach der obigen Arbeitswelse jedoch unter Verwendung von n-Propanol, n-Butanol oder n-Pentanol anstatt Äthanol erhält man das entsprechende 1-Methyl-S-nitroiraidazol-a-ylmethyl-N-propoxymethylcarbamat, 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-butoxymethylcarbamt und 1-Methyl-5-nitrO imidazöl-2-ylmethyl-N-pentoxymethy!carbamate ^ä

Beispiel 45

1-Methyl-S-nltroimidazol-g-ylmethyl-N-athoxyathyloarbamat 1,78 g (0,02 Mol) 2-Jtthoxyäthylamin werden bei 15%-zu einer Lösung von 2,95 g l-Methy3r5-nitroiIBidazol-2-ylII!ethylphenylcarbonat in 10 ml Chloroform zugefügt. Das Gemisch wird 7 Stunden gerührt und nach dieser Zeit wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt und das feste Produkt wird nach Abfiltrieren aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, was i-Methyl-S-nitroifnidazol^-ylmethyl-N-äthoxyäthyloarbamat ergibt.

Nach der obigen Arbeiteweise jedoch auegehend von 5-Stiioxypropylamin, 4-Äthoxybutylamin, 5-Kthoxypentylämin und 6-Xthoxyhe3tylamin anstatt S-Xtho^yKthylaiiiin erhält man da« entsprechende 1-Methyl-5-nitrpimidazol^-ylmethyl-N-?-

_ 0 09810/1750 - _A1

- 105 - BADORiGiNAL

äühoxypiOpylcarbamat, i-Mecnyl-ij.-altrolfflldazol-^-yxrae'i-iiyi-it-4-Kthoxybutylcarbaniat, 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-5-äthoxypentylcarbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl N-6-äthoxyhexylcarbamat₄

Beispiel 46

1-Methyl-5-nitroimidazol-2~ylmetIiyl-N-2-oxopropyloarbainat Zu einer Lösung von 0,05 Mol i-Methyl S-nitrolmldazol-ü-ylmethylchlorformiat in 50 ml Tetrahydrofuran · (wasserfrei) bei CK werden 0,15 Mol Triäthylamin zugefügt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 0,05 Mol Aminoacetonhydroohlorid in J.00 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 15"C wird das Triäthylamlnhydrochlorid abfiltriert und da3 Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt, Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Benzol umkrlstallisiert, was l-Methyl-=5-nitroimidazol-2-ylBiethyl-N-2-oxopropyloarbamat ergibt.

Naoh der obigen Arbeitsweise jadocih ausgehend von 1-Amino-2-oxobutanhydroehlorid, l-Amino-2-oxopentanhydrochlorid und i-Amino-2-oxo-2-phenyläthan anstatt Aminoaoeton erhält man das entsprechende 1-Methyl -5 -nitro imidazol -2-y !methyl -M- (2 ·-- oxobutyl) -carbamate i-Methyl-5-nitroimidazol-2-yltnethyl-N-(2*-oxopentyloarbamat und l-Methyl-S-nitroimidazol-H-ylmefthy · ^ M-(2'-oxo-2·-phenyläthyl)-3arbamat.

Beispiel 47 ■

N- Il -Methyl -5-nit rolmldazol-2-ylmethoxycarbonyl) ^glycin«·

-106- 009810/17B0 _{BAD O}r,_G1nal

Zu einer kalten TetrahydrofuranlÖsung (100 ml) von l^ nitroimidazol^-ylmethylchlorfonniat (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3*12 g i-Methyl~2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol} werden 1*50 fe (0,02 McI; a'.ycin zugefügt, 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamin werden zugegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. Dann wird es unter vermindertem Druck zu einem gummiartigen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand Ηίνά mdfc PO ifl Wasser gewaschen und das Wasser wird entfernt und etwa 100 ml Äthylaoetat werden zum verbleibenden Rückstand zugefügt. Die Äthylacet at zugabe bewii4ct die Kristallisation von N-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethoxyoarboßyl}"g.lyclji, das abf i-.tr ie ft, getrocknet imd. aus Äciiylacetat omkristallisieit wird..

£?ε?]ι der cfcigefc Arbeiteweiue--.,ledo.oh ausgehend von α-Α..~β.η±Ά, β-Alanin, Serin und 9^^:AmiiiobuttersSure anstatt v-lyo-tr, erhält man das entsprechende N-(l"-Methyl-5-niti?oiniiifa-?cl-2-ylrr.pthoxyearbonyl)-a-alanin, N-(I-Muthy■l-S-nitroimidaso-S-ylrnenncxy-carbonyl> -S-alanin, N-(1-M«thyl-5-nitroimidtzöl-2-ylmethoxycarbonyl)-serin und N-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yImethoxycarbonyl)-l^-aminobuttersäure*

Beispiel »8

1 -Methyl -5-nltro imidazo! -2-ylmethyl -N-carbäthoxymethylo arbamat 13»8 g (O_fO*J Mol) i-Methyl-S-nitroiinidazol^-yimethylphenyXcarbonat werden in 100 ml Äthanol gelöst, das 0,05 Mol Olycinäthyiester enthält. Zu dieser Lösung werden 10 g (0,05 Mol)

-107 -

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Tia&thylaniin zugefügt. Nach 24~stündig6tn Stehen -öei' wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Kthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Kthylacetat/Äther umkristallisiert, waa i-Methyl^-nitroimidazol-a-ylmethyl-N-earbäthoxymethyloarbamat ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von Glycinpropylester, Glycinbutylester, a-Alaninmrrhyvos* ev -..-Alaninpentylester und ß-Alanini£thylGSter anstatt OlyeInMthyIester erhalt man das entsprechende 1-Methyl-5~nitroimidazol-2">ylme-■-■ thyl-N-carbopropoxymethylcarbamat, 1-Methyl-5ⁱ'nitroiniidazol~' 2«ylmethjrl-N--carbobutoxymethylcarbamat, 1 -Me thyl-5-nitroitr.idazcl -2-ylmethyl -N-I-oarbomethoxyäthylearbamat.. 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-I-carbopentoxyäthylcarbamat und l-Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethyl-N^- carbSthoxyäthylcarbamat.

Beispiel 49

l-Methyl-S-nitiOlmidazol^-ylmethyl-N-carbamoylmethylcarbamat. 13/8 g (0,05 Mol) 1-Methyl-5-nltroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat werden in 100 ml Kthanol gelöst, das 0,05 Po.· Oiycinawid enthalt. Zu dieser Lösung werden 10 g (Ο,υί> WoI; Triäthylamin zugefügt. Nach 24-stündigem Stehen bei 15⁵C wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rück-

- 108 -

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0098 10/175 0

stand wird in Xthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert, was 1,-Methyl -S-nitroimidazol-a-ylmethyl-N-carbamoylrnethylcarbamat ergibt..

Nach der obigen Arbeitswelse jedoch ausgehend von a-Alaninaraid und ß-Älaninamid anstattölyoinsmid erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-H-l-carbamöyl äfchylcarbamat und 1-Methyl-5-nltroiR^ida2ol-2-ylmethyl-N-2-carbamoyläthylcarbamat.

Beispiel 50

1-Methyl-5-nitrGimidazol°2-yto

athylcarbamat

13,8 g (0,05 Mol) l-Methyl-S-nitrolraidazoX-S-ylmethylphenylcarbonst werden in 100 ml Ethanol gelöst^ das 0,§ Mol Olyein-N-Mthylamid enthält. Zii dlaser Lösung werden 10 g (0,05 Mol) Triäthylamin zugefügt. Nach 22}—sttindige!ii Stehen bei 15*G wird die Lösung untervermindertem Druck konzentriert, per Rücketand wird in Kthylacetat gelöst₅ mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter ver®ind©rtem Druck entfernt.

Der Rückstand wird aus Kthylacetat/Xther umkristallisiert, was l^ethyl-5-nitroimida2ol-2^^

Mthylearbamat ergibt,

- 109 - ^ .- ■.-.-" .. ^::;.· ; -OQStTO/1750

Nach der obigen Arbeitsweise jedooh ausgehend von Glycin-N-propylamid, Olycln-N-butylamin, Glyoin-N-phenylamid oder Glycin-N-benzylamtd anstelle von Äthylglyclnamid erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol~2-y!methyl-N-carbv amoylmethyl-N-propylcarbamat, 1 -Met hy 1-5 -nitro imidazo 1-2-ylmethyl-N-carbamoylmethyl-N-butylcarbainat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-a-ylmethyl-K-carbamoylmethyl-N-phenylcarbamat, 1 -Metliyl-^-nitroimidazol^-ylmethyl-N-carbamoylmethy.l-N·- benzylcarbamat.

Beispiel 51

1 -Methyl -5 -nitrolmldazol -S-ylH>efchyl»y-f orrnyloxymethylcarbantat

Ein Gemisch von 2,3 g (0,01 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxyiHethFlGarba8iat und 10 ml 90^-lger Ameisen-BÄure wird auf einem Bampfbad2 Stunden erhitzt. Nach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand mit gesättigter wäßriger ifatriumbiearbonat lösung auf geschlämmt und filtriert. Da» Produkt ist l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-formyloxymethylcarbamat.

Seispiel 52

1 -Methyl -5 -nit rolmidazol -g-ylmetnyl-N-acetoxymethyl c arbam at 0,05 Mol 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxyraethylcarbamat werden in 25 ml Pyridin gelöst und 0,055 MoI Acetyl" chlorld werden tropfenweise unter Rühren in die Lösung, eingebracht. Mach 30-mihtitigem Röhren wird die Lösung 4 Stunden bei 15«C stehengelassen. Das ISsunfpraittel wiri »Mvör^! ve-2*-■

if-βθβΐ OV IVBO- _BAD OR₁QlNAL

no-

mindertem Druck entfernt, per Rückstand wird mit Äthylaoetat extrahiert, mit Wasser - geKasnherr "und getrocknet und das Lösungs mittel unter vermindertem Druck entfernt* Der Rückstand wird aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert, was 1-Methyl-5-nitiOimidäzol-S-yltnethyl-iJ-acetoxymethylcarbamat ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehenden von Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valerylchlorid oder Benzoylchlorid anstatt Acetylchlorid erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propionoxymethylca.rbamat, 1—Methyl-5-nitroimldazol-2-ylmethyl-N-■butyroxymethylcarbamat, 1-Methyl-5 nitroimidazol -^2-ylmethyl-N-valeroxymethylcarbamat und 1 -Methyl S-nitroimidazol-S-ylmethyl-N-benzoyloxymethylcarbamat.

Beispiel 53

l-Methyl-5--nlt^^roimidazol -S-ylmethyl-N-carbamoyloxymethylcarbamat 0,05 Mol 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- '

ymsthylG&rfcamar, werde» in■ S⁶» ml Pyrldin gelöst. xma ίάβ iissh wird in einem Sie-Salz-Bad gekühlt. *?hr-2nd. ö_?055 Mol gasförmiges Carbamylchlorid unter Rühren in die Lösung eingebracht werden. Die Lösung wird 24 Stunden bei 15"C stehengelassen. Dann wird sie konzentriert und das Produkt mit Äthyl-

waschen, getrocknet and konzentriert..-Umkristallisieren aus Äthylaeetat oder Aceton ergibt l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl- »ethyl -K-oarhmmy loxymethylo arbamat,

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Mi

Nach der obigen Arbeltsweise jedooh ausgehend von 1-Methyl-5-nitroimidazo!-2-y!methyl-N-hydroxyäthylcarbamat, 1-Methyl-5-nitroimidazoI-2-ylnjethy1-N-hydroxypropylc arbamat ode r 1 -Methyl -5 -nitro imidazol -2-ylmethyl -N-hydroxybutyIc arbamat anstatt 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-nydroxymethylcarbamat erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol 2-ylmethyl-N-carbamoyloxyäthylcarbamat, 1 -Met hy 1-5 -nitro imldazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxypropylcarbamat und i-Methyl-5-nltroimidazol-^-ylmethyl-N-oarbamoyloxybutylcarbamat.

Beispiel

l-Methyl-S-nitrolmidazöl-S-ylmethyl-N-Cdimethyloarbamoyloxy-

methy l)-c arbamat _;

0,05 Mol l-Methyl-5-nitrolmidazol~2-ylmethyl-N-hydroxyinethylcarbamat we.rden in 25 ml Pyridin gelöst, und dae Gemisch wird in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, während 0,055 Mol Dimethylcarbamoylchlorid unter Rühren in die Lösung eingebracht werden. Die Lösung wird PA Stunden bei 15^ stehengelassen. Dann wird sie konzentriert und das Produkt mit Äthylacetat extraaier^ Di© ii^hyleoet&tlöaung wii-d iiit ^ηβββύ- ee«v -iüsbon, get;rocKnei. und icoaaeircriferc. Ümicristallisieren aus Ätiiylacetat oder Aceton ergibt 1 -Metiiyl-5-nitroimidazol-2-y!methyl-N-(dimethylcarbamoyloxymethyl)~carbamato

Kaoh der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 1-Methyl-

- ' ' " IAD ORSGlMAL

·- 112 -

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5-nltroimidazo! -2-y2jnet hyX-N-hydroxySfcfaylo arbaiaat> 1 -ffethf I -5 nitroimidazol-S-ylmethyi-N-hydroxypropyluarbaroat oder 1 -Methyl-S-nitroiniidazol-S-ylmethyl-N-hydroxybutylftaiPbamat anstelle von l-Mefehyl-5~nltrolmlda2ol-2-ylmet!^l-N-hydro3iymethylcarbamat wird das entsprechende i-Methyl-5-nitröimida^:zol-2-y!methyl-N-(dimethy le arbamoy loxyMthylJ-carbamat, 1-Methyl-5-nitroimidazol-2~ylmethyi-N-(dimethylcarbamoyloxypropy1)-carbamat und 1 -Methyl-5-n.itroimidazol~2-ylmethyl-N-{dimethylcaiibamoyloxybutyl)-carbamat erhalt en»

Beispiel 55

i-Methyl-5-nit roimidazo!-2-ylmethy1-N-2'-sulfonamidoätnyl-

carbamat ~_ni -.;;

0_A05 Mol l-Met^l-5-nttroimidazol^-ylme^hyl-phenyicarbonat werden in Kthanol gelöst> das. 0*05 Mol 2-AraiiioäfchylBitlfojiamid und O₁0§ Mol Trittthylamiii enth^it. Nach 24 Stnuiden -be-fc 15ί& wird die Lösung eingedampft» Yes^rtfisrei* mit Wasser^i bewirkt die Krietallisation von l-Pethyl^5Hfti^ri^imi yl«nethyl-li-T2' -

Nach der obigen arbeitsweise Jedoch ausgehend yon 3-Aminopropylsulfonamtid» 4^Amonobutylaülfonafflia and^ 5-AminopeQtylflulfonamid anstatt ^-AminoäthylsuliOnamid erhält? man das ©nteprechende 1=Metdiyl-5^<^^itroiniidazo^-2^ylffle1:h^l-^ '-aulf ortamidopropylcarbamat, 1=Methyl-5^nitroimida2ol=*2==ylniethyl-N-4-* -sulfonamidobutylcarbaiasfct und I^Methyl-S^aitroimidazol= 2»ylniethyl-K-5 * -sulf onamlappeaiby !carbamate

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BAD OBSGlNAL

i-Methyl-5-nifcroimidazol-2-ylmethyl-N^^N^

amido)-äthylcarbamat -

0,05 Mol 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylniethylphenylcarbonat werden in Äthanol gelöst, das 0,05 Mol 2-Aminoäthylsulfon3äure diäthylamid und 0,05 Mol Triäthylamin enthält. Nach 24 Stunden bei 15"C wird die Lösung eingedampft. Verrühren mit Wasser bewirkt die Kr in tall isation von l-Methyi-S-nitroimidazol^-ylniethyl-2⁹-(N⁰ ,N'-dläthylaulfonamido) -athylcarbamat.

Naeh der obigen Arbeitsweise «Jedoch auegehend von 2-AmlnoMthyl Bulf onsäuredipropylamid,: 2-AminoSthyisulf onsäurediphenylamid oder ^-AminoäthylaulfpnaHuredibftögylamld anstatt 2-AminoäthylsulfonaäurediäthyLamtd; ,.ernÄlt.. man daa entsprechende 1-Methyl~

ylffiefehyi-S* -(U¹ ,N^r-dipropylsulfonamido) ■— ί-MeM^i-J-'BitrOiij^dazpl-a-ylmetnyl-S¹ -

bainat und i-Me^Jiya.-a -2.-yln»thyl-2^f -(ϊί^ξ ,N* -dlben^yl-eiilfonsmido) -Äthylcarbaroat»

Beispiel 5^

l -K-msrc a&soäthylcarbamat

1.5^g (0,02 Mol) 2-Mercaptoäthylaßiiii werden bei 15^ zu einer Lösung von 2*77 g 1 -MethyX-5^nitroimidazol-2-ylmefchylphenylcarbonafc in 10 ml Chloroform zugegebeii. Da» Semisch wirdi 7 Stunden gerührt und nach dieser Zeit wird <ia» feste Produkt abfiltriert. Kristallisation au» Äthanol ergibt 1-Methyl-5-

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von 5-Mercaptopropylamiit und 4-MercaptQbutylamin anstatt 2*#*raaptoäthylamin erhält man da» entsprechende 1 -rMethyl-5-nitroimidezol-c-ylmethyl-N-3»⁸ -ntercaptopropyloarbamat und l-Methyl-5-nitroirnidazöl-2-y !methyl-K-^l

Beispiel 58

l-Mgthyl-5~nitroimidazol·^-g-yϊmethyl-^N-äthylthioäthyloarbaιnat 2,12 g (0,02 Mol) KthylthioHthylamin werden bei 15*C zu einer Lösung von 2>77 g ί-Methyl·^5-nitrΌimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat in 10 ml Chloroform zugefügt. Das Gemisch wird 7 Stun-

en geröhrt, nnä dann z'-tr Trockne eingedampft.. JDer Rückstand wi^d mit Svher verrieben und das Festprodukt äbfiltrIert. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 1-Methyl-5-nitroimidazol- -li-e¹ -athylthiogthylcarbamat.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 2-MethyIthioäthylamin, 2-Propylthioäthylamin, 2-Butylthioäthylainin oder 2-Benzylthioäthylaniin anstatt 2-SthyIthioäthylamin erhält man das entsprechende i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-üiethylthioätliylcarbamat, 1^Methyl -5 -nitroimidazol -2-y iraethyl N-2^f -propylthioiCthyiaarbemat, l-Methyl-5-nitröimidaEol-2-ylmethyl-N-2¹ -butyrcnioäthylöarbamat und i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2⁵

Beispiel 59

1 -Methyl-S-nitroimidazol^-y imethyl-N-thioncarbamoylmethyl-

carbamat .

.'■-■ 0098107 1750

. . ~. 115 -

Hk

13,8 g (0,05 Mol) 1-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethylphenylcarbonat werden in 100 ml Äthanol gelöst_p das 4,5 g (0,05 Mol) Glyointhioamid und 5Λ g (0,05 Mol) Triäthylamin enthält. Nach 24-stündigem Stehen bei 15⁰C wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rücketand wird in Xthylaoetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter venr-indertem Druck entfernt und der· Rückstand aus Äthyiacetat/Äther umkrlß·; all leiert, was ι-Methyl-5-nitroimldazol-

do ergibt·.«

Nach ier obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von a-Alaninthloamid oder ß-Alaninthioamid anstatt Giyointhioamid erhält man das entsprechende l-Methyr-5~nitroln!idazol--2"yl methyl-N-1 ^% -thioncarbamoylöthylcarbamat und 1-Msthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2^f-thioncarbamoyläthyicarbamat,

Beispiel 60

1-Methyl-5-nit roimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-SthyIthioc ar bamoy1 -

methyl)-oarbamat _ι

IZ-.-S ζ (Q,CS Mol) l-Methyl-S-nitroimidazol-a-ylmethylphenylc-arbonat werden in 100 ml Äthanol gelöst, das 0,05 Mol N-Kthylglycinthioamid enthält. Zu dieser Lösung werden 5,1 g (.0,05 Mol) Triäthylamin zugefügt. Nach 24-stündigem Stehen bei 15"C wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Xthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem

^₁ (■ BAD ORIGINAL

" ^1K> " 0098 10/1750

t» Dar» Rüc-Jcs": and.-wird mit Wasser und Äthylacetat aufgeschlämmt. Der Ktn^Iaceuacsjcc^sift wird eingedampft und der Rückstand aus ftthylacetat/Kther umkristallisiert, was .1 -Methyl -5-nit roimidazol -2-ylmethyl -N- (N-¹ -Mthylthioc arbamoylmethyl)-carbamat ergibt»

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von N-Propylglycinthioamid, N-ButylglycinbMoamid, N-Phenylglycinthioamid oder N-Bensylglycirthioamid anstatt li~Xthylglycin-, thioamid erhält man das entsprechende i-Methyl-5-nitroimidazo!· 2-ylmechyl-ri- (N -propylthiocarbamoylitiethyl) -cax^bamac, 1 -MelVt^.". 5 -nit vo imida2ol-2-y Inietiiyl -Ii-(N¹ -butylthiocarbamoy!methyl )- ^^^bamat, 1 -Methyl-5-nltr:· ,τ^αε : -2~j;l3ieüxfl N-CN^-phenylthlo-

.irv i_iiU\¥l;r-ä-«;ii;/l).^carbamat und -;l>-Methyr-5-nit;Tolmld;azol-2-ylmethyl-N-(N^U ~ben2ylthiocarbamoylmethyl)-c arbamat-

Beispiel 61

1 -Methyl -5 -nit ro imidazol -2 -y lmet hyl -KT- (S^? -dimet hy iai»h*.c carbamoylmethyl)-carbamat

1,1 ml 4o£-iges wäßriges Dimethylamin und ?75i-iges wäßriges Formaldehyd '{1,0 ml) werden zu einer Lösung von 2,0 g (0,Oi Mol) i-Methyl-5-nit roimidazol-2-ylme thy Ic arbamat in5 ml Dimefchylformainid zugefügt, Zu dem Qeroi sah werden 1,0 g SchWefelkohlenstoii? gegstöK» Das Seaktipnegemisdii wird S^ Stunden bei 15*ü gerührt. IO ml Wasser werden zugefügt»iwa das öemi&sh wird weitere 2 Stunden gerührt« Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewäscheni, was 14

-117 « 0098 10/1 7

BAD

nitroimldazol-S-ylmeti^l-N-CN'-dimethyldithiooarbamoylmethyl)-carbamat ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch auegehend von Diäthylamin, Dipropylamin, Dlbutylamin, Dlphenylamin und Dibenzylamin anstatt Dimethylamin erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol~2-ylmethyl -N-(N¹ -diäthyldlthlocarbamoylniethyl) oarbamat, 1-Methyl-5-nitPöimidazQl-2-»ylmethyl-N-(N^}-dlpropyldithiocarbanioylmethyl) -oarbamat, l-Methyl-^-nltroifriidazol -°- y !methyl -N- (N* -dibutyldifchiooarbamoylmetnyl; -carbamar,. 1-Methyl-S-nitroimidazol-a-ylmethyl-N-iN'-diphenyldithiocarb'-amoylmethyl)-carbainat und 1 -Methyl-5-nitroimidazo! -2-ylmethyl-N-(N^f-dibenzyIdlthiooarbamoyImethyl)-carbamat.

