CN1212685A - 用于人和兽医的具有抗真菌活性的唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式(Ⅱ－A)的化合物,其中,R1是氯、氟、溴或三氟甲基;R2是氢、氯、氟、溴或三氟甲基;Z是CH或N;R3、R4和R5相同或不同并且是氢或C1－C4烷基,附加条件是当R3是氢时R4与R5不同;X是O、S、SO或SO2;R6是包含至少两个氟原子和可有可无的选自氯和溴的其它卤素原子的C1－C5多氟烷基;本文还描述了制备它们的方法以及包含它们的药物组合物。式(Ⅱ－A)的化合物具有显著的宽谱抗真菌活性。

Description

用于人和兽医的具有抗真菌活性的唑类化合物
本发明涉及用于人和兽医的抗真菌化合物，更具体地说，本发明涉及在人和动物中用于治疗和预防由真菌和酵母引起的感染的具有抗真菌活性的唑类化合物。
在文献已知的抗真菌化合物中，包含一类重要的称为唑类的衍生物，该唑类衍生物包括一些用于治疗的化合物，如Fluconazole(Merck索引，4054，第645页)，Itraconazole(Merck索引，第六版，No.5131，第825页)和Ketoconazoie(Merck索引，第六版，No.5181，第835页)。
然而，就我们所知，这些化合物没有任何一种对一些机会致病真菌菌株具有显著的抗真菌活性，这些菌株对于免疫-脱阻抑患者造成感染(甚至是致命的)。
在作为用于人或兽医抗真菌的所熟知的唑类衍生物中，描述了下文称之为叔醇唑类的化合物，该物质以在它们的式(I)中存在叔醇组分为特征，
Figure C9719267300041
其中Az表示三唑或咪唑基团，X′优选的是氯、氟或三氟甲基，R优选的是氢、氯、氟或三氟甲基，R′和R″相同或不同并且是氢或烷基，Y是S、SO、SO2或O，以及A是烷基。
在这些叔醇唑类中，我们提及，例如，在欧洲专利申请No.54974(Sumitomo化学有限公司)，No.61835(皇家化学工业PLC)，No.107392(Plizer有限公司)，No.140154(Sumitomo化学有限公司)，No.178533(Sumitomo药物有限公司)，No.435081(SS药物有限公司)和No.473387(Sankvo有限公司)中描述的化合物。
对于某些这样的化合物公开了显著的抗真菌活性，尽管有一般而言是局部的和全身性的。然而，就我们所知，在开发过程中仅仅一种作为Genaconazole的化合物为人们所熟知，该化合物是欧洲专利申请No.78533中公开的(2R，3R)α-(2，4-二氟苯基)-α-[1-(甲基磺酰基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇。
近来在欧洲专利申请No.679647(Nihon Nohyaku有限公司)中已描述式(I)的叔醇唑类的高级同系物，该同系物具有对白假丝酵母(Candidaalbicans)的好的抗真菌活性，其以A是一个取代的或未取代的苯基或杂环为特征。
现在已经发现式(II)的唑类衍生物的单一对映体
Figure C9719267300051
其中，R1是氯、氟、溴或三氟甲基；R2是氢、氯、氟、溴或三氟甲基；Z是CH或N；R3、R4和R5相同或不同并且是氢或C1-C4烷基，其附加条件是当R3是氢时，R4与R5不同；X是O、S、SO或SO2；R6是包含至少两个氟原子和可有可无的选自氯和溴的其它卤素原子的C1-C5多氟烷基；该单一对映体对人和动物的真菌病原体，特别地是对用于治疗的抗真菌剂具有抗性的真菌菌株，以及对在免疫-脱阻抑的受试者中造成感染的机会致病真菌菌株具有明显的宽谱的抗真菌活性，并且它们在局部和全身都具有活性。
在外消旋混合物中，某些式(II)的化合物，尤其是那些X是O或S的化合物，包括在欧洲专利申请No.315946(Presidenza del Consiglio deiMinistri-Ufficio del Minittero per il Coordinamento delle Iniziative perla Ricerca Scientifica e Tecnologica)被报道在农业上作为真菌病理学的免疫剂和有益生长的植物生长调节剂是有用的。
因此，本发明的目的是式(II-A)的化合物和其药学上可接受的酸加成盐
Figure C9719267300061
其中，R1是氯、氟、溴或三氟甲基；R2是氢、氯、氟、溴或三氟甲基；Z是CH或N；R3、R4和R5相同或不同并且是氢或C1-C4烷基，其附加条件是当R3是氢时，R4与R5不同；X是O、S、SO或SO2；R6是包含至少两个氟原子和可有可无的选自氯和溴的其它卤素原子的C1-C5多氟烷基。
式(II-A)的附加条件是排除在欧洲专利申请No.272679中所要求的化合物。
本发明的另一个目的是用作药物的式(II-A)的化合物和其在药学上可接受的盐。
在式中，以星号标记的碳原子具有绝对构型。因而，根据Cahn，Ingold以及Prelog公约；该碳原子的构型是R或S，这取决于取代基的优先秩序。
当R3和R4相互之间不同并且是非对映异构体时，式(II-A)的化合物也可以包含第二个手性中心。本发明式(II-A)目的物的非对映异构体是苏型非对映异构体。
式(II-A)的化合物具有强的宽谱抗真菌活性，特别是抗对Fluconazole和Itraconazole具有抗性的Candida spp和新型隐球酵母菌株，以及抗对Itraconazole具有抗性的Candida glabrata、克鲁斯假丝酵母、Aspergillus spp和Fusarium spp以及前文提及的类似的菌株，抗在免疫-脱阻抑患者由真菌感染中起作用的病原体菌株，并且该化合物在人和动物中对于治疗和预防真菌和酵母感染是有用的。
对于R3、R4和R5，术语C1-C4烷基意思是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选的是甲基和乙基。术语至少包含二个氟原子的C1-C5多氟烷基优选是指二氟甲基、三氟甲基、1，1，2-三氟-2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，2，3，3，3-六氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基和它们的异构体，更优选的是1，1，2，2-四氟乙基。
式(II-A)化合物的盐是在药学上可接受的有机酸和无机酸的盐，所说的酸如盐酸、溴酸、碘酸、硝酸、磷酸、醋酸、草酸、苹果酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、延胡索酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸和葡糖酸。
