DE3915006A1 - Tetrahydroindolizinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Tetrahydroindolizinderivate und verfahren zu deren herstellung

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Tetrahydroindolizinderivate und ein neues Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroindolizinderivaten der allgemeinen Formel I, die aus DOS 36 03 194 bekannt sind.
Die genannten bekannten Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin A Oxo (Ia) oder NR₇ (Ib) bedeutet;
B zusammen mit den beiden vicinalen C-Atomen ein aromatisches System
bedeutet,
worin
X S oder NR₅ (worin R₅ H, Methyl oder Benzyl ist) bedeutet;
Y S, O oder NR₆ (worin R₆ wie R₅ definiert ist) bedeutet;
R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkoxy, Mercapto, Methylmercapto oder Amino oder zusammen die Gruppe
worin n 1 oder 2 ist, bedeuten;
R₃ und R₄ unabhängig voneinander (i) Wasserstoff, oder (ii) einen gesättigten (C₁-C₁₂) oder ungesättigten (C₂-C₁₂), geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen (C₃-C₆) Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei der Kohlenwasserstoffrest ein- oder mehrfach, vorzugsweise ein- oder zweifach durch Hydroxy, Methoxy, Amino, (C₁-C₅)-Alkylamino, Di-(C₁-C₅)-alkylamino, Phenyl (das Phenyl kann bis zu fünffach, vorzugsweise ein- oder zweifach durch Hydroxy, Methoxy oder Halogen subsituiert sein), oder durch einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (der Heterocyclus enthält ein oder zwei Heteroatome der Gruppe N, S und O und kann durch (C₁-C₃)-Alkyl substituiert sein) substituiert sein kann;
oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres N, O oder S Heteroatom enthält, bedeuten;
R₇ wie R₃ definiert ist;
und R₈ H, (C₁-C₃)-Alkyl oder
(C₃-C₆)-Cycloalkyl oder -SCH₃ bedeutet;
sowie deren Säureadditionssalze.
In der DOS 36 03 194 sind für die als neu beanspruchten Verbindungen Ia, Ib und Ic falsche Formeln angegeben worden. In der folgenden Zusammensetzung werden die in DOS 36 03 194 angegebenen Formeln der Verbindungen Ia, Ib und Ic den richtigen Formeln gegenübergestellt.
In dem folgenden Reaktionsschema sind die neuen Tetrahydroindolizinderivate der allgemeinen Formel II, III und IV angegeben und die neuen Verfahrensschritte a, b, c, d und e. Ferner sind die Verfahrensschritte g, h, i und l dargestellt, die in der bereits oben genannten DOS 36 03 194 beschrieben sind und die Analogieverfahrensschritte f und j.
Die neuen Verbindungen der Formeln II, III und IV sind wichtige Zwischenprodukte des neuen Verfahrens zur Herstellung der bekannten pharmazeutisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind vorteilhafte Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia. Diese neue Gruppe von Verbindungen der Formel IV fällt unter die allgemeine Definition der in der genannten DOS 36 03 194 beschriebenen neuen Verbindungen. Es sind Verbindungen, in denen die Gruppe -NR₃R₄ 1-Imidazolyl ist.
Die Definition der Substutienten der allgemeinen Formeln dieser Verbindungen sowie die Herstellung dieser Verbindungen wird im folgenden Abschnitt beschrieben.
Ein wichtiger Vorteil des neuen Verfahrens liegt in der vereinfachten Verfahrensführung. Die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II sind gut kristallin. Die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III sind im Reaktionsmedium schwer löslich. Das Isolieren der Verbindungen ist daher einfach, Reinigungsschritte fallen im wesentlichen weg. Im Gegensatz dazu ist das im alten Verfahren anfallende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V hydrolyseempfindlich. Die Herstellung dieses Zwischenproduktes V erfolgt in Toluol, das giftig ist. Im neuen Verfahren kann ohne Verwendung von Toluol gearbeitet werden.