BftUpiel 62

1 -Methyl "5 -alt golaidagol-2~ylmethyl -N-(amlno&thyl> -carbamat 15»5 8 (0,02 Mol) l-Methyl-S-nitro-tmidazol-SHnethylphenylcarbonat werden in 70 ml Chlorofoiro gelöst und 0,06 Mol Äthylendiamin zugefügt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekUhlt und 18 Stunden stehengelassen. 170 ml Chloroform werden zugegeben, und das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Sin Anteil (0,1 g) des zurückgebliebenen braunen Öle wird in Methyl!thy!keton gelöst. Eine Lösung von 8,53 g p-Toluoleulfoneäure in 80 ml

BAD ORIGINAL - 118 -

wird hergestellt. Ein Oberschuß der ρ-ToluolsulfonsHureiSsung (d*h. mehr als 2 ffel je Mol dels Konzentrats) wird zugefügt und das Gemisch abkühlen gelassen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und 5 ml Methylethylketon werdei auge fügt. Nach Stehen bei CG wird das Di-p-Toluolsulfonsäuresalz von l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-K-(aniinoäthyl)-earbamat erhalten«

Baispiel 62

i-Methyl-5-nitiOimidazöl-2-y^
ttthyl)-Garbamat _

15#5- g (0,02 Mol) l-Methyl-S-nitrolmidazol-S-methylphenylcai'bonat werden in 70 ml Chlorofonn gelöst und 2,68 g (0,023 Mol) Diäthylarainoäthylamin .werden zugefügt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter RUckfluS erhitzt, abgekühlt und 18 Stunden stehengelassen. 170 ml Chloroform werden zugefügt« und das Qemißch wird mit gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung eiitrahierfc. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Ein Anteil (0/1 g) des zurückgebliebenen braunen Öls wird in Methyläthylketon gelöste Eine Lösung von 8,53 g p-Toluolsulfonsäure in 80 ml MethylSthy!keton wird hergestellt. Ein Überschuß der p»Toluolsulfonsäurelösung (d.h. mehr als 2 Mol je Mol Carbonatderivat) wird zugefügt und das Gemisch abkühlen gelassen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und 5 ml Methyläthylketon werden zugefügt. Nach Stehen bei OK wird das Di-p-Toluol-

'■"■-/- 119 -r ■

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sulfonsäuresalz von i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N⁹,N^l-diäthylaminoäthyl)-carbainat vom P' - 101 bis 1OJ⁸C erhalten.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von 3~Dimethylaminopropylamin und Dibenzylaminoäthylamln anstatt Diäthylaminoäthylamin erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol~2-ylmethyl-N-(3*-N*-dimethylaminopropyl)-carbamat und l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N^t-dibenzy 1 am inoät hyl )<3 arbamat.

Beispiel 64

l-Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethyl-N-imorpholin-^¹ -ylmethyl) carbamat

12,0 g (0,01' Mol) i-Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethylcarbamat, 0,2 g (0,01 Mol) Paraformaldehyd und 0,86 g (0,0J, Mol) Morpholin in 6 ml Dimethylformamid werden bei 10ΌΚ in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden lang erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 20 ml Methyläthylkecon gelöst. Eine Lösung von 3,4 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Methylethylketon wird zugegeben, um einen Niederschlag des Di-p-Toluolsulfonsäuresalzes von l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(morpholin-4^l -ylmethyl) carbamat zu bilden.

Nach der obigen Arbeltsweise Jedoch ausgehend von N-Methylpiperazin, Pyrrolidin und Thiamorpholin anstatt Morpholin erhält man das entsprechende Dl-p-Toluolsulfonsäuresalz

BAD ORlQSMAL - 120 -

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von i-Methyl-5-nitrolmidazol-2-ylmethyl-N'-(4--mefchylpiperazlni-ylmethyl)-carbamate l-Methyl-S-nitroimidazol-H-ylmethyl-N-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-earbamat und i-Methyl-5-nitro ijnidazol-2-ylmethyl-N-thiamorpholin-4' -ylmethyl) -oarbaijr&t.

Beispiel 65

l-Methyl-S-nitroimidazol-g-ylmettarlPheiaylaarbaBiat Zu einer Lösung von t-Methyl~2-hydroxymethyl-5·* nitroiaiidazolchlorforraiat, das wie in Beispiel i , au« Ii₁IgI -Methyl -S-hydroacytnethyl-S-nit roimidazol 'hergestellt, ist, werden 16,5g (0,175 Mol) Anilin gegeben» Die temperatur des Oemisohes steigt von G^ auf etwa 16%. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. Dann wird es unter vermindertem Druck au einem gummiartlgen Rückstand eingedampft. XJieser Bückstand wird mit 100 ml Wasser gewasohen und das Wasser sntfemt und etwa iOÖ ml Kthylaoetat werden zum vörbleiisaadsn Rückstand zugegeben, pie Sthylaöetatzugabe bewirlct die Kristallisation von l-liethyX-5-öitroiinidEzol-2-yl·- ajethylphenylcarbamat_e Das kristalline Frodulct'. wird und getrOcknefe, was ig;,3 g Material vom F ^.136 feie ergibt» ümkristallisie^sB aus iletByiesiobloria und^ dann.?aus Jtthylacetat' ergibt pvaJc£iS9& 'üai&tas l-M#thyl-5-■-" " -■ ', .*··-

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von P-Fluoranilin, p-Chlorani-lin und p-Nitroanilin anstatt Anilin

00981 071750

erhält man das entsprechende 1-Methy1-5-nitroimidazol-2-yl~ methyl-p-fluorphenyIcarbamat, 1-Methyl-5-nit ιό imidazol-2-ylmethyl-p-chlorphenylcarbainat und l-Methyl-5-nitrolmidazol-2-ylmethyl-p-nitrophenylcarbamat.

Beispiel 66

1 -Methyl -5 -nit ro Imidazol· -2-y !methyl Methylphanyloarbamat Eine Lösung von Ch?orformiatester von 1 -Methyl-2-hydmxymethyl-5-nitroimidazol wird wie in Beispiel 1 aus 11,1 g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroijnidazol hergestellt. Zu dieser Lösung werden 18,7 g N-Methyl aail.in zugefügt, una das erhaltene Qemi.soh wird unter EiE-ktihlⁱJng eine Stimde gerührt. Das Oemiech wird im Vskiaxiai zur Tronkne zu einem Oumroi eingedaaipft, der mit 200 ml Wasser und 600 ml Kthylacetat extrahiert wird. Die Äthylaeetatextraktβ werden abgetrennt und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus eimern Benzol-Hexan-Gemieeh . .

terietallieiert, was >,T g 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylraethyl MethylphenylcarbaBiat vor F » 95 bis 95¹C ergibt, TJjnkrietallisation aus 50 ml eines Benzol-Hexan-Gemisches lsi liefert praktisch reines Material vom P « 9^*5 bie

»ach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von Prop-2-en-i ylaein, But-2-en-l-ylei8lii_? But-3-en-l-ylaaiin, Pen.t-2-en-l-ylamin und Pent-3-en~l-ylam:ln anstatt H-Methylanilin erhÄlt man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-y!methyl-N-(2-propenyl) -oarbamat, l-Methyl-5-nitroimidazol-2*ylmethyl-K-{2-

¹²² " BAD ORIGINAL

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butenylj-carbamat, 1-Methyl-5-nitr© imidazo!-2-y !methyl-N-(3-butenyl)-earbamat, l-Methyl-5-nitrolinidai5ol-2-ylmethyl-M-(2-pentenyl)-carbaraat und t-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-N-(3-pentenyl)-carbamat.

Beispiel 67

l-Metnyl-S-nitiOlmldazol-g-ylmethyl-N-KthoxyinethylenoarbaiBat 2*0 g (0,01 MoI) i-Methyl-5-nitiOlfiildazol-2-ylinethyloarbamat₁ 1.33 el (0,01 Mol) Borfraoridätherat und 25 ml TrIKthylorthofonniat werden auf einem Dampfbad über Naoht erhitzt. Das überschüssige TriKthylorbhoformiat wird unter Vakuum entfernt. Zum öligen Rückstand werden 100 ml Chloroform und 10 ml gesättigte Natrlumbloarbonatlösung zugegeben. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit zweimal je 10 ml Waieer gewaeohen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Chlorofomlösung ergibt 1 -Methyl-S-nitroimidazäl^-yimethyl N-Äthoxymethylencarbamat. _

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von Trlmethylorthöformiatj Tripropylorthoformiat, Tribenzylorthoformiat und Triphenylorthoformiat anstatt Triäthylorthoformlat erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N« met hoxymethy lenc arbamat, 1 -Methyl -5 -nit ro iraidazol -2-ylmethyl -N propoxymethylencarbamat, l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzylQxymethylencarbamat und l-Methyl-5-nitroimidazol-S-yImethyl-H-phenyloxymethylencarbamfeti ,

0098 1 07 1750

BAD ORiQiNAL

Beispiel 68 ^Ιτ

i -Methyl -5 -nit rolmidazol -2 -yliaethyl -K-fUKt hylaminoinet hylen ) oarbamat

Ein Gemisch von 2,56 g (0,01 Mol) l-Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethyläthoxymethylenoarbamat und 0,73 g (0,01 Mol) Diethylamin in 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen führt die Zugabe von ?,44 g (0,02 Mol) p-Toluolsulfonsäure zur Abscheidung des Di-p-Toluolsulfonatsalzee von 1-Methyl-S-nitroimidazol^-ylinethyl-N-iiiHthylaininoniethylen)-oarbamat.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedooh auegehend von Dimethylamine Dibutylamin, Dipropylamin, Dibenzylamin und Diphenylamin anstatt Diäthylamin erhält man daß entsprechende l-Methyl-5-nitroimidaz ol-2-ylmethyl-N-dim€ithylajninoinethylencarbamat, 1-Methyl-5-nit roimidazol-2-ylmethyl-N-dibutylamlnomethylencarbamat, 1-Methyl-S-nitroiniidazol^-y? lethyl-N-dipropylaminoaiethylencarbajnat, 1-We thy 1-5-

nitroimidazol-2-ylmethyl-N dibenzylaminomethylenoarbamat und i -Methyl -5 -nit roimidazol-^-ylraethyl -N-diphenylaminomethylencarbamat.

Beispiel 69

1-Methyl-5-nife roimidazol-;.i-ylmeth3a.-N'(i'-c arbSthoxyprop-2- yliden ) -carbamt

. 124 - BAD ORIGINAL

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^»0 g (0,02 Mol) i-Methyl-S-Hitroiinidazöi-S-ylmethyloarbamat, 150 ml Kthylacetoaoetat und 0,02 g p-Toluolsulfone8ure (wasserfrei) werden auf einem Dampfbad 4 Tage erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampf en unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 1000 ml Äther aufgeschlämmt und das Gemisch filtriert. Der Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rücketand wird in 300 ml Äther mit Aktivkohle 30 Minuten zum RUckfIuS erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat auf etwa 100 ml konzentriert. Die Xtherlöeung wird auf—40^3 gekühlti und mtm erhält einen kristallinen Niederschlag von l-Methyl-5'-2iitroiiaidazol-2-ylmethyl-N^ScarbäthoxypiOp-2-ylideii)-Qarb^^^ » 117 bis

iiaoh der ofeigan Arbeitsweise jedoch auegehend von Methylaoetoacetat oder Benzylacetotaoetat anstatt Kthylacetoaoetat erhält man das entsprechende l-Methyl-5-aitroi!aida^ol--2-3Γlfflethyl-lί-(l⁸-carboffiethoxy-prop-2-yliden)-»earbamat ©der ί-Methyl-5-nitro-

carbamat.

Beispiel 70

N-(i~Methyl-5-nitroiraiä&;sol-2^

dimethylforaamidiniumohloria-nydroohloria ;."... ·-■'" .. .-■

009810/1750

0,2 g ÖD,001 Mol) i-Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethyloarbamat werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, und 0,1 ml Thionylchlorid wird zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden stehengelassen. Die Entfernung des kristallinen Niederschlages durch Abfiltrieren und anschließendes Waschen mit Äther ergeben M-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyloxycarbonyl)-N· ,N¹ dinsethylformamidiniumchlorid-hydrochlorid vom P » 14? bis (Zersetzung).

Beispiel 71 "

l-Methyl-S-nitroimidazol^-ylinethyl-formylcarbaaat 5,28 g (0,01 Mol) N-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylm«thoxy~ carbonyl) -N⁹, N¹ -dimethylformamidlniumenlorid-nydroohlorid in 20 ml Wasser gelöst, das 0,84 g Natriumbicarbonat enthält. Die Lösung wird über Nacht stehen gelassen. Das Produkt 1st 1-Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethylfonBylearbaajat. Die gleiche Verbindung wird beim Erhitzen von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat in einem überschuS von 90$i-iger Ameisensäure über Nacht auf einem Dampfbad erhalten.

Btlspiel 72

1 -Methyl -5 -nlt rolmldasol -2-y !methyl -H-ace tyloarbamat

2 g 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylHBethylcarbamat werden zu einem Gemisch von 40 ml Keaigsäureanhydrid und 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit PetrolKther verrieben und das Gemisch filtriert. Der Bückst and

009810/1750 BADORiQlNAL

·- 12o — . ■

wird in heißem Benzol aufgenommen und das Gemisch filtriert und das PiItrat unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach 12-stündigem Stehen bei 5Ό wird nach Filtrieren 1-Methyl-5-nitroimidazol-S^ylmethyl-N-aoetylcarbamat vom P » bis l42«C erhalten.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder ChloressigBäureanhydrid anstatt EbbigsHureanhydrid erhält man das entsprechende l-Methyl-S-nitroimida^ol-S-ylmethyl-W-propionylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl -N-butyryloarbamat ^ond 1 -Methyl-5-nit roimidazol -S-ylmethyl -N-chloracetylcarbamat.

Beispiel 73

1-Methyl-5-nit roimidazol-2-ylmethylaoetylc arbamat 5*9 g i-Methyl^-hydroxymethyl^-nitroiinldazol und etwa 0,5 ml Pyridin werden zu einer Lösung von Acetylisocyanat gegeben, die durch i6-stUndiges rUokfließendes Sieden einör Lösung von I5i9 g Oxalylchlorld und 5,9 g Acetamid in 300 ml 1,2-Dichlor-Äthan hergestellt ist, und das Gemisch wird 80 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel durch Konzentrieren im Vakuum entfernt, was ein öl ergibt, das beim Stehen kristallisiert. Dia Kristalle werden mit 50 ml Benzol aufgeschlHmmt und dann abfiltriert«, Waschen mit einem Gemisch von 50 ml Benzol-und 85 ml Äther ergibt rohes 1 -Methyl -5-nitroimidazol^-ylmethylaoetylcarbamat vom P - I08 bis ijSKi- Nach Umkristallisieren aus Benzol-Hexan erhält man praktisch reines Material vom P » 132 bis 135"C.

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BAD .

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von Benzoylisocyanat oder Phenylacetylieocyanat anstatt Acetylisocyanat erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol 2-ylmethyl-N-benzoyIcarbamat und 1-Methy1-5-nitroimidazol« 2-y!methyl-N-phenylaoetyloarbamat.

Zn entsprechender Weise erhält man nach der obigen Arbeitsweise jedooh unter Verwendung von i-Methyl-2-mereaptomethyl-5-nitroimidazol und i-Äthyl-2-hydroxyraethyl-5-nitroimidazol anstatt l-Metnyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und unter Anwendung von Benzoylisocyanat das entsprechende I-Methyl-5-nitro imidazol-2-y!methyl-N-benzoylthioloarbamat und i-Xthyl-5-nitrolmidazol-2-ylmethyl-N-benzoylearbamat.

Beispiel 74

1-Methyl-5-nit ro imidazol -2 -ylmethyl-N-oyanoacetyloarbamat 2 g (0,01 Mol) l-Methyl-S-nitroimidazol^-ylcarbamat, 0,93 S (0,011 Mol) Cyanessigsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid werden auf einem Dampfbad J> Stunden erhitzt. Nach Abkühlen erhält man ein kristallines Produkt, Umkristallisteren aus Äthanol ergibt 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmeth2^rI-N-cyanoacetyloarbamat.

Beispiel 75

1-Methyl-5-nitroimidazol-2-y !methyl-N-acryloylcarbamat Zu einer Lösung von 2,0 g (0,01 Mol) i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat in 5 ml Dimethylformamid bei O¹C werden langsam 1,13 g Acryloylohlorid zugefügt. Das Oemisch wird

BAD -128- 009810/1750

auf Zimmertemperatur erwärmt und 8 Stunden stehengelassene. Es werden langsam 10 ml Wasser zugefügt und das Produkt, i-Methyl-S-nitrolmidazoI-S-ylmethyl-N-acryioylcarliainat wird afofiltriert.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von Crotonoyl* chlorid anstatt Acryloylohlorid erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-crotonoylcarbamat.

Beispiel 76

1-Methyl~5-nitroimidazol-2-ylmethylallophanat 3 g einer Lösung von i-Methyl-5-&ifcroimidazol-2-yl!nethanol in 75 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden zu 4 ml Cyansäure bei Trockeneisteniperatur zugefügt. Die CyanaMure wird durch Kitzadepoly-Bierisation von GyanursSure erhalten. Das Reaktionsgemtsch wird dicht versöhlossen und bei etwa CNS 48 Stunden stehengelassen. Die sich bildenden Festsubstanzen werden filtriert. Extraktion der Fest substanzen mit 300 ml siedendem Wasser und anschließende Filtration ergeben innerhalb^ weniger Minuten im FiXtrat eine erste Ausbeute von Festmaterial, das abfiltriert wird. Aue dem Piltrat scheiden sich dann 1,0 g des gewünscht©n . Allophanats ab, das nach Umkrists.ilisieren aus siedendem Wasser analytisch reines i-Methyl-5-nitroimidazöl-2-ylmefchylallophanat vom F m 210 bis 211*6 (Zersetsung) ergibt.

00981OVtTSO

BAD ORIGINAL

Beispiel 77 tn Q

1-Methyl-S-nltroimidazol-a-y !methyl-4',4*-dimethylallophanat 0,05 Mol 1-Methyl-5-nitroimidazol-2~ylmethyloarbamat werden in 25 ml Pyrldin gelöst und in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung werden 0,055 Mol Dimethylcarbamylchlorid zugegeben. Naoh der Anfangsreaktion wird das Qemisch 24 Stunden stehengelassen und dann unter vermindertem Druok konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthyl-Rcstafc exfcrahiero. Der Kthylaoetatextrakt wird mit Eiswasser gewaschen und die getrocknete Lösung wieder konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristalllsiert, was 1-Methy 1-5-nitrolmidazol-2-ylmethy1-4 ⁹,4·-dimethylallophanat ergibt. .

Kaoh der obigen Arbeitsweis· jedoch ausgehend von DiÄthyloarbaffioylchlorid, Dipropylcarbamoylchlorid, DibutyIcarbamoylehlorid, Dibenzyloarbamoylchlorid oder Diphenyle arbaraoylchlorid anstatt Dirnethylcarbamoylchlorid erhält man das entsprechende i-Methyl-S-nitroimidasol-a-ylinethyl^« _tV -diäthyl allophanat, i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-4^< ,4* -dlpropylallophanat, 1-Methyl-S-nitroimidasol^-y !methyl -4* ,4· -dibuty lallophanat» l-Methyl-5 -nit roimidazol -2-y !methyl -4 ^β*4⁸ -dibenzylallophanat und i -Methyl-5-nitroimidesol-2-ylmethyl-4 ·, 4* -diphenylallophanat.