式(II-A)优选的化合物是这样一些化合物，其中R1是氯或氟，R2是氢、氯或氟，R3是甲基或乙基，R4和R5相同或不同并且是氢、甲基或乙基，Z是N以及R6是1，1，2，2-四氟乙基。
式(II-A)更优选的化合物是这样一些化合物，其中R1是氯或氟，R2是氢、氯或氟，R3是甲基或乙基，R4和R5相同或不同并且是氢、甲基或乙基，Z是N，R6是1，1，2，2-四氟乙基并且X是O或SO2。
下列是式(II-A)优选化合物的特定的例子：
(2R，3S)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-2-丁醇
(2R，3S)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-2-丁醇
(2R，3R)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-2-丁醇
(2R，3R)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-2-丁醇
(2R，3S)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-2-丁醇
(2R，3R)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-2-丁醇
(2R)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-2-丁醇
(2R，3S)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-2-丁醇
(2R，3R)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-2-丁醇
(2S)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-2-丁醇
(2S)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-2-丁醇
(2S)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-2-丁醇
(2S)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-2-丁醇
(2R，3R)1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基磺酰基)-2-丁醇。
根据在已经引用的欧洲专利申请No.315946中描述的合成方案，从以光学活性形式的合适的中间体开始进行式(II-A)化合物(其中X是O或SO2)的制备。
采用常规氧化技术，从式(II-A)对应的化合物(其中X是S)中可以获得式(II-A)的化合物(其中X是SO或SO2)。优选的是将过氧化氢、低卤化物或过酸类作为氧化剂，催化剂可有可无。优选地，通过将下式的多氟链烯
CF2＝C(X2)-X1其中X1和X2相同或不同并且是F、Cl、或CF3，或通过将下式的多氟化醇
R7-CH2-OH，其中R7是包含至少两个氟原子和可有可无的选自氯和溴的其它卤素原子的C1-C4多氟烷基，与下式的光学活性中间体其中R1、R2、R3、R4、R5和Z如上文所定义的，X是O或S或者它的如酯一类的衍生物(例如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反应来进行式(II-A)化合物(其中X是O或S)的制备。
采用已知的方法可以制备式(V)的光学活性中间体。
例如，通过分离相应的外消旋混合物(如在上文引用的欧洲专利申请No.315946中或在US专利No.5134152中描述的)可以制备式(V)的化合物。
另外，通过已知方法，从式(V)对应的化合物(其中X是O)可以制备式(V)的化合物(其中X是S)。
此外，通过立体有择性地酰化和随后水解反应的酶促分离发现对于制备式(V)的化合物(其中X是O并且R3和R4都是甲基)来说特别有用。
虽然通过立体有择酰化的酶促分离来制备式(V)的化合物的较低相同性的叔醇为人们所熟知(参见，例如，国际专利申请WO 94/24305-限于Zeneca)，但令人惊奇的是它也可以应用来制备式(V)的化合物，其中X是O并且R3和R4都是甲基。
事实上，不但这些化合物在酰化的与不对称的碳原子之间有两个碳原子，而且这些碳原子中的一个是双取代的，具有显著的空间位阻。
因此，本发明的另一个目的是酶促分离式(V)的化合物的方法，其中X是O并且R3和R4都是甲基，该方法包括将它们立体有择性地酰化和随后水解。
另外，通过还原式(VI)的对应的酸(其中R1、R2、R3、R4和Z如上文所定义的)可以制备式(V)的化合物(其中X是O并且R5是氢原子)。
Figure C9719267300101
式(VI)的化合物是已知的或根据已知方法可以容易地制备(Bartroli J.等，有机化学杂志1995，60，3000-3012)。
根据常规技术，可以进行式(II-A)的化合物的盐的制备，例如，通过在溶液中混合等摩尔量的式(II-A)的化合物组分和所选择的酸，并且通过沉淀和过滤或蒸发溶剂来分离盐。
式(II-A)的化合物和它们的盐在治疗和预防人和动物的真菌和酵母感染中是有用的抗真菌化合物。
实际上，本发明的式(II-A)目的化合物具有对酵母、丝状真菌、皮肤真菌以及双晶真菌的抗真菌活性。
在体外通过IC50和MIC(最小抑制浓度)已估计出一些菌株的抗真菌活性，所说的真菌例如，白假丝酵母，新型隐球酵母，须发癣菌，烟曲霉，近平滑假丝酵母，葡萄牙假丝酵母，乳酒假丝酵母，Craldidatropicalis，Candida krursei，Candida glabrata，黑曲霉和Fusariumspp。
强调本发明式(II-A)目的化合物已显示出对涉及到的所有Candidaspp和新型隐球酵母菌株(包括对Fluconazole，Itraconazole和Genaconazole具有抗性的菌株)有效，这一点是重要的。
一种特别显著的抗真菌活性也由抗对Itraconazole和Genaconazole有抗性的Candida glabrata和Fusarium spp菌株，以及抗对Fluconazole和Genaconazole有抗性的克鲁斯假丝酵母和烟曲霉菌株所揭示，它们都是在免疫-脱阻抑受治疗者中的感染起使用的病原体。
通过与相应的对映体比较也已估计出本发明式(II-A)目的化合物的抗真菌活性。
在某些情况下，这些对映体的活性与参照化合物的活性是可以比较的，然而，它总体上比本发明式(II-A)目的化合物显著地较低。
