SK282059B6 - Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents
Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDFInfo
- Publication number
- SK282059B6 SK282059B6 SK896-96A SK89696A SK282059B6 SK 282059 B6 SK282059 B6 SK 282059B6 SK 89696 A SK89696 A SK 89696A SK 282059 B6 SK282059 B6 SK 282059B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- triazol
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- -1 R 2 is H Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 34
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 11
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 82
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 35
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 4
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 4
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000019164 disseminated candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SILLVYXVVZRADA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC(C)(C)C(O)CN1NC=NC1=O SILLVYXVVZRADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNIIMKZIYBVWAH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CC(O)C(C)(C)C)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 JNIIMKZIYBVWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- KKZMIDYKRKGJHG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyanobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 KKZMIDYKRKGJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-phenylpiperazine Chemical class C1OC(CN2C=NC=C2)OC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 1
- BZYVJTMKMDGJRN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(CO)CN1C=NC=N1 BZYVJTMKMDGJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COOC1 MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMFWFDTWWRPWEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-2-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CC(O)C(C)(C)C)C=NN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 QMFWFDTWWRPWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGDQDLWBUSISDD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-hydroxybenzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 VGDQDLWBUSISDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910018509 Al—N Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001668502 Cladophialophora carrionii Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001441723 Takifugu Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000396377 Tranes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- NGPZJQXXJCDBDS-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O NGPZJQXXJCDBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Opisujú sa azoly so všeobecným vzorcom (I), kde A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a) -N=CH, (b) -CH=N-, (c) -CH2-CH2-, (d) -CH=CH, (e) -C(=O)-CH2-, alebo (f) -CH2-C(=O)-, pričom jeden atóm vodíka v zvyškoch (a) a (b) je prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a až dva atómy vodíka v zvyškoch (c), (d), (e) alebo (f) sú prípadne nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; D predstavuje skupinu so vzorcom D1 D2 alebo D3; L predstavuje skupinu so vzorcom L1 alebo L2; Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R1 predstavuje atóm halogénu; R2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu; R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu; R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu; R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidinový, piperidínový, morfolínový, piperazínový kruh alebo piperazínový kruh, ktorý je v polohe 4 tohto kruhu substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- a dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových vodorozpustných azolových antifungálnych činidiel so širokým spektrom účinnosti a ďalej tiež ich antifungálne účinných prekurzorov. Vynález sa tiež týka spôsobu výroby týchto azolov a farmaceutických prostriedkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Systemické fongálne infekcie človeka sú v krajinách pásu s miernym podnebím pomerne riedko sa vyskytujúce a mnohé huby, ktoré sa môžu stať patogénnymi, normálne žijú v symbióze v tele alebo sa bežne vyskytujú v životnom prostredí. V posledných niekoľkých desaťročiach bol však na celom svete zaznamenaný zvyšujúci sa výskyt mnohých systemických fungálnych infekcií ohrozujúcich život a tieto infekcie teraz predstavujú vážnu hrozbu pre mnohých susceptibilných pacientov, predovšetkým tých, ktorí sú už hospitalizovaní. Väčšina tohto nárastu sa dá vysvetliť zvýšenou mierou prežívania pacientov so zhoršenou imunitou a chronickým používaním antimikrobiálnych činidiel. Okrem toho sa tiež mení flóra typická pre mnohé bežné fúngálne infekcie a táto skutočnosť predstavuje stále dôležitejšiu epidemiologickú výzvu. Najviac sú ohrození pacienti so zhoršenou imunitnou funkciou, či už ide o priame zhoršenie imunity, potlačenie imunity, ktoré sa dostavuje ako dôsledok užívania cytotoxických liečiv alebo infekcie HIV alebo o sekundárny dôsledok vysiľujúcich chorôb, ako je napríklad rakovina, akútna leukémia, invazívnych chirurgických zákrokov alebo dlhodobej expozície antimikrobiálnym činidlám. Medzi najobvyklejšie systemické íungálne infekcie človeka patrí kandidóza, aspergilóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokóza.
Na liečenie a profylaxiu systemických fungálnych infekcií pacientov so zhoršenou imunitou sa stále častejšie používajú antifungálne činidlá, ako je ketokonazol, itrakonazol a flukonazol. Zvyšuje sa však obava pred fúngálnou rezistenciou voči niektorým z týchto činidiel, predovšetkým voči tým, ktoré majú užšie spektrum účinnosti, ako je napríklad flukonazol. Tento stav je ešte zhoršený čiastočnou alebo úplnou neschopnosťou pacientov postihnutých prudkými systemickými fungálnymi infekciami prijímať liečivá orálnou cestou. Odhaduje sa, že touto neschopnosťou je postihnutých asi 40 % takýchto pacientov. Neschopnosť prijímať liečivá orálnou cestou je dôsledkom skutočnosti, že pacienti sú v kóme alebo sú postihnutí prudkou gastroparéziou. Používanie nerozpustných alebo málo rozpustných antifungálnych činidiel, ktoré sa namáhavo podávajú intravenózne, ako je itrakonazol alebo saperkonazol, je následkom toho veľmi obmedzené.
Existuje teda potreba vyvinúť nové antifungálne činidlá, prednostne činidlá so širokým spektrom účinnosti, proti ktorým by nebola rezistencia a ktoré by bolo možné podával intravenózne. Takéto antifungálne činidlá by mali byť k dispozícii tiež v podobe farmaceutických prostriedkov vhodných na orálne podávanie. To by lekárovi umožnilo pokračovať v liečení rovnakým liečivom aj po zotavení pacienta zo svojho stavu vyžadujúceho intravenózne podávanie takéhoto liečiva.
V US 4 267 179 sú opísané heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-l-ylaryloxymetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-lH-imidazolov a lH-l,2,4-triazolov, ktoré sú užitočné ako antifungálne a antibakteriálne činidlá. Do rozsahu tohto vynálezu patrí itrakonazol, ktorý je teraz vo svetovom rozsahu dostupné širokospektrálne antifungálne činidlo.
US 4 916 134 a týka nových 4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]triazolónov, ktoré majú zlepšené antimikrobiálne vlastnosti. Do rozsahu tohto vynálezu patrí saperkonazol.
V US 4 791 111 sú opísané deriváty [[4-[4-(4-fenyl-l-píperazinyl)fenoxymetyl]-1,3-dioxolan-2-yl]metyl]-l H-imidazolov, ktoré sa štruktúrne podobajú niektorým zlúčeninám podľa vynálezu a ktoré údajne majú priaznivé antimikrobiálne vlastnosti.
V US 5 039 676 sú opísané azol-metyl substituované tetrahydrofurány, ktorých štruktúra je podobná štruktúre zlúčenín vynálezu a ktoré údajne majú antifungálnu účinnosť. EP 0 539 938 sa týka antifungálnych látok na báze anaíogických trisubstituovaných tetrahydrofuránov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú azoly so všeobecným vzorcom (I)
A 1
N XN— CHj—CH-C(CH3)i
A-B (I), kde
A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a), (b), (c), (d), (e) alebo (f) (a) -N=CH, (b) -CH=N-, (c) -CH2-CH2-, (d) -CH=CH-, (e) -C(=O)-CH2-, alebo (f) -CH2-C(=O) -, pričom jeden atóm vodíka v zvyškoch (a) a (b) je pripadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a až dva atómy vodíka vo zvyškoch (c), (d), (e) alebo (f) sú prípadne nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka,
D predstavuje skupinu s vzorcom Db D2 alebo Dj
(D,)
L predstavuje skupinu so vzorcom L; alebo L2
o II —C-Aík-N
(k)
Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R1 predstavuje atóm halogénu,
R2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu,
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu,
SK 282059 Β6
R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo
R5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, piperazínový kruh alebo piperazínový kruh, ktorý je v polohe 4 tohto kruhu substituovaný substituentom zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- a dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlík v každej z alkylových častí, ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izoméme formy.
Nasleduje definícia niektorých pojmov, ktoré sa používajú v tomto opise. Pod označením „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm ajód. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie zvyšok nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylskupina, etylskupina, propylskupina, butylskupina, pentylskupina alebo hexylskupina a ich možné rozvetvené izoméry. V zložených výrazoch, ako je alkyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, monodialkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, má označenie „alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka“ význam uvedený.
Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, uvedené, zahrnujú terapeuticky účinné netoxické adičné soli, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) schopné tvoriť. Tieto soli je možné ľahko získať tak, že sa na bázickú formu pôsobí príslušnou kyselinou, ako napríklad anorganickou kyselinou, ako je napríklad halogenovodíková kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., alebo organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2-buténdiová, kyselina (E)-2-buténdiová, kyselina 2-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxybutándiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a pod. Naopak, dá sa soľná forma previesť pôsobením alkálií na voľnú bázu. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktoré obsahujú kyslé protóny, je možné previesť na ich terapeuticky účinnú formu netoxickej adičnej soli s kovom alebo amínom, pomocou reakcie s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou. Ako vhodné formy adičných solí s bázami je možné napríklad uviesť amóniové soli, soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín, ako sú soli s lítiom, sodíkom, draslíkom, horčíkom, vápnikom a pod., soli s organickými bázami, ako je benzatín, N-metyl-D-glukamín, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-propándiol, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, napríklad arginínom, lyzínom a pod. Naopak sa dá soľná forma previesť pôsobením kyselín na voľnú kyslú formu.