Beschreibung des Verfahrens Schritt a
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin B und R₈ wie oben definiert sind und R₉ eine Gruppe bedeutet, die bei dem darauf folgenden Schritt b abgespaltet wird (Fluchtgruppe), wird eine Furancarbonsäure der allgemeinen Formel VII, worin B und R₈ wie in der gewünschten Verbindung II definiert sind, in ein reaktives Derivat übergeführt (das meist nicht isoliert wird), welches cyclisiert. Die Cyclisierung der Furancarbonsäure (VII) wird vorzugsweise mit N,N′-Carbonyldiimidazol in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur durchgeführt. Prinzipiell sind aber auch andere Cyclisierungsbedingungen möglich, beispielsweise kann die Furancarbonsäure (VII) in ein anderes aktives Carbonsäurederivat z. B. ein Säurehalogenid, Säureazid oder gemischtes Säureanhydrid (z. B. mit einer Alkylkohlensäure, Dialkylphosphorsäure, aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure), ein aktives Säureamid (beispielsweise wie oben ausgeführt mit Imidazol, mit 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol usw.), einen aktiven Ester (wie z. B. Cyanmethyl-, Methoxymethyl-, p-Nitrophenylester usw.) oder in einen Ester mit Dimethylhydrazin, 1-Hydroxysuccinimid usw. überführt werden, das zu einem Produkt der allgemeinen Formel II cyclisiert. In diesen Fällen tritt in der allgemeinen Formel II anstelle des 11b-Imidazolylrestes ein entsprechendes, bei der Umsetzung entstehendes Nucleophil.
Die Cyclisierung wird in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid usw. oder in einem Gemisch zweier oder mehrerer solcher Lösungsmittel durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann je nach der Reaktivität der eingesetzten Reaktionskomponenten variieren und zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen.
In den auf diese Weise hergestellten Cyclisierungsprodukten der allgemeinen Formel II wird gegebenenfalls vor der weiteren Umsetzung (Schritt b) die Fluchtgruppe in Position 11b, z. B. gegen eine Alkoxygruppe oder die Hydroxygruppe ausgetauscht.
So z. B. kann der zur N-Acylaminogruppe α-ständige Imidazolrest (11b) in den Verbindungen der allgemeinen Formel II nach den üblichen, in der Literatur beschriebenen Methoden, gegen zahlreiche O-, S-, N- oder P-Nucleophile ausgetauscht werden.
In Tetrahedron 41 (1985), Seiten 4367-4416 werden ähnliche Umsetzungen an anderen Ringsystemen beschrieben. Die Reaktionsbedingungen können auf das erfindungsgemäße Verfahren übertragen werden.
Die Ausgangsverbindung VII kann nach dem in DOS 31 43 876 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Schritt b
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin B und R₈ wie oben definiert sind, kann hergestellt werden, indem eine Verbindung II (worin B und R₈ wie in der gewünschten Verbindung II definiert sind und R₉ eine Fluchtgruppe bedeutet) mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt wird. R₉ ist wie unter Schritt a angegeben definiert, vorzugsweise Imidazolyl, Alkoxy oder Hydroxy.
Als Säuren können organische wie anorganische Protonsäuren Verwendung finden, sofern sie eine ausreichende Säurestärke aufweisen, wie z. B. HCl, H₂SO₄, HCOOH, Essigsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure usw. aber auch Lewis-Säuren wie z. B. BF₃-Etherat.
Die Öffnung des Furanrings wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, das vorteilhaft über eine ausreichende Mischbarkeit mit Wasser verfügt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie z. B. Methanol oder Ethanol, Aceton, Methylenchlorid oder Ether, wie z. B. THF oder Diethylether, ferner Essigsäure und ähnliche Verbindungen.
Bevorzugt wird bei der Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III von einem Imidazolid der allgemeinen Formel II ausgegangen und die Umsetzung in feuchtem Ethanol unter Verwendung von etherischer HCl durchgeführt.
Schritt c
Für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin B und R₈ wie oben definiert sind, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der B und R₈ wie in der gewünschten Verbindung IV definiert sind, mit N,N′-Carbonyldiimidazol umgesetzt werden. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur ausgeführt, das zweckmäßig einen Siedepunkt von mindestens 40°C aufweist. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol, Xylol, DMF, Acetonitril. Auch Gemische von inerten Lösungsmitteln können verwendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 60 bis 160°C ausgeführt.
Schritt d
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen B und R₈ wie oben definiert sind, können durch Umsetzung mit dem jeweils erforderlichen primären oder sekundären Amin HNR₃R₄ oder einem reaktiven Derivat davon in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ia übergeführt werden. Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktivität der Reaktionspartner bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Im allgemeinen sind die Umsetzungen bei Raumtemperatur in wenigen Stunden beendet. Die Reaktionen werden vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt, geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, sofern sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionskomponenten aufweisen.