在小鼠中诱导的抗对Fluconazole和Itraconazole敏感的白假丝酵母菌株的假丝酵母模型中，通过腹膜内注射和口头施用都已估计出体内抗真菌活性。
在体内试验中已确定出式(II-A)的化合物的50％保护性剂量(PD50)，显示出至少与参照化合物的50％保护性剂量(PD50)是可以比较的。
因此，本发明式(II-A)目的化合物对宽谱深度真菌病是有活性的，特别是在免疫-脱阻抑受治疗者中对感染起作用的机会致病菌，它们可以是局部、口头以及肠胃外施用的，并且具有好的治疗指数。
于是，式(II-A)的化合物在人或兽医中治疗和预防由真菌和酵母引起的全身感染和粘膜感染是有用的。
正如刚才所强调的，考虑到将欧洲专利申请No.315946所公开的化合物报道为真菌病理学的免疫剂和有用生长的植物生长调节剂(它们的活性都将限于农业运用)，因而式(II-A)的化合物在药理学上的有效活性(也显示抗对用于治疗的抗真菌剂具有抗性的菌株以及抗近来在免疫-脱阻抑受治疗者中分离的引起感染的菌株)是特别令人惊奇的。
式(II-A)的化合物的药理学活性仍然是令人更加惊奇的，考虑到这样的化合物，当显示与文献描述的唑类叔醇具有某些共同结构组分时，同时以在携带羟基的碳原子与氧原子或硫原子之间存在两个碳原子的链以及在包含醚或硫的组分中的存在简单的多氟化烷基为特征。
就我们所知，在为人和动物所利用的具有抗真菌活性的唑类叔醇类化合物中还从来没有文献描述过这些结构特征的组合。
对于人和兽医的运用来说，鉴于施用途径，式(II-A)的化合物可以与所选的合适载体混合进行施用。
因此，本发明进一步的目的包括包含一种治疗有效量的式(II-A)的化合物的药物组合物，该化合物与药学上可接受的载体混合。
例如，式(II-A)的化合物或其盐可以以药片、胶囊、溶液或悬浮液进行施用。
至于肠胃外施用，例如经过静脉内，肌内或皮下途径，式(II-A)的化合物或其盐可以是无菌水溶液形式。
另外，式(II-A)的化合物或其盐可以以栓剂或阴道药栓进行施用。
至于局部施用，优选地式(II-A)的化合物或其盐可以按配方制造成乳剂或药粉。
至于口服或肠胃外施用，式(II-A)的化合物的日剂量一般范围在0.1至50mg/kg之间，优选的是在1至20mg/kg之间，它将细分为一个或更多个间隔剂量。
为了更好地说明本发明，提供下列实施例。实施例1(±)3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇的酶促动力学分离
a)异构体(+)
将酶(3g；来源于Candida cilindracea的VII型脂肪酶-Sigma)在强有力的搅拌下在30℃时添加到溶解在氯仿(60ml)和乙烯乙酸酯(l.9ml，20毫摩尔)的(±)3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇(2.97g；10毫摩尔)溶液中。
在72小时后过滤悬浮液，并且进一步添加酶(3g)，在搅拌下在30℃时进一步保持24小时。
将悬浮液过滤，用氯仿(20ml)洗涤固体，并且在减压下蒸发有机相。
在硅胶(洗脱液乙酸乙酯∶己烷＝60∶40)上将残余物进行层析分析，得到(-)3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基乙酸酯(1.63g；e.e.88％手性HPLC-柱CHIRACEL-OD，洗脱液己烷∶异丙醇＝70∶30)和(+)3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇(1.3g；e.e.79％手性HPLC)。
于是，将获得的异构体(+)(1.3g)在相同的条件下利用脂肪酶再处理17小时。
在经过相同处理和通过快速层析法分离之后，获得白色固体状的(+)3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇(0.92g；产率62％)。
[α]D20＝+43.4°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC＝e.e.95％
m.p.116.5-117.5℃
1H-核磁共振与外消旋混合物相同。
b)异构体(-)
将上面步骤(a)获得的(-)3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基乙酸酯(1.63g)溶解在0.05M pH7磷酸盐缓冲液(400ml)和丙酮(50ml)中。
将酶(1.6g；来源于Candida cilindracea的VII型脂肪酶)添加到30℃时不停搅拌的溶液中，并且随后添加0.1M的氢氧化钠以保持pH。
在5小时后用浓缩盐酸将pH调到4，并且用乙酸乙酯(3×100ml)进行抽提。
将有机相在硫酸钠上进行脱水，并且在在减压下蒸发从而获得油状残余物。在硅胶(洗脱液乙酸乙酯∶己烷＝60∶40)上进行快速层析后，分离出白色固体状的(-)3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇(1.20g，产率80％)。
[α]D20＝-46.2°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC＝e.e.98.4％
m.p.117-118℃
1H-核磁共振与外消旋混合物相同。实施例2(-)(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇的制备
将硼三氟醚合物(0.365ml；2.97毫摩尔)一滴一滴地添加到溶解在无水四氢呋喃(6.5ml)中的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁酸(0.88g；2.97毫摩尔)溶液中，并且将混合物回流30分钟。
在55℃下，将10M溶解在四氢呋喃(0.356ml；3.56毫摩尔)中的甲硼烷二甲基硫化物溶液一滴一滴地添加到形成的溶液中，并且保持回流6小时。
冷却到4℃后，将水∶四氢呋喃＝1∶1的溶液(3ml)添加5M的小苏打(8ml)中，并且将混合物保持回流12小时。
将四氢呋喃在对减下蒸发，用氯仿(5×10ml)抽提混合物，将有机相脱水并且进行蒸发得到固体残余物，从苯∶已烷＝1∶1(20ml)中结晶出来，从而获得(-)(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁醇(0.76g；产率90％)。
m.p.93-95℃
[α]D20＝-59.6°(c＝1％，甲醇)
1H-核磁共振(CDCl3)：7.93(s，1H)；7.74(s，1H)；7.48-7.33(m，
1H)；6.83-6.68(m，2H)；5.40(s-宽峰，1H)；4.97(d，1H)；