Do rozsahu pojmu soli sa takisto zahrnujú hydráty a solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) tvoriť. Ako príklady takýchto foriem je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.
Pod označením „stereochemicky izoméme formy“, ako sa používa v tomto opise, sa rozumejú všetky izoméme formy, ktoré môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) naberať. Ak nie je uvedené alebo naznačené niečo iné, pod chemickým názvom príslušných zlúčenín sa vždy rozumejú zmesi všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Stereogénne centrá môžu mať R- alebo S-konfiguráciu a substituenty na dvojmocných cyklických nasýtených uhľovodíkových zvyškoch, predovšetkým substituenty dioxolanového alebo tetrahydrofiiránového kruhu, môžu mať buď cis- alebo trans-konfiguráciu. Stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) patria do rozsahu tohto vynálezu.
Alk výhodne predstavuje metylénskupinu alebo etándiylskupinu, R1 výhodne predstavuje atóm fluóru, chlóru alebo brómu, prednostne fluóru, R2 výhodne predstavuje atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, prednostne atóm fluóru, R3 výhodne predstavuje atóm vodíka alebo fenylskupinu, prednostne atóm vodíka, R4 výhodne predstavuje atóm vodíka alebo fenylskupinu, prednostne atóm vodíka, R5 výhodne predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu, R6 výhodne predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu, alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, výhodne tvoria pyrolidinový kruh alebo substituovaný piperazínový kruh. A a B spolu výhodne predstavujú zvyšok so všeobecným vzorcom (a), (b) alebo (c).
Zaujímavé zlúčeniny sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde D predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom D) alebo D2.
Špecifické zlúčeniny sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje zvyšok so vzorcom L2, kde R5 a R6, každý nezávisle, predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané. Tvoria pyrolidínový alebo piperazínový kruh substituovaný v polohe 4 piperazínového kruhu alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlika.
Zaujímavejšie zlúčeniny sú opísané zaujímavé zlúčeniny, kde L predstavujú zvyšok so vzorcom Lp
Prednostné zlúčeniny sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde D predstavuje zvyšok so vzorcom Db kde R1 predstavuje atóm chlóru alebo fluóru a R2 predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru a L predstavuje zvyšok so vzorcom Lb kde R3 a R4 každý nezávisle predstavuje fenylskupinu alebo atóm vodíka.
Prednosť sa dáva zlúčeninám so všeobecným vzorcom (I), kde substituenty dioxolánu alebo tetrahydrofuránu majú eis-konfiguráciu, t. j. kde triazolmetylénový substituent a substituovaný fenyloxymetylénový substituent sú na rovnakej strane roviny dioxolanového alebo tetrahydrofuránového kruhu.
Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám zvoleným zo súboru zahrnujúceho:
(±)-amónium-cis-1 - [[4- [4- [4-[4-[[2-(2,4-difl uórfenyl) -2-(1 H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-1 -yl]metyl]-2,2-dimetylpropylfosfát, (±)-amónium-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo- 1H-1,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropylfosfát (ester) monohydrát, (±)-amónium-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-l ,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropylfosfát, (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxoían-4-yl]metoxy]fenyl)-1 -piperazinyl]fenyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yljmetyl]-2,2-dimetylpropyl-4-metyl-l-piperazínacetátmonohydrochlorid a (±)-cis-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol- 1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3 -ón hemihydrát.
Najväčšia prednosť sa dáva (±)-cis-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ónu, jeho stereochemicky izomémym formám a adičným soliam týchto látok s bázami.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa všeobecne môžu pripravovať O-acyláciou alebo O-fosforyláciou intermediárneho alkoholu so všeobecným vzorcom (II) acylačným alebo fosforylačným činidlom so všeobecným vzorcom (III), kde W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako hydroxyskupinu alebo atóm halogén. Uvedenú reakciu je možné uskutočňovať pomocou o sebe známych acylačných alebo fosforylačných postupov, napríklad tak, že sa reakčné činidlá miešajú v rozpúšťadle inertnom voči reakcii.
K reakčnej zmesi sa prípadne môže pridať báza s cieľom zachytenia kyseliny, ktorá vzniká počas reakcie.
(Π)
O OH
I
CH,-CH-C<CH,>, W1_L --„ (I) (III)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je tiež možné pripravovať pomocou O-alkylácie fenolu so všeobecným vzorcom (IV) pôsobením alkylačného činidla so všeobecným vzorcom (V), kde W2 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupinu. Táto reakcia sa môže uskutočňovať tak, že sa reakčné činidlá miešajú v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. K reakčnej zmesi sa prípadne môže pridať vhodná báza s cieľom zachytenia kyseliny, ktorá vzniká počas reakcie. V ďalej uvedených zlúčeninách a medziproduktoch majú substituenty, ak nie je uvedené niečo iné, definovaný význam.
O O—L
D-W: + Η-ΟΗ^^-Ν^Α’-^Δ-Ν^Ν—CH;-CH-C(CH,), ► (1) (V) A_® (IV)
Príprava medziproduktu so všeobecným vzorcom (V), kde D predstavuje zvyšok so vzorcom D|, je opísaná v US patente č. 4 267 179. Príprava medziproduktov so všeobecným vzorcom (V), kde D predstavuje zvyšok so vzorcom D3 je opísaná v EP-0 539 938.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje zvyšok L2, teda zlúčeniny charakterizované všeobecným vzorcom (I-b), je tiež možné pripravovať tak, že sa medziprodukt so všeobecným vzorcom (II) O-acyluje reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (VI), potom sa takto získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom (VII) nechá reagovať s amínom so všeobecným vzorcom (VIII) za vzniku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I-b).
OH I
N—CH2-CH-C(CH3)3 (VI)
D-0 (Π)
(VU) o O-IL-Älk-W2 I
CH2—CH-CÍCHsh
R5 hn' 'r6 (vm)
------ (I-b)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) je tiež možné známymi transformačnými postupmi prevádzať na iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I). Tak je napríklad možné zlúčeniny, kde L predstavuje zvyšok so vzorcom Lb t. j. zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (I-a), prevádzať medzi sebou pomocou ďalej opísaných spôsobov. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a), kde R3 a/alebo R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu je možné pomocou známych hydrolytických postupov, prevádzať na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a), kde R3 a/alebo R4 predstavuje atóm vodíka. Takýmto hydrolytickým postupom je napríklad reakcia s hydroxidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vode alebo 1,4-di-oxáne.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b) je možné vzájomne prevádzať medzi sebou pomocou nasledujúceho spôsobu. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), kde R5 a/alebo R6 predstavuje atóm vodíka, je možné transformovať pomocou známej N-alkylačnej reakcie na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), kde R5 a/alebo R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), kde R6 predstavuje atóm vodíka, je možné previesť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (Ib), kde R6 predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti pomocou o sebe známych postupov N-acylácie. Naopak, zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), kde R6 predstavuje alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, je možné pomocou známych hydrolytických postupov previesť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (Ib), kde R° predstavuje atóm vodíka.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II) je možné vyrobiť tak, že sa východisková látka so vzorcom (IX) O-alkyluje alkylčaným reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (V) použitím O-alkylačného postupu opísaného na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I).
_ 2 OH
D-Ws t ---- (jj;
(V) (IX)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II) je tiež možné vyrobiť tak, že sa východisková látka so všeobecným vzorcom (X) O-alkyluje alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom (V) použitím O-alkylačných postupov opísaných na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a vzniknutý medziprodukt so všeobecným vzorcom (XI) sa potom redukuje. Uvedená redukcia sa môže prevádzať miešaním medziproduktu so všeobecným vzorcom (XI) s redukčným činidlom, ako napríklad tetrahydroboritanom sodným, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, napríklad halogénovanom uhľovodíku, napríklad dichlórmetáne, alkohole, napríklad metanole alebo ich zmesi.
(V)
D-W2 + H-0
D-0
0 O
A
N ,N~ CH2-C-C(CH3)j
A—B (X)
A N N—CH,-C-C(CH)h A-B (XI)
(II)
Príprava medziproduktov so všeobecným vzorcom (X) je opísaná v US 4 931 444.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XI) je tiež možné pripravovať tak, že medziprodukt so všeobecným vzorcom (XII) N-alkyluje pomocou známeho N-alkylačného postupu, použitím alkylačného činidla so všeobecným vzorcom (XIII), kde W3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu.