Beispiel 78

1 -Methyl -5 -nit roimidazol -2 -y !methyl -2' -met hylallophanat

. 130 - 0G98 10/1750 _BAD-original

til

0,05 Mol 1-Methyl~5~nitroimidazol-2-ylmethyl-N-methyloarbamat werden in 25* ml Pyrldin gelöst und das Gemisch wird in einem Eis-Salz—Bad abgeicUhlt, während 0,055 MoI gasförii'ilgep Car-bamylchlorid unter Rühren in die Lösung eingebracht werden. Nach 30 Minuten wird die Lösung 24 Stunden bei 15T stehengelassen. Dann wird sie konzentriert und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert und mit Eiswaoser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und konzentriert. Umkristallleieren aus Kthylacetat oder Aceton ergibt i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-2·-methylallophanat.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 1-Methyl-5-nitroiiaidazol-2-ylmeth;^l-li-Äthylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol^-ylmethyl-N-propylcarbamat, i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmeth,yl-N-butylcarbamat, l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-phenylcarbamat und 1-Methyl-5-nitroimidazol-S'-ylmethyl-N-benzylcarbamat anstatt 1-Methyl-5-nitroimldazol-2-ylmethyl-N~inechylcarbainat erhält «lan das ent sp rechende 1 -Methyl -5 -nit roimidazol -2 -ylroet hyl -2 * -ttthy 1 al lophanaty l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-2*-propylallophanat_J 1-Methyl-5-nit roimidazol-2-ylmethyl-2'-butylallophanat, ί-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethy1-2*-phenylällophanat und i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-2^t-benzylallophanat.

Beispiel 79 I »γΓμ^ι ,ι ι Ulm ill HMiI Ii - -

.1 -Methyl -5-nitroiTO.ldazol ^-ylinethsl-N- (piperidinocarbonyl) carbamat

0,05 Mol l-Methyl-5-nitromidazbl-2-ylmethylcarba^Hat werden

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in 2$. ml Pyridin gelöst und in einem Eia-Waaser-Bad gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 0,55 Mol Piperldinooarbonylchlorid zugefügt« Nach der Anfangsreaktion wird das Oemisoh 24 Stunden stehengelassen und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird mit Eiswasser gewaschen und die getrocknete Lösung wieder konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat oder- Aceton umkristallisiert, was 1-Methyl-5-nitroimidazol~2-y!methyl-N-(piperidinooarbonyl) -carbaanat vom P - 78,5 bis 80,5⁵C ergibt.

Naoh der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgebend von 4-Methylpiperasinocarbonylchlorid, Morpholines arfconyl.chlorid und Thiamorpholinocarbonylohlorid anstatt Piperidinocarbonylohlorid erhält man das entsprechende l-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-N-(4^p-methylpiperidinocarbonyl)-carbamat, P = 101 bis 104T, l-!Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-lf-(morpholinocarbonyl )-carbamr.t und l-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-N-(thiamorobo) inooa^bon? 1} -oarbamat.

Beispiel 80

l-Methyl-5-nitrOimldazo3.-2-ylaethyl~3^g-thlonallophanat 0,1 Mol 1-Methyl-5-nitrciimidazol-2-ylmethyl-chlorformiat werden in 200 ml Benzol gelöst und mit 10,6 g wasserfreiem Kaliuffithioc.yanat 4 Tage bei 20 bis 4o*C gerührt· Dieses

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Ciii.tiJUaii rf^i'ü- ma.c e.uie»ii Loersoliufi Von waBserrrelem gasförmige« Ammoniak behandelt. Nach Abkühlen scheidet sieh das I-Methyl-5-nitroimidazol-2~ylmethyl-2**-thionallophanat in kristalliner. Form ab.

Nach der obigen Arbeitsweise und unter Verwendung einer Benzollösung von i-Methyl-S-nitTolinidazol-S-ylmethoicycarbony1isothiooyanat, wie sie oben gebildet ist, jedoch unter Verwendung von Methylamin* Äthylamin, ButylamlnV Benzylamini Phenylamin, Dimethylamih, DiMthylamin, Dibutylamin, Dibenzylamin und Diphenylajnin anstatt gasförmigem Aniraoniak erhält man das entsprechende l-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-ty'-methyl-5 ° -thionallophanat, i -Methy 1 -5 -nitroimidazol-2-ylinethyl -¹K■ methyl-3^e -thionallophanat, i-Methyl-S-nitroiBiidazöl-O-ylmethyl-

methyl-4' -benzyl-3^β -thionalloph'anat»-" i -Methyl-S-nitroimidazol-2-ylmethyl-4^e -phenyl-5^? -tMonallophanat» 1-Methyl-5 ~nlt roimidazol ■ S-ylmethyl-^⁰, 4^B -dimethyl -3* -thionallophanat ■, 1 -Methyl-5-nit roimidazol -2 -y!methyl -4 *, 4⁹ -diäthyl -3 * -thionallophanat,. 1 -Methyl-S-nitrolffiidazol-a-ylmethyl -4« ,4* -dibutyl-3' -thionallophanat,, i-Methyl-S-nitroiiMiäazol-S-yltnethyl-^» ,4» -dibenzyl-3⁵ thionallophanat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylnaethyl-V ,4^ediphenyl-3'-thionallophanat»

Beispiel 81

l-Methyl-S-nitrOlmidazol-S-ylmethyl-y-nltrocarbaiBat 1Γ/Θ5 Mol l-^>*3thyl-5-nitroiniidazol-2-ylmethyl-oarbamat werden

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in 0,066 Mol Essigsäureanhydrid gelöst und in 0,05 Mol 95#-iger Salpetersäure innerhalb 2 Minuten behandelt. Naoh 11 Minuten wird das Gemisch in ein gleiches Volumen gesättigter Natriumchloridlösung gegossen. Nach beendeter Zersetzung des Essigsäure anhydrids wird die Lösunis mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacstataxtrakr. mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Kthylacetatlösung wird mit Amnoniakgas gesättigt, was das Ammoniumsalz von l-Methyl-S-nitroiniiciazoJL-S-ylmethyl-N-nitrocarbamat ergibt.

Beispiel 82

l-Mefchyl-S-nitroimidazol-g-ylmethylcarbazat Era {Jemißc'n von 5 g I-Methyl-5-nltroImidazol-2-y:iJ^thylphenylearbonat, 0,5 ml 95 #-ig<im Hydrazin und 25 ml Chloroform wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt· Naoh dieser Zeit wird die Pest substanz abfiltr;Lert, was 3*8 g Material vom F » 101 bis 105⁵C ergibt. Die.'äes Produkt wird im Vakuum bei 68^5 getrocknet, um Phenol zu entfernen und dann aus Wasser umkristallisiert, was praktisch reines 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylearbazat vom P «= 135 bis l4o*C ergibt.

Beispiel 83

1»Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbazat Zu einer Lösung von ί-Methyl-S-hydroxymethyl-S ohlorformiat in Dioxan, flie es in Beispiel 1 hergestellt ist, werden tropfenweise 0,06 Mol wasserfreies Hydrazin gegeben.

Das Gemisch wird 9ü Minuten unter Kühlung in einem Eisbad gerührt.

0098 10/1750

- 134 - BAD ORIGINAL

Dann wird es untiex' vennar.aerfcem DrucK eingeuamp^t unu der Rückstand mit Wasser gewaschen und in Kthylaoetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird naoh Trocknen Über Natriumeulfat konzentriert, was l-Methyl-S-nitroimidazol-c-yloiethylcarbazat

ergibt. " . ■"-■■■

Beispiel 84

3. -Methyl -g -nit ro im Ida zol 2- ylmet hyl -N" -me t hylc arbazat 0,05 Mol l-Methyl-^-nltriilmldazul-^-ylmethylchlörformiat werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung gegeben, die 0,i5 Mol MethyJ.h.yclraslLi in 50 ml !erore hydrofuran bei .15^5 entbÄi.t. Nach 2 Stunden wird das Methylhydrazinhydrochlorid abf .ltriert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat umkriistallisiert;, was l-Methyl-S-nltroimidazol-S-ylmethyl-K -methylcarbazat ergific

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von Kthy!hydrazin, Propylhydrazin oder Benzylhydrazin anstatt Methylhydrazin e-fhSlt man das ent sprechende l-Me"thyl-5-ÄitroimidazQl-2-ylrTe·"-thj'l -Ν¹ -äthy: c arbazat, 1 -Methyl -5-nit iOimidazol-2-ylmethyl-N·¹ imd i-f

Beispiel 85 -

1-Methyl -b -nit roi jidazol-2-y!methyl-Kr-isopropylldenylc arbazat

■ - 135- - \ ■.■■-;■ Λ -

0 0 9810/1750

200 mg !-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethylcarbazat werden in J5 ml ■Aceton gelöst und unter RUokfluß 10 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter ven»indertem Druck entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Hexan 1:1 umkristallisiert, was 1-Methyl-S-nltroimidazol-S-ylmethylp-lT- . isopr«opylider.ylearbazat vom P » 160 bis 162^C ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch unter Verwendung von Methylethylketon, Benzaldehyd oder Acetaldehyd anstatt Aceton erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmeth3l-N²-2" -butyl idenyloarbazat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N^-benzylidenylcarbazat und 1 -Methyl-5-nitromidazol-2-ylmethyl-Ir-äthylidencarbazat.

Beispiel 86

1 -Methyl -3_ -nit ro imidaz ol-2 -ylmethyl -ΚΓ-benzoy Ic arbazat 0,1 Mol 1-Methyl-5-nitrolfflidazol-2-y!methylcärbazat werden in 50 ml trockenem Pyridin gelöst und in Eis gekühlt. 0,1 MoZ^ Benzotrichlorid werden tropfenweise zugefügt.

Nach einstündigem Stehen bei 15% wird die Lösung mit Eis und Wasser abgeschreckt. Das ausgefallene 1-Methyl-5-nitroimidezol-

2-ylmethyI-N^-benzoylciirbazat wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol uaikristallisiert.

Naoh der obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von Essigsäureanhydrid anstatt Benzoylchlorid erhält man das entsprechende l-Methyl-5-nitroiniidazol-2-ylmethyl-N^-

BAD ORIGINAL

- 136 - 0 0 98 10/| 75 0

acecylcarbazat.

In entsprechender Weise erhält «an unter Verwendung von Prspion-Bäureanhydrid, VaIeriansäureanhydride Butteraäu^aanhydrid oder Phenyleasigsäureanhydrid anstatt EsBigsäureanhydrid das entsprechende l-Methyi^"nit'rQlinidäz(9r2-ylJW%hyl-ll^«propion3rl.·- carbazat, l-Methyl-S-nitroimidazpl-S-ylmethyl-ir-valeryloarbazat, l-Methyl-S-nitroitnidazoi-S-ylinethyl-N^-butyryl^ oarbazat und 1 -Methyl-S-nltroiinidazol-S-ylraethyl-N^-phenylacetylcarbazat.

Beispiel 87

H-(I* -Methyl -5⁸ -nit roimidazol -2' -ylmethojcy ) -gemio arbazid Zu 0,05 Mol 1 -Methyl-5-nitrolinidazol-2-ylinethylohlorfonniat in 50 ml trockenem gereinigtem Tetrahydrofuran werden 0,05 Mol Semicarbazidhydrochlorid zugefügt „ Zu diaseffi OeKiiBch werden 0,5 Mol Triethylamin gegeten. Das Gemisch wird 2 Stiinden kräftig gerührt. Der feste Niederschlag wird abfiltriert. Das Tetrahydrofuranf^iIt^^rat wird unter verialndertem Druck ©ingedampft und der Rückstand gut mit Wasser gewaschen. Die vereinigten in Wasser unlöslichen Anteile werden aus Äthanol umkristallisiert, was N-(I * -Methyl-5^e-nitroimidazol-2^e -ylmethoxycarbongl) -semicarbazid ergibt. ,

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch unter Verwendung von ThIosemicarbazidhydroohlorid anstatt Semicarbazidhydrochlorid erhält man das entsprechende N^-(I^I-Methyl-5^I-nitroimidazol-2ί-ylmethoxycarbonyl)-thiosemicarbazid.

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BAD

Beispiel 88 fö%

1-Methyl-5-nit ro lmidazol-2-y !methyl -N-hydroxyoarbaaat 0,386 g Natrium werden in 40 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. 1,17 g Hydroxylaminhydrochlorld werden zur kalten Methanol lösung gegeben. Zum erhaltenen Gemisch werden innerhalb 45 Minuten 2,33 g 1-Methyl-5-nltroiinidazol- . 2-ylmethylphenylearbonat in 60 ml Methanol gegeben. Da« erhaltene Cfemieeh wird 15 Stunden bei KÜhlechranktemperatur gehalten und danach wird das vorhandene feste Material abfiltriert. Die Pestsubstanz wird mit Alkohol und dann mit Hexan gewaschen und getrocknet, was 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxycarbamat vom P » I89 bis 190¹C ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von N-Methylhydroxylaminhydrochlorid, N-Propylhydroxylaminhydrochlorid, N-Phenylhydroxylaaiinhydrochlorid und N-Benzylhydroxylaminhydrochlorid anstatt Hydroxylamin erhält man dae entsprechende I-Methyl-S-nitroimidazol-a-ylmethyl-N-methyl-N-hydroxycarbamat, l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-](i-propyl-H-hydroxycarbamat, 1-Methyl-^-nitroimidazol^-ylmethyl-N-phenyl-N-hydroxycarbamat und l-Meth,yl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzyl-N-hydroxycarbamat.

Beispiel 89

l-f2^a-Aoetoxy&thyl)-5-nitr3imidazol-2-y !methyl-N-hydroxyoarbamat 3,66 g i-(2^e-Acetoxy»thyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyl-

- 138 - _BAD

009810/1750

oarbonat werden in 20 ml Methanol gelöst und mit frisch hergestelltemHydroxylamin aus 0,72 g Hydroxylaminhydroehlorid und 0,6 g Natriummethyl at in 20 ml Methanol behandelt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, was 1 -(2^f-Aceto3cyfithyl)-5-nitroimidazol-2-ylraethyl-N-hydroxycarbainat vom P - 153 Mb 155tf ergibt. -

Beispiel 90 ,

1 -Methyl -5 -nit ro imidazo! «-2-y !methyl -N-hy droxyt hloncarbamat 0,56 g (0,005 Mo!) Kalium-tert.-butylat werden in 20 ml Äthanol gelöst und 0,35 g (0,005 Mol) Hydroxylaminhydroöhlorid zugefügt und das Gemisch wird 5 Minuten gerührt. 0,732 g (0,OO25 Mol). 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylthionoerbonat werden zugefügt; und das Gemisch wird 1 Stunde stehengelassene Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und. Wasser rain Rückstand gegeben, waei-Methy 1-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxythionoarbainat vom P »94 bis 95⁸C (Zersetzung) ergibt. 4,;

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von N-Mev*hylhydroxylamin, N-PropyIhydroxylamin, N-Phenylhydroxylamin und N-Benzylhydroxylamin anstatt Hydroxylamin erhält man das entsprechende 1 -Methyl -5 »-nit roimidazol -2-ylmethyl-H-eethyl-N-hydroxsEthloncarbamat, 1-Methyl-S-nitroimidazol-S-yliiethyl-N-propyl-N-hydroxyth5.onoarV»amat und i -K@thyl-5-nitrolinidazoi-2-ylmethyl-N*-benzyl-N'-hyciroxywhioncarbamat.

139 - 00 9 8 10/ 175 0

Bis- (1 -Methyl-S-nltroiiBidazol^-ylmethoxy-N-hydroxyimino-

oarbonyl)-dlBulfid _m

Zu einem Gemisch von 0,347 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,56 g Kaliumbutylat in 20 ml Äthanol werden 0,732 g l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylthionoarbonaT; gegeben, und das OemiBch wird 48 Stunden bei 5% stehengelassen. Eine Lösung von Jod in Methanol wird unter Rühren zugefügt, bis die Jodfärbung im Reakt ions gemisch bleibt. Es wird Wasser zugegeben und man erhält Bis- (1 -methyl -5-nit roimldazol-2~y Ime'choxy -N-hydroxyiminocarbonyl)-disulfid als Kristalle vom P =» 18ΟΌ (Zersetzung).

Beispiel 92

1-Methyl-S-nitrolmidazol^-y !methyl-N-methoxyoarbamat 2 g l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-H-hydroxyoarbamat werden in 100 ml heißem Methanol gelöst. Nach Abkühlen wird die Lösung mit einem Überschuß einer Ätherlösung von Diazomethan behandelt. Zuerst ist die Entfärbung des Diazomethan^ schnell, Jedoch später sehr langsam. Nach mehreren Stunden wird die farblose Lösung vom Ausgangsmaterial abfiltriert. Der Rückstand aus der Lösung wird an einer Säule von Silikagel in ···.- .. --.

Äthyl acet at lösung, ohromacographiert. Das ο-Methylderivat koitunt direkt durch die Saals und ist nicht kristallin. Dieses Material wird mit 1 Äquivalentgewicht p-Toluolsulfoneäure in Methylät hy !keton behandelt, was das p-Toluolsulfonsäures al ζ von 1 -Methyl -5 -nitro imidazol -2 -ylmethyl-N-met hoxycarbamat in 17^-iger Gesamtausbeute vom P = 113 hin ίΙ$Κ ergibt. BAD

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Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von 1-Methyl-5-nit roimidazol *-2-ylmethyl-ti-methyl-Nhhydroxyoarbamat, . 1-Methyl-5-nit roimidazol-2~y!methyl-N-propy1-N-hydroxyoarbamat, 1 -Methy 1-5 -nitro imidazo! -2 -ylmet hy i -N-pheny Ϊ -N-hydroxyoarbaffiat, 1 -Methyl-S-nitroiinidazol-a-ylmethyl-^ben^l-^ anstelle von 1-Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-H-hydroxyoarbamat erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroiinidazol-a-ylmethyl-N-methyl-N-methoxyearbaniat, i-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylinethyl-N-*propyl-li-methöxyoarbamat, ί-Methyl-S-nitroimidazol^-ylfflethyl-N-phenyl-N-methoxycarbamat, 1-Methyl-5-nit roimidazol -2-ylaethyl -Jl-lbenzyl -N-inethojcyoarbainat~.

Oemäfi der obigen Arbeitsweise jedooh unter Verwendung von Diazoäthan, Diazopropan, Diazobutan und Phenyldiazomethan anstatt Diazomethan erhMlt man das entspreohende 1-Methyl-5-Äitroimidazol-2-ylmethyl-lI-Sthoxyöarbamat, i-Methyl-5-nitroimida2sol-2-ylmethyl-N-propoxycarbamat, 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yImethyl-N^butoxycarbamat und i-Methyl-S-nitroimldazol-S-ylmethyl-N-benzyloxye arbamat.

Beispiel

l-MetS^l-g-nitroijiidazol^-ylmethylacetoxyoarbapiat Zu einer Lösung von 2,22 g {0,01 Mol) l-Methyl-S-nitroimidazol-2-ylniethylhydroxyc arbamat in 10 ml Pyridine die in einem Eiebadgekühlt ist, /werden langsam 1,12 gEeeigeMureanhydrld gegeben. Das Oemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmte

009810/1750 *

BAD ORIGINAL

Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der in Xther aufgeschlämmt und filtriert wird, was 1-Methyl-5-nitroimidazol-2~ylmethylaoetoxycarbamat ergibt,

Hach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valerianeäureanhydrid oder Phenylessigsäureanhydrid anstatt Essigsäureanhydrld erhält man das entsprechende l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propionoxycarbamat, i-Methyl-5-nitrolmidazol-2-ylmethyl-N-butyroxycarbamat, 1-Methy 3-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-valeroxycarbajnat und 1-Methyl-5-nitroiBiidazol-2-ylmethyl-N-phenylacetoxycarbamat.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von Trifluoressigsäureanhydrid anstatt Essigsäureanhydrid erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimldazol-2-ylmethyl-N-trifluoraoetoxycarbamat.

Beispiel

Jl-Methyl-5-nitroillidazol'^2-ylmethyl-N^»benzoylo3cycarbamat 1 g 1-Methyl-5-nitroimid&zol-2-ylBiethylhydroxycarbamt in 15 ml l-N-Natriumhydroxyd wird 2 Stunden mit 0,65 g Benzoylchlorid gerührt. Die Benzoylierun.g wird mit 0,5,ml Benzoylchlorid und weiterem Natriumhydroxyd wiederholt. 25 ml Benzol werden zugegeben und die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet.

BAD ORiQWAL

- 142 - 009810/1750

m ..«20018

Eindampfen ergibt i-Methyl-S-nltroimidazol^-ylniethyl-N-benzoyloxycarbamat vom F *» 147 bis

Beispiel ^g

1 -Me t hyl-5 -nis ro imidazo! -2 -ylmet hyl -N-aoetyl -N-acetosyearbamat 0,22 g (0,001 Mol) l-Methyl-S-nitrüimidazoi-S-ylmethylhydroxyoarbamat, 0,1 g Kaliumaoetat und 5 ml ESBigs&ureanhydrid werden auf einem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt» Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und 5 ml Wasser und 50 ml Chloroform zum Rückstand zugefügt« Der Chloroformextrakt ergibt nach Verdampfen ein kristallines Produkt, dafi in Äther aufgeschlMmmt und filtriert wird, was 1-Methyl-5-nitroimidazol-S-ylmethyl-N-aoetyl-M-acetoxycarbamat ergibt.