4.78(d，1H)；4.00(dd，1H)；3.80(dd，1H)；3.10(s-宽峰，1H)；2.45-
2.25(m，1H)；0.85(d，3H)。
同样的操作制备下列化合物。
(-)(2S，3R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇
产率87％
m.p.108-110℃
[α]D20＝-90.7°(c＝1％，甲醇)
(+)(2R，3S)-3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇
产率91％
m.p.110-111℃
[α]D20＝+87.0°(c＝1％，甲醇)
(-)(2S，3R))-2-乙基-3-(2，4-二氟苯基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇
产率90％
m.p.75-77℃
[α]D20＝-41.1°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC(己烷∶异丙醇＝70∶30)＝e.e.92％
1H-核磁共振(CDCl3)：7.89和7.71(2s，2H，2CH-Triaz.)；7.40-
6.62(m，3H，Ar)；5.30(s-宽峰，1H，OH)；4.98-4.70(m，2H，
CH2-Triaz.)；4.12-3.87(m，2H，CH2-OH)；2.80(s-宽峰，1H，
CH2-OH)；2.05-1.93(m，2H，*CH-CH2-CH3)；1.60-0.98(m，2H，
CH-*CH2-CH3)；0.81(t，3H，CH-CH2-*CH3)。实施例3(-)2-(2，4-二氟苯基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-3，3-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物1A)的制备
在-5℃时搅拌下将氢氧化钾(533mg；9.5毫摩尔)以粉状添加到溶解在对甲苯(60ml)中的如实施例1中描述的方法制备的(-)3-(2，4-二氟苯基)--2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇(5g；16.8毫摩尔)和二甲基亚砜(8ml)溶液中。
用四氟乙烯替代反应氛围，并且在搅拌下将混合物在5℃下保持90分钟。
在添加水(120ml)后，将有机相用5％的盐酸(80ml)洗涤，并且在搅拌下利用无水碳酸氢钠(6.5g)处理30分钟。
将液相过滤并且将溶剂在减压下蒸发以便获得油状残余物，将该油状残余物通过快速层析法(洗脱液己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)进行纯化，得到白色固体状的化合物1A(5.2g；产率79％)。
[α]D20＝-48.5°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC＝e.e.≥99.8％
m.p.46-47℃
1H-核磁共振(CDCl3)：8.01(d，1H，CH-Tetr.)；7.69(s，1H，
CH-Cat.)；7.63-6.56(m，3H，Ar)；5.70(tt，1H，
JHF＝53.4Hz，CHF2)；5.33(s-宽峰，1H，OH)；5.29-4.41(m，
2H，CH2-Triaz.)；系统AB：VA＝4.19，VB＝3.75，JAB＝9.8Hz，
CH2-O；1.06(d，3H，JHF＝2.4Hz，CH3)；0.98(s，3H，CH3)。
同样的操作制备下列化合物。
(+)2-(2，4-二氟苯基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-3，3-二甲基-1-2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物1B)
产率74％
[α]D20＝+45.9°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC(己烷∶异丙醇＝85∶15)＝e.e.99.2％
m.p.47.1-49.1℃
1H-核磁共振与化合物1A相同
(-)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物2A)
无色油-产率72％
[α]D20＝-54.7°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC(己烷∶异丙醇＝80∶20)＝e.e.99.％
硝酸盐(从异丙醚结晶)
m.p.147.5-148.5℃
1H-核磁共振(CDCl3)：9.77和8.09(2s，2H，Triaz.)；7.39-6.69(m，5H，OH e HNO3)；5.76(tt，1H，JHF＝53.1Hz，CHF2)；系统AB：Va＝5.12，Vb＝4.95，Jab＝14.4Hz，*CH2-Triaz.；系统ABX的部分AB：Va＝4.37，Vb＝3.96，Jab＝10.5Hz，Jax＝＝7.4Hz，Jbx＝4.8Hz；CH2-O；2.72-2.55(m，3H，*CH3-CH)；0.86-0.81(s，3H，*CH3-CH)。
(-)(2R，3S)-2-(2，4-二氯苯基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物3A)
无色油-产率73％
[α]D20＝-77.7°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC(己烷∶异丙醇＝90∶10)＝e.e.≥99.8％
硝酸盐(从异丙醚结晶)
m.p.120.3-121.3℃
1H-核磁共振(CDC13)：9.74和8.07(2s，2H，Triaz.)；7.44(d，1H，
C-CH-*CH-CH-C-Cl)；7.35(d，1H，JHH＝2.2Hz，C-Cl-CH-C-Cl)；7.08(dd，1H，C-CH-*CH-C-Cl)；5.82(tt，1H，
JHF＝53.2Hz，CHF2)；系统AB：Va＝5.67，Vb＝4.89，
Jab＝14.3Hz，*CH2-Triaz.；系统ABX的部分AB：Va＝4.44，
Vb＝4.09，Jab＝10.8Hz，Jax＝8.4Hz，Jbx＝4Hz；CH2-O；3.33-
3.16(m，1H，*CH-CH3)；0.72(d，3H，JHH＝7Hz，*CH3-CH)。
(+)(2S，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物3B)