+ w’-CHi-C-CíCHjh —-— (XI) ' Λ-Β (XIII) (XII)
Čisté stereochemický izoméme formy zlúčenín a medziproduktov, podľa tohto vynálezu, je možné získať pomocou postupov, ktoré sú známe v tomto obore. Diastereoméry je možné deliť pomocou fyzikálnych separačných postupov, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chromatografia. Enantioméry je možné od seba deliť pomocou selektívnej kryštalizácie ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Alternatívne je možné enantioméry oddeľovať pomocou chromatografických techník na chirálnej stacionárnej fáze. Čisté stereochemický izoméme formy je tiež možné získať z príslušných čistých stereochemický izomémych foriem vhodných východiskových látok, pri predpoklade, že reakcia prebieha stereošpecificky. Ak je požadovaný špecifický stereoizomér, vyrába sa požadovaná zlúčenina prednostne syntézou využívajúcou stercošpecifických postupov prípravy. Pri týchto postupoch sa výhodne používajú enantiomericky čisté východiskové látky. Stereochemický izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) prirodzene tiež patria do rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemický izoméme formy sú užitočné ako činidlá na potláčanie húb a baktérií in vivo. Okrem toho sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) rozpustné vo vodných roztokoch, čo ich robí vhodnými na to, aby boli intravenózne podávané. Pokiaľ ide o zlúčeniny podľa vynálezu, bola zistená účinnosť proti širokému spektru húb, ako je Candida albicans, Aspergillus fúmigatus, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenkii, Fonsecaea sp., Microsporum canis, Paracoccidioides immitis, Trichophyton sp. a Cladosporium carrionii a proti baktériám, ako je napríklad Erysipolotrix insidiosa, stafylokokom, ako je napríklad Staphylococcus haemolyticus a streptokokom, ako je napríklad Streptococcus pyogenes.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II), ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy sú tiež užitočné pri liečbe alebo prevencii chorôb spojených s fungálnymi infekciami. Tieto zlúčeniny tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu. Zaujímavou skupinou zlúčenín so všeobecným vzorcom (II) je cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]
-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-όη, jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemický izoméme formy.
Ďalej sa vynález týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu fungálnych infekcií, ktorý obsahuje antifúngálne účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo medziproduktu so všeobecným vzorcom (II) a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
S ohľadom na užitočné farmakologické vlastností je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovávať na rôzne farmaceutické prostriedky, ktoré sú vhodné na podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu, sa účinné množstvo špecifickej zlúčeniny vo voľnej forme alebo vo forme adičných solí s kyselinou alebo bázou, ako účinnou prísadou, prevedie na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže nadobúdať mnohé podoby, v závislosti od druhu prostriedku, ktorý je pri podávaní požadovaný. Farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad pokiaľ ide o orálne, rektálne a perkutánne podávanie alebo podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prostriedkov v podobe orálnych dávkovacích foriem, sa napríklad používa ktorékoľvek z obvyklých farmaceutických médii, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú napríklad suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky, alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsuliek alebo tabliet. S ohľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu a pri ich výrobe sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prostriedkov bude nosič obvykle zahrnovať sterilnú vodu, prinajmenšom ako hlavnú zložku, napriek tomu, že môžu byť prítomné aj iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpusteniu, ako sú napríklad cyklodextríny. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých sa dajú používať kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. V prostriedkoch, ktoré sú vhodné na perkutánne podávanie, zahrnuje nosič prípadne činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, poprípade v zmesi s menšími množstvami vhodných prísad akéhokoľvek typu, s jedinou podmienkou, že tieto prísady nespôsobujú podstatné poškodenie kože. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu uľahčovať výrobu požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky je možné podávať rôznymi spôsobmi, ako napríklad vo forme transdermálnych náplastí, „spot on“ alebo vo forme masti. Je osobitne výhodné pripravovať uvedené farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovacej forme, keďže sa tým uľahčí dávkovanie a ľahšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom Jednotková dávkovacia forma“, ako sa tu používa v tomto opise a nárokoch, sa rozumejú fyzikálne oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje dopredu určené množstvo účinnej prísady vypočítané tak, aby sa sním dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takýchto jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich oddelené násobky.
SK 282059 Β6
Ako vhodné deriváty cyklodextrínu je možné uviesť alfa-, beta- a gama-cyklodextrín alebo ich étery a zmesové étery, v ktorých je jedna alebo viac hydroxyskupin anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaných alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým metylskupinou, etylskupinou alebo izopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým hydroxyetylskupinou, hydroxypropylskupinou alebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, predovšetkým karboxymetylskupinou alebo karboxyetylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, predovšetkým acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou alebo karboxyalkyloxyalkyskupinou, kde všetky alkylové a alkoxylové zvyšky obsahujú vždy 1 až 6 atómov uhlíka, predovšetkým karboxymetoxypropylskupinou alebo karboxyetoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylaskupinou s 1 až 6 atómami uhlika v každom z alkylových zvyškov, predovšetkým 2-acetyloxypropylskupinou. Ako pozoruhodné komplexotvomé činidlá a/alebo solubilizátory je možné uviesť predovšetkým beta-cyklodextrín, 2,6-dimetyl-beta-cyklodextrín, 2-hydroxy-beta-cyklodextrín, 2-hydroxyetyl-gama-cyklodextrin, 2-hydroxy-gama-cyklodextrín a (2-karboxymetoxy)propyl-eta-cyklodextrín, predovšetkým potom 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrín.
Pod pojmom „zmesový éter“ sa rozumejú deriváty cyklodextrínu, v ktorých sú aspoň dve cyklodextrínové hydroxyskupiny éterifikované rôznymi skupinami, ako napríklad hydroxypropylskupinou a hydroxyetylskupinou.
Účinné množstvo zlúčeniny, podľa vynálezu, odborník v liečbe teplokrvných živočíchov, ktoré trpia chorobami spôsobovanými hubami a/alebo živými baktériami, ľahko určí na základe ďalej uvedených výsledkov skúšok. Všeobecne sa za účinné množstvo považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, prednosť sa dáva 0,05 mg/kg až 20 mg/kg telesnej hmotnosti.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Pokiaľ ide o niektoré zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), nebola experimentálne stanovená absolútna stereochemická konfigurácia. V týchto prípadoch je stereochemicky izoméma forma izolovaná ako prvá označená ako „A“ a ako druhá ako „B“.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
K miešanej a v ľadovom kúpeli chladenej zmesi 2-(2,4-difluórfenyl)-3-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-1,2-propándiolu (30 g), metánsulfónovej kyseliny (50 ml) a dichlórmetánu (500 ml) sa po kvapkách pridá l-bróm-2,2-dietoxyetán (17 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri 0 °C a naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí dvakrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 a trichlórmetánu, metanolu, hexánu a etylacetátu v pomere 49 : 1 : 20 : 30, ako elučného činidla. Z požadovaných frakcii sa odparí elučné činidlo, čim sa získa 8 g (19,0 %) cis-l-[[2-(brómmetyl)-4-(2,4-difluórfenyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl]-lH-l,2,4-triazolu s teplotou topenia 76,3 °C (medziprodukt 1).
Príklad 2
Zmes 2-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl-l -piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,01 mol) a nátriumhydridu (0,012 mol) v N,N-dimetylformamide (100 ml) sa mieša pri 70 °C pod atmosférou dusíka, pridá sa k nej medziprodukt 1 (0,012 mol) a v miešaní sa pokračuje cez noc. Potom sa k zmesi pridá opäť medziprodukt 1 (2 g) a zmes sa mieša 6 hodín pri 70 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu a premyje. Organická vrstva sa vysuší, odfiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu, hexánu a etylacetátu 50 : 20 : 30, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa ďalej prečisti na sklenenom filtri použitím stĺpca silikagél/NH2 a dichlórmetánu, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 2,2 g (31 %) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyljfenyl]-2-(3,3 -dimetyl -2-oxobutyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 197,1 °C (medziprodukt 2).
Príklad 3
a) Zmes cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanolu (0,2 mol) v pyridíne (400 ml) a dichlórmetáne (250 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká roztok 4-kyanobenzoylchloridu (0,22 mol) v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje z metylbenzénu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Táto frakcia sa prečistí stĺpcovou chromatografiou použitím kolóny Chiracell OD a etanolu, ako elučného činidla. Frakcie z prvého piku sa spoja a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok s prekryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 21,2 g (24,9 %) (+)-cis-[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazoI-1 -ylmetyl)-1,3-dioxoIan-4-yI]metyl-4-kyanobenzoát s teplotou topenia 146,3 °C; [alfa]20D = = +22,71° (c = 0,5 % v metanole) (medziprodukt 3). Frakcie z druhého piku sa spoja a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 21,4 g (25,1 %) (-)-cis-[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H- 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl-4-kyanobenzoátu s teplotou topenia 144 °C; [alfa]20D = -22,64° (c = 0,5 % v metanole) (medziprodukt 4).
b) Zmes medziproduktu (3) (0,049 mol) a 50 % hydroxidu sodného (0,059 mol) vo vode (300 ml) a 1,4-dioxánu (300 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odpar! rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 10,1 g (70 %) (+)-cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmety 1)-l,3-dioxolan-4-metanolu s teplotou topenia 123,0 °C; [alfa]20 D = +16,58° (c = 0,5 % v metanole) (medziprodukt 5).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí (-)-cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-metanol s teplotou topenia 123,2 °C; [alfa]20 D = -15,97° (c = 0,5 % v metanole) (medziprodukt 6).
c) Zmes medziproduktu (5) (0,02 mol) a N,N-dietyletánamínu (0,03 ml) v dichlórmetáne (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká metánsulfonyl chlorid (0,03 ml). Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi metylbenzén a vodu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, vysuší a prekryštalizuje zo zmesi 2,2-oxybispropánu a 4-mctyl-2-pentanónu. Zrazená látka sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 40 °C. Získajú sa dve frakcie, ktoré sa spoja a prekryštalizujú zo zmesi 2,2'-oxybispropánu a 4-metyl-2-pentanónu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 40 °C. Získa sa 5,88 g (78,3 %) metánsulfonátu (esteru) (+)-cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanolu; [alfa]20 D = = +15,50° (c = 0,2 % v metanole) (medziprodukt 7).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí metánsulfonát (ester) (-)-cis-2-(2,4-difluórfetľy 1)-2-(1 H-1,2,4-triazol- 1-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanolu; [alfa]20 D = -14,50° (c = 0,2 % v metanole) (medziprodukt 8).