Nach der Qbigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung vora Pyopionsäureanhydrid und laliumpi^plsiiat,, Butters und Kaliumbutyrat, ValeriansMurtaMiiy^rid und PhenylessigsSureanhydrid und Kallumphenylacetat enetatt Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylaethyl-N-propionyl-N-. propionyloxycarbamat, 1-Methyl-5-nitroimidazo!-2-ylmethyX-N~ butyryl-N-butyryloxycarbamat, 1-Methyl-5-nitroimldazol-2-ylmethyl-N-valeryl-N-välerj'loxycarbamat und l-Methyi-5°nltro-

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BAD

Beispiel 96 jlTI

1 -Methyl -5-nit roimidazol-2-ylmethyl-sulf amoyloarbamat OΛ Mol 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 100 ml Methylenohlorid werden mit 0,1 Mol Chlorsulfonylisooyanat unter Erhitzen bei 50*C behandelt bis das ganze Auegangsmaterial gelöst ist. Naoh Abkühlen kristallisiert das Zwischenprodukt 1 -Methyl -5 -nit roimidazol -2 -ylmethylc arbamat -N-sulf onylchlorid. Dieses Produkt in Methylenohlorid wird mit Methylenchlorid behandelt, das einen Überschuß von Ammoniak enthält, wtthrend ·· auf --2(K abgekühlt wird. Nach 2 Stunden werden das überschüssige Ammoniak und das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, Das 1-Methyl-*>-nit roimidazol-2-ylmethylsulfamylcarbonat wird aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert.

Naoh der obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von Methylamin, Dimethylarain, Äthylamin, Propylamin, Anilin oder Benzylamin anstatt Ammoniak erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yiinethyl-N-(N» -methylsulf amoyl) carbamat, i-Methyl-5-nitroiniidazol-2-ylmethyl-N-(N^t,N¹ -dimethylsulf amoyl) -carbamat, 1 -Methj¹! -5 -nit roimidazol -2 -ylttethyl -N-(N⁸-ftthylsulfamoyl)-carbamat;, i-Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethyT -N-(N⁰ -propylsulf amoyl) -carbamat, 1-Methyl-5-nit roimidazol-2-y!methyl -K-(N⁸ -phenylsulf£imoyl) -carbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-y!methyl-N-(N' -benzylsulf amoyl) -carbamat.

BAD ORfQIMAL -0 09 810/1750

/HT

Beispiel 97

i -Methyl -5-ftit roimidazol-2-ylmethyI -N- (ρ -t oluoleulfony1)■—.

oarbamat

0,1 Mol 1-Methyl-S-nitroimidazol-fi-yloarbainat und 0,1 Mol prToluolsulfonylisooyanat werden zu 200 ml Benzol gegeben, das 0,5 ml Pyrldin enthält. Das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt, bis die vollständig« Auflösung erzielt 1st. Dann wird das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene teilweise ki-istalline Material wird aus Xthylaoetat oder Aceton umkristallisiert, was l-Methyl-5-nitΓoimidazol-2-ylmethyi-N-(p-toluolsulfonyl)Tcarbamat vom P - 159 bis 172*G (Zersttzung) ergibt.

Nach der obigen Arbeltsweise jedoch ausgehend von Methansulf onylisooyanat anstatt p-Tolüöisulfonylieocyanat erhält man das entsprechende: 1 -Methyl-5-nitrolinidaaol-2-ylmethyl-N-methansulfonylcarbamatο

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von den entsprechenden Isothiocyanaten erhält man das entsprechende 1-Methyl-5-nitrolmidazoi-2-ylfflethyl-N-subst,-sulfonylthlöcarbamat.

Beispiel 98 l-Methyl-5-nltrolmidazol~2-ylmethyl-^

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0,1 Mol Dichlorphosphorylisooyanat werden zu einer eiskalten Lösung von 0,1 Mol i-Methyl-2-hydroxymethyl-5-

nitroimidazol, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, gegeben. Nach 18-sttindlgem Stehen bei 0*C wird diese Lösung zu einem Überschuß von Ammoniakgas gegeben, das in Tetrahydrofuran gelöst ist. Nach 2 Stunden bei 15*C wird das Gemisch vom Ammoniumohlorid abfiltriert und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entferat. Das Hmmoniumahlorid wird In Wasser gelöst, und jegliches unlösliches Material mit dem RUokstand aua deöi Tetrahydrofuran vereinigt. Nach Waschen mit Wasser wird das 1-Methyl-S-nitroimidaaol-S-ylmethyl-N-diaminophosphorylcarbamat aus Äthanol umkrietallisiert.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch unter Verwendung von Methylamin, Dimethylamine Äthylamin, Propylamin, Anilin und Benzylamin anstatt gasförmige* Ammoniak erhält man das entsprechende 1 -Methyl ~5 -ηίΐ το im idazol -2-ylmethy 1 -N- E bis - (me -thylamino) -phosphoryl] -carbamat, 1 -Methyl-5-nitro imldazol-2-y lme thy I-N-[bis-(dimethyl amino) -phosphoryl] -carbamat, i-Methyl-5-nitroimidazol-ia-y !methyl-H-[biB-(Äthylamino)-phosphoryl ] -c arbamat, i -Methyl -5 -nit roimidazol -2 -ylmet hyL-N-[ bis - (propy 1 amino) -phosphory 1 ] -carbamat, 1 -Methyl -5 -nit ro im ida -zol-2-ylmethyl-N-[bis-(anilino)-phosphoryl]-carbamat und 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yliaethyl-N-Cbis-(benzylamino) -phosphoryl] carbamat.

Beispiel 99

4-Phenyl-5-nitrelaldazol

BAD ORIGINAL

- 146 -

QOiS10/1750

g μ—p-Acetylaminophenyi-ij -nitroimidazo! werden in 50 ml Äthanol suspendiert und 13 ml konzentriert« Schwefelsäure tropfenweiße unter Kühlen und Rühren zugefügt, wobei die Tempera tur unter 10"C gehalten wird. Eine wäßrige Lösung, die 1,0:5 g Äatriumnitrit enthält, wird auf unter I0*C abgekühlt und langsam zur äthanolischen Lösung gegeben. Das Reaktiozisgemisch wird bei einer Temperatur von weniger als 10^3 gehalten und 1 Stunde gerührt. Eine weitere wäßrige Lösung von Nßtriumnitrit, die l,0j5 g Natriumnitrit enthält, wird zugefügt und das Reaktionsgemisch eine weitere Stur de gerührt. 252 mg feinzerteilte Kupferbronzelegie rung werden zugefügt und das Gemisch wird auf einem Dampfbad- 15 Minuten erwärmt bis das Aufschäumen aufhört. Das Reaktionsgemisch wird filtriertund das"PiItrat zu einem Qemieoh von Kthylacetat und Wasser gegeben, das wieder filtriert wird. Die Kthylacetatschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht weiter mit Äthyiaeetat extrahiert. Der' vereinigte Sthylacetatextrakfc Miä?& getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit den Rückständen aus den vorhe sauenden zwei Filtrationen vereinigt. Das !Öeüisoh wird im Ynkuuir. bei einer ölbadtempaatur von ca. 200*C sublimiert. Das Sublimat wird in Aceton aufgenommen, filtriert, konzentriert und gekühlt, was 4-Phenyi-5-nitroimidazoi vom F= 284 bis 288¹C (Zersetzung) ergibt.

peiaplel.ipo .' ,· " ... ^;

i »Methyl -4-phenyl -5-nitro Imidazol

- 147 -

OQ98 1 0/1750

JIn

100 mg 4-Phenyi-5-nitroimidazol und 0,06 g Dimethylsulfat werden innerhalb 45 Minuten auf 145^3 erwärmt. Das homogene Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und wäßrige Natriumhydroxydlösung zugegeben und .das Gemisch in überschüssiges Wasser gegossen.

Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand naoh Trocknen an der Luft aus Äthe r./Pet rolät her umkrietallisiert, waa 1-Methyl-4-phenyl-5-nltroimidazol vom P = 74,5 bis 75,5¹C ergibt.

Nach der obigen Arbeltsweise Jedoch ausgehend von 4-Chlorphenyl-5-nitroimidazol und 4-Nitrophenyl-5-nitroimidazol anstatt 4-Phenyl-5-nitroi.midazol erhält man das entsprechende l-Methyl^-chlorphenyl-S-nitroimidazol und 1-Methy 1-4-nitrophenyl -5 -ηί ό to in

Beispiel 101

l-Methyl^-phenyl-S-nitroimldazol-a-ylmethyl-oarbamat Ein Gemisch von 2 g l-Mei;hyl-4«phenyl-5-nii;roimiaa>-ol, 15 g (0,05 Mol) Paraformaldehyd und 15 ml Dimethylsulfoxyd wird in einem verschlossenen Rohr über Nacht bei 110 bis erhitzt. Das Dimethyleulfoxyd wird vollständig bei vermindertem Druck entfernt und d<2r Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahier;. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyd Aufgegeben„

BAD ORIGINAL

- 148 - 00 98 10/1750

mit A'tuyl&ööüafc und Eindainpren des Lösungßmlteels ergibt 1 -Methyl -2-hydroxyinethy1 -4-phenyl -5 -nit rolmidazol ♦

Eine Lösung von 2,33 g (0,01 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-phenyl-5-nitro imidazo! in 25 ml trockenem Pyridin wird bei (K gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Fhenylchlorformiat werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt und der Niederschlag von l-MethFl~4-phenyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat wird abfiltriert.

0,005 Mol l-Methyl-4-phenyl-5-hitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat werden langsam in 50 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nach beendeter Auflösung wird das Ammoniak verdampfen gelassen. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkriBtallisiert, was i-Methy 1-4-phenyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylotirbamat ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise 3edoqh ausgehend von -1 -Methyl-4-chlorphenyl-5-nitroimldazol oder l-Methyl-4-nitröphenyl-5-nitrpimidazol erhält man das entsprechende l-Methyi-4-chlorphenyl-S-nitroimidazol^-ylmethylcarbainat und 1 -Methyl-4-nitrophenyl-S-nltroimidazol^-ylmethylcarbamat.

Beispiel 102

1 -Methyl -4^oyano-5-nit ro imldazol-2-y !met hyloarbamat

00 98 10/17 50

Em tf-smisch won 15,2 g (0,1 Mol) i-Methyl^-oyano-S-nitrolniida- £ol, 13 g (0,5 Mol) Far-afcrjTiaidehyd und 150 ml Dimethylsulfoxyd wird in einem verschlossenen Rohr über Nacht bei 120Έ erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird vollständig bei vermindertem Druok entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Säule von Aluminiumoxyd aufgebracht. Eluieren mit Äthylacetat und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 1-Met hyl-2-hydroxymethyl-4-cyano-5-nitroimidazol.

Eine LSaung von 1,82 g (0,01 Mol) l-Mathyl-2-hydroxymethyl-4-cyano«-5»nitj«5injidazol in 25 ml trockenem Pyridin wird bei CK gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Phenylchlorformiat werden langsam zugegeben. Das Reakt ions gemisch wird 3 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt und der Niederschlag von l-Methyl-^-cycano-S-nitroimidazol^-ylinethylphenylcarbonat abfiltriert.

0,005 g 1-Methyl-4-cyano-5-nitroimidazol-2-ylmethylpheny1-oarbonat werden langsam in 50 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nach beendeter Auflösung wird das Ammoniak verdampfen gelassen und der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkrietallisiert, was l-Meth#l-4-eyand~5-nitroimidazol-2-ylmethylearbamat ergibt.

Beispiel 103

3-Nitro-5,6-dihydroimidazo-»[ 1,2-q] -pyrrol -7yl -Q arbamat

~ *"" "· ■ ■ ' 00 9 8 10/175 0

-■ «0 -

BAD ORIGINAL

Ein QemiBch von 1,67 g (9,01 Mol) 3-Hitro-7-oxo-5,6-dihydroimidazo-[1,2-ct]-pyrrol, 0,39 g (0,01 Mol) Natriumborhydrid und 100 ml Äthanol wird 6 Stunden bei 15^ stehengelassen. Nach Zugabe einiger Tropfen Essigsäure zur Zersetzung des überschüssigen Borhydrids wird die Lösung auf ein kleines Volumen eingedampft, und 50 ml Wasser werden langsam unter Rühren zugegeben. Das Produkt, 3-Nitro-7-hydroxy-5,6-dihydroimidazo-E 1,2]-pyrrol wird filtriert und getrocknet,

Zu einer Lösung von 1,69 ß (O*01 Mol) des obigen Produktes in 10- ml Pyrldin, die in einem Eisbad gekühlt ist, werden 1*57 g Phenylehlorformiat tropfenweise innerhalb 20 Minuten zugefügt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und 48 Stunden so gehalten. Da» Reaktionsganiißch wird in 60 ml Eiswasser abgesolxreukt, und die erhaltene Festsubstanz: abfiltriert« Hach Troeimeii viird daa j-Hitro-5,6-dihydrcamidaso-il,2-a]-pyrrol-7-ylphenylcarbonat in 50 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung tropfenweise zu 20 ml flüssigem Ammoniak, das in einem Troakenetsbsä gskühlt ist, sugefügt» Nach 30-minütigem Rühren wird"daß aemiBch allmählich auf Zimmertemperatur erwUrmen gelassen. Das Chloroform wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit Wasser aufgeschlUmmt. Nach Filtrieren erhält man 3-Nitro-5,6~dihydroimidazo-[1,2-al-pyrrol-7-ylcarbamat.

151 -

0 0 9 8 1 0/17 5 0

BAD OBsQsNAL

Beispiel 104 . ""'

Zu einem Gemisch von 1,43 g 2-Hydroxymethyl-4-nltroimidazol in 50 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan bai O"C werden 0,24 g Natriumhydrid zugegeben., 1,26 g Dimethylsulfat werden zugefügt, und. das Gemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel unt-sx- verßilnöLejcfceni Druck entfernt. 10 ml 0,4-n-Animoniumhydroxyd.lösimg wurden zugefügt und das G«raisoh wird zweimal mit je 75 rol Äthylacetat extrahiert'» = L^v3r Äthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft, was l-Heti'iyl-2-h3rdroxymethyl-4-nitroimidaz;ol vom P » I66 bis 168*C ergibt. '

5 ε l"?4ethyl-2-hydroxymethyl-5-nitroiinldazol werden unter Rückfluß mit 10 ml Methyljodid in 20 ml Benzol 4 Tage lang erhitzt ο Das Lösungsmittel wird entfernt, um das Methojodid zu erhalten, das nicht weiter gereinigt wird. Das bo erhaltene 1 -Methyl-S-hydroxymethyl-^-nitroiBiidazol-methojodid wird auf unter 0,01 mm Druck auf ca. 250Ό erhitzt, was 1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-nitroimidazcl als kristallines Sublimat ergibt, das aus Aceton und Äther umkristallisiert wird, um ein Produkt vom F ■■= 168 bis 172⁰C zu erhalten.

Eine Lösung von 1,43 g (0,0091 Mol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-^-isitroimidazol in 10 ml trockenem Pyridin wird bei QK gerührt, und 2,7 ml Phenylehlorformiat werden langsam

009810/1750 - 152 -

BAD OHlQIMAL

zugefügt;,, Das Reaktionsgeinlscb wird 5 Ms 4 Stunden bei 7iτη temperatur * gerührt und in etwa 100 ml Wasser gegossen. Las Gemisch wird über Nacht abgekühlt und der Niederschlag von i-Methyl-4-nltiOiinidazol-;2-ylffiethylphenyloarbona abfiltriert (2*1 gJP « 105 bis 106*).

2 g l-Methyl-4-nitroimidazol-2-ylfflethylρhenyloaΓbonat werden langsam in 20 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nach beendeter Auflösung wird das Amnoniak verdampfen gelassen und der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkriatallisiert, was 1-Methyl-4-nitroimidazol-2-ylmethyloarbamat ergibt (1,2 g, F » 187 bis

Die in den vorgenannten Beispielen erwähnten Auegangsmaterialien können auf folgende Weisehergestellt werdeni

Herstellung 1 1-Butyl-5-nitrolmidazol

24,2 g (0,214 Mol) 4-(5)-Sitroijnidazol werden mit 25,Og (0,11 Mol) n-Butyltpsylat eine Stunde bei 180 bis 190¹C erhitzt und abgekühlt^ was eine harte Festsubstanz ergibt. Das demisen wird mit 175 ml 2,5 η WS£rigenNatriumhydroxyd geechüttelt bis es sich löst, und mit 175 «1 Wasser verdünnt, was einen öligen Niederschlag ergibt β Das öemisch wird mit Sther extrahiert und der Ätherextrakt mit 2,5 η wäöriger Salzsaure und Wasser gewaschen. Die wäßrig-saure Waschflüssigkeit wird mit Überschuss igem wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt und mit Äther

- 15> - 009810/1750

AM

extrahiert. Dieser letztere Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft und aus Petrolgther umkristallisiert, was l-Butyl-5-nitroimidazol vom P « 51 bis 54<G ergibt.

Naoh der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von Methyltosylat, Äthyltosylat und Propyltosylat.anstatt n-Butyltosylat erhält mar. das -entsprechende i-Methyl-5-nitroimidazol, 1-Äthyl-5-nitrc Imid3.?.ol und i-Propyl-5-nitroimidazole

Herstellung 2 ·

1-Allyl-5-nitro imidazol

14,0 s (0,124 Mol) 4-(5)~Nitroimidazol werden mit 26,5 g (0,124 Mol) Allyltosylat bei 140 bis 150⁸C 15 Minuten lang erhitzt und abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wird in 150 ml 2,5n Natriuaihydroxyd geltist und mit 150 ml Wasser verdünnt. Das Oemisch wird mit Äth«;r extrahiert und die Ätherextrakte werden mit 2,5n wäßriger Salzsäure extrahiert. Die Bauren Extrakte werdai darcia 2ui;abe von Überschüssigem wäßrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Dieser letztere Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft, was l-Allyl-5-nitroiniidazol als öl ergibt. Das 1-Allyl-5-nitroimidazol wird in 50 ml trockenem Äther gelöst und zu einer Lösung von 4,01 p-Toluolsulfonsäurehydrat und 200 ml Äther zugefügt, das OemiKch im Eisbad gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird aus Äthylacetat umkristallisiert, was 1-Allyl-5-nitroiinidazolium-p-toluol-Bülfonat vom P - 145 - 149⁴C ergibt.

_k 0 0 9 8 10/1750

BAD

Herstellung J> ___. Jij Ό

i-Phenyl-5-nit ro imidazo!

10 g (O;069 Mol) I-Phenyl-imidazo! werden in 30 ml Chloroform gelößt, und die Lösung wird in einem Eisbad gerührt, während 5 e (0,037 Mol) Nitroniumfluoborat in kleinen Anteilen imxeehsib 0,5 Stunden zug3fügt werden. Naoh 0,5-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werdon die zwei dunklen Phasen mit200 ml Chloroform verdünnt und das Gemisch wird mit einem Überschuß von In Salzsäure extrahiert. Der ChloroforBiextrakt wird eingedampft und der Rückstand Ln Aoeton/Äther (Ii1) gelöst und an 12 g eines Akt ivkohleAiupercel-Gemisches ohromatographiertti«!* i Phenyl-f-nitroimida.sol vom F =» 150 bis 16$°C ergibt₆ iublimiej^n bsi weniger a'.s 1 mm Hg Druck und 12-Oti erhöht den Schmelzpimkt aui' I60 bis :.70<C.

.U.V.? _:. MqOE 291,0 mμ £i5 000
f"^K max

iferstellung^ .

1-P₁-NJt rophenyl -g -nlt roinu.d azol ■

i,9S g (O,O137 MoX) l-Pheiiyritiiidazol werden in 6 ml,konzentrierter Schwefelsäure gelöst lind 3,0 ml (0,07 Mol) rauchende Salpetersäure langsam -zugefügt.. Das Gemisch wird in einem ölbad eine Stunde bei..120*5 erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, was ©ine teilweise kristalline'. Mischung ergibt. Die wSSrige saure Phase wird basisch gemacht· \mu rrit Chloroform extrahiert, was krista.'.: Ί£βε :- ■p-Wi.'cxOpheiiylirtiöazoi. ergibt= Die säureuftlösliche Fraktion wird wiederholt mit kleinen Anteilen

, '■- 155 - D09 8 1.0/ 175 0

BAD ORIQiNAL

. geviasci*eu "uxia aa& LöauAgtiruxtöej. verdampft, «vorauf c, ■ j Acetonlösung des Rückstandes duroh Celite/Äktivkohle filtriert wird. Eindampfen und anschließendes Umkristallisieren aus Methanol ergibt i-p-Nitrophenyl-5-nitroimidazol vom P « 156,8 bis 158«C.

£ 100.

Herstellung 5

1- (2 °-Hydroxyäthy1)-5-nit roimldazol

78 g (0,615 Mol) 5-Nitroimidazol werden in I500 ml Essigsäure nach Zugabe von 72 ml (0,5? Mol) Bortrifluoridätherat gelöst. 175 ml (3,5 Mol) Äthylenoxyd in 175 ml Hexan, in einem Tropftrichter, auf dem ein Kältefinger sitzt, werden langsam innerhalb einer Stunde zur obigen Lösung gegeben, die mit einem Wasseri-jjjhllbad bei 32 bis 35*C gehalten wird. Das Gemisch wird unter Hochvakuum auf 100 bis I50 ml -eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, mi; wäßrigem Natriumhydroxyd auf pH 7 neutralisiert und mit 1,5 L Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, was l-(2*-Hydroxyäthyl)-5-r-itroimidazol ergibt. Es i3t zweckmäßig, die Verbindung als Hydroehlorid zu isolieren. Chlorwasserstoff wird durch den Äth?laoetatextrakt geleitet und l-(2^t-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazoliumhydrochlorid wird isoliert, P « 172 bis 175¹C.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 1,2-Epoxypropan, 1,2-Epoxybutan, 1,2-Epoxypentan, l^-Epoxypropan, 1,5 -Epoxybut an und 1,3-Epoxypentan

~¹⁵ " 00 9 810/1750

BAD ORIGINAL

erhälu aisn las entsprechende 1-(2⁵-Hydroxypropyl)~5-nitroimidazol, 1 ~ (2¹-Hydroxybutyl)-5-nit röimidazo!, 1-(2°-Hydroxypenty1)-5-nitroimidazöl, 1-(3^f-Hydroxypropyl) -5-nitroimidazo!, 1«(3^tt -Hydroxybutyl) -5-nitrolmidazio! und i-D"-Hydroxypentyl)-5-nitroiinidazol.