无色油-产率63％
[α]D20＝+76.5°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC(己烷∶异丙醇＝90∶10)＝e.e.99.8％
硝酸盐(从异丙醚结晶)
m.p.120.9-121.9℃
1H-核磁共振(CDCl3)：9.67和8.05(2s，2H，Triaz.)；8.21(s-宽峰，2H，OH e HNO3)；7.44(d，1H，JHH＝8.6Hz，C-*CH-CH-C-Cl)；7.35(d，1H，JHH＝2.2Hz，C-Cl-CH-C-Cl)；7.09(dd，1H，C-CH-*CH-C-Cl)；5.82(tt，1H，JHF＝52.8Hz，CHF2)；系统AB：Va＝5.67，Vb＝4.89，Jab＝14.3Hz，*CH2-Triaz.；系统ABX的部分AB：Va＝4.44，Vb＝4.09，Jab＝10.8Hz，Jax＝8.4Hz，Jbx＝4Hz；CH2-O；3.32-3.16(m，1H，*CH-CH3)；0.71(d，3H，JHH＝7Hz，*CH3-CH)。
(-)(2R，3S)-3-etil-2-(2，4-二氟苯基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物4A)
产率87％
[α]D20＝-56.1°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC(己烷∶异丙醇＝90∶10)＝e.e.99％
硝酸盐(从异丙醚/乙腈结晶)
m.p.89-91℃
1H-核磁共振(CDCl3)：9.70(s，1H，CH-Triaz.)；8.05(s，1H，CH-Triaz.)；7.37-6.67(m，3H，Ar)；6.77(s-宽峰，H+)；5.80(tt，1H，JHF＝52.6Hz，CHF2)；系统AB：Va＝5.11，Vb＝4.87，Jab＝14.2Hz，*CH2-Triaz.；系统ABX的部分AB：Va＝4.42，Vb＝4.21，Jab＝11.1Hz，Jax＝7.7Hz，Jbx＝2.6Hz；CH2-O；2.41-2.30(m，1H，*CH-CH2)；1.32-1.18(m，2H，CH-*CH2)；0.83(d，3H，JHH＝7.1Hz，CH3)。实施例4(-)(2R，3S)-2-(2，4-二氯苯基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物3A)的制备
可供选择的实施例3的纯化方法，在温度30与35℃之间，将为粗制品的标题化合物(86.2g)溶解在173ml的乙醇中，然后过滤获得一种完全清澈的溶液，在90分钟后，20℃下，将该溶液滴加到水(260ml)和乙醇(87ml)的混合液中。
将混合液加热至35℃，在搅拌下保持90分钟，冷却至2℃，并且再将混合物搅拌60分钟。
过滤不溶性固体，用乙醇/水为1∶1的混合物进行洗涤，并且在真空下于50℃烘箱内进行干燥直到恒重为止，然后获得纯度大于99％的(-)(2R，3S)-2-(2，4-二氯苯基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物3A)。
[α]D22＝-83.6°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC(己烷∶异丙醇＝90∶10)＝e.e.99.5％
m.p.79-80℃
1H-核磁共振(CDCl3)：7.80和8.05(2s，2H，Triaz.)；7.42(d，1H，JHH＝8.6Hz，C-*CH-CH-C-Cl)；7.27(d，1H，JHH＝2.1Hz，C-Cl-CH-C-Cl)；7.05(dd，1H，C-CH-*CH-C-Cl)；5.75(tt，1H，JHF＝53.4Hz，CHF2)；系统AB＝VA＝5.48，VB＝4.54，JAB＝14.4Hz，*CH2-Triaz.)5.09(宽信号，1H，OH)；4.54-3.98(m，2H，CH2-O)；3.14-2.97(m，1H，*CH2-CH3)；0.67(d，3H，JHH＝7.1Hz，CH3-CH)。实施例53-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲磺酸丁基酯的制备
在氮气中，0℃下首先将三乙胺(1.94ml，13.9毫摩尔)，然后将甲磺酰基氯化物(0.735ml；9.46毫摩尔)添加到如实施例2中描述的方法制备的溶解在二氯甲烷(90ml)中的(2R，3S)-3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇(2.95g；9.31毫摩尔)溶液中。
当反应进行20分钟时将温度保持在0℃，然后将水(60ml)注入反应混合物中。
分离各相，并且将水相用二氯甲烷进一步抽提两次。用5％的碳酸氢钠水溶液洗涤收集的有机相，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并且在硫酸钠中进行脱水。
蒸发溶剂得到3.64g(100％)白色固体状的3-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲磺酸丁基酯，将该物质用于下面的步骤。
1H-核磁共振(CDCl3)：7.84和7.79(2s，2H，CH-Triaz.)；7.50-7.00(m，3H，H-苯基)；5.56和4.56(2d，2H，CH2-Triaz.)；4.77和4.28(2dd，2H，CH2-OMs)；3.20-3.10(m，1H，CH)；3.10(s，3H，CH3mesylate)；0.70(d，3H，CH3)。实施例6硫代乙酸S-[3-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]酯的制备
将如实施例5中描述的方法制备的3-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲磺酸丁基酯(9.3毫摩尔)溶解到乙醇(95ml)中，并且添加硫代乙酸钾(2.12g)。将混合物回流2小时，然后在冰中进行冷却，过滤形成的沉淀，并且用冰二氯甲烷进行洗涤。
在减压下浓缩滤液，用水(60ml)吸收，并且用二氯甲烷抽提多次。收集有机相，并且在硫酸钠上脱水，然后将得到的3.5g微红粗制品在硅胶(洗脱液乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)上通过快速层析法进行纯化，于是获得1.72g(49％)的硫代乙酸S-[3-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]酯.