Príklad 4
a) Zmes 2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,046 mol), 2-(chlórdimetylsilyl)-2-metylpropánu (0,063 mol) a lH-imidazolu (0,19 mol) v N,N-dimetylformamidu (300 ml) sa mieša 4 hodiny pri 50 °C a potom sa naleje do vody. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 21 g (83 %) produktu. Vzorka tohto produktu (1 g) sa tritúruje s 2,2'-oxybispropánom, výsledná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa vysuší. Získa sa 0,7 g (±)-4-[4--[4-[4-[[(l, 1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 196,1 °C (medziprodukt 9).
b) Medziprodukt (9) (0,036 mol, zmes enantiomérov) sa pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci Chiracell(R) OD použitím zmesi n-hexánov a 2-propanolu v pomere 65 : 35, ako elučného činidla, rozdelí na jednotlivé enantioméry. Frakcia, ktorá zodpovedá prvému chromatografickému piku, sa zhromaždí a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 1,56 g (7,8 %) (-)-4-[4-[4-[4-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsi lyl] oxy] fenyl] -1 -piperazinyl]fenyl]-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 10). Frakcia, ktorá zodpovedá druhému chromatografickému piku, sa zhromaždí a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 2,28 g (11,4 %) (+)-4-[4-[4-[4-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 11).
c) Zmes medziproduktu (10) (0,0135 mol) v dichlórmetáne (150 ml) sa mieša do úplného rozpustenia a jednorazovo sa k nej pridá roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (0,015 mol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou (150 ml) a zriedená zmes sa mieša 1 hodinu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z 2-metoxyetanolu. Produkt sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 60 °C. Získa sa 4,7 g (79,6 %) (-)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl] fenyl] -3H-1,2,4-triazol-3 -ónu, [alfa]20 D = -3,14° (c = 0,1 % v Ν,Ν-dimetylformamide) (medziprodukt 12).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí (+)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón, [alfa]20p = = +6,22° (c = 0,1 % v Ν,Ν-dimetylformamide) (medziprodukt 13).
Príklad 5
Zmes cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl] -1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (9,3 g), l-bróm-3,3-dimetyl-2-butanónu (2,8 g), uhličitanu sodného (6,4 g) a l,3-dimetyl-2-imidazolidinónu (52,5 g) sa mieša 5 hodin pri 100 °C, ochladí a naleje do vody. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiu na silikagéle použitím dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2, ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 5,5 g (51,3 %) cis-4-[4-[4-[4- [[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 176,2 °C (medziprodukt 14).
Príklad 6
K zmesi medziproduktu (14) (4,5 g), 1,4-dioxánu (40 ml) a metanolu (3 ml) sa prekvapká roztok tetrahydroboritanu sodného (0,3 g) v malom množstve vody. Reakčná zmes sa mieša cez noc, naleje sa do vody a vodná zmes sa kyselinou octovou okyslí na pH asi 5. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, vysuší a prečistí sĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 :2, ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Získa sa 2,2 g (48,7 %) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 196,4 °C (medziprodukt 15).
Príklad 7
Nátriumhydrid (0,00675 mol) sa po častiach, pri miešaní, pri teplote miestnosti pridá k zmesi medziproduktu (12) (0,00595 mol) v Ν,Ν-dimetylformamide (50 ml). Výsledná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá medziprodukt (7) (0,0054 mol) a vmiešaní zmesi sa pokračuje 4 hodiny pri 60 °C. Potom sa zmes ochladí a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na aminopropylovom stĺpci použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 96 : 4, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 1,67 g (43,1 %) (+)-[cis(+)(B)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyljfenyl]2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 191,9 °C, [alfa]20 D = +12,03° (c = 0,5 % v dichlórmetáne) (medziprodukt 20).
Tabuľka 1
SK 282059 Β6
| Medziprodukt | Príklad č. | R | R1 | RJ | Fyzikálne vlastnosti |
| 15 | 6 | H | P | F | teplota topenia 196,4 C/cis |
| 16 | 6 | H | Cl | Cl | teplota topenia 187/1 °c/cis |
| 17 | 6 | N | Cl | H | teplota topenia 201,5 C/cis |
| 18 | 6 | H | F | H | teplota topenia 213,2 C/cia |
| 19 | 6 | H | F | H | teplota topenia 211,1 ®C/trane |
| 20 | 7 | H | F | F | teplota topenia 191,9 °c (altal’%· +12,03 (c « 0,5» v dichlórmetáne! /( + ) · (cis ( + HBJ J |
| 21 | 7 | H | F | F | teplota topenia 213,2 °C [aifa]*°o« -7,89 (c = 0,5» v dichlórmetáne)/(-)-[cis(-)(0í ] |
| 22 | 7 | H | P | F | teplota topenia 212,5 C lalfa)ao D« +8,38 (c - 0,5» v dichlórmetáne)/ (+) -(cisí*)(A)] |
| 23 | 7 | H | F | F | teplota topenia 185,6 C |
[alfa)’D e- -5, OS ic · 0,5» v N,N-dimetylformamide)/ (-)-rcis(-) (A))
Príklad 8
Zmes medziproduktu (2) (0,0025 mol) v dichlórmetáne (100 ml) a metanole (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá tetrahydroboritan sodný (0,005 mol). Výsledná zmes sa mieša 4 hodiny a pridá sa k nej voda (100 ml). Vodná zmes sa mieša cez noc a oddelí sa fáza. Organická vrstva sa premyje, vysuší, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etylacetátu. Získa sa 1,6 g (89,3 %) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 184,1 °C (medziprodukt 24).
Príklad 9
Zmes 2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0035 mol), cis-[5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-3 -furánmetanol-4-metylbenzénsulfonátu, (ktorého príprava je opísaná v Európskej patentovej prihláške 0 539 938) (0,0033 mol) a hydroxidu sodného (0,01 mol) v N,N-dimetylformamide (50 ml) sa mieša 4 hodiny pri 50 °C pod atmosférou dusíka, potom hodiny pri 60 °C, ochladí sa a pridá sa k nej voda. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje a vysuší. Zvyšok sa prečistí filtráciou zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dioxánu a 2,2'-oxybispropánu. Získa sa 1,7 g (72 %) (±)-cís-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluórfenyl) tetrahydro-5-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-3-furyl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dímetylbutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 210,8 (medziprodukt 25).
Príklad 10
Chlóracetylchlorid (0,02 mol) sa pridá k miešanej zmesi medziproduktu (15) (0,0082 mol) v dichlórmetáne (100 ml). K dichlórmetánovej zmesi sa po kvapkách pridá pyridín (0,037 mol) a výsledná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa k nej pridá IN kyselina chlorovodíková (50 ml). Okyslená zmes sa mieša 2 hodiny a oddelí sa fáza. Organická vrstva sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať a kryštály sa tritúrujú so zmesou 4-metyl-2-pentanónu a 2,2'-oxybispropánu. Získa sa 6,3 g (96,8 %) produktu. Vzorka tohto produktu (1 g) sa prekryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu, čím sa získa 0,6 g (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-trizol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropylchlóracetátu (medziprodukt 26).
Príkladll
Zmes (±)-2,4-dihydro-4-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0068 mol), metánsulfonátu (esteru) (±)-cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanolu (0,0082 mol) ahydroxidu sodného (0,025 mol) v N,N-dimetyíformamide (100 ml) sa 4 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri 60 °C, ochladí sa a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa mieša, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Zvyšok sa prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, etylacetátu a n-hexánu v pomere 48 : 2 : 30 : 20, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu. Získa sa 1,1 g (22 %) (±)-cis-2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 201,2 °C (medziprodukt 27).
Príklad 12
Zmes (±)-cis-1 -[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 ,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenylj-1 -piperazinyl]fenyl]-3-(3,3 -dimetyl-2-oxobutyl)-1,3 -dihydro-2H-imidazol-2-ónu (0,0036 mol) v metanole (50 ml) a dichlórmetáne (50 ml) sa mieša a pridá sa k nej tetrahydroboritan sodný (0,01 mol) a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. K výslednej zmesi sa pridá voda (100 ml). Po jednej hodine miešania sa oddelí fáza. Vodná vrstva s extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu. Získa sa 1,9 g (73 %) (±)-cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-3-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2-imidazolidinónu s teplotou topenia 196,8 °C (medziprodukt 29).