Schritt e
Für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib [worin B und R₈ wie oben definiert sind, R₄ Wasserstoff ist und R₃ und R₇ gleich sind und (i) Wasserstoff oder vorzugsweise (ii) einen gesättigten (C₁-C₁₂) oder ungesättigten (C₂-C₁₂), geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen (C₃-C₆) Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei der Kohlenwasserstoffrest ein- oder mehrfach, vorzugsweise ein- oder zweifach durch Hydroxy, Methoxy, Amino, (C₁-C₅)-Alkylamino, Di-(C₁-C₅)-alkylamino, Phenyl (das Phenyl kann bis zu fünffach, vorzugsweise ein- oder zweifach durch Hydroxy, Methoxy oder Halogen substituiert sein), oder durch einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (der Heterocyclus enthält ein oder zwei Heteroatome der Gruppe N, S und O und kann durch (C₁-C₃)Alkyl substituiert sein) substituiert ist] kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin B und R₈ wie in der Verbindung Ib definiert sind, mit einem primären Amin (NH₂R₃), worin R₃ wie oben definiert ist, umgesetzt werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Methanol unter Rückfluß. Ebenso kann die Umsetzung in Ethanol oder ohne zusätzliches Lösungsmittel in einem Überschuß des Amins erfolgen. Auch bei Raumtemperatur, z. B. durch Stehen über Nacht, erfolgt die Umsetzung befriedigend.
Schritt f
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin B, R₈ und R₉ wie oben (siehe Schritt a) definiert sind, können durch Umsetzen mit N,N′-Carbonyldiimidazol in die entsprechenden aus DOS 36 03 194 bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel V übergeführt werden. Es ist zweckmäßig, diese Umsetzung in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel (z. B. Toluol, Xylol, Dekalin) bei erhöhter Temperatur (vorzugsweise unter Rückfluß) auszuführen.
Die Schritte g, h, i und l können in an sich bekannter Weise (siehe z. B. DOS 36 03 194) ausgeführt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzen (Schritt j) mit einem Amin der allgemeinen Formel NH₂R₇ in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ib übergeführt werden. Die Verbindungen Ia und Ib können nach an sich bekannten Methoden in ihre Salze übergeführt werden.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV sowie Ia und Ib sind diejenigen bevorzugt, in denen
- B zusammen mit den vicinalen C-Atomen die Gruppe
bedeutet;
- R₁ und R₂ in Position 8 beziehungsweise 9 sind;
- R₁ und R₂ Methoxy sind;
- R₃ für Wasserstoff und R₄ für Methyl, Ethyl, Allyl, Propargyl, geradkettiges oder verzweigtes (C₃-C₅)Alkyl, Methoxy-(C₁-C₄)alkyl oder Hydroxy(C₁-C₄)alkyl steht;
- R₃ für Wasserstoff und R₄ für (C₃- C₆)Cycloalkyl oder Phenyl steht;
- R₃ und R₄ unabhängig voneinander für eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe stehen;
- R₃ für H und R₄ für CH₃ oder (CH₃)₂CH-(CH₂)₂- oder C₂H₅-CH(CH₃)-CH₂- oder (CH₃)₃C- steht;
- R₃ und R₄ für C₂H₅ stehen oder zusammen die Gruppe -(CH₂)₄- bilden.
- R₈ Wasserstoff bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R₈ Wasserstoff und B die Gruppe
ist und, wenn A Oxo ist, R₃ und R₄ (i) H und (CH₃)₂CH(CH₂)₂-, (ii) beide C₂H₅ oder (iii) zusammen -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ sind und, wenn A NR₇ ist, (iv) R₄ H, R₃ und R₇ -CH₂C₆H₅ sind.
Die folgenden Beispiele erläutern den Gegenstand der Erfindung.
Beispiel 1 5,6,8,11b-Tetrahydro-2,3-dimethoxy-11b-(1H-imidazolyl)- furano[3′,4′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-8-on
28,8 g (93,2 mmol) 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1- isochinolinyl)-3-furancarbonsäure und 18,2 g (112,3 mmol) N,N′-Carbonyldiimidazol werden in 500 ml trockenem CH₂Cl₂ 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester verrieben, abgesaugt und aus CH₂Cl₂/Ether kristallisiert.
Farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 131-135°C
Beispiel 2 5,6,8,11b-Tetrahydro-2,3,11b-trimethoxyfurano[3′,4′:3,4] pyrrolo[2,1-a]isochinolin-8-on
1,5 g (3,8 mmol) Monoimidazolid aus Beispiel 1 werden in 80 ml trockenem Methanol 1 Stunde bei 40°-50°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester verrieben, abgesaugt und aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert.
Farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 152-157°C
Beispiel 3 5,6,8,11b-Tetrahydro-11b-hydroxy-2,3-dimethoxyfurano [3′,4′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-8-on
Eine Lösung von 600 mg (1,71 mmol) Monoimidazolid aus Beispiel 1 in 5 ml Ameisensäure (98%ig) wird tropfenweise in 100 ml gesättigte, wässerige NaHCO₃-Lösung eingerührt. Es wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum bei ca. 30°C eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester/Petrolether kristallsiert.
Farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 215-217°C
Beispiel 4 1-Formyl-5,6-dihydro-2-hydroxymethylen-8,9-dimethoxy- pyrrolo[2,1-a]isochinolin-3(2H)-on
Eine Lösung von 10 g (25 mmol) 5,6,8,11b-Tetrahydro- 2,3-dimethoxy-11b-(1H-imidazolyl)-furano[3′,4′:3,4] pyrrolo[2,1-a]isochinolin-8-on (Beispiel 1) in 80 ml CH₂Cl₂ und 120 ml Ethanol wird solange mit feuchter ethanolischer HCl versetzt, bis eine rote Lösung entsteht. Aus dieser beginnen sich nach ca. 5-30minütigem Stehen bei Raumtemperatur orange Kristalle abzuscheiden. Es wird abgesaugt und der kristalline Rückstand nacheinander mit Ethanol und Ether gewaschen. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet. Umkristallisieren aus CH₂Cl₂/Ether ergibt das Produkt mit dem Schmelzpunkt 243-248°C.
Beispiel 5 1-Formyl-5,6-dihydro-2-(1H-imidazolyl)methylen-8,9- dimethoxy-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-3(2H)-on
Ein Gemisch aus 20,0 g (66,0 mmol) 1-Formyl-5,6- dihydro-2-hydroxymethylen-8,9-dimethoxypyrrolo[2,1-a] isochinolin-3(2H)-on (aus Beispiel 4), 16,0 g (99,0 mmol) N,N′-Carbonyldiimidazol und 700 ml trockenem Toluol wird unter Rühren auf Siedetemperatur erhitzt. Man läßt ca. 5-10 Minuten sieden. Nach dem Abkühlen wird das Kristallisat abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus CH₂Cl₂/Ether kristallisiert.
gelb-braune Kristalle
Schmelzpunkt: 199-204°C
An Stelle von Toluol können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Chlorbenzol und Dekalin.
Beispiel 6 1-Formyl-5,6-dihydro-2-[(3-methylbutyl)amino]methylen- 8,9-dimethoxypyrrolo[2,1-a]isochinolin-3(2H)-on
5,0 g (14,2 mmol) 1-Formyl-5,6-dihydro-2-(1H- imidazolyl)-methylen-8,9-dimethoxypyrrolo[2,1-a] isochinolin-3(2H)-on (z. B. aus Beispiel 5) und 1,0 ml 3-Methylbutylamin werden in 200 ml trockenem CH₂Cl₂ ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden Lösungsmittel und überschüssiges Amin abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und aus CH₂Cl₂/Ether kristallisiert.
gelbe Nadeln
Schmelzpunkt 146°C
Beispiel 7 1-[3-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-4-(1H- imidazol-1-yl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethin)-1-oxo-3- butenyl]-1H-imidazol
3,5 g (10,0 mmol) Monoimidazolid aus Beispiel 1 und 2,5 g (15,4 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol werden in 60 ml trockenem Toluol in einem auf ca. 140°C vorgeheizten Ölbad 5-10 Minuten erhitzt. Sobald sich aus der gelb-braunen Lösung Kristalle abscheiden, wird abgekühlt und das Kristallisat abgesaugt. Das Umsetzungsprodukt wird, nachdem es in Essigester digeriert und mit Ether gründlich gewaschen wurde, ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Schmelzpunkt 234-236°C
Beispiel 8 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)- ethyl]imino-methyl]-2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]- aminomethylen-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-3(2H)on
3,01 g (10 mmol) 1-Formyl-5,6-dihydro-2-hydroxy- methylen-8,9-dimethoxypyrrolo[2,1-a]isochinolin-3(2H)-on werden in 150 ml Methanol mit 6 ml 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin 3-4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird in Vakuum eingeengt, der Rückstand in CH₂Cl₂ gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus CH₂Cl₂/Ether kristallisiert.
Schmelzpunkt: 164-167°C.
Beispiele der nach dem neuen Verfahren herstellbaren pharmazeutisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic
Die Ausgangs- und Endverbindungen der beschriebenen Verfahren, beziehungsweise Reaktanden enthalten die entsprechenden Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄, R₇ und R₈.