1H-核磁共振(CDCl3)：7.85和7.76(2s，2H，CH-Triaz.)；7.50-7.00(m，3H，H-苯基)；5.62和4.75(2d，2H，CH2-Triaz.)；3.60-3.45和2.80-2.65(2m，2H，CH2-SCOCH3)；2.75(m，1H，CH)；2.39(s，3H，CH3硫代乙酸)；0.70(d，3H，CH3)。实施例7(2R，3R)-3-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-丁醇的制备
在氮气中在室温下将溶解在甲醇(40ml)中的氢氧化钾溶液(0.266g；4，74毫摩尔)滴进如实施例6中描述的方法制备的溶解在甲醇(40ml)中的硫代乙酸S-[3-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]酯(1.72g；4.6毫摩尔)溶液中。
反应10分钟后，将反应用水(20ml)稀释的5％的HCl(4ml)终止，将反应混合物在减压下浓缩，然后进一步用水进行稀释，并且用二氯甲烷抽提多次。将收集的有机相进行脱水和蒸发得到产率为1.6g的粗制品，通过硅胶快速层析法(洗脱液乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化该粗制品。于是获得1.2g(80％)轻油状的(2R，3R)-3-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-丁醇。
1H-核磁共振(CDC13)：7.85和7.79(2s，2H，CH-Triaz.)；7.50-7.00(m，3H，H-苯基)；5.55和4.60(2d，2H，CH2-Triaz.)；3.10-2.90和2.80-2.60(2m，2H，CH2-SH)；2.75(m，1H，CH)；1.58(t，1H，SH)；0.78(d，3H，CH3)。实施例8(-)(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物5)的制备
从如实施例7描述的方法制备的(2R，3R)-3-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-丁醇(1.85g；5.57毫摩尔)出发，采用实施例3的方法，得到粗制品，通过快速层析法(洗脱液石油醚∶乙酸乙酯6∶4)将该粗制品进行纯化，并且得到2.15g白色固体状的(-)(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物5)。
[α]D22＝-105.7°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC(己烷∶异丙醇＝90∶10)＝e.e.99.78％
m.p.61-63℃
1H-核磁共振(CDCl3)：7.84(s，1H，CH-Triaz.)；7.75(s，1H，CH-Triaz.)；7.43(d，1H，JHH＝8.6Hz，*CH-CH-CCl)；7.265(d，1H，JHH＝2Hz，Cl-C-CH-C-Cl)；7.08(dd，1H，CH-CH-*CCl)；5.83(tt，1H，JHF＝53.8Hz，CHF2)；系统AB＝Va＝5.50，Vb＝4.57，JAB＝14.0Hz，CH2-Triaz.)；5.06(宽信号，1H，OH)；3.47-3.35(m，1H，*CH-CH3)；3.07-2.90(m，2HCH2-S)；0.77(d，3H，JHH＝6.3Hz，*CH3-CH)。实施例9(-)(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基亚磺酰基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物6)的制备
将有催化量的Na2WO4·2H2O存在下的40％过氧化氢(0.073ml；0.89毫摩尔)添加到如实施例8描述的方法制备的溶解在甲醇(2.5ml)中的(-)(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(0.48g；1.11毫摩尔)的溶液中，在室温下搅拌放置3天，然后将该反应混合物用焦硫酸钠(Na2S2O5)溶液处理，用10％氢氧化钠进行碱化。
将混合物用醚抽提，在真空下干燥并且浓缩，得到油状物，产率为0.41g，将这种油状物通过快速层析法进行纯化(洗脱液乙酸乙酯∶石油醚4∶6)。
将形成的油状物(0.35)溶解在乙醇中，并且用70％硝酸处理。
在真空下浓缩该混合物，用热异丙醚粉碎并且得到产率为0.32g白色固体状的(-)(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基亚磺酰基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物6)。
m.p.153-155℃
1H-核磁共振(CDCl3)：9.56和9.51(2s，1H，CH-Triaz.)；8.13和8.10(2s，1H，CH-Triaz.)；7.58(s-宽峰，H+)；7.50-7.08(m，3H，Ar)；6.57-5.98(m，1H，CHF2)；5.66-4.87(m，2H，CH2-Triaz.)；3.57-2.79(m，3H，*CH2-CH3)；3.07-2.90(m，2H，CH2-S)；0.77(d，3H，JHH＝6.3Hz，*CH3-CH)。实施例10(-)(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基磺酰基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物7)的制备
将40％过氧化氢(0.9ml；10.35毫摩尔)添加到如实施例8描述的方法制备的溶解在甲醇(2.5ml)中有催化量的Na2WO4·2H2O和浓HCl(0.19ml；2.3毫摩尔)存在下的(-)(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基硫代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(0.5g；1.15毫摩尔)的溶液中，在60℃下加热14小时，然后放在室温下过夜。
将该反应混合物用焦硫酸钠(Na2S2O5)溶液处理，用10％氢氧化钠进行碱化，用醚提取，在真空下干燥并且浓缩得到油状物，产率为0.49g，将这种油状物通过快速层析法进行纯化(洗脱液乙酸乙酯∶石油醚1∶1)。
将形成的油状物(0.45g)溶解在乙醇中，并且用70％硝酸处理。
在真空下浓缩该混合物，得到0.42g白色固体(-)(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙基磺酰基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物7)。