Tabuľka 2
| Medziprodukt číslo | ttiklad dialo | A-B Fyzikálne vlastnosti |
| 2? | 11 | -N-CE- t.t. 201,2 °C |
| 28 | 11 | -(WO)-C(CH3)2- t.t. 111,β °c |
| 29 | 12 | -CHj-CHj- t.t. 195,B °C |
| 30 | 11 | -ÍH=K- t.t. 147,6 t [B—cis) ,B j/tslfa)2’D= 1,20° (c - 0,54 v Batanola) |
SK 282059 Β6
B. Príprava konečných zlúčenín
Príklad 13
Zmes medziproduktu (15) (0,0014 mol), difenylchlórfosfátu (0,003 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridínaniínu (1 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 92 : 2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi 4-metyl-2-pentanónu a 2,2'-oxybispropánu. Získa sa 1,1 g (83 %) (+>cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl)-1 -piperazinyljfenyl] -4,5-dihydro-5 -oxo-1H1,2,4-triazol-1 -yl]metyl]-2,2-dimetylpropyldifenylfosfátu s teplotou topenia 170,8 °C (zlúčenina 1).
Príklad 14
Zmes zlúčeniny 1 (0,0029 mol) a disperzie 50 % roztoku hydroxidu sodného (5 g) v 1,4-dioxáne (50 ml) sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda (200 ml). Vodná zmes s prefíltruje cez dikalit a filtrát sa kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2 až 3. Okyslená zmes sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v nasýtenom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), roztok sa premyje 2,2'-oxybispropánom a extrahuje dvakrát dichlórmetánom (500 ml) a metanolom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu a malého množstva vody. Získa sa 1,2 g (46 %) (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl] -1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yljmetyl]-2,2-dimetylpropylfenylnátriumfosfátu s teplotou topenia 167,0 °C (zlúčenina 2).
Príklad 15
Zmes zlúčeniny (1) (0,0038 mol) a 50 % roztoku hydroxidu sodného (5 g) v 1,4-dioxáne (100 ml) sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda (600 ml). Vodná zmes sa prefíltruje cez dikalit a filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina (*) sa odfiltruje a filtrát sa extrahuje dichlórmetánom. Zmes sa odparí. Zvyšok, zrazenina a 50 % hydroxid sodný (5 g) sa miešajú 24 hodín pri 60 °C a potom sa k zmesi opäť pridá 50 % hydroxid sodný (3 g). Výsledná zmes sa mieša 48 hodín pri 60 °C, ochladí sa, okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa vyvarí v metanole (70 ml), vzniknutá zmes sa prefíltruje a k filtrátu sa pridá metanolický amoniak (20 ml). Výsledná zmes sa povarí v 2-propanole (20 ml), ochladí sa a prefiltruje. Oddelená zrazenina sa rozpustí vo vode (200 ml) a premyje dvakrát etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metanole (70 ml) a k výslednému roztoku sa pridá metanolický amoniak (10 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1, 6 g (51 %) (±)-amónium-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxyjfenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropylfosfátu s teplotou topenia 189,6 °C (zlúčenina 3).
Príklad 16 % Hydroxid sodný (1,4 mol) sa pod prúdom dusíka pridá k suspenzii (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropyldifenylfosfátu (0,07 mol) v 1,4-dioxáne (1400 ml). Výsledná suspenzia sa zahreje na 60 °C. Reakčný roztok sa mieša 92 hodín pri 60 °Č. Vzniknutá zrazenina sa nechá schladiť na 25 °C, naleje sa do destilovanej vody (5,25 litra) a vodná zmes sa 1 hodinu intenzívne mieša, potom sa prefíltruje. Filtrát sa kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2,7, čím sa získa zrazenina. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (1 x x 2 litre, 1 x 1,5 litra). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok (71,02 g, 124,7 % výťažok) a mieša v 2-propanole (1050 ml). Vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu spätného toku, pri miešaní počas 5 minút sa varí pod spätným chladičom, pri intenzívnom miešaní ochladí v ľadovom kúpeli na 20 °C a v miešaní sa pokračuje cez noc. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 2-propanolom (1 x 35 ml), diizopropyléterom (2x35 ml) a vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 48, 10 g hemihydrátu (±)-cis-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfeny 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 156,2 °C (zlúčenina 17).
Príklad 17 l-Deoxy-l-(metylamino)-D-glucitol (0,02 mol) sa pridá k zmesi zlúčeniny (17) (0,005 mol) vo vode (70 ml). Výsledná zmes sa mieša do úplného rozpustenia (30 minút) a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá toluén a zmes sa azeotropicky odparí v rotačnom odpaľovači. K zvyšku sa pridá etanol (250 ml), etanolická zmes sa intenzívne mieša, ochladí sa v ľadovom kúpeli a vmiešaní sa pokračuje 1 hodinu, pričom sa vylúči zrazenina. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti (20 °C) a pri teplote miestnosti sa mieša 18 hodín. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje etanolom a diizopropyléterom (2 x 10 ml) a vysuší sa pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 6,14 g frakcie 1. Filtrát sa odparí a zvyšok sa vysuší pri vákuu pri 50 °C, čím sa získa 1,98 g frakcie 2. Frakcia 1 sa rozmelí a 5 hodín intenzívne mieša v etanole (200 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje etanolom (4x5 ml) a 64 hodín suší pri vákuu pri 45 až 50 C. Získa sa 4, 98 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di-fluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenylj-1 -piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tri· azol-3-ón-l-deoxy-l-(metylamín)-D-glucitol (1 : 2) monohydrátu (zlúčenina 18).
Príklad 18
Zmes medziproduktu (26) (0,0025 mol) a pyrolidínu (0,014 mol) v N,N-dimetylformamidu (50 ml) sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom s k nej pridá voda a v miešaní sa pokračuje. Odfiltrovaná zrazenina sa premyje vodou a prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 a zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, ako elučného činidla. Čisté vhodné trakcie sa spoja a odparia. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a dichlórmetánový roztok sa mieša s 0,4N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Oddelí sa fáza a vodná vrstva sa extrahuje 4x dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa pre myje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Získa sa 1,1 g (53 %) (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropyl-l-pyrolidínacetátu s teplotou topenia 156,7 °C (zlúčenina 28).
Príklad 19
Zmes medziproduktu (16) (0,0066 mol), dihydrochloridu 4-metyl-l-piperazínoctovej kyseliny (0,013 mol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,026 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridínamínu (0,026 mol) v dichlórmetánu (100 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a pridá sa k nej IN kyselina chlorovodíková (200 ml). Okyslená zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa odfiltruje vylúčená zrazenina a pridá sa voda (600 ml). Vodná zmes sa rozdelí (*). Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (100 ml) a rozdelí sa na fázy. Vodná vrstva sa neutralizuje pyridínom a extrahuje päťkrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Získa sa 4,5 g frakcie 1. (*) Organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a rozdelí na fázy. Vodná vrstva sa neutralizuje pyridínom a extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Získajú sa 2 g frakcie 2. Frakcie 1 a 2 sa spoja a prekryštalizujú zo zmesi (acetonitril 26 voda/2,2'-oxybispropán. Získa sa 3, 8 g (61 %) (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenylJ-1 piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropyl-4-metyl-1 -piperazínacetátmonohydrochloridhemihydrátu s teplotou topenia 156,0 °C (zlúčenina 32).
Príklad 20
Zmes zlúčeniny (17) (0,0034 mol) v roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanolu (10 ml) a dichlórmetánu (60 ml) sa 30 minút mieša pri teplote spätného toku a potom odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode a vodný roztok sa prefiltruje. Filtrát sa neutralizuje roztokom hydrogenuhličtanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 0,5N kyseline chlorovodíkovej (50 ml) a vzniknutý roztok sa premyje trikrát etylacetátom (100 ml). Vodná vrstva sa neutralizuje pyridínom a extrahuje trikrát díchlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu a malého množstva Ν,Ν-dimetylformamidu. Získa sa 1,3 g (46 %) (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]- 1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol- 1 -yl]metyl]-2,2-dimetylpropyl-beta-alanínmonohydrochloridu s teplotou topenia 217,9 °C (zlúčenina 36).
Príklad 21
Zmes (±)-cis-N-[l-[3-[l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-l -yl]metyl]-2,2-dimetylpropoxy]-3-oxopropyl] -1,4-dihydro-4-pyridinylidén]-N-metylmetánamíniumchloridmonohydrát (0,0024 mol) a pyrolidín (0,01 mol) v Ν,Ν-dimetylformamidu (50 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a naleje sa do vody. Vodná zmes sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia sa, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 0,5N kyseline chlorovodíkovej (500 ml) a výsledný roztok sa premyje trikrát etylacetátom (100 ml). Vodná vrstva sa neutralizuje pyridínom a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu a vody (0,5 ml) a prečistí sa filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 96 : 4, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa rozpustí v IN kyseline chlorovodíkovej (50 ml), výsledný roztok sa neutralizuje pyridínom a extrahuje sa päťkrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu a vody (5 kvapiek). Získa sa 1,1 g (51 (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l .S-dioxolan^-ylJmetoxyjfenylj-l-piperazinyllfenyll^.S-dihydro-S-oxo-lH-l^Á-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropyl-l-pyrolidínpropanoátmonohydrochloridmonohydrátu s teplotou topenia 154,4 °C (zlúčenina 37).