Hei^tellung 6 "

1-(2*-Qxopropyl)-5-nitiOimidazol

17*t..g {Ο,! MoI) !-(a'-HydroxypropylJ-S-nltroiraidazol werden in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 8 ml trockenem Pyridin und 4 ml Trifluore£isigs8ure und 61,8 g (0,3 Mol) Dieyolohexylcarbodiimid 8 Stunden bei 15 bis 20^C erhitzt. Das öemisch wird mit überschüs£;iger Oxalsäure behandelt und filtriert und das Piltrat unter einem Vakuum von weniger als 1 mm Hg Druck zur Trockne eingedampft. Dann wird das Gemisch in Wasser fiufgenommen, mit wäßrigem iiatriumhydroxyd auf pH 8 bis 9 neutralisiert und gründlich mit Äthylacetat extrahiert.Der Extrakt wird nach Trocknen über Natriumsulfat mit trockenem gaefannigem Ghlorwasserstoff behandelt und l-(2^f-Oxopropyl)-5-nitroimida2;olJiumhydrochlorid vom P =198 bis 200*0 wird ausgefällt und abfiltriert. Diese Verbindung wird in die f^eie Bas'3 (F = 100«C) überführt, indem sie mit einer gesattigten Lösung von Natrlumbicarbonsit gerührt wird.

Nach der obigen Arbeltsweisie jedooh ausgehend von l-(2'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, l-(2^l^Hydroxypentyl)-5-nitrolmidazol,

0 0 9810 /1750

■ -\ ■■ BAD ORIQSHAL

l-(y-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol und l-OJ' nitrolmidazol anstatt 1-(2*-Hydroyypropyl)-5-nltroimidazol erhält man daß entsprechende l-(2'-0xobutyl)-5-nitroimida2ol, i-{2ⁱ-0xopentyl)-5-*nitroimIdazol, l-(3^f-0xobutyl)-5-nitroimidazol und l-(3⁹-Oxopentyl)-5-nitroimidazol.

Herstellung 7

j -(2^-Aoetoxypropyl) -5-nitroimidazol

11,2 g (0,054 Mol) l^'-HydroxypropylJ-S-nitroimidazoliumhydrochlorid werden unter Rückfluß In 100 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde lang erhitzt» Das Qemiseh wird dann konzentriert und der Rückstand in Äther gelöst. Die Xtherlöeung wird mit wasserfreiein Chlorwasserstoff behandelt, was l-(2'-Acetoxypropyl)-5-nltroimidazoliumhydrochiorid vom P - I65 bis 175¹C ergibt.

Herstellung 8

i-Ca^-AcetoxyäthyD^-nltroimidazol-

55 g (0,35 Mol) 1-(2⁹-Hydroxyäthy1)-5-nitroimidazol werden in 200 ml Pyridin gelöst und mit 50 ml EasigsMureanhydrid behandelt. Die Lösung wird unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt und dann unter vermindertem Druck konzentriert, was 1-(2'-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol vom P = 61 bis 62"C ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 1-(2*-Hydroxybutyl) -5-nitiOimidazol, l-(2* -Hydroxypentyl) -5-nit ro imidazo I,

— I58 - BAD ORIGINAL

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1- (3'-Hydroxybuty1)-5-nit ro imiaa^ol, 1- (3^α-Hydroxypenty1)-5-nit roimidazo! und i-(3-^fl-Hydrcvxypropyl)-5-nitroimidazol anstatt l-(2^f-Wa-oxjf ar· hy χ)·~5-nit;-, ο imidazo! erhält man das entsprechende i~{a^J.-Aoetorytu-syl)-5-nitroimidazol/ l-(2*-AcetoxypentylJ-S-nitroimidazol, i-(3° -Aöetoxybutyl)-5-nitroimidazol, 1 -(->'■ -AcetoxypGnty2.)-5-nitroimida2:ol und !-(^'-Aoetoxypropyll-S-nitrol.niidazol.

Fach eier obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von Propionsäureaah^driü, ButtersKureanhydrid oder Valerlansäureanliydrid anstelle von Essigsäureanhydrid zusammen nj.it irgendeinem der oben erwähnten 1-(2¹-Hydroxyalkyl)-5-nitroimidazole erhält man das entsprechende i-(2^l-Alkanoyloxyalkyl)-5-nitroimidazol.

,Herstellung 9

■!-(g^-BenzoyloxyathyD-S-nitroimldazol

55 IT (0.35 Mol) l-(2V-HydiOxyMthyl)^-nltr.?imidazol>erden in 150 ml V/asser gelöst und zu eine« Gemisch von IOC ml Benzoylchlorid und 300 ml 2,5n wäßrigem Natriumhydroxyd gegeben tind 3 Stunden kräftig gerührt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Äther extrahiert und der Xtharextrakt mit Natriumhydroxyd gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft-, Was ivfe'.'-Benzpyloxyäthyl)-·)-nitroimidazol ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch au&gehend von Phenylaoetylchloridi Proplony'lchlarid oder Valerylchlorid anstelle von

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' BAD OBlGlNAl₅

Benzotrichlorid erhält man das entsprechende l-(2'-Phenylaoetoxy-Mthyl)-5-nitrolmidazol, l-(2^e-Propionoxyäthyl)-5-nitroimidazol und 1-(2^δ-Valeroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Nach der obigen Arbeltsweise jedoch ausgehend von irgendeinem der l-(2^f -Hydroxyalkyl) -5-nit ro imidazole, die gemäß Herstellung 5 gebildet sind, erhält man das entsprechende l-(2^f-Aikanoyloxyalkyl)-5-nitrolmidazol.

Herstellung 10

1-Äthoxyäthyl-5-nit roimidazol

11,3 g (0,1 Mol) 5-Nitroimidazol werden gründlich mit 24 Λ g (0,1 Mol) ß-Äthoxyäthyltoeylat gemischt und J50 Minuten auf 185 bis 195¹C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit einem Gemisch von Chloroform und 2,5n wäßrigem Natriumhydroxyd geschüttelt. Die Chloroformschicht wird beiseitegestellt, während die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten ChioroforiTiextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natrium-, sulfat getrocknet^ und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Kther gelöst und durch eine -Ou Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther als Elutions- gä:-'-Si<ihen. Verdampfen des Eluats ergibt l-Xthoxyäthyl-5-nit ro imidazo!. AjJf?¹ 310,0 ημ.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgebend von Methoxyäthyltosylat, Pixjpoxyäthyltosylat, Butoxyäthyltosylat und Benzyloxy-Mthyltosylat anstatt Kthoxyäthyltosylat erhält man das ent-

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■ ■ ■ BAD OR3QINAL.

sprechende i-Methoxyäthyl-S-nitroimidazol, l-Prppo:jcyäthyl-5-nitroimidazo!, l-ButoxySthyl-5-iiitroimidazol und 1-Benzyloxy-

Herstellung 11 ·

l-Äthoxypropyl-S-nitrolmidazol

11*2 g (0,1 Mol) 5-Nitroimldazol werden gründlich mit' 25,8 g (0,1 Mol) 3-Äthoxypropyltosylat gemischt und ' JSÖ Minuten auf 185 bis 195⁶C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in einem Gemisch von Chloroform und 2,5» wäßrigem Natriuinhydroxyd gelöst.

Die Chloroformschicht wird beiseitegeatellt und die äoiö Sch loht■ .nifc' ChloKf ο rm extrahiert. Die vereinigten Ghloroförmextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt* Der Rückstand wird in Äther gelöst und durch eine Säule von Aluminiumoxyd gewaschen, wobei Äther als Elutionsmlttel verwendet wird. Eindampfen des Eluäts ergibt l-Äthoxypropyi-5-liitroimidazol.

Nach der obigen Arbeitsweisa jedoch ausgehend von Äthoxybutyltosylat oder■ Äthoxypentylto3ylat anstatt Äthoxypi-opyitosylat erhält man das entspr^oWnda .i-Sthoxybutyl-^-nitroimidazol und 1-Äthoxyp 3iity 1-5-nit ro iaiidäzol _Λ

Herstellung 12

«5 -ttitroimidazol-1 -

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■■::.: - 009 810/1750

i,5g (0,01 Mol) i-Ca^HydroxyäthylJ-S-nitroimidazol werden in. 15 ml Wasser aufgenommen und mit 5*2 ml eines Chromsäure/Schwefelsäuregemisches behandelt (Zusammensetzung« 27 g Chromtrloxyd, ^! 2,35 nil konzentrierte Schwefelsäure, aufgefüllt mit Wasser auf .100 ml). Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf ¹JOX erwärmt und 18 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter veiraindertem Druck entfernt und der Rückstand in Natriumhydroxyd aufgenommen, das mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschieht wird verworfen. Der Natriumhydroxydextrakt wird mit Essigsäure angesäuert' und mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt unter vermindertem Druck eingedampft, was 5-Nitroimidazol-l-ylessigsäure vom P » 225 bis 2J(K ergibt „

Herstellung Ί~ρ

5 -Nit ro imldazol-1-y !essigsäure,

15.7 S {0,1 Mol) l-(2^f-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 8 ml trockenem Pyridin und 4 ml Trifluore3sigsBure und 6lf8 g (0,3 Mol) Dicyclohexylcarbodiimld 8 Stunden bei !.5 bis 20⁴C erhitzt. Das Gemisch wird mit Überschüssiger Oxalsäura behandelt und filtriert und das Piltrat bei einer Temperatur von SO bis 9Ö*C unter einem Vakuum von weniger als 1 mm Rg Druck zur Trockne eingedämpft. Das (temisch wird in Hasser auf {jenommen, mit wäßrigem Natriümhydroxyd auf pH 8 bis 9 neutralisiert und gründlich mit Xthyläcetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der^::Xthyiacetätextrakt mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt

BAD ORIGINAL j;^; - - 162 - 0098 10/1750

und S-Kitroitnidazol-l-ylacetalaßhyd-hydrochlorid wird abfll&rlert. 1,55 g (0,01 Mol) des Aldehydhydrochlorids werden In 50 ml Wasser gelöst und 4 ml 2,5n wäßriges Natriumhydroxyd werden zugegeben. 0,011 Mol Natriurohypochlorit werden zugefügt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehengelassen- Dann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure, sauer gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wirä nach Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft, was 5-Nitroimidazol-l-ylessigsäure vom F « 22$ bis 2JO^ ergibt.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von i-(3⁹-Hydroxypropyl)-5-nitroimida2ol anstatt l-(2⁹-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol erhalt man die entsprechende 5-Nitroimidazol-l-ylpropionsäure.

Herstellung 14

Äthyl-^-nltrolmidazol-1-ylacetat

22,6 g (0,2 Mol) 5-Kitrolmidazol werden in 250 Bl Hltronethan gelöst und 26 ml (0,2 Mol) Bortrlfluoridätherat zugefügt. Das Gemisch wird auf O⁸C abgekühlt und eine Lösung von 25 ml Diazoessigester in 25 ml Nitromethan zugefügt. Weitere 12 ml Diazoesslgester werden dann zugegeben und die Lösung wird unter verßindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Kthylacetat aufgenosnien und, die Kthylacetatlösung mit eiskaltem wäflrigeis verdünntem Ammoniak gewaschen. Es wird ein niederschlag

-163 - \: ,r^s,;^

C 0098 10/176tl

BAD

von 5-Kitroimidazo1 gebildet« der abfiltriert wird. Dae FiItrat wird gründlich alt Wasser gewaschen. Hach Troolcnen der Kthylaeetat« phase Über Natriumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoff gas durch die Lösung geleitet. Man erhält Xthyl-5-nitroimidAzol-l-ylacetathydrochlorid von F « 165 bis 175% eis kristallinen Niederschlag.

Das Eeterhydrochlorid wird in Wasser gelöst, aus welchem Äthyl-5-nitrolmidazol-l-ylacetat von P — 76 bis 77^C kristallisiert.

Haoh der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von Methyldlazoaoetat, Propyldiazoacetat oder Benzyldlazoacetat anstatt Diazoeseigester erhält man die entsprechenden Methyl-, PropyI- und Benzyl-S-nitroimidazol-l-ylacetate«

Herstellung 15 Äthyl-ß-nitroimidazol-1-ylproplonat

22,6 g (0,2 Mol) 5-Hit ro imidazo 1 werden in 250 nl Mitroeethan gelöst und 26 ml (0,2 Mol) Bortrifluoridätherat zugefügt. Das Gemisch wird auf O¹C gekühlt und eine Lösung von 25 al Diazopropionsäureester in 25 al Hitrocethan zugefügt. Weitere 12 al Diazopropionsäure werden dann zugefügt,und die Lösung wird tinter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Xthylacetatlösung alt eiskalten wäfirigem verdünntem Ammoniak gewaschen. Es wird ein Viederschlag von 5-Mitroimidazo1 gebildet, der abfiltriert wird. Das PiItrat

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wird gründlioh mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen dar Äthylacetatphase über Natriumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoff gas durch die Lösung geleitet. Man erhält Xtnyl-5-nitroimidazol-i-ylpropionathydrochlorid als kristallinen Niederschlag.'

Daß Esterhydroohlorid wird in Wasser gelöst, aus welche« Sthy1-5-nitroimidazol-tylpropionat kristallisiert.

Nach der obigen Arbeltswelse jedoch ausgehend von Methyldiazoproplonat, Propyldiazopropionat oder Benzyldiazopropionat anstatt Diazopropioneäureeeter erhält nan da» ent »ρ rechende Methyl-5 -nitroiaidazol-1 -ylpropionat_f Propyl-5-ßitroiiDidazol-i-ylpropionat und Benzyl-S-nitroiiaidazol-l-ylpropionat.

Herstellung 16

5-Nitroiaidazol-1-ylegaigsMure

10 g (0,05 Mol) Xtliyl^-iiitrolr^^Mk.^l^l-rlaeetat^-^ee-illet- in 50 ml «ethanol, werden Bit 50 ml In Wll^^Qrdroxyd (0,05 HoIl in 50 «1 Methanol behandelt. Nach 10 Hinuten wird dl® Lösung alt 50 Bl Äther ve·dünnt, was die Kristallisation des Kaliueealze* bewirict. Es wird abfiltriert, mit 50Ji Methanol-Äther gewaschen und getrocknet.

Dieses Kaliujnsalz wird in 40 al Wasser geiSst und langsaB Bit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 oder darunter angesäuert.

- 165 -

009810/17SO

Die kristalline Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. P » 226 bis 228%.

U.V. A⁰^⁰¹¹ 297,5 «μ, 220,0 «μ, K 1% 458, 199 max I

266,0 ιημ, 3 J* , 335. fv_max ι «ι

Herstellung 17 Äthyl-5-nit roimidazol-1-ylacetat

17,1 g (0,1 Mol) 5-Nitroimldazol-l-yleesigsäure werden In 200 ml Äthanol aufgenommen und 5 Stunden unter BüekfluB erhitzt, während welcher Zelt ein langsame? Strom von trockenem Chlorwasserstoff durch das Reaktionsg«misch geleitet wird. Dann wird das Äthanol duroh Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, was Äthyl-5-nitroimidazoll-ylacetathydroohlorid vom F - 165 bi» 175^5 ergibt.

Das Esterhydrochlorid wird in Wasser gelöst. Nach 10-minütigem Stehen fällt Äthyl-5-nitroieidazol-i-ylacetat vom F » 76 bis 77⁴C in kristalliner Form aus und wird abfiltriert.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch unter Verwendung von Methanol, Propanol oder Butanol anstatt Äthanol erhält nan den entsprechenden Methyl-, Propyl- oder Butylester.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 5-Nit» imidazol 1-ylproplonsäure anstatt 5-Nltrolmid&zol-l-ylessigsäure erhält

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man die entsprechenden Äthyl-, Methyl-, Propyl- und Butyl-5-nit roimidazol-I-ylpropionate.

Herstellung 3.8

5-yitroimidazol-i-ylacetonitrll

3A g (0,02 MoI) 5-Nitroimidazol-l-ylacetaniid in 50 ml trockenem Benzol und 10 ml Thionylchlorid werden 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Das Chloroform wird mit verditant■·*.?- Hat r-ijai 5 arbonat lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- ^rv-^raet !TrQclcanes Ohlorwasserstoffgas wird in die Chloroformlösung eingeleitet und S-Nitrolmidazor-I-.ylaGiitonitrilhydrochlorid als kristalliner Niederschlag isoliert ο

Das S-Kitroimidazol-l-ylacetoÄitrilhydroohlorid wirä mit Natriumi^siiiie bali^adelT-«. Das (Je^Iscij wird niifc Kthy.'iaoetau uifta der Äthylacefcat unter vermindertem Druck entfernt,

was S-Nitrolmidazol-l-ylacetonitril ergibt.

■ ■-"■■ ;.. " ' - ■ ι

Nach der obigen Arbeitsweise^jedoch ausgehend von 5-Nitroimidazol-1-ylpropionamid anstatt 5-Nitroimidazol-l-ylacetamid erhält man das entsprechende 5-Nitroimidazol-1-ylpropionitri 1.

Herstelluns 19

1 - C 2 * -Ithylthloäthyl) -5-nltroimidazol

Ein Gemisch von 2,11 g (0,01 Mol) S-Nltroimidazol-l-yläthi.-p-

- 167 - 009810/1750

toluolsulfonat und 1,03 g (0,012 Mol) an Kaliumsalz von Äthandlol In 20 ml trockenem Dimethylformamid wird Über Nacht bei etwa 100% erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 500 ml Eiewasser gegossen, das einen kleinen Überschuß an Ammoniak enthält. Das Gemisch wird mit Xthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand von l-(2^e-Äthyl · thioäthyl)-5-nitroimidazol verbleibt.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 5-Nitroimldazol-1-ylpropyltosylat und 5-Nitroimidazol-l-ylbutyltosylat anstatt Äthyltosylat erhält man das entsprechende !-(jJ'-Äthylthiopropyl)-5-nitroimidazol und !-(^'-ÄthylthiobutylJ-S-nitroiinidazol.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung des Xaliumsalzes von Methanthiol, Propanthiol, Thiophenol und Benzylmercaptan anstatt Xthanthiol erhKlt man das entsprechende l«(2^e-Methylthioäthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2^I-Propylthioäthyl)-5-nitroimidazol, l-(2^l-Phenylthioäthyl)-5-nitroimidazol und i-(2^l-Benzylthioäthylj-5-nitroimidazol.

Herstellung 20

l-(2⁹-SthylsulfinylHthyl)~5-nitrolmidazol

Eine Lösung von 1,0 g (0,005 Mol) l-(2^f-)ithylthioMthyl)-5-

nitroimidazol v;ird auf etwa -20 bis -20Ί! abgekühlt und eine kalte Lösung von 55 ml (0,005 NoI) Q, in MonoperphthalsKure in 1,2-Dimethoxyäthan zugefügt. Das Oemisah wird über Nacht im

KHIteraum gehalten. Dann wird es bei vermindertem Druck zur

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_ 168 -■■ 00 98 10/1750

Trockne eingedampft, wobei-"ein Rückst and zurückbleibt, der nach Neutralisieren mit verdünntem Ammoniak mehrmals mit Chloroform extrahiert wird. Eindampfen des Chloroformextraktes ergibt einen Rückstand von l-(2^r>XttayieulfinyiL&tl^i)-^-nit»otiDid£tzol·'

Nach äev obigen Arbeitsweisa Jedoch ausgehend von ί-(2*-XthyltfeiopzOpyl) -5-nitroimidazol, 1 -(2* -Xthylthiobutyl) -5-nitroimidazol, i-(2⁹^ethylthioathyl)-i-(2⁹-PropylthioSthyl)-5-.nitroimidazol_i 5-nitroimidazo! und i-(2^f-B3nzylthioKthyl)- 5-nitroimidazol anotatfc 3.-{2⁸-Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol erhftlt man das entsprechende l-(2·-Äthylsulfinylprppyl)-5* nitroimidazol, l-(2^e-Xthylsalfinylbutyl)-5-nitroiraidazol, i - (2* -Methylsulf inyläthyl)-5-nit roimldazol, 1 - (2* -Propylsulf inyl -

athyi)-5-nitroimidazol, i-(2¹-PhenyliulfinylKthyl)-5-nitroimidazol und i-(2⁹-BenzylsuifinylKth:srl)-5-nitroimidazol.

Herstellung 21

5-Mitroimidazol-1 -ylKthylttt-ayU >lf ο

Bin Oemisoh von 438 mg (0,02 Mol) l-(2^l-Xthyleulfinyläthyl)-5-nitroimidazol, 2_ml Bieessi? und 2 ml 30^-igem Waeseretoffperoxyd wird 8 Stunden bei 100*C erhitzt* Di« IÄeung wird unter vermindertem Druck konzentriert: (jedoch nicht zur Trockne eingedampft) und Wasser wird zum Bückst and gegeben. Das ; ausfallend« 5-Nitroimidazol-l-yläthylsu;Lfon wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet«

- 169 -

; 0098ΤΟ/17δΟ

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von l-(2^e-Metliylsulfinyläthyl) -5 -nitro imidazo! 1 »(2* -Propylsulf inyläthyl) -5-Eitroifflidazol, •i-(2^f-Butylsulfinyläthyl)-5-nitroiBiidazol, 1-{2*-»β-thylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2*-Xthylsulfinylpropyl)-5-nltroimidazol, 1-(2'-PhSByISuIf inyläthyl)-5-nit ro imidazol und l-(2^l-Benzyleulfinyifithyl)-5-nitroimidazol anstatt 1-(2'-JCtIIyI-sulfinyläthyl)-5-nifcroimidazol erhält man das entsprechende S-Kitroiaiitiazol-i -ylme^hyläthylsulfon, 5-Nitroiraidazol-lylpropyläthylsulfon, 5-Nitroimidazol-i-ylbutylMthylsulfon» 5-Kitro imidazol-l-yläthyliaethj'lsulfon, 5-Kitroimidazol-l-yläthylpropylsulfon, 5-Hitroimida?ol-l -yläthylphenyleulfon und 5-Nitroimidazol -i -ylät hylbenzylsulf on.