[α]D22＝-63.4°(c＝1％，甲醇)
手性HPLC(己烷∶异丙醇＝90∶10)＝e.e.99.7％
m.p.192-194℃
1H-核磁共振(CDCl3)：8.52(s，1H，CH-Triaz.)；7.84(S，1H，CH-Triaz.)；7.58-7.25(m，3H，Ar)；7.19(dt，1H，JHF＝51Hz，CHF2)；6.51-6.30(宽信号H+)；5.10-4.74(m，2H，*CH2-Triaz.-系统)；4.10-3.39(m，1H*CH2-*CH3)；0.84(2d，3H，JHH＝6.1Hz，CH3)。实施例11体外抗真菌活性A)以几何级数通过梯度肉汤稀释液的常量法(M.R.McGinnis和M.G.Rinaldi，药学实验室的抗生素″抗真菌药物：在生物液体中活性机制，药物抗性，敏感性试验和活性分析″，Ed.V.Lorian，Baltimore 1991)已经估计出抑制真菌生长的活性。
对酵母菌和霉菌分别利用酵母氮基本肉汤(YNB)和沙氏葡糖肉汤(SDB)作为生长培养基。将在SDB中获得的结果(在28℃下温育7天后)表示为真菌生长的最小抑制浓度(MIC)，同样将在YNB中获得的结果(在35℃下温育48小时后)表示为在50％酵母生长的抑制浓度(IC50)。
将Fluconazole作为参照化合物。
在下表中，列出了一些式(II-A)的化合物对白假丝酵母，Aspergillus fumigahts，Cryptococcus neofornlans和须发癣菌的体外抗真菌活性的典型数据。表1a
化合物1A，3A及它们各自的对映体1B，3B和参照化合物Fluconazole对白假丝酵母，Cryptococcus neofornlans，Aspergillusfumigahts和须发癣菌的体外抗真菌活性。
  化合物     IC50(μg/ml)   MIC(μg/ml)
白假丝酵母1040，C.neofornlans 须发癣菌   A.fumigahts
 1A     0.0078         0.0078   0.125       4
 1B     l             1   32        ＞128
 2A(*)     0.0312        0.0312   0.25        8
 3A(*)     0.0078        0.0078   0.0625      2
 3B(*)     0.25          0.25   16        ＞128
 Fluconazole     0.5           1   16        ＞128
(*)将化合物作为硝酸盐检验。
在表中列出的数据显示本发明的目的化合物具有比参照化合物明显更高的抗真菌活性。
B)利用在琼脂中稀释的方法估计出抑制酵母和丝状真菌生长的活性。通过掺入生长培养基提高待测化合物的浓度，然后得到以2为基础从64到0.00085μg/ml的梯度浓度来测量50％的最小抑制浓度(MIC50)。
使用在pH＝7缓冲的酪胨琼脂(酪胨9g，葡萄糖20g，柠檬酸钠10g，发酵剂抽提物5g，琼脂18g，磷酸二氢钾0.54g，磷酸二氢钠3.34g，蒸馏水1,000ml)作为生长培养基。
为了估计对酵母菌的活性，将包含梯度浓度化合物的待测生长培养基用从在沙氏葡糖琼脂上培养24-48小时所获得的1μl 5×105个芽生孢子/ml的悬浮液进行温育。在32℃下继续温育温育过的生长培养基，并且在24，48小时后进行测量，对于缓慢生长的酵母(如新型隐球酵母)在72小时后进行测量。
将Fluconazole和Itraconazole作为参照化合物。
在下表中，列出了对白假丝酵母，热带假丝酵母，克鲁斯假丝酵母，Candida glabrata，近平滑假丝酵母，Candida lutitanice，乳酒假丝酵母，Clyptococcus neoformans，Trichosporon spp，Blastoschizomycescapitatus，Geotrichum spp，Prototecha wicherhamii的体外抗真菌活性的数据。表1b
将化合物3A和2A以及参照化合物Fluconazole和Itraconazole对所列出的酵母菌的体外抗真菌活性表示为MIC50。
    菌株                         MIC50(μg/ml)
  化合物2A   化合物3A  Fluconazole  Itraconazole
白假丝酵母     0.015     0.015     2     0.015
热带假丝酵母     0.06     0.03     4     0.03
克鲁斯假丝酵母     0.12     0.007     16     0.03
 C.glabrata     0.12     0.12     16     4
近平滑假丝酵母     0.007     0.007     2     ≤0.03
 C.lutitanice     0.015     0.035     1     0.03
乳酒假丝酵母     0.017     0.017     1     ≤0.03
 C.neoformans     0.06     0.06     16     0.12
 Trichosporon spp     0.06     0.12     16     0.12
 B.capitatus     0.25     0.06     8     0.25
 Geotrichum spp     0.5     0.12     16     0.1
 P.wicherhamii     2     0.5     ＞64      -
为了估计对真菌的活性，将包含梯度浓度化合物的待测生长培养基与从适当孢子培养物中所获得的1μl 5×105个孢子/ml(分生孢子或内生孢子)的悬浮液进行温育。在32℃下继续温育接种过的生长培养基，并且在1，2，3，5，7和10天后进行测量。
将Fluconazole，Itraconazole和两性霉素B作为参照化合物。
在下表中，列出了对烟曲霉，黄曲霉，黑曲霉，土曲霉，洋葱曲霉，Fusarium verticilloides，Fusarium proliferatum，Pseudoallescheria，伞枝犁头霉，毛霉，Rhyzomucor pusillus，顶孢霉属，木霉属的体外抗真菌活性的数据。表1c
将化合物3A和2A以及参照化合物Fluconazole，Itraconazole和两性霉素B对所列出的真菌的体外抗真菌活性表示为MIC50。
    菌株                              MIC50(μg/ml)
  化合物2A   化合物3A   Fluconazole   Itraconazole   两性霉素B