Tabuľka 3
| 21. č. | Pr. 6. | R | Ri | R2 | RJ | R4 | Fyzikálne vlastnosti | |
| 1 | 13 | H | F | F | C6H5 | CftHj | 170,8®C | |
| 2 | 14 | H | F | F | H | CftHy | ;.t. | 167,0C /Na* |
| 3 | 15 | H | F | F | H | H | :.t. | IS^fi’C/NHa* |
| 4 | 13 | H | Cl | Cl | CéHs | CsHj | ..t. | 167,1°C |
| 5 | 15 | H | Cl | Cl | H | H | 1.1. | 188,2°C/NH4+ |
| 6 | 13 | H | Cl | H | CôHs | CsHs | 1.1. | 174,2CC |
| Ί | 15 | H | Cl | H | H | H | 1.1. | 195,5eC/NH4* |
| 8 | 13 | H | F | H | CsHs | CsHs | 1.1. | 184,6°C |
| 9 | 15 | H | F | H | H | H | 1.1. | ’59,8eC/NH4* |
| Zl. č. | Pr. Č. | R | R1 | R2 | R3 | R4 | Fyzikálne vlastnosti |
| 10 | 13 | H | F | F | C(HS | t.t.!47,6’C | |
| [α)π »+l,20’(c = | |||||||
| 0,5%, metanol) (+)-í(B-cis), B] | |||||||
| J] | 15 | H | F | F | H | H | t.t.200,7*C/NH4* |
| t«lo ».1S,8· | |||||||
| (c = 0,1%, DMF) (+)-l(B-cis). B) | |||||||
| 12 | 13 | H | F | F | CsHs | CfiHj | t.t.76,6’C |
| lal“»-15,89’(c. | |||||||
| 0,1%, metanol) (-)-I(A-cis), B] | |||||||
| 13 | 13 | H | F | F | C6HS | CŕHj | t.t.76,7°C |
| »13,62 | |||||||
| (c a 0,1¾ metanol) () l(B-cÍs). A) | |||||||
| 14 | 13 | H | F | F | CeHs | CúHs | t.t.!45,79C |
| (cle -3,52· | |||||||
| ¢ = 0,1¾ metanol) (•MfA-cis), A] | |||||||
| 15 | 13 | H | F | F | CôHs | CSHS | cis |
| 16 | 1S | H | F | F | H | H | t.t.201,3°C/NH4+ cis |
| 17 | 16 | H | F | F | H | H | t.tJ56,29C cis )/2 H2O |
| 18 | 17 | H | F | F | H | H | t.t. 117,6’C cis .2 CHj-NH-CHj(C-OHh-CHi-OH |
| 19 | 17 | H | F | F | H | H | t.t, 184,7’C/cis C(CH2-OH)3NH2 |
| 20 | 17 | H | F | F | H | H | t t 25).7eC/.2Na* cís.7/2H2O |
| Zl. č. | Pr. č. | R | R1 | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti | |
| 21 | 15 | H | F | F | H | H | t.t.202,7*C/ŇH4+/ [alp =51,72“ (c0,5%, DMF)/ |
| 22 | )S | H | F | F | H | H | l(A-cis),A] |
| 23 | 16 | H | F | F | H | H | +10,93’(c = 0,5%, DMF) |
| 24 | 16 | H | F | F | H | H | ((B-ck),A].H2O |
| 25 | 16 | H | F | F | H | H | KH?/KA-cis),B] |
| 26 | 16 | H | F | F | H | H | t.t.l67.R°C/(n)p = +12,59’ (c = l%, DMF) |
| 27 | 15 | H | F | F | H | H | (b)^-3,70· (e* 0,5%. metanol) |
Tabuľka 4
| Zl. ä. | Pr. č. | R | R· | R2 | Ak | z —N | Fyzikálne vlastnosti |
| 28 | 18 | H | F | F | ch2 | -o i—\ “W’ | t;t.l56.7’C |
| 29 | 18 | H | F | F | CHí | t.t.l55,3'C | |
| 30 | 18 | H | F | F | ch2 | zCHa-CHj -N XCH:-CHj |
| Zl. e. | ΡΓ. č. | R | R1 | R2 | Ak | R5 ✓ —N V | Fyzikálne vlastnosti |
| 31 | 18 | H | F | F | ch, | —(CHjJj-OH | t.t.nirc .2HCÍW |
| 32 | 19 | H | α | α | ch2 | —K \-CHj | t.t.iwc |
| W | .2HC1.1/2H2O | ||||||
| 33 | 19 | H | F | F | CH2-CH2 | /—\ —__^N-CHj | t.t,213f7“C .HCI |
| 34 | 19 | H | F | F | ch2 | —N V-CHj | t.t.20J,5“C |
| .HCI | |||||||
| 35 | 19 | H | F | F | CH2-CH2 | S 9* -NH-C-O--C-CH3 | |
| CHj | |||||||
| 36 | 20 | H | F | F | CH2CH2 | NH+ -Ό | t.t.217,9’C .HCI |
| 37 | 21 | H | F | F | CHj-CHi | t.t.l54,4“C .HCI.H2O | |
| 38 | 21 | H | F | F | ch2 | nh2 | t.t219,5“C .HCI |
| 39 | 21 | H | F | F | ch2-ch2 | —N '«-(CHjh-OH | t.t.208,5“C |
| .2HC1 |
C. Fyzikálno-chemický príklad
Príklad 22
Rozpustnosť
Prebytok zlúčeniny sa pridá k 5 ml rozpúšťadla (typ rozpúšťadla je uvedený v tabuľke). Výsledná zmes sa pretrepáva 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a stanoví sa pH zvyšného rozpúšťadla (pozri tabuľku). Koncentrácia zlúčeniny sa stanoví pomocou UV spektroskopie a jej hodnoty sú uvedené v tabuľke v stĺpci rozpustnosť.
Zlúčenina Rozpúšťadlo pH Rozpustnosť číslo (mg/ml)
| 2 | voda | 7,01 | >6 |
| 3 | voda | 6,95 | 31,93 |
| 7 | voda | 6,S0 | 0,35 |
| 9 | voda | 6,65 | 2,65 |
| 29 | 0,IN HCI | 1,62 | 4,89 |
| 30 | O,IN HCI | 1,65 | 5,22 |
| 33 | 0,IN HCI | 1,65 | >6 |
| 34 | 0,lN HCI | 1,75 | >6 |
| 36 | 0,lN HCI | 1, 25 | >6 |
| 37 | O,1N HCI | 1,26 | >6 |
| 38 | 0,lN HCI | 1,59 | >6 |
| 31 | 0,lN HCI | 1,53 | >6 |
D. Farmakologické príklady
Príklad 23
Skúška na myšacom modeli s trojnásobnou mykózou
Skúšané zlúčeniny sa hodnotia, pokiaľ ide o ich účinnosť na myšací model fungálnej infekcie s tromi simultánnymi mykózami: vaginálnou kandidózou, kutánnou trychofytózou a disseminovanou aspergilózou. Myši, v skupinách po 10, sa predbežne ošetria subkutánnou injekcioujestradiolvalerátu (500 mikrogramov) a potom sa 0 deň inokulujú 100 000 kolonotvomými jednotkami (CFU)/g Aspergillus fúmigatus B19119 (intravenózne); suspenziou obsahujúcou 108 buniek Candida albicans (intravaginálne); a vodnou suspenziou Trychophyton quinckeanum na ľahko zjazvenú dorzálnu kožu. Liečenie pomocou skúšaných zlúčenín (podávaných orálne alebo intravenózne) sa začne V ten deň, kedy začne infikácia a pokračuje sa v ňom 5 dní. Pre všetky zvieratá, či už ide o zvieratá, ktoré spontánne zahynú, alebo o zvieratá, ktoré prežijú a sú usmrtené 6 deň, sa zisťuje: počet kolonotvomých jednotiek Aspergillus fomigatus v obličkách a slezine (tento počet sa vyjadrí v jednotkách CFU/g), stupeň kožnej lézie (použitím stupnice 0 = žiadna pozorovateľná lézia, 1 = niekoľkobodové lézie, 2 = stredné lézie a 3 = závažné lézie) a počet kolonotvomých jednotiek Candida albicans vo vaginálnom výtere.
Skúška na myšacom modeli s disseminovanou kandidózou
Myši v skupinách po 10 sa intravenózne infikujú 8 x 105 CFU Candida albicans. Liečenie sa začne ten deň, kedy sa začne infikácia a opakuje sa každý deň, celkovo 9 dní. Pre všetky myši, či už spontánne zahynú, alebo sú usmrtené 10 deň, sa stanoví počet kolonotvomých jednotiek Candida albicans v obličkách (v jednotkách CFU/g).
V tabuľke sú uvedené hodnoty najnižšej koncentrácie, skúšaných zlúčenín, s ktorými sa dosiahlo zníženie stredného počtu kolonotvomých jednotiek Candida albicans o jeden desatinný rad (t. j. desaťnásobné zníženie) alebo väčšie zníženie, jednak pri skúške použitím modelu s trojnásobnou mykózou a jednak pri skúške s disseminovanou kandidózou. V tabuľke sú tiež uvedené hodnoty najnižšej koncentrácie, pri použití ktorých došlo k zníženiu stredného stupňa kožných lézií pod 1,0 pri zložke kutánnej dermatofytózy tohto modelu (NT znamená, že skúška nebola uskutočnená, i.v. = intravenózne podávanie, p.o. = orálne podávanie).