Herstellung; 22

1-f2*-p-ToluolBui^onyloxyathyl)-g-nitroimidazol 20 g (0,127 Mol) 1-(S¹-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol in 50 ml trockenem Pyridin werden mit 75 g p-Toluoleulfonylchloxld bei 15^G 4 Stunden lang umgesetzt. Daa Roaktionegemisch wird in Eis und Wasser gegossen und der kristalline Niederschlag abflltriertj mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet» was l-(2ⁱ-p-T©luoleulfonylo3cyäthyl)-5>nitroiaildasol vom P *= 126 Mb 127Ί: ergibt _β

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch ausgehend von 1-(2'-Hydroxypropyl) -5-nitro imidazol, 1^(2· -Hydroxybutyl) -5-nit roimidazol» 1-(2^e-Hydro3cypenfcyl)-5-nifcrolmidazol, !-(^'

BAD"

- 170 -

003810/1750

Imidazol, i-(3^e-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol und 1-(3*-Hydroxypentyl)-5-nitroimidäzol anstatt l-(2^l-Hsrdroxyäthyl)-5-nitroiB!idaz< erhält man das entsprechende !-(2*-p-ToluolsulfonyloxyprepylJ-S-nitroiraldazol, l-(2^s-p-Toluolsülfonyloxybutyl)-5-nitroimidazöl_J l-{2⁹ -p-Toluol-sulf onyloxypentyl) -5nitro imidazol, l-(3*-p-Toluolßulfonyloxypropyl)-5-nitrbiraidazöl, l-(3*-p-Toluolsulfonyloxybutyl)-5-nitroimidazol und 1-(3'-p-Toluolsulfonyloxypentyl) -5-nitroimidazol.

Herstellung 23 '

j - (2⁹-H-Horphollnyiathyl)-5-nitroimldazol 16 g (0,057 Mol) l~(2⁹-p-Tcluolsulfonyloxyäthyl)-5-nitroimidazol taid 9,3 ral Morpholin werder. K Stunden bei 95^ erhitzt. Das

wird in Viasser aufgenommen und mit Äther

Hi,, des Äthers ergibt l-(2°-N-Morpholinylätlxyl}-5-nitrolmidazol vom P «109 bis

Nach der obigen Arbeitswelse jedoch ausgehend von Pyrrolidin, Piperidin, Dimethylamin und Diäthylamin anstatt Morpholin erhält man das entsprechende l-(2^t-H-Pyrrolidlnyiathyl)-5-nitroimidazol_i i-(2^s-H-Piperidinyläthyl) -5-nltroimidazol, 1-(2* -NN-diinethylamino äthyl)-5-nitroimidazol laid l-(2^e-HN-Diathylamlnoäthyl)-5-nitroimldazel.

Herstellung 2k

l-Hetbyl·~2-hydlTOxymethyl^-5-nitroimldazol 27, 9 g l-Methyl-5-nltroimidazol und 30,1 g Paraformaldehyd

0098 10/1750

BAD ORIGINAL

werden zu 154 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, und die erhaltene Lösung wird in ein mit Glas ausgekleidetes Rohr eingeschlossen. Die Lösung wird 24 Stunden unter Schütteln bei Ii(K erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird durch Eestillation bei 52 bis 56^0/2 nun entfernt. Der Rückstand wird dreimal mit Je 150 ml heißem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es kristallisiert 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroiinida2ol_/ das abfi.itriert wird. Die Ausbeute an Produkt beträgt ij- g vom F ~ 112 biß 114,

Herstellung 25

1 -t 2⁸ - (Tet rahydropyran-2¹¹ -yloxy) -Ethyl ] -2-hydroxymethyl -5 -

nitrolmidazol __. -

35-7 g (0,i Mol) l-(2'-Hydrcxyäthyl)-5-n1troitnida2',o]. werden unter RUckfluß in 200 ml Diiiydropy-au in Oegsuv/art von 3 g ρ-Toluolsulfonsäure 12 Stunden lang srfcifczt. Das j^eungSinittel wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rücketand wird in einem Gemisch von Chloroform und wäßrigem Natriumbicarbonat aufgenommen. Die Chlorofο rrophase wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. :>er Rückstand wird in 75 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, das 15g Paraformaldehyd enthält, und die erhaltene Lösung wird in einem mit Glas ausgekleideten Rohr eingeschlossen. Die Lösung wird 24 Stunden unter Schütteln bei HO¹C erhitzt., Daan wird lie Maese aus dem Reaktionegefäß genommen und das Dimethylsulfcxyd durch Destillation bei 55 bis 56*C/2mm entfernt. Der Rückstand wird dreimal mit je 150 ml

BAD ORlQSNAL - 172 -

' 0098 10/175 0

heißem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und auf ein kleines Volumert konzentriert, Be kristallisiert l-(2-Hydroxjinethyl-5*nitrolinidazol-l-yl)-äthyl-tetrahydropyranyläther,, der abfiltriert wird.

Herstellung 26

t-Methyl-S-formyl-S-nitroinidazol

100 g (0,64 MOl) 14!et^l-£^hydro3tymethyl-5--nltrolinidazoi werden in 3500 ml Benzol bei ...70*6 gelöst. Innerhalb 20 Minuten werden 470 g Bleitetraaoetat (vorher mit Eisessig gewasohen und im Dunkeln an der Luft getrocknet■■) zugefügt, DaB Rt akt Ions gemisch wird bei 78<ß 8 Stunden gerührt, während weleher Zeit weiSee kristallines Bleidiacetat aus der Lösung ausfällt. Das öemisoh wird Über Nacht bei Zimmert aroperatur etehengelaseen und das Blelaoetat dann abfiltriert und zweimal mit Je 100 ml Benzol gewaschen. Das Benzolfiltrat und die WasohflUsslgkeit werden vereinigt und zweimal mit je 1 1 gesättigtein wäßrigem Kaliumbicarbonat und dann mit 1500 ml Wasser #x. ^ahlert. Die. wäßrigen Extrakte werden vereinigt aad u^i^al «it Je 2500 ml Chloroform extrahiert. Die ChloroformeKtrakte werden einzeln mit 500 ml Wasser zurückgewaschen und 3ann mit dar Benzollösung vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der aUcketand wird in 500 ml lOji-iger Schwefelsäure gelöst und auf einem Dampfkonus 35 Minuten b&i 75 bis 90t e:?wärmt.

Die saure Lösung wird -dann auf Zijaaerfcöfiäperatui' abgskühlt und

mit Natriumcarbonat neutralisiert. Biese wäSrlge Lösung wird dann viermal mit je 25OO ml Anteilen Chloroform extrahiert und jeder Extrakt seinerseits mit 5OQ ml Wasser zurückgewasehen. Die organischen Extrakte werden vereinigt und Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird in einem Minimal volumen Chloroform gelöet und über etwa 2$Q g Silikagel filtriert. Das Silikagel wird mit 7 500 al McthyIdI-chlorid eluiert. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft , was einen Rückstand von praktisch reinem formyl-5-nitroimidazol ergiöt. ümlcriet al lie leren des aus 5CO ml siedendem Hexan liefert 79 g i4fethyl-2~foxss2rl-5-nltrolmldazol vom P = 90 bis

Herstellung 27

1-Methyl -2-( 1*-RydroxySthyl)~5-nit rolmldazol Bine Lösung von Methylmagnei3iumjodid wird au« 4,5 S Magnesium, 26,3 g Methyljodid und 90 ml DläthylKther hergestellt. 2,0 ag dieser Lösung werden mit 15 ml Xther verdünnt und zu einer Lösung von OS g l-Methyl-2-fonuyl-5-nitroifflidazol in 20 ml Di&tbylSther gegeben. Das Oemisoh wird SO Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 15 ml Diät hy lather und ansohlieSend 6,7 ml 0,5n SalzsMur-e zugefügt. Di» organische Phase wird abgetrennt· über Natriumsulfat getrocknet und ie Vakuu» zur Trockne eingedampft, was 0,27 g 1-Methyl-2-(i'-hydroxyltisylJ-S-ntöroinsldazol ergibt. Dieses Material wij»! la Xth*r gelöst und ein gleiches Tolumen Petroläther zugefügt; und die erheltene lösung eingedampft, was kristallines l-Hethyl-2-Ci^t-feydroxyÄthyl)-5-aitrc imidaaol ergibt. 0ÖS81 0/1750

■-. ' - 174 - ^{BÄD ÖRmmAL}

Die saure wäßrige Schicht wird mit einem gleichen Volumen Methylenehlorid extrahiert, Die Methylenchloridlösung wird zu einem Bückst and eingedampft, der in einem Minimal volumen MethyleRchlorid gelöst wird. Bas halbe Volumen an Petroläther wird zugefügt und die lösung eingedampft, was einen Rückstand von i-Methyl-2-(i^s-hydro35yHthyl)-5-nitroiniidazol ergibt. ·

Die erhaltenen festen Produkte werden vereinigt und in Äthylacetat g^lftst. Sie !Äsung wird durch mit Säure gewasohenes AlujniöiJönoxyd filtriert land das Filtrat auf ein kleines Volumen eii«edaaipft. Es kristallisiert l-Methyl^-C^-hydroxyäthyl)-5-nitrolmiäazol vom F = 1^. bis 145¹C. Be wird aus .

Äthylacetat umkristallisieai;, was reines 1 .--Methyl-2-(1^β hydroxyäthyl)-5-nitroimiäai:ol vom F » 145 bis WC ergibt.

ι -Me^ttgl-2-Cl* -hydroayäthyl.l-S-nitroimidazol Zu einer lösung von 1,5 g 10*01 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-carbo3aldehyd in 15 al i/^-Diaiethoxymethan bei Ott, die ii3> ml .BortxlfluoridKtiier&t enthält, werden 0,9 g Diazomethan in 50 ml Diätbyläther troplenweise innerhalb 20 Minuten zugefügt. Es entwickelt sicn St ickstof f gas. Nach 1 -stündigern Rühren bei CK läßt man die ISaung allmählich auf Zimmertemperatur a:<wSira?n„ Bas Lösungsmittel wird verdampf t und 100 ml Chloroform und 20 ml Wasseir (das 5 ml 4n Ammoniumhydroxyd enthält) werden zum Bückst and gegeben.

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BAD ORIGINAL

Die Chlorofonnschieht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der RUokstand wird an Siiikagel chromatographiert, was 1-Methyl-2-aoetyl-5-nitroimidazol vom P * 98<C ergibt.

Zu 1,83 g (0,01 Mol) l-Methyl-S-aoetyl-S-nitroimidazol, gelöst in 50 ml Äthanol, werden 0,38 Natriumborhydrid gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach der Zugabe einiger Tropfen Eisessig zur Zerstörung von niahtumgesetztem Natriumborhydrid werden 20 ml Wasser zugegeben und die lösung wird auf etwa 20 ml eingedampft. 1-Methyl-2-(1'-hydroxj'äthyl)-5-nitroimidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Nach der obigen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von Diazoäthan, Diazopropan. oder Phenyldiazomethan anstatt Diazomethan erhält man das entsprechende i.-Methyl~2-(l^l-hydro3cypropyl)-5-nitroimidazol, 1-Methyl-2-(;. '-hydroxybutyJ-S-nitroimidazol und 1-Methyl-2-(1^β-hydroxyphenathyl)-5-nltroimidazol.

Herstellung 29

pt- (1 -Me ünyl. -5-Jüit roimlQagol-2-yl) -benzylalkohol 6 g S-Bengylimicia^ol werden zu 17 ml konzentrier-ter Salpetersäure in 75 ml Essigsäureanhydrid gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Das Reaktlonsgemisch wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann in gestoßenes . Eis gegossen. Das Rohprodukt

■- 176 -

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wird dreimal mit je 100 ml-Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wird dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst« Die Zugabe von Diäthyläther bis zum TrUbungepunkt führt zur Kristallisation von 2-Benzyl-4-(3-nitroimidazol.

2,03 g 2-Benzyl-4-(5)-nitrolmidazol und l,>g Dimethylsulfat werden 30 Minuten bei 12OT erhitzt. Nach Abkühlen werden IQO ml Chloroform und 10 ml 4n Natriumhydroxydlösung zugegeben. Der Chlorof ormextrakt wird nach Waschen mit dreimal je 10 ml Wasser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe 1-Methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.

3,22 g l-Methyl^-benzyl-S-nitroimidazol werden in einem Gemisch von 45 ml Wasser und 15 ml Schwefelsäure gelöst. 5,25 g Natriumdichromatdihydrat in 30 ml Wass^^ "«rden zugegeben» 75 ml Schwefelsäure werden so zugegsl i, aß die Temperatur zwischen 75 und 90Έ gehalten wird. Das Erhitzen wird 1 Stunde bei etwa 70^C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf gestoßenes Eis gegossen,, und konzentriertes Natriumhydroxyd wird bie zur Nedralität zugefügt. Das PlOdukt, 1 -Methyl-2-benzoy 1-5^-nitroimidazol wird filtriert^

Zu 2,15 B l^ethyl^2-benzoyi-5^itroimidazol in 100 ml Äthanol ; ■ . ■■■■- ITT- ν ■■'-."■■ ■,,-■. ■ ■·■

000010/1780

BAD OBIQINAI-

0,^3 g Natrlumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Zugabe einiger Tropfen Eisessig werden 25 ml Wasser zugegeben, und.das Äthanol wird verdampft. Das Produkt, a-(i-Methyl-5-nitroimIdazol-2-yl)-benzylalkohol, wird abfiltriert.

Herstellung 30

2-(l>Methyl-5-nitrolmidazol>-2-yl)-Kthanol Ein Gemisch von 70 g (0,5 Mol) l,2-Dimethyl~5-nitroimIdazol, 75 S (2,5 Mol) Psrafortialdehvd und 1 1 trockenem DImethylsulfoxyd wird in einem mit Glas ausgekleideten Schüttelautoklaven über Nacht bei 120 bis 150^1 erhitzt. Die Hauptmenge des DimethylßulfcxYds wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird In 400 ml 2,5ϊΐ Salzsäure gelöst und die Lösung erschöpfend mit Chloroform extrahiert, um den Rest des DImethylsulfoxyds zu entfernen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von 50#-iger Natriumhydroxydlösung auf pH 7,5 eingestellt und wieder erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert! wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt, der bald kristallisiert. Die Festsubstanz wird in etwas Äthylacetat gelöst und die Lösung

> auf eine SMuIe von Aluminiumoxyd aufgebracht. Eluieren mit Äthylacetat und Eindampfen des Lösungsmittels ergibt 2-{!-MethyI-5-nltroimidazol-2-yl)-äthanol vom F » 149 - 151Vf ^max^H 210 ιπμ, (.£ 8800)i 2-(l-Methyl-5-nitroimIdazol-2-yl)-propan-l,3-diol| F » 123 bis

Λ· öS 310 ημ, ('£9000)i und 2-(i-Methyl-S-n max

MeOH
max

yl)-prop-2-en-l-*olf F * 140 bis

221 «μ, (£9900)1 315 m ( 9700).

QC9810/1750 - 178 -

bad

Herstellung Λ%

3-{l-Methyl~g-nitroimidazol-2-yl·-) -prop-2-en-l-al Ein Gemisch von G,155 g (0,001 Mol) l-Methyl-S-formyl-S-nitroimidazol und 0,30¹J g (0,001 Mol) Pormylmethylentriphenylphosphoran in 6 ml Benzol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Druck entfernt/ was einen kristallinen Rückstand ergibt, der in 75 ml Äther gelöst wird* Die Lösung wird mit In wäßriger Salzsäure gewaschen. Die Salzsäurefraktion wird . durch Zugabe von Überschüssigem Kaitumblearbonat alkalisch gemacht und die erhaltene wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in warmem Benzol aufgenommen und anSilikagel chromatographtert. Eluleren mit Kther und anschließendes Umkristallisieren aus Äthanol ergibt3-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-al vom P = 147 bis 149¹C

Herstellung 32

3-{l-Methyl-5'-nitrolmidazol-2-yl·) -prop-2-en^l -öl 8,29 g (0,046 Mol) J-(I-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-al werden in 2,2 1 Äthanol aufgenommen und 0,97 g (0,026 Mol) Natriujnborhydrid in 20 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch gegen pH-Papier durch Zugabe von 7 ml Eisessig neutral gemacht und unter vermindertem Druck auf 35 ml konzentriert. Die Fest substanzen werden abfiltriert. Das Produkt wird aus Butanol umkristallislert, was 3-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en l-ol vom P » 132 bis 134¹C ergibt. .

■-" ο ο 9 81 α /17 ε ο

BAD ORIGINAL

Herstellung 33 IJ 0

3-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-propanol Ein Gemisch von 200 mg (0,001 Mol) 3-(1-Methyl-5-nlt roimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-ol und 430 mg (0,0022 Mol) Kallumazodicarboxylat in 15 ml Methanol wird unter Stiokstoff bei 15<C gerührt. 0,264 ml (0,0044 Mol) Eisessig werden zugegeben, und die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck: entfernt. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung kontinuierlich 1 bis 2 Stunden mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert, wobei ein Rückstand hinterbleibt. Der Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Wasser und ergibt 3-(l-Methyl-5 ~nifrrcimj.dazol-2-yl)~propano! vom P => 170 bis

Herstellung 34

1-Methyl-2~chlormethyl-5-nltroimIdazol

1,0 g (0,0064 Mol) 1-Methyl-a-hydroxymethyl-S-nltrolmidazol werden in 100 ml rüokfiießendem Benzol gelöst. Zu dieser heißen Lösung werden 20 mi Thionylchlorid gegeben. Die Lösung wird auf einem Dampf konus 20 Minuten erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand von l-Methyl-2-ehlormethyl-5-nitroimidazolhydrociilorid wird mehrmals mit Benzol gespült, um Spuren von a'hionylohlprid zu entfernen. (Das auf diese Weise hergestellte i-Mscnyi^-ehlormethyl^-nitroimidazolhydrochlorid eignet sich für synthetische Zwecke ohne weitere Reinigung). Es wird weiter wie folgt gereinigtr Der Rückstand

BAD - ISO -

0098 10/1750

wird in 25 ml Wasser gelöst und die Lösung mit verdünnteni Natriumhydroxyd schwach .alkalisch, gemacht (pH 8 bis 9) und dreimal mit je100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser zurüokgewaachen und im Vakuum zur Trockne eingedampft, was praktisch reines 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol ergibt.

Das i-Methyl«-2-chlormethyl-5--niti'^toirnidazol wird als p-' säuresalz charakterisiert. Zu einer 20#-lgen (Gewicht/Gewicht) Lösung des Imidazols in Chloroform gibt man eine Lösung von überschüssigerp-Toluolsulfonsäurein Äther. Das l-Methyl-2-ohlorraethyl^5-,nitrcimldia?:oX--p-toiTiolsulfonsäuresalz fällt aus und wird ebfntriertixn'i getrocknet, was praktisch reines Material vom P = 153 bis 155^ ergibt.

Nach der obigen Arbeitswelse jedoch unter Verwendung von Thionylbromid anstatt Thionylchlorid erhält man das entsprechende i-Met hyl-2-brommet hy 1-5-nl t roim idazol.

Herstellung 35

1-Methyl-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-5-nitroimtdazol Zu einer Lösung von 1,57 g (0,001 Mol} l-Methyl-S-hydroxymethyl-S-nitroimidazol in 10/ml trocfcönem Pyridin, die auf -20"C gekühlt ist, werden 1,90 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch wird über Nach bei -20¹C gehalten. Nach Zugabe von 20 ml Eis-Wasser wird das feste Produkt abfiltriert.

r 18:. - 0 0 981Q/V750

BAD ORiGKsSAL

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von Methansulfonylchlorid anstatt p-Toluolsulfonylchlorid erhllt man das entsprechende 1 -Methyl -2-methansulf onyloxymethyl-5-nitrolHiidazol.

Herstellung 56

1-Methyl-2-me ro apt omethy1 -5 nit ro imidazo!

250 mg l-Methyl-^-chlormethyl-S-nitroiinidazQl und 106 ing Thioharnstoff werden zu 2 ml

Äthanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne wird das Gemisch auf etwa 15"C abgekühlt und das feste Material abfiltriert.

1,26 g 1 -Methyl-5-nitroimidazol^-ylmethyliaothlouroniumcnlorid werden zu 20 ml Wasser und 2 ml 2,5n Natriumhydroxyd in einer Stickst of fatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 55¹¹C erhitzt, ftach d\esar Zelt wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, was l-Methyl~2-meiOaptomethyl-5-nitroiiBidazol ergibt, das sich zur Herstellung von Carbamaten eignet.