烟曲霉     0.5     0.5     ＞64     0.03     0.25
黄曲霉     2     0.5     ＞6     0.016     0.25
黑曲霉     0.06     0.03     ＞64     0.016     0.12
土曲霉     0.25     0.12     ＞64     0.016     0.25
洋葱曲霉     0.5     0.12     ＞64     0.016     16
 F.verticilloides     0.12     0.12     ＞64     ＞8     2
 F.proliferatum     0.25     0.25     ＞64     ＞8     1
 Pseudoallescheria     0.06     0.06     ＞64     ＞16     8
伞枝犁头霉     0.25     0.06       -     0.03     0.06
毛霉     2     0.5     ＞64     ＞16     0.03
R.pusillus     0.25     0.016     ＞64     0.16     0.06
顶孢霉属     4     4       -     ＞16     16
木霉属     0.25     0.12       -     16     1
在表中列出的数据显示本发明的目的化合物具有比参照化合物明显更高的抗真菌活性。实施例12体内抗真菌活性
使用Alino Charles河小鼠(CD1品系)，重量从23到25g，通常以标准饮食和水任意进食。
用适当微生物的悬浮液(0.2ml，2.5×107细胞/ml)对每只动物进行静脉(对于系统性白假丝酵母病、隐球菌病、曲霉病)，颅内(对于颅内隐球菌病)或鼻(对于肺曲霉病)进行处理。在刚注射以及在注射4、24和48小时之后，给动物口服(用2％阿拉伯树胶)几何渐进增加剂量的待试化合物。以一组感染的作为参照。
监测的小鼠死亡率延长至14天。以在每种浓度下生还的动物数量为基础通过概率值分析计算出中间保护剂量(PD50)(L.Lison-″Statisticaapplicata alla biologia sperimentale.La programmazionedell′esperimento el′analisi dei risultati″-Casa Editrice Ambrosiana，1961)。
将Fluconazole和Itraconazole作为参照物。
下表给出了体内施用后，一些本发明的代表性化合物的体内抗真菌活性的数据。表2
化合物1A，3A，它们各自的对映体1B，3B，化合物2A和参照化合物Fluconazole与Itraconazole的口头抗真菌效能，表示为在感染14天后的中间保护剂量(PD50)。
                                    第十四天的PD50(mg/kg/os)
  实验疾病     生物体   化合物1A   化合物1B  化合物2A(a)   化合物3A(a)  化合物3B(a) Fluconazole  Itraconazole
系统性白假丝酵母病 白假丝酵母1040     0.64    ＞2    0.32    0.38    4.57     0.61     1.74
系统性隐球菌病 Ctyptococcusneoformans 3443      -    -    8.84    5.48     63.16     ＞50
颅内隐球菌病 Ctyptococcusneoformans ISM      -    -    14.59    12.5     -     22.28     ＞25
肺曲霉病 烟曲霉MOL-4      -    -    9.3    6.9     -     ＞100     ＞20
全身性曲霉病 烟曲霉MOL-4      -    -    3.5    4.5     -       -     10.2
列出的数据显示本发明的式(II)的目的化合物在口服后是具有活性的，中间保护剂量(PD50)比Itraconazole的中间保护剂量低，并且至少等于Fluconazole的中间保护剂量。

Claims (7)

1)一种下式的化合物和其药学上可接受的酸加成盐，
Figure A97192673.500021
其中
R1是氯、氟、溴或三氟甲基；R2是氢、氯、氟、溴或三氟甲基；Z是CH或N；R3、R4和R5相同或不同并且是氢或C1-C4烷基，附加条件是当R3是氢时R4与R5不同；X是O、S、SO或SO2；R6是包含至少两个氟原子和可有可无的选自氯和溴的其它卤素原子的C1-C5多氟烷基。
2)按照权利要求1的化合物，其中R1是氯或氟，R2是氢、氯或氟，R3是甲基或乙基，R4和R5相同或不同并且是氢、甲基或乙基，Z是N，并且R6是1，1，2，2-四氟乙基。
3)按照权利要求2的化合物，其中R1是氯或氟，R2是氢、氯或氟，R3是甲基或乙基，R4和R5相同或不同并且是氢、甲基或乙基，Z是N，R6是1，1，2，2-四氟乙基，并且X是O或SO2。
4)一种制备按照权利要求1的化合物的方法，该方法通过将下式的多氟链烯
CF2＝C(X2)-X1，
其中X1和X2相同或不同并且是F、CI、或CF3，
或者通过将下式的多氟化醇
R7-CH2-OH，
其中R7是包含至少两个氟原子和可有可无的选自氯和溴的其它卤素原子的C1-C4多氟烷基，
与下式的光活性中间体或者其反应性衍生物反应
Figure A97192673.500031
其中R1、R2、R3、凡、R5和z具有与权利要求1相同的含义，并且X是O或S；随后可有可无地进行氧化。
5)一种制备下式的化合物的酶促分离方法，
Figure A97192673.500032
其中R1、R2、R5和z具有与权利要求1相同的含义，X是O，R3和R4都是甲基，该方法包括立体有择性地酰化式(V)的外消旋化合物，并且随后进行水解。
6)一种下式的化合物和其用作药物的药学上可接受的酸加成盐，
Figure A97192673.500041
其中
R1是氯、氟、溴或三氟甲基；R2是氢、氯、氟、溴或三氟甲基；Z是CH或N；R3、R4和R5相同或不同并且是氢或C1-C4烷基，附加条件是当R3是氢时凡与R5不同；X是O、S、SO或SO2；R6是包含至少两个氟原子和可有可无的选自氯和溴的其它卤素原子的C1-C5多氟烷基。
7)一种药物组合物，该药物组合物包含一种治疗有效量的按照权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体。
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