SK 282059 Β6
| Zl. Myáací model a trojnásobnou mykózou č. | Myôací model b disseminovanou kandidózou | ||
| Zníženie počtu CFU Candida vo vagíne o jeden desatinný rad alebo vyôäie | Zníženie stredného stupňa derwatofytózy na hodnotu £ 1 | Zníženie počtu CFU Candida v obličkách o jeden desatinný rad alebo vyášie | |
| i.v. p.o. | i.v. | p.O. | i.v. |
| 34 2,5 2,5 | 2.5 | 2.5 | 5 |
| 3 2.5 2,5 | 2.5 | 2, 5 | 10 |
| 17 <2,5 NT | <2,5 | NT | NT |
Príklad 24
Stanovenie fúngálnej susceptibility
Na vyhodnotenie účinnosti skúšaných zlúčenín in vitro sa použije panel izolátu Candida a jednotlivé izoláty dermatofytov Microsporum canis, Trychophyton rubrum a Trychophyton mentagrophytes; Aspergillus fumigatus a Cryptococcus neoformans. Inokulá sa pripravia ako náterové kultúry (kvasinky) alebo ako suspenzie fungálneho materiálu zhotovené z kultúr na šikmom agare (plieseň). Skúšané zlúčeniny sa pipetou prenesú zo zásobného roztoku v dimetylsulfoxide do vody tak, aby sa získala séria desaťnásobných riedení. Fungálne inokulá sa suspendujú v rastovom médiu CYG (F. C. Odds, Journal of Clinícal Microbiology 29, 2735 až 2740, 1991) na hodnotu približne 50 000 CFU/ml a potom sa pridajú k vodným roztokom skúšaných liečiv.
Potom sa kultúry prenesú do 96-jamkových mikrotitrových misiek z plastu a zrealizuje sa dvojdenná inkubácia (Candida spp.) alebo päťdenná inkubácia pri 30 °C (iné huby). Rast mikrokultúr sa meria prostredníctvom merania optickej denzity (OD) pri vlnovej dĺžke 405 nm. Hodnoty optickej denzity v kultúrach so skúšanými zlúčeninami sa prepočítajú na percentný podiel optickej denzity kontrolných kultúr, ktoré neobsahujú liečivo. Za signifikantnú inhibíciu sa považuje inhibícia rastu na 35 % alebo menej rastu v kontrolných kultúrach.
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) medziproduktov 15,16,17,18 a 24 leží v rozmedzí od < 0,01 do 10 mikroM Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans nerezistentnej voči azolom, Candida kefyr, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus.
E. Príklady prostriedkov
Pod pojmom „účinná zložka sa v nasledujúcich príkladoch rozumie zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izoméma forma.
Príklad 25
Orálne kvapky
500 g účinnej zložky sa rozpustí v 0,5 litra roztoku hydroxidu sodného a 1,5 litra polyetylénglykolu pri 60 až 80 °C. Vzniknutý roztok sa ochladí na 30 až 40 °C, pridá sa k nemu 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k takto vzniknutej zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 litra purifikovanej vody a ďalej sa pri miešaní pridá 2,5 litra kakaovej príchuti a polyetylénglykol až do objemu 50 litrov. Získa sa roztok pre orálne kvapky obsahujúci 10 mg/ml účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad 26
Kapsuly g účinnej zložky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa spolu intenzívne premieša. Vzniknutou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej zložky.
Príklad 27
Poťahované tablety Výroba jadier tabliet
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom navlhčí roztokom 5 g sodnej soli dodecylsulfónovej kyseliny a 10 g polyvinylpyrolidónu približne v 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes sa preoseje, vysuší opäť preoseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenizovaného rastlinného oleja. Vzniknutá zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Poťahovanie
K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántrioIu. Potom sa roztaví 10 g polyetylénglykolu a tavením sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Posledný uvedený roztok sa pridá k prvému roztoku a k vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farbiacej suspenzie a vzniknutá zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnu takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.
Príklad 28 Injekčný roztok
1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného sa rozpusti približne v 0,5 litra vriacej vody pre injekcie. Vzniknutý roztok sa ochladí približne na 50 °C a potom sa k nemu pri miešaní pridá 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu miestností a doplní vodou pre injekcie do objemu 1 litra. Získa sa roztok obsahujúci 4 mg/ml účinnej zložky. Tento roztok sa sterilizuje a naplnia sa ním sterilné nádoby.
Príklad 29
Čapíky g účinnej zložky sa rozpustia v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. Spolu sa roztaví 12 g povrchovo aktívnej látky (SPAN'R)) s triglyceridmi (Witepsol 555(R)) do celkovej hmotnosti 300 g. Posledná uvedená zmes sa dobre premieša s uvedeným roztokom. Takto vzniknutá zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38 °C. Získa sa 100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje účinnú prísadu v množstve 30 mg/ml.
Príloha I
Štruktúra itrakonazolu, saperkonazolu a najbližších zlúčenín podľa US 5 039 676 a EP-A-0 539 938
-CH,
zlúčenina z príkladu 10 US 5 039 676 mm 4 civizoaérov (c) -CH2-CHr, (d) -CH=CH-, (e) -C (=O) -CH2-( alebo (f) -CH2-C(=O)-, pričom jeden atóm vodíka v zvyškoch (a) a (b) je prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a až dva atómy vodíka v zvyškoch (c), (d), (e) alebo (f) sú prípadne nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, D predstavuje skupinu s vzorcom Db D2 lebo D3
(D,) (D2) ffh)
zlúčenina podľa EP-K-0 539 938 Príklad 23 [<5R) ·< ÍR) enanUoeér
Príklad 24 í(5R)-cisl-(lS) enanLioaér Príklad 25 t <5S>-ois) - (1S) enanUoatfr Príklad 26 í<5S)-cisl-(ÍR) enanLíoaér
Príloha II
Vplyv určitých štruktúrnych modifikácií na rozpustnosť
| Zlúč. | R' | R1 | R3 | R4 | X | senocMria | rozptmnoiŕ vo vode | |
| α | F | F | H | H | CH, | NH«* | -5 mg/ml (pH = 6.05) | |
| b | F | F | H | H | 0 | NH? | 4 cá-ltoniry | 31.93 mg/ml (pH = 6.95) |
| c | Cl | Cl | H | H | 0 | W | itúMioméry | 3.00 mg/ml (pH = 6.05; |
| d | Cl | H | H | H | 0 | NH«* | 4 titdmiňry | 0.35 mg/ml (pH »6.80: |
| e | F | H | H | H | □ | NH** | 4ťt>ÚOHť>7 | 2.65 mg/ml (pH = 6.65. |
| Zlúčenina | R1 | R’ | Mereochémit | rozpustnotť vo vode pri pH es 7 |
| Urakonted | Cl | Cl | 4 cli-IXHtiiy | <0.0001 mg/ml |
| saperhxmal | F | F | 4 cis-itaniry | <0.0001 mg/tnl |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Azoly so všeobecným vzorcom (I)D-DΛO OΛ 1N XN—CH2“CH-C(CH3)3A—B (I)>kde A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a), (b), (c), (d), (e) alebo (f) (a) -N=CH, (b) -CH=N-,L predstavuje skupinu so vzorcom L] alebo L2 oo iiu Z —P-OR5 -C-Alk-N.I\OR4 (L,)(k)Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,R1 predstavuje atóm halogénu,R2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu,R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu,R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu,R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aleboR5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, piperazínový kruh alebo piperazínový kruh, ktorý je v polohe 4 tohto kruhu substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, monoa dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlík v každej z alkylových častí, ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemický izoméme formy.
- 2. Azoly podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), kde D predstavuje zvyšok so vzorcom D[ alebo D2.
- 3. Azoly podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), kde D predstavuje zvyšok ,so vzorcom Db kde R1 predstavuje atóm chlóru alebo fluóru, R2 predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru a L predstavuje zvyšok so vzorcom Lb kde R3 a R4 nezávisle predstavuje vždy fenylskupinu alebo atóm vodíka.
- 4. Azol podľa nároku 3 zvolený zo súboru zahrnujúceho (±)-cis-[[4-[4-[4-t4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]metoxylfenyl] -1 -piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ón, jeho stereochemický izoméme formy a adičné soli týchto látok s bázami.
- 5. Aaol podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo.
- 6. Aaol podľa niektorého a nárokov 1 až 4 na použitie na inhibíciu vývoja húb a/alebo elimináciu húb u teplokrv ných živočíchov, ktoré sú postihnuté infekciami týmito hubami.
- 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú prísadu antifungálne účinné množstvo azolu podľa niektorého a nárokov 1 až 4.
- 8. Spôsoby výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým.žesa azol podľa niektorého z nárokov 1 až 4 zmieša s farmaceutický vhodným nosičom na homogénnu zmes.
- 9. Použitie azolov podľa niektorého a nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na inhibíciu vývoja húb a/alebo elimináciu húb u teplokrvných živočíchov, postihnutých infekciami týmito hubami.