Herstellung 37

1-Methyl-5-nlt ro imldazol-2-ylmethylphgiiyIcarbonat 15,9 ml trockenes Pyridin und 4,87 g (0,031 Mol) i-Methyl-2-hydroxyniethyl-5-nitroimidazol werden in einen Kolben gegeben, der mit einem Rührer, Thermometer und Zugäbet rieht er ausgestattet

BAD GRiGiNAL - 162 -

003810/1750

... . ¹-β2001β

iau. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt bis sich ύχ%. Fe st substanz löst und dann auf CTC abgekühlt, 5,05 g (0,0322 Mol) Phenylchlorformlat werden unter Rühren zur Lösung innerhalb 80 Minuten zugefügt, während die Temperatur unter äusserer Kühlung bei 5 bis HK gehalten wird. Mach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei etwa 25⁸C 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wird es nfrer gutem Rühren in 60 ml Eis-Waaser gegossen. Die erhaltene iU'*VihlHmimmg wird 4o Minuten gerührt und die erhaltene Fest substanz, l-Methyl-S-aitroiinidazol-S-ylniethylphenylcarbonat, abfiltriert. Die Fesrsubstanz wird gründlich mit Wasser gewaschen tid 5τ· Vakuum bei 50T- getrocknet. Man erhSlt eine, Ausbeute von

. '■* 92 bis 95^. Xfaskristallisieren aus Methanol-Hexan

It} ergibt ein reines Produkt vom F- 100 bis 100,5^·

Nach der obigen Arbeitsweise jedooh ausgehend von 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroiniidazal anstatt .l-Methyl~2:-hydro3cyinethyl-5-nitroimidazol erhält man das entsprechende 1-Methy1-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylthiocarbonat.

Nach der obigen Arbeitsweise Jedoch ausgehend von 1 -Methyl-2-(1-hydroxySthyl) -5-nitroiaiidazol, 1-Methyl-2-(2-hydroxyäthyl) -5-nit ro imidazo! und 3-(l-Kethyl-5-nitroimidazol-2-yl)*prop-2-en-l-ol anstatt l-Methyl-a-hydroxyiaethyl-S-nitroimidazol erhält man das entsprechende 1-(I-Methyl-S-nitroimidazol-S-yl)-athylphenylcarbonat, 2.(1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-MthylphenyIcarbonat und 5-Cl-MeNihyl-5-nitiraimidazol-2-yX)-prop-2-en-l-ylphenylcarbonat.

0098 10/175 0

BAD ORIGINAL

Herstellung 38 fit J

!-Methyl-S-nltroifflidazol^-ylmethylphenylthlonooarbonat 5*17 g Phenoxythiocarbonylchlorid werden tropfenweise zu einer

kalten Lösung von 4,71 g i-Methyl^-hydroxyinethyl-S-nltroimidazol In 15 ml Pyrldin gegeben. Während der Zugabe wird die Pyrldinlösung in einem Eisbad abgekühlt. Nachdem etwa 1/3 des Carbonyl-Chlorids zugefügt ist, werden 10 ml Pyrldin zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und 3 1/2 Stunden gerührt. Dann wird es in etwa ein gleiches Volumen eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Es bildet sich εΐη gummi artiger Niederschlag. Das Wasser wird von diesem Niederschlag dekantiert; und die Pestsubstanz mit 70 ml Methanol verkleben, 70 ml Wasser werden zugegeben und das Pestprodukt abfiltriert. Es wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert , was 1 -Methyl-5-nitroiaii.dazol-2-ylmethy!phenylthionocarbonat vom P « 92 bis 98U ergibt. Bei weiterem Umkristallisieren aus Benzol-Hexan schmilzt das Produkt bei 103 bis

Nach der obigen Arbeltsweise jedoch ausgehend von 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidaz3l anstatt l-Methyl-S-hydroxymethyl-5-nitroimidazol erhält man das enc sprechende 1-Methyl-5-nit roimidazol-2-y lmethy lphenyläichiocarbonat.

BAD ORIGINAL - 184 -

0098 10/1750

Claims (1)

1. ßs

   P 16 20 018. >44 19. November 1969

   Merck & Co. _g Inc. 10 578(MTOlJS)

   - - P a t e η t a η β ρ r ti a h ·

   I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel«

   worin A und M Sauerstoff und iJchwefel bedeuten und R₁' die Bedeutung von R^ hat' oder BydsOxyalkyl darstellt un«¹³ Hj Alkyl oder substituiertes Allcyl bedeutet, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy> Alkoxy, Pheny!alkoxy, . Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbaraoyl, Pheny1-alky lc arbamoy 1, Phenylcarbanioyl, Cyano, Halogen, Alkilthio, PhenylalkyIthio, Alkylsulflnyl, /he. ^lalkylsulfinyl, Phenylsulfin:^?1.

   Alky !sulfonyl, Pheny lalky lsuiroi^fl,, Pheny lsulfonyl oder Dialkyl-

   amino oder Carbamoyioxy sein icannj ' ' .

   R, Wasserstoff5 Alkyl oder substituiertes Alkyl, worin die Alkylsubstltuenten Halogen, Alkoxy, Oxo, Phenyloxo, Carboalkoxy, C ar'üophenyl alkoxy, Alkanoy loxy, Pheny lalkanöyloxy, Alky It hio, Ph^B^-lalkylthio, Dialkyldithlocarbamoyl, Diphenylalkyldithiooarbamoyl, Diphenyldithiocarbamoy1, Dialkylamino, Diphenylalkylamino oder Heterocyclaalkyl; Alkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl darstellen! ·>

   Phenyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyl,.Aroyl, Cyanoaeetyl, Alfcenoyl, " " ^U-" * ^ I"8 0 0 9 8 1 0 /1 7 5 0

   BAD

   Chlorsulfonyx oder Diehlorphosphoryl darstellt!

   Q niederes Alkylen, niederes Alkenylen, Phenyl-nledrig-alkylen oder niederes Alkyliden darstelltj

   W Nitro, Cyano, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet» und P Wasserstoff oder Nitro darstellt, vorausgesetzt:, daß sine der Gruppen W und P eine Nitrogruppa ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formell

   mit einer Verbindung der Formel*

   III

   worin A, M, W, -By- C, R₁ und IW . die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, und falls R* Alkanoyloxyalkyl bedeutet, gs wünscht Unfalls mit einer Base hydrolyeiert, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, worin R^' i^rdroxyalkyl darstellt, wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl> niederes Aliranoyl und niederes sikoxy mit jeweils 1 bis 5Kohlenstoffatomen bedeuten. :

   2. Verfahren zur Herstellung vor; Vsrblndungsn dar Formelι

   "'■^ΐ;Λ ■■■--■■■- ■"ν ·■■=-■■ BAD

   - 186 -

   009810/175 0

   P^ f "-R₄

   worin R^⁸ die !Bedeutung von R, hat oder Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl darstellt und R- Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Fhenylalkanoyloxy, Alkoxy, Pfesny!alkoxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Halogen, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulflnyl, Phenylsulfinyr, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsuifonyl oder Dialkylamino darstellt ι A und M Sauerstoff und Schwefel bedeuten und RV und Rj, Jeweile Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl* wobei die Alkylsubstituenten Halogen, Alkoxy, Oxo, Phenyloxo, Carboxy, Carboalkoxyi Carbophenylalkoxy, Älkanoyloxy, ■ Phenylalkaneyloxy, Carbairoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylcarbainoyl, Phehylalkylcarbamoyl, Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbanioyloxy, Phenylalkylcarbamoyloxy, Sülfanioyl, Alkylsulfainoyl, Phenylsulfamoyl, Phenylalkylsulfamoyl, Mercapto, Alkylthio, Phenylalkylthio, Thiocarbamoyl, DialkyldithioGartaiiioyl, Diphenylalkyldithiocarbamoyl, Diphenyidithioearbamoyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Diphenyl alkyl amino darßtelleni Phenyl, Hydroxy und substituiertes Hydroxy, worin der Substituent Alkyl, Phenalkyl oder Phenyl sein kanni
   Amino und substituiertes Amino, worin der Substituent Carbamoyl, Alkyliden, Phenylalkyl!den, Alkanoyl, Phenylalkanoyl oder Benzoyl bedeutet%

   009 810/1750

   oder SuIfamoyl darstellen,

   vorausgesetzt, daß falls R, direkt mit R₁, verknüpft ist, die Reste R-x und R^ miteinander die Gruppe -(CH )2R₅-(CHg)₂- ^dar~ stellen, worin R₅ Sauerstoff, Schwefel, Methylen, Imino, Alkylimino oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bedeutet ι

   V/ Nitro, Cyano, Phenyl oder Wasserstoff darstellt; und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, vorausgesetzt, daß eine tier- Gruppen, tf and F sine Nitro gruppe bedeutet % und Q niederes Alkylen, niederes Alkenylen, Phenylmethylen oder niederes Alkyliden bedeutet _} dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel::

   r~ii M ι η

   sy J—Q-A-C-Cl V

   ^Rl

   mit einem R,.R^-Amin, worin R^, R,, R^, W, P, C, A und M die oben angegebenen Bedeutunge:i besitzen, umsetzt; und falls R. Alkanoyloxyalkyl oder Carboalkoxyalkyl darstellt, mit einer Base hydrolysiert, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, worin Rj* Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl bedeutet; wobei die oban angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy jeweils mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

   BAD ORIGINAL - 138 -

   009810/1750

   /¹V

   Q-A-C-IL

   worin A und M Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, R₁* die Bedeutung von R₁ hat oder Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl darstellt, wobei R₁ Alkyl oder substituiertee Alkyl bedeutet, worin der Suhstituent Oxo, Halogen, Alkenyl, Alkanoyloxy,

   Phenyl an kanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Carbamoyloxy, Alkylcarbaniöyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Cärbamoyl, Cyano, AlkyLthio, Phenylaikylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alk/lsulfbnylj Phenylalkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl darstellt! Q niederes Alkylen, niederes AlVcenylen, Phenylmethylen oder niederes Alkyliden bedeutet^

   W Ni^ro, Cyano, Phenyl oder Wasserstoff darstellt und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, vorausgesetzt, daß eine aer Gruppen W und P Nitro bedeutet} und

   R-, und Rjj jeweils Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl., worin die Alkylsubstituenten Halogen, Alkoxy, Oxo, Phenyloxo, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkanoyloxy, Phenylalkänoyloxy, Alkylthio, Phenylaikylthio, Dialkylamino, Diphenylalkylamino oder Heterocycloalkyl bedeuten·,
   oder Phenyl bedeuteni

   vorausgesetzt, daß falls*R, direkt mit R^ verknüpft 1st, die Reste R* und R^ zusammen die Gruppe -(CH₂)gRc-iCHglg- darstellen*

   ~ 189 . , 009810/17S0

   BAD

   worin Rc Sauerstoff/ "Schwefel oder Methylen, AlkylImino oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bedeutet j dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel»

   -AH

   mit einer Verbindung der Pomal:

   M B-C-

   worin A, M, W, P, R^, R-, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B Halogen oder Alkoxy darstellt, vorausgesetzt, daß falls B Halogen ist, R-, «and R^ beide.Wasserstoff bedeuten oder beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben,umsetzt, wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes- Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   .erfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formelt

   JU- Q-SC-KH₂

   - 190 -

   BAD ORIGINAL

   009810/1750

   worin R^ Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt,, wobei der

   Substituent Oxo, Alkenyl, Hydroxy, Pheny!alkoxy, Alkoxy, Carboxy, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkyleulfinyl, Phenylsulfinyi, Alkylsulforiyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl bedeutet!

   Q niederes Alkylen, niederes Alkenylen, Phenylmethylen oder

   niederes Alkyllden darstellt!

   V Nitro, Cyano, Phenyl oder Wasserstoff darstellt und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, vorausgesetzt, daß eine der

   Gruppen W und, P Nitro bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formell.

   Del·

   worin W, P, Gl und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und X Halogen,'Alkylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Alkalithiocyanat -and dann mit einer Säure umsetzt) wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit Jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. ■

   5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formell

   0098 10/1750.

   " BAD OHteiNAL

   worin W Nitro, Cyano, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet ι P Wasserstoff oder Nitro darstellt, vorausgesetzt, daß eine der Gruppen W und P Nitro istf

   O niederes Alkylen, niederes Alkenylen, Phenyl-niedrig-alkylen oder niederes Alkyliden bedeutet;

   R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt, worin der Substituent :0xo, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Alkylthio, Phenylalkylü:ic, v.kylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylßulfinyl, Aivcyxsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl "jsrst^e? It ι -jsEd

   R-x .V.1C R^ jewel's Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl,

   worin die Alkylsubstituenten Halogen, Alkoxy, Oxo, Phenyloxo, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Carbamoyloxy, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Alkylthio, Phenyl» alkylthio, Dialkyldithiocarbamoyl, Diphenylalkyldithlocarbamoyl oder Diphenyldithiooarbamoyl bedeuten?

   Phenyl?

   Alkanoyl. Phenylalkanoyl, Benzoyi

   substituiertes iiydroxy., worin der Substituent Alkyl,

   . 192 » BAD ORIGSNAL

   00981 0/1750

   Phenyl alkyl osier Phenyl darstellt, Carbamoyl und K^substltujtertesSarbainoyl, worin eier Subst it

   Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl darstellt^ Hete rocyc loalky Io arbony Ii oder ■ <

   Nitro darstellen,
   dadurch gekennzeichnet, dafl man eine Verbindung der Formels

   worin W, P, Q und R^ die oben eingegebenen Bedeutungen besitzen und X Halogen, Alkylaulfonyloxy öäer Phenyleulfonyloxy be-ieutet, wobei die oben angegebenen Ausrücke Alkyl, Alkahöyl und Alkoxy niederes. Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit Jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten^ müfc eigner Verbindung der

   worin R* und Rj. zusä^maiigencffimen «ti« -Gruppe -(CH₂)^fL-(SH₂)g- darstellen, worin E₁^ Methylen, Imino, Alkylimino oder eine Einfachbindung bedeutet, umsetzt* ·

   0Of 81B/*l7it

   6. Verfahren .zur Herstellung eines ■l-Rj-S-Nr.^2¹--,2:S2A--tr±bal<>.jgeji-l"Vh.ydEoxyatho3cy:)--carbain-ate, worin R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei derSubstltuent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbopheny!alkoxy, Halogen, Cyano, A»lkylthlo, Phenylaliylthio, Alkyleulflnyl, Phenylalkylsulf inyl, Phenylsuif inyl, Alkylsulf onyl, P&enylalkylSjUlf onyl, Phenyl sulfonyl darstellt, iadurch- gekennzeichnet, dafl man ein

   1 -R| -5-.NltroimIdazo 1 -S-y 1 -alkyl-N-rhydroxycarbaniat, worin R« , dle oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Trihalogenacetaldehyd umsetzt,

   wobei die oben angegebenen Au3drücke Alkyl, Alkanoyl und.

   Alkoxy niedereß Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy, mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffat omen bedeuten. .

   7, Verfahrer* zur Herstellurii*: eines l-Rj-5~Nitroimida29l-2rylalkylii-hydroxyfflethylcarbamats, worin R» Alkyl oder substituiert es , Alkyl darstellt, wobei der Suostituent Oxo, Alkanoyloxy, · Phenyl alkanoyl oxy, Alkoxy, Phsny !alkoxy, CaruoalKOJty, Carbophenylalkoxy, Cyano, Alkylthio, Phenylalkyl ;r.io, Aikylsulfinyl, Phenylalkyl3ulfinyl, Fhenylsuifinyl, Alkylsulfonyl, Pheny1alkyl3ulfonyl, Phenylsulf onyl oder Alkenyl bedeutet,

   dadurch gekennzelehnet. daß mm ein 1 -R^-5-Nltroimldazol-2-jlalkylcarbamat, worin R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, π it Förmaldehydr umsetzt, ·

   BAD ORIGINAL - 194 - ■

   ^; 009810/1750

   ■%■ .

   wobei die oben angegebenen Ausdrücke, Alkyl, Alkarioyl und- Alkoxy niederes Alkyl, niederes Älkenoyl ;rid niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. *:

   8. Verfahren zur Herstellung eines l-Rj-S-Nitroimidazol-S-ylslkyl-N-alkoxymethylcärbamats, worin Rj Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt, wobeider Substituent Oxo, Alkanoyloxy, Phehylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Halogen, Älkylthiö,"Alkylsulfinylj Phenylalkyisulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfönyl, Phenylalkylsulfonyl oder Phenyleulfonyl darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-R₁-5-Nitroimida2or-2-ylalkylhydroxymethylGarbainat, worin Rj die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkanbl In Gegenwart einer Säure umsetzt, wobei die eben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl /Hie iarst Alkancyl unc? niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   9. Verfahren zur Herstellung eines i-Rj-S-Nitroiniidazol-2-ylalkyl-N-alkoxycarbamats, worin R₁ Alkyl oder substitt-ie:■;·;;eß Alkyl darstellt, wobei der Substituent Oxo, Alt-anoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboalkoxy, * Carbophenylalkoxy, Alkylcarbamoyi, Phenylalkylcarbamoyi, Phenylcarbamoyl, Carbamoyi, Cyano, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkyisulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfönyl_s Phenylalkylsulfonyl, Sulfonyl oder'Phenylsul- \ fonyl darstellt,

   -195- 009810/1750

   gekennzeichnet, daß man 1-R*-ö-Nitrolmidazol-ü-ylallcyl-whydroxy carbarn at, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Diazoalkan umsetzt, wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Struktur

   worin Z -NHr, -NHCH₂O-, -NHO- oder die Alkyl-, Phenylalkyl- und Phenylderivate davon bedeutet und Ac eine Acylgruppe der Bedeutung niedereβ Alkanoyl, Cyanoacetyl, Alkenoyl und Benzoyl darstellt, und

   C niederes Alkylen, niederes Alkenylen, Phenyl-niedrig-alkylen oder niederes Alkyliden bedeutet und

   FL Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Halogen, /lkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Aikylsulfonyl oder Phsnylalkylsulfonyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daö man eine Verbindung der

   - 196 -

   009810/1750

   jL-Q-O-C-2⁵. Ac . "

   worm Z⁹ iie aruppe -NHg-· -NHC'HgOH-, -NHOH- ur.d die Alkyl-, Phenylalkyl- und Phenylderivate davon darstellt und R. und P' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, rlt einem niedrig-Alkanoylanhydrid, elnerr Benzoylhalogenid, einem Alkenpylhalogenid oder einer Cyanoesslgsäure als -Aoylierungsml-ttel in Qegenwart eines Dehydrafcisierungsmitteis umsetzt, wobei die oben angegebenen Ausdrücke -"Alkyl, Alkanoy Ii mö ä niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit Jeweils

   1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   11. Verfahren zur Herstellung eines 1-R^'-S-Nitroimidasiol-

   2 •ylalkyl-N^-Rg-allophanats und der N -niedrig-Alkyl-, -phenyl-niedrig-alkyl- und -phenylderivate davon, worin Rj.¹ Hydroxyalkyl oder R- bedeutet, wobei R- Allcjl oder substituiertes Alkyl darstellt ₃ worin der Subsb ituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Halogen, Alky1thio, ihenylalkylthio_s Alkylsulfinyl, PhenylalkylEulfinyl, Phenylsuirinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeutet, und
   Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, dadurch gekenn-

   - Ϊ97 - ■■*

   O'OSJH 0/1750

   BAD ORlGlNAE-

   zeichnet, daß man ein 1-R*-S-flitroimidazol^-ylalkyl-N-Rg-earbämai. worin Rg und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Carbamoylohlorid oder substituierten Carbamoylchlorid, worin der Substituent niederes Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl bedeutet, umsetzt, und, falls R*' Alkanoyloxyalkyl bedeutet, gewünscht enfalIs mit einer Base hydrolysiert, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, worin R* Hydroxyalkyl bedeutet, wobei die oben angegebenen Ausdrucke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   12. Verfahren zur Herstellun.5 eines l-R^f^-5-Nitroimidazol-2-ylalkyl-V-subst.-J'-thioallophanats, worin R** Hydroxyalkyl oder Rj bedeutet, wobei R* Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt, worin der S; bstltuent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Pheny!alkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Halogen, Allcylthlo, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenyl al kyl SUl fonyl oder Phenyleulfonyl ist und der 4·'-Substituent Wasserstoff, Alkyl, Dialkyl, Benzyl, Dibenzyl oder Phenyl darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein i-Rj-5-Nitroimidazol-2-ylalkylchlorformiat, worin R₁ ule oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkaiithiocyanat und dann mit Ammoniak, einem Alkylam in, einem Dialkylamin, Benziflamin, Dibenzyl anln oder Phenylamin umsetzt, und, falls R^* Alkanoyloxyalkyl bedeutet, ge-

   BAD ORIGINAL - 198 -

   009810/1750 ,

   wUnschtenfalle mit einer Base hydrolysiert, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, worin R, Hydroxyalkyl darstellt, wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit jeweils .1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   13. Verfahren zur Herstellung eines l-Rj-S-alkyl-N-(N^s -Rg-dithiooarbamoyimethyl)-carbamate, worin Rj Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, worin der Substituent Alkenyl, Alkanoyloxy, Pheriylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Halogen, Alkylchio.. Piienylelkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenjlsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl oder Ihenylsulfonyl darstellt, und Rg Alkyl, Dialkyl,. Benzyl oder Phenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-I^_<,-·5-Nitroiιnldazol-2-ylalkylcarbamat, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Rg-AmIn In Gegenwart eines AlkanaldehydB und von Schwefelkohlenstoff umsetzt,

   wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkeiioyl und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   14; Verfahren zur Herstellung eines 1-R₁-5-Nitroimidazol-2-ylalkyl-N-Cdi-subst.-aininomethylJ-carbaraats, worin R₁ Alkyl oder

   00981071750

   aoo

   substituiertes Alkyl darstellt, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Hydroxy, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Halogen, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkyleulfonyl, Phenylalkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl darstellt, und die sekundäre Aminogruppe eine 4- oder 5-gliedrige cyclische Gruppe umfaßt, die Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält., vorausgesetzt, daß mindestens eines der Ringirlleder Stickstoff ist und zwei Kohlenstoff sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Rj-S-Nitroimldazol^-ylalkylcarbamt, worin Rj die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd in Gegenwart eines Bekundären Amins, einschließlich von cyclischen sekundären Aminen, die eine 4- oder 5-gliedrige cyclische Gruppe, die Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, vorausgesetzt, daS mindestens eines der Olieder des Ringes Stickstoff ist und zwei Kohlenetoff sind, umfassen, umsetzt,

   wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl: und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   15. Verfahren zur Herstellung eines l-Rj-S-Nitroimidazol-S-ylalkyl-N-(Rg-oxymethylen)-carbamate, worin R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt, wobei der Substituent

   BAD ORIGINAL - 200 -

   00 98 10/1750

   aw

   Oxo, Alkenyl, Alkoxy, P.heny!alkoxy. Cyano, Alkylthio, Phenylalkylthio., Alky lsuli'inyl, Phenyl alkyl sulflnyl, Phenylsulfinyl, Aikylsulfonyl, PhenylalkyIsülfonyl oder Phenylsulfonyl darstellt und

   Rg Alkyl oder Benzyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Rj-S-Nitroimidazol^-ylalkylcarbamat mit einem Tri-Rgortboformiat inOegenwart von Bortrifluorid umsetzt, wobei R, und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkiinoylqfund niederes Alkoxy mit jeweils 1 ir«.-« 5 'Kohlenstoffatomen bedeuten.