Claims (19)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A Oxo (Ia) oder NR₇ (Ib) bedeutet;
B zusammen mit den beiden vicinalen C-Atomen ein aromatisches System bedeutet,
worin
X S oder NR₅ (worin R₅ H, Methyl oder Benzyl ist) bedeutet;
Y S, O oder NR₆ (worin R₆ wie R₅ definiert ist) bedeutet;
R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkoxy, Mercapto, Methylmercapto oder Amino oder zusammen die Gruppe worin n 1 oder 2 ist, bedeuten;
R₃ und R₄ unabhängig voneinander (i) Wasserstoff oder (ii) einen gesättigten (C₁-C₁₂) oder ungesättigten (C₂-C₁₂), geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen (C₃-C₆) Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei der Kohlenwasserstoffrest ein- oder mehrfach, vorzugsweise ein- oder zweifach durch Hydroxy, Methoxy, Amino, (C₁-C₅)-Alkylamino, Di- (C₁-C₅)-alkylamino, Phenyl (das Phenyl kann bis zu fünffach, vorzugsweise ein- oder zweifach durch Hydroxy, Methoxy oder Halogen substituiert sein), oder durch einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (der Heterocyclus enthält ein oder zwei Heteroatome der Gruppe N, S und O und kann durch (C₁-C₃)-Alkyl substituiert sein) substituiert sein kann;
oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen Ring (ausgenommen ist der 1-Imidazolylring) bilden, der gegebenenfalls ein weiteres N, O oder S Heteroatom enthält, bedeuten;
R₇ wie R₃ definiert ist;
und R₈ H, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder -SCH₃ bedeutet; sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der B und R₈ wie oben definiert sind, mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR₃R₄, in der R₃ und R₄ wie oben definiert sind, zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ia umsetzt, und diese gewünschtenfalls mit einem Amin der allgemeinen Formel NH₂R₇, worin R₇ wie oben definiert ist, zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ib umsetzt;
oder
daß man für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib, [worin B, R₃ und R₈ wie oben definiert sind, R₄ Wasserstoff ist und R₇ jeweils gleich ist dem Substituenten R₃]
eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der B und R₈ wie oben definiert sind, mit einem primären Amin (NH₂R₃), worin R₃ wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib umsetzt und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib in ihr Säureaddtionssalz überführt.
2. Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der B und R₈ wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der B und R₈ wie in der gewünschten Verbindung IV definiert sind, mit N,N′-Carbonyldiimidazol umsetzt.
4. Verbindung der allgemeinen Formel III, in der B und R₈ wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin B und R₈ wie in der gewünschten Verbindung III definiert sind und R₉ eine Fluchtgruppe bedeutet, mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet wird, in der
R₉ 1-Imidazolyl, Methoxy, Hydroxy, Dialkylamino oder Fluoralkyl (z. B. Trifluormethyl), bedeutet, vorzugsweise 1-Imidazolyl, Alkoxy oder Hydroxy.
7. Verbindung der allgemeinen Formel II, in der B und R₈ wie in einem der Ansprüche 1, 2 und 4 definiert sind und R₉ wie in Anspruch 5 oder 6 definiert ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktives Derivat einer Furancarbonsäure der allgemeinen Formel VII, worin B und R₈ wie in der gewünschten Verbindung II definiert sind, cyclisiert.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4 und 7, worin B zusammen mit den vicinalen C-Atomen die Gruppe bedeutet und R₈ Wasserstoff ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 7 und 9, worin R₁ und R₂ in Position 6 beziehungsweise 7 sind.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 7, 9 und 10, worin R₁ und R₂ Methoxy sind.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung verwendet, worin B zusammen mit den vicinalen C-Atomen die Gruppe bedeutet und R₈ Wasserstoff ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 6, 8 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung verwendet, worin R₁ und R₂ in Position 6 beziehungsweise 7 sind.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 6, 8, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung verwendet, worin R₁ und R₂ Methoxy sind.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung mit einem Amin umsetzt, worin R₃ für Wasserstoff und R₄ für Methyl, Ethyl, Allyl, Propargyl, geradkettiges oder verzweigtes (C₃-C₅)Alkyl, Methoxy(C₁-C₄)alkyl oder Hydroxy(C₁-C₄)alkyl steht.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung mit einem Amin umsetzt, worin R₃ für Wasserstoff und R₄ für (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl steht.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung mit einem Amin umsetzt, worin R₃ und R₄ unabhängig voneinander für eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe stehen.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung mit einem Amin umsetzt, worin R₃ für H und R₄ für CH₃ oder (CH₃)₂CH-(CH₂)₂- oder C₂H₅-CH(CH₃)-CH₂- oder (CH₃)₃C- steht.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung mit einem Amin umsetzt, worin R₃ und R₄ für C₂H₅ stehen oder zusammen die Gruppe -(CH₂)₄- bilden.
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