- 10. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II) t__ O OH D~° \ N^N—CHj-CH-CfCHj);Λ» (II), kdeA a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a), (b), (c), (d), (e) alebo (f) (a) -N=CH, (b) -CH=N-, (c) -CH2-CH2-, (d) -CH=CH-, (e) -C(=O)-CH2-, alebo (f) -CH2-C(=O)-, pričom j eden atóm vodíka v zvyškoch (a) a (b) je poprípade nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a až dva atómy vodika v zvyškoch (c), (d), (e) alebo (f) sú prípadne nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka,D predstavuje skupinu s vzorcom Db D2 alebo D3 kde W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, jeho hydroxyskupinu alebo atóm halogénu a L má význam uvedené v nároku 1, alebo sab) O-acyluje medziprodukt so všeobecným vzorcom (II) reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (VI), kde W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je hydroxyskupina alebo halogén a W2 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina a potom sa takto získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom (VII) nechá zreagovať s amínom so všeobecným vzorcom (VIII) za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (Ib)O OHA 1H N—CH,-CH-C(CH,),A—B o+ W1—C-Alk-W’ (VI) (II) (VH)OIIO O-C-Alk-W’ l/Sí—CHj—Λ-Ó zRÍ + kn' R« (VH1) alebo sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) prevádzajú medzi sebou pomocou postupov transformácie funkčných skupín alebo sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) prevádzajú na svoju soľnú formu pôsobením farmaceutický vhodnej kyseliny alebo bázy; alebo sa naopak soľná forma zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) prevádza na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vo forme voľnej bázy alebo voľnej kyseliny spracúvaním s alkáliou alebo kyselinou; a/alebo sa pripravujú stereochemicky izoméme formy týchto látok.(D,)0>i>Koniec dokumentu kdeR1 predstavuje atóm halogénu,R2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo ich stereochemicky izoméme formy.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 10 zvolená zo súboru zahrnujúceho (+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]--1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ón, jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy.
- 12. Spôsob výroby azolov podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že saa) O-acyluje alebo O-fosforyluje intermediáma zlúčenina so všeobecným vzorcom (II), A, B a D majú význam uvedený v nároku 10, acylačným alebo fosforylačným činidlom so všeobecným vzorcom (III)O OH + w1—l —~ a>;A_E (ΠΙ) (II)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18535294A | 1994-01-24 | 1994-01-24 | |
| PCT/EP1995/000174 WO1995019983A1 (en) | 1994-01-24 | 1995-01-17 | Watersoluble azole antifungals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK89696A3 SK89696A3 (en) | 1998-02-04 |
| SK282059B6 true SK282059B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=22680644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK896-96A SK282059B6 (sk) | 1994-01-24 | 1995-01-17 | Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5707977A (sk) |
| EP (1) | EP0741737B1 (sk) |
| JP (1) | JP3764750B2 (sk) |
| KR (1) | KR100352147B1 (sk) |
| CN (1) | CN1078210C (sk) |
| AT (1) | ATE186540T1 (sk) |
| AU (1) | AU688455B2 (sk) |
| CA (1) | CA2179640C (sk) |
| CY (1) | CY2176B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288544B6 (sk) |
| DE (1) | DE69513279T2 (sk) |
| DK (1) | DK0741737T3 (sk) |
| ES (1) | ES2141329T3 (sk) |
| FI (1) | FI116057B (sk) |
| GR (1) | GR3032550T3 (sk) |
| HU (1) | HU227281B1 (sk) |
| IL (1) | IL112413A (sk) |
| LV (1) | LV12634B (sk) |
| MY (1) | MY111814A (sk) |
| NO (1) | NO308412B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ278882A (sk) |
| PH (1) | PH31664A (sk) |
| PL (1) | PL181947B1 (sk) |
| PT (1) | PT741737E (sk) |
| RU (1) | RU2156764C2 (sk) |
| SG (1) | SG48386A1 (sk) |
| SI (1) | SI0741737T1 (sk) |
| SK (1) | SK282059B6 (sk) |
| TW (1) | TW376385B (sk) |
| WO (1) | WO1995019983A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA95521B (sk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW457240B (en) * | 1995-04-20 | 2001-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors |
| SK27097A3 (en) * | 1995-06-02 | 1997-09-10 | Schering Corp | Tetrahydrofuran antifungals |
| US5698557A (en) * | 1995-06-19 | 1997-12-16 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted antifungals |
| MX9710270A (es) * | 1995-06-19 | 1998-08-30 | Schering Corp | Fungicidas de tetrahidrofurano. |
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| NZ328607A (en) * | 1996-09-09 | 1999-08-30 | Hoffmann La Roche | Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions |
| WO1998021213A2 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Sepracor, Inc. | 2r,4s,r,s- and 2s,4r,r,s-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives |
| EP0938484A1 (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-01 | Sepracor, Inc. | 2r,4s,r,r- and 2s,4r,r,r-hydroxyitraconazole |
| WO1998021204A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Sepracor, Inc. | 2r,4s,s,s- and 2s,4r,s,s-hydroxyitraconazole |
| JP2001504464A (ja) * | 1996-11-12 | 2001-04-03 | セプラコール，インク． | ２ｒ，４ｓ，ｓ，ｒ―および２ｓ，４ｒ，ｓ，ｒ―ヒドロキシイトラコナゾール |
| KR100509171B1 (ko) | 1997-02-11 | 2005-08-22 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 아미노산 에스테르를 포함하는 아졸 항진균제 |
| CN100343249C (zh) * | 1997-07-11 | 2007-10-17 | 詹森药业有限公司 | 2,4,4－三取代的1,3－二氧环戊烷抗真菌剂 |
| TW593312B (en) * | 1997-07-11 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals |
| EP1021439B1 (en) * | 1997-10-07 | 2004-03-31 | Schering Corporation | Crystalline antifungal polymorph |
| EP0957101A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
| US6265584B1 (en) * | 1998-05-22 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| AU1915500A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6362172B2 (en) | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| AR052342A1 (es) * | 2004-12-21 | 2007-03-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores |
| JO2691B1 (en) | 2005-05-03 | 2013-03-03 | ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد | Monolysine salts for azole compounds |
| CN102369198A (zh) * | 2008-09-08 | 2012-03-07 | N·吴 | 三唑抗真菌剂 |
| RU2563811C1 (ru) * | 2014-08-08 | 2015-09-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) | Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний |
| CN106243087B (zh) * | 2016-09-12 | 2018-10-09 | 三峡大学 | 一种三唑吡咯烷酮类杀菌剂，合成方法及其应用 |
| CN111138421A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-12 | 上海英诺富成生物科技有限公司 | 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| NZ223799A (en) * | 1987-03-25 | 1989-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| ATE204875T1 (de) * | 1993-12-21 | 2001-09-15 | Schering Corp | Fungizide tetrahydrofurane |
-
1995
- 1995-01-17 ES ES95906968T patent/ES2141329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 AT AT95906968T patent/ATE186540T1/de active
- 1995-01-17 JP JP51933795A patent/JP3764750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 KR KR1019960703394A patent/KR100352147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 DE DE69513279T patent/DE69513279T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 SG SG1996009270A patent/SG48386A1/en unknown
- 1995-01-17 SK SK896-96A patent/SK282059B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 US US08/666,270 patent/US5707977A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 SI SI9530327T patent/SI0741737T1/xx unknown
- 1995-01-17 CN CN95191237A patent/CN1078210C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 AU AU15355/95A patent/AU688455B2/en not_active Expired
- 1995-01-17 CA CA002179640A patent/CA2179640C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 HU HU9602008A patent/HU227281B1/hu unknown
- 1995-01-17 RU RU96117244/04A patent/RU2156764C2/ru active
- 1995-01-17 PT PT95906968T patent/PT741737E/pt unknown
- 1995-01-17 PL PL95315558A patent/PL181947B1/pl unknown
- 1995-01-17 NZ NZ278882A patent/NZ278882A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 EP EP95906968A patent/EP0741737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 CZ CZ19961956A patent/CZ288544B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 DK DK95906968T patent/DK0741737T3/da active
- 1995-01-17 WO PCT/EP1995/000174 patent/WO1995019983A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-19 PH PH49798A patent/PH31664A/en unknown
- 1995-01-20 MY MYPI95000141A patent/MY111814A/en unknown
- 1995-01-23 TW TW084100675A patent/TW376385B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-01-23 IL IL11241395A patent/IL112413A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-23 ZA ZA95521A patent/ZA95521B/xx unknown
-
1996
- 1996-07-23 FI FI962947A patent/FI116057B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 NO NO963073A patent/NO308412B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 GR GR20000400246T patent/GR3032550T3/el unknown
- 2000-06-16 CY CY0000029A patent/CY2176B1/xx unknown
- 2000-11-09 LV LVP-00-153A patent/LV12634B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282059B6 (sk) | Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
| PL181193B1 (pl) | Nowe pochodne tetrahydrofuranowe o działaniu przeciwgrzybicznym, kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji grzybiczych oraz sposób wytwarzania tych związków | |
| CZ59497A3 (en) | Tetrahydrofuran derivative and pharmaceutical composition containing thereof | |
| WO1993009114A1 (en) | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals | |
| AU2835201A (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
| FI89798B (fi) | Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner | |
| WO1999045008A1 (en) | 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity | |
| US6448244B1 (en) | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals | |
| EP0871626B1 (en) | triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors | |
| CZ282897A3 (cs) | N-benzylazoliové deriváty | |
| CZ297197B6 (cs) | Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi | |
| EP1177192B1 (en) | Antifungal ethers | |
| AU8857698A (en) | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals | |
| AU726495B2 (en) | N-benzylazolium derivatives | |
| CS241468B2 (en) | Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production | |
| MXPA97006855A (en) | N-benily derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20150117 |