   16. Verfahren zur Herstellung eines 1-Rj-5-Nitroimidazo1-2-ylalkyl-N-(Rg-aminomethylen)-CHrbamats_J worin R^ Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkoxy, Pheiiylalkoxy, Cyano, Alkylthio, rhenylalicylthio, Alkylsulfiny-1, Phenylalkylsulflnyl, Phenylsulfinyl, Alkylsülfonyl, Phenylalkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl darstellt und

   Rg Alkyl oder Benzyl bedeute'!;, dadurch gekennzeichnet, dafl man ein l-R₁-5--Kitroimidazol-2-y:-alkyl-N-(Rg-oxymethylen)-carbamat, worin R* und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Rg-Amin umsetzt, worin Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt,

   wobei die oben angegebeilen Ausdrücke Alkyl _# Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit Jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutm .

   - 201 - 0098 TO/175 0

   BAD

   ΙΟΙ

   17. Verfahren zur Herstellung eines N-(I-R₁-5-Nitroimidazol S-ylalkoxycarbonyiy-NjN-dlmethylformamidlumhalogenids, worin R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, Wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Cartoalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Halogen, Alkylthio, Phenyl alky It hio, Alkyl sulfinyl, Phenyl al-, kylsulfinyl, Phenylsulfinjl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl oderArylsulfonyl dareteilt,

   dadurch gekennzeichnet, daß nan ein i-R₁-S-NItroimidazol-2-ylalkylcarbamat, worin R₁ die oben engegebene Bedeutung besitzt, mit Dimethylformamid in Oegerwart eines Thionylhalogenids, umsetze, wobei die oben angegebenen Ausrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy nierleres Alkyl, niederes Alkenoyl und niederes Alkoxy mit jeweils l.bis 5 Kohlenstoffatomen beceuten.

   18. Verfahren zur Herstellur.g eines l-Rj-S-Nitroimidazol-S-ylalkyl-N-formyleärb^üats, worin R₁ Alkyl oder substituiertes /.lkyl bedeutet, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy/ Phenylalkoxy, Carboalkoxy, CarbophenylBlkoxy, Cyano, Halogen, Alkylthio, Phenylalkylthio. Alkylsulfinyl, Phenylalky3sulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, PhenylalkyD.sulfonyl oder Phenylsulfonyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daS man ein N-(I-R₁-S-Nitroimidazol-S-yl-Elkoxycarbonyiy-NiN-dimethyli'ormainidiniuinhalogenid mit einer schwachen wäßrigen Base umsetzt,

   wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkunoyl und niederes Alkoxy mit jeweils

   - 2«> - 009810/1750

   BAD ORSGJNAL

   ι als ί>.. Kohlenstoffatomen bedeuten.

   19· Verfahren zur Herstellung eines-'i-Rj-S-NitroimidäZGl-S-ylalkyl-N-nit roe arbamats, worin R^ Alkyl oder substituiert es Alkyl bedeutet, wobei der Substltuent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy. Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophehylalkoxy, Cyano, Halogen, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsuifinyl, Phenylakylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkyleulfonyl oder Phenylsulfonyl darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Rj-5-Kitroimidazöl-2-ylalkylcarbainat, worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Salpetersäure umsetzt, wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. '

   20, Verfahren zur Heritellung eines l-Hj-5-Nitroifflidazol-2-ylall<yl-N²-(allcyliden oder aralkyliden)-ßarbazats> worin R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der Öubstituent Hydroxy, Alkenyl, Alkanoyioxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkbxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Carbamoyl, Cyano, Halogen, Alkylthiov Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalky1-sulfonyl oder Phenylsulfonyl darstellt, dadurch gekennzeiohnet, daß man ein i-Rj-S-Nitroiraidazol-a-yl-

   - ^2o:5 -

   0 0 9 8 1 0 / 1 7 B 0

   alkylcarbazat, worin H₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem aliphatischen Keton, Aldehyd oder aromatischen Aldehyd umsetzt,

   wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Aikanoyl una Alkoxy, niederes Alkyl, niederes Aikanoyl und niederes Alkoxy mit Jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   21. Verfahren zur Herstellung eines l-Rj-5~Nitroimidazol-2-ylalkyl N-aeyl-N-acyloxycarbamats, worin R, Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Cyano, Halogen, Alkylthlo, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulf.onyl, Phenylalkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Rj-5-Nitro imidazol-2~ylalkyl-N-hydroxycarbamat, wo:?in R- die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Acylanhydrid umsetzt/

   wobei die Ausrücke Alkyl, Aikanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, ' niederes Aikanoyl und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   22. Verfahren zur Herstellung eines l-Ri-S-alkyl-N-(Rg-SuIfonyl)-carbamate, worin R^ Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy,

   BAD ORfQi^AL 009810/1750

   CarbQpheny!alkoxy, Carbamoyl, Alkylearbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, FheriylearbaRioyl, Carbamoyioxy, Cyano, Halogen, Alkylthio, Phenylalfcylthio/ Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyi, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulf onyl, Phenylsulfonyl oder Diallqriamino darstellt, iind Rg Amino oder substituiertes Amino bedeutet, wobei der SubBtituent Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Bj-5-Nitroiraidazol-2-ylalkyl-N-halogensulfonylcarb^natj, wor:.n R- die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Ammoniak oder einem substituierten Amin, worin der Substituent Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl bedeutet, umsetzt, wobei die oben angegebenen Ausdrucke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   fA'a.ert zur Hersteliuiig eines l-R*-2-ylalkyl-N-(N^f ,N'-dlgrjlj-carbamats, worin R| Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanojaoxy, Alkoxy, Phenylalkoxyi Carboxy, Carboalkoxy, Carbopheny!alkoxy, Carbamoyl, Älkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Pheiiylearbasioyl, Carbamoyloxy, Cyano, Halogen, Alkylthio. Phenylalkylthio, Alkylßulfinyl, " Phenylalkylsulf inyl, Phens'lsulf inyl, Alkylsulf onyl, Phenyl alkylsul fonyl, Phens'lsulfotsyl oder Di alkyl amino darstellt, und Rg Amino oder substituiertes Amino darstellt, worin der Substituent Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl bedeutet, dadurch

   0098 10/1750

   gekennzeichnet, daß man ein : -R^-y dichlorphosphorylcarbamat, worin IL die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Ammoniak oder er.nem substituierten'Amin, worin der Substituent Alkyl, PhenylaUq-l oder Phenyl ist. umsetzt, wobei die oben angegebenen ATisdrUcke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy ~~" niederes Alkyl, niederes Alk.moyl und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. - ■ .

   2h. Verfahren zur HersteHu:ig von Verbindungen der Formell

   NO

   *4

   dadurch gekennzeichnet, daß aan nacheinander ein 3-Nitro-7~ oxo-5,6-dihydroimidazo-Cl,2-*]-pyrrol mit einem Reduktionsmittel einem Phenylhalogenformiat und einem Amin der Formeis

   umsetzt, worin R-^ und R₂^ jeveils Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, worin dei Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboalkoxy, Cartophenylalkoxy, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Carbanoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoy1 • Pheny1alkylcarbamoyl, Sujfamoyl, Alkylsulfamoyl, Phenylßulfamoyl,. Pheny 1 alkyl su:f amoyl, Alkylthio, Phenyl alkyl thio, Thlonearbamoy1, Amino, D: alkylamino, Diphenylalkylamino oder

   . 2.6 .- 0098 10/175 0

   BAD ORlGiNAL

   Heteroaycloalkyl daisteilt»
   Amino oder Hydroxy bedeuten*

   iand R-T und Rh zusammen die Gruppe -(CHg)₂RK-(GH₂)O" darstellen, worin R^ Sauerstoff, Schwefel- Methylen, Imino_Λ Alkylimino oder eine Kohlenstoff-Kohlenstofi'-EinfachTaindung darstelltj wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit Jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   25* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formell

   O
   Q-AC-NH₂

   worin R. Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt, worin der

   Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylakanoyloxyj Phenylalkoxy, Alkoxy, Carbophenylalkoxyi Carboalkoxy, Cyano, Alky'.thio, Phenylalfcylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalki'lsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Halogen darstellt,

   A Sauerstoff oder Sohwefel -bedeutet,

   Q nie deres Alkyl&n.j juederesv Aiirenylenj, Phenylme-thylen oder niederesAlkyliden bedeutet.

   W Nitro, Cyano, Phenyl oder Wasserstoff darstellt, und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet _t vorausgesetzt, dafl eine der

   009810/1750 ⁷ "

   Gruppen W und P Nitro bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dafl man eine Verbindung der Formell

   ¹S-"

   worin W, P, Q, A und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit 1 Mol Cyansäure je Mol Imldazol umsetzt, wobei die oben angegebenen Ausdrücke Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niederes Alkoxyßfit jeweils .1 tüis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   26, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formell

   worin R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der Substituent Oxo, Alkenyl, Alianoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Phenylalkoxy, Alkoxy, Carbophenylalkoxy, Carboalkoxy, Cyano, Alkylbhio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, HxenjrleulfInyl, Phenylalkylsulfinyl, Alkyleulfonyl, Phenylalkylsulfonyl,'Pheny!sulfonyl oder Halogen darstellt,

   _ ₂₀₃ . bad

   009810/1750

   A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Q niederes Alkylen, niederes Alkenylen, Phenylmethylen oder niederes Alkyliden bedeutet,

   W Nitro, Cyano, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, vorausgesetzt, daß ein« der Gruppen W und P Nitro bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formelι

   worin W, P, Q, A und R^ dis oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit wenigstens 2 Mol Cyansäure je Mol imidazol umsetzt, wobei die oben angegebenen Ausdrücke, Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, aiederes Alkanoyl und niederes Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   27, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formell

   ^P I

   R₁

   worin R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet* wobei der

   - 209 -

   ,00 9 8 10/ 1 7SO

   BAD

   Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyloxy, Phenylalkoxy, Alkoxy, Carbophenylalkoxy, Carboalkoxy, Cyano, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phs^ylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Halogen oder Dialkylamino darstellt,

   Q niederes Alkylen., niederes» Alkenylen, Phenylmet-hylen oder .niederes Alkyliden bedeutet,

   A --.ifid M Sauerstoff oder «Schwefel bedeuten, W Nitro, Cyano, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet/ X Ha.¹ opt?;: darstellt, und

   P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, vorausgesetzt, daö eine der Gruppen W und P Nitro bedeutet,
   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formell

   R₁

   worin W, P, Q, A und R^, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Phosgen zur Bildung der obigen Verbindung, worin M Sauerstoff bedeutet, oder mit Thiophosgen zur Bildung der obigen Verbindung, worin M Schwefel bedeutet, umsetzt, wobei die oben angegebenen /.tisdrueke» Alkyl ₃ Alkanoyl und Alkoxy niederes Alkyl, niederes Alkanoyl und niedere» Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffjvfcomen beäeuten.

   BAD ORIGINAL

   ²J -, 009810/175 0

   28. Eine verbindung der allgemeinen.Formel

   W-

   P-H ^fl-Q,-T oder

   R,

   worin bedeuten;

   R, Alkyl oder substituiertes Alkyl, worin der Substituent Oxo»-Alkenyl, Sydttuqr» Halogen, AlkanoyXoxy, Phenylalkanoyloxy. Alkoxy» Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalk*» oxy, Carbophenylallroxy, Alkylc&rbaraoyl, Phenylalkyl« carbamoyl, Phenylcarbaaioyl, Carbamoyloxy, Carbaraoyl, Cyano, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkyißulfinyl, Phenyisulfinyl, Alkylaulfonyl, Phe«- nylalkylsulfonyl» Phenylsulfonyl oder Dialkylaminö. ist, oder DiaXkylcarbamoyl; .

   ■ö. niedriges Alkylen, niedriges Alkenylen₉ PhenyXmetliylen >.ier niedrig* \lkyliden;

   VJ «Itro, cyane, Phenyl oder Viasserstoff und

   Btoff oder. Nitro», aber eine der Gruppen W und P ist, w

   I _B N— ^ ist ,

   oder

   worin bedeutens A Sauerstoff oder Schwefelf

   H Sauerstoff» Schwefel, Imino oder Alkylinjinoj

   -211 - 009 8 10/175 G

   Ut

   R-, und R^ Wasserstoff« Alkyl oder substituiertes Alkyl« worin der Substituent Halogen, Hydroxy» Alkoxy« Oxo» Phenyloxo, Carboxy« Carboalkoxy, Carbopheny!alkoxy« Carbamoyloxy« Alkahoyloxy« Phenylalkaunoyloxy, Carbamoyl, Alkyloarbanoyl« Phenyloarbamoyl« Phenylalkyloarbanjoyl, Dialkyloarbaaoyl« Sulfamoyl« Alkylsulfamoyl« Phenylsulfamoyl,Phenylalkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Mercapto« Alkylthio« Fhenylalkylthlo« Thionoarbamoyl« Dialkyldithiooarbamoyl, Dlphenylalkyldithiooarbamoyl. Amino« AIky!amino, Dlalkylaaino« Diphenylalkylarai.no oder Heterooyoloalkyl 1st;

   Phenyl oder Nltrophenyl;

   Substituiertes Methylen« worin der Subs ti tuen t Alkoxy, Phenylalfcoxy, Phenyloxy, Dialkylamino oder Diphenylalkylamino ietj

   Dialkyliminiumrnethyl, Alkanoyl« Phenylalkanoyl, Benzoyl, Cyanoaoetyl oder Alkenoyl;

   Hydroxy, substituiertes Hydroxy, worin der Substituent Alk&noyl, Phenylalkanoyl, Benzoyl« Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl ist;

   Carbamoyl und Thiooarbamoyl und N-substltuiertes Carbamoyl und Thioearbamoyl, worin der Substituent Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl ist;

   HeterocycXoalky!carbonyl oder Nitro;

   Amino und substituiertes Amino, worin der Subatituent Carbatnoyl, Alkyliden, Phenylalkyliden, Alkanoyl, Phenylalkanoyl oder Benzoyl ist;

   Alkanoylalkanoyloxy, Phenylalkanoylphenylalkanoyloxy, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Bialkylsulfamoyl, Phenylalkylsulfamoyl. Bis- (alkylamino) -phccsphoryl, Bis- (dl-

   BAD ORIGINAL . . 219 . 0 0 9 8 10/1750

   10 578 W

   alkylasnino)-phoaphoryl. Bis-(pheny!amino)-phoaphoryl und Bla-(diphenyla»ino)-phosphoryl; und

   R, und R^ zusammen die Gruppe ■-(GHg)₂H,--(CH₂)₂-bilden können, worin Re Sauerstoff, Schwefel, Methylen, Imino» Alkylimino oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfaohbindung bedeutet, wobei die vorher verwendeten Bezeichnungen Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy Iraner niedrig-Alkyl, niedrig-Alkanoyl und niedrlg-Alkoxy mit 1 bis 5 'Kohlenetofi'atoinen bedeuten»

   29. l-Methyl-S-nitroiroidazol-S-ylaiethylGarbamat.

   30. l-Methyl-S-nitroimidazol-a-ylraethylthiolcarbamat.

   31. l-Methyl-S-nitroimidasol-S-ylmethylthionoarbemat.

   32. l-(l^l>'

   33. 1-Äthyl-

   . 2- (I¹ -Methyl-S¹ -nitroiiaidÄzoX-a^r-yl)-Xthylemrba»ftt·

   35. S-(I¹ -Hethyl-S' -nitroiiaidÄSoIv^a' »yImethyl)-psetado-thio» harnstoff·

   36. 1 -Me thy 1-5-ni tr oi isidasol-a-y :jDethyl»H-me thyloarbiE«t.

   37. 1 -Methyl-5-nitroiraidasol-2-y:j»thyl-H-»ethyl thlono»rbaroat.

   38. 1 -(I ♦ -Methyl-5¹ -ni troimldaso^-2¹ -yl) -

   - 00981Q/17S0

   578 */'

   40. 1- (2* -Aoetoxyäthyl) -S-nitroiiBidazol-a-ylaethyloarbaraat.

   41. 1- (2^f -Hydroxyäthyl) -S-nitroiiaidazol^-ylnethyloarbamat.

   42. 1 - (2' -:arbano^loxyäthyl-5-nitroimida2ol-2-ylme thyl) -carbainat.

   4^. l-(2'-Acetoxyäthyl)-5-nitroi!Bida2ol-2-ylIιlethylhydΓoxyoarb amat.

   44. Verbindungen der Formel

   W-, ;—N

   P-

   worin bedeuten«

   R^ Alkyl oder substituiertes Alkyl» wsbel der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyl, Phanylalk&noylosqr, Pheny!alkoxy, Alkoxy, Carbophenylallcoxy, Carboalkoxy, Cyano, Alkyithlo, Phenylalicylfeiilο, Alkylsulfinyl, Phenylalkyleulfinyl, Hienylsulfisayl, Alkylaulfonyl, Phenylalkylsulfonyl« Phenyl sulfonyl. Halogen, Alkenyl oder Dlalkylanlno darstellt;

   Q niederes Alkylen, niederes Alkenylen, Phenylmothylen oder niederes Alkylideis;

   A und M Sauerstoff oder Seäwefel;

   W Mltro, cyano. Phenyl oder Wasserstoffj

   X Halogen, und

   - 009810/1750

   BAD ORIGINAL

   P Wasserstoff oder Nitro, vorausgesetzt, dass eine der Gruppen W und P Mitro bedeutet.

   Verbindung der allgemeinen Formel

   -IJ^ β -Q-sc-mi

   worin bedeuten*

   R₁ Alkyl oder substituierte» Alkyl, worin der Substituent Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Phenylalkoxy. Alkoxy, Carbophenylelkoxy, Carboalkoxy, Cyano, Alkylthio, Phenylelkylth:.o, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfiiiylj, Alky !sulfonyl, Phenylalkylsulfonyl oder Fhenylatilfonyl ist;

   Q niedrig-Alkylen, niedrig-Alkenylen, Phenylaethylen oder niedrig-Alkyliöens

   W Nitro, Cyano, Phenyl cäer Wasserstoff1 w&ä M Sauerstoff oder Schwefel; .

   P Wasserstoff oder Nitro, unter der Voraussetzung, dass eine der Gruppen W und P Nitro ist.

   worin die Bessichnimgen Alleys, Alkanoyl und Alkoxy niedrig-Alkyl, niedrig-Alfcanoyl und niedrig-Alkoxy nit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   46. Verbindung der allgemeinen Formal -

   W-r-—-H ' .■■ - ." ■:.:■' ^:; ~i - ■ -■

   l-Q-Ofi , , ^; V

   009810/1750 - 215 -

   worin bedeuten:

   R₁ ¹ Rj oder Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl, worin R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt, und die Substituenten

   Oxo» Halogen« Alkenyl« Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Pheny!alkoxy, Carhoalkoxy, Carbophsnylalfcoxy, Alkylearbaraoyl, Fhenylalkyloarbamoyl, Fhenyloarbamoyl, Carbamoyl* Cyano, Alkylthlo, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulflnyl, Fhenylsulflnyl, Alkyl-, j sulfonyl, Flienyl alkyl sulfonyl oder Phenyl sulfonyl sindi - .. " --.■■■>"■'■.."

   Q niedrig-Alkylen, niedrlg-Alkenylen, Fhenylmethylen oder niedrig-Alkylidenf r.

   F Wasserstoff oder Nitro, vorausgesetzt, dass eine der Gruppen W und F Nitro ist} und vorausgesetzt, dass, wenn Q Methylen und H₃ unsubstltuiertes Alkyl sind, die Alkylgruppe mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, wobei die Bezeichnungen Alkyl, Alkanoyl und Alkoxy niedrig·*Alkyl* niedrig-Alkanoyl und nledrig-Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   47. 1 -Methyl-a-hydroxybafcäsyl-S-ni troimidazol.

   49. Verbindung der allgemeinen Formel

   BAD ORiQSNAL 2ΐβ - 009810/1750

   162001g

   worin R, Phenyl, Nitrophenyl, Carboalkoxyalkyl, Carbaaoyl-Älkyl oäer 2-*03copropyI bedeutet«

   55. Vervi«ndung der Verbindungen n*ch Ansprüchen 28 bis 43 zur - . Hefstellung eines ArKneiasittels gegen

   BAD ORIGINAL