TW201734023A - 溫諾平(vinorelbine)單酒石酸鹽及其藥學用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係針對結晶溫諾平單酒石酸鹽及其用於預防及治療癌症之用途，特別是非小細胞肺癌或乳癌。本發明亦有關於一種用於製造結晶溫諾平單酒石酸鹽之對應方法。

Description

溫諾平(VINORELBINE)單酒石酸鹽及其藥學用途
發明領域 本發明係針對結晶溫諾平(vinorelbine)單酒石酸鹽及其用於預防及治療癌症之用途，特別是非小細胞肺癌或乳癌。本發明亦有關於一種用於製造結晶溫諾平單酒石酸鹽之對應方法。
發明背景 長春花生物鹼，包括天然化合物長春新鹼及長春鹼，以及半合成衍生物，例如長春地辛(vindesine)及溫諾平，為廣泛用在再治療癌症之抗有絲分裂藥物。一般而言，已知長春花生物鹼為有絲分裂及細胞增殖的抑制劑。特別地，由於長春花生物鹼類藥物結合微管蛋白的能力，其等業已經顯示出抗增殖活性。
長春鹼及長春新鹼最初係單離自長春花(Catharanthus roseus G. Don)或日日春(Vinca rosea L.)。此等生物鹼為由二個吲哚單元組成的二聚體：長春花鹼(catharanthine)及文朵靈鹼(vindoline)。長春鹼及長春新鹼分別於1963年及1964年首先以商標癌備®(VELBE®)及安可平®(ONCOVIN®)、可在法國市場上買到。
溫諾平起初係於1980年代由皮爾波鐵爾(Pierre Potier)及同事所合成。該化合物為細胞週期期特異性且會干擾細胞生殖的能力。溫諾平通常在標準的第一線化學治療失敗之後或是在蒽環類為基的輔助療法及侵襲性纖維瘤病之6個月內復發之後，用於治療晚期非小細胞肺癌(單一製劑或作為組合療法的一部分)及轉移性乳癌。
在所有已知的藥學調配物中，溫諾平係以酒石酸氫鹽鹽類來使用。溫諾平酒石酸氫鹽為一種白色至黃色或淺棕色的非晶形粉末，其於固體形式為特別不穩定的，會對濕氣及光敏感。因此，其必須保存於緊緊密閉、耐光的容器內且儲存於-15℃以下的冷凍器內。然而，溫諾平酒石酸氫鹽溶液能保存於3-5℃之間的溫度下。此為用於可注射的製劑之水性溶液，及用於液體聚乙二醇、甘油、乙醇及水所構成的軟膠囊填充溶液二者的情況。
一種可注射的溫諾平調配物係於1989年以商標諾維本®(Navelbine®)在法國推出。然而，為了避免與靜脈內藥物遞送途徑有關聯的問題，對於一種具有如靜脈內的調配物相似功效的口服劑量形式有持續的需求。然而，事實證明發展此種口服劑量形式是很困難的，主要是由於溫諾平之不穩定性。
國際專利公開案WO 2003/101383 A2描述第一種可在市場上買到的口服調配物，一種含有溫諾平酒石酸氫鹽之軟明膠膠囊，溫諾平酒石酸氫鹽係溶解於一種含有聚乙二醇、甘油、乙醇及水的賦形劑混合物之內。此調配物已知為商標諾維本口服®(Navelbine Oral®)。縱然商業上是成功的，但是裝滿一種液體溫諾平組成物之軟明膠膠囊提供了相當有挑戰性及昂貴的技術，活性成分必需要不斷地維持在膠囊內的溶液中。此膠囊於周圍條件下穩定性很低且必須儲存於5℃冰箱內。再者，長期儲存於此溫度下之後，業已顯示出雜質的總量顯著地增高。
另一種如何使溫諾平酒石酸氫鹽穩定的方法是其之分散液與聚乙二醇之混合物，較佳為1:3至1:6的質量比，如國際專利公開案WO 2006/069938 A1內所述。分散液能分布於一種硬明膠膠囊內，如分離式藥丸或與壓錠賦形劑結合的錠劑形式。不過此調配物的辛苦之處是長期儲存之後會見到雜質的量，因而在連續供應溫諾平方面導致複雜的物流。
國際專利公開案 WO 2009/007389 A1描述一種由慣用的賦形劑及一種水溶性溫諾平鹽類製造的固體劑量形式，俾以方便製造。製造方法可以包括濕式造粒法或乾式混合不同組分接著將其等充填至硬明膠膠囊內或壓錠成膜衣錠。如WO 2009/007389 A1之口服劑量形式除溫諾平鹽類之外，還包含至少一種稀釋劑及至少一種潤滑劑。然而，此等固體劑量形式於正常條件下穩定性仍然很低且只有在5℃下歷時12個月的期間是穩定的。
儘管此等在藥學調配物方面的成就，然而，溫諾平酒石酸氫鹽作為生產穩定的口服劑量形式之活性藥學成分的臨床適用性仍然還受阻，由於該化合物持續的穩定性、溶解度及/或生體可用率問題。因而，仍然持續需要溫諾平酒石酸氫鹽的替代方案，也就是，一種固體形式為穩定的水溶性溫諾平鹽類，以及因而能以比較簡單且成本效率的方式而不危及該活性成分之溶解度及/或生體可用率，直接地調配為一種藥學組成物。
因此本發明的一個目的是要提供溫諾平單酒石酸鹽之藥學上可接受的形式，其於其製備為活性藥學成分及製備一種含有溫諾平之藥學組成物的二期間內，均具有良好的化學及/或物理穩定性及/或良好的加工性。
據發現如以下所述之結晶溫諾平單酒石酸鹽形式可以提供有利的性質，尤其是關於穩定性的問題，以及此外可以提升包含該溫諾平單酒石酸鹽結晶形式之口服劑量形式的性能。此外，與合適的賦形劑組合，結晶溫諾平可以提供用於發展口服藥學調配物以及方法的良好手段。
於是，本發明的一個目標是要提供一種克服以上限制之穩定的溫諾平鹽類，以及其之生產的對應方法。
發明概要 本發明係有關於結晶溫諾平單酒石酸鹽形式，包括不同的溶劑合物及水合物形式，其之製備方法，以及包含該結晶形式之藥學組成物及調配物。
於另一個態樣中，本發明係有關於包含作為藥學組成物的活性成分之穩定的溫諾平結晶形式，較佳地為供用於口服投與，其中該溫諾平結晶形式為表示為溶劑合物或水合物之單酒石酸鹽。
本發明之藥學組成物可以包含一種或更多二種賦形劑的混合物。
於又另一個態樣中，該藥學組成物係由結晶溫諾平單酒石酸鹽及一種賦形劑所組成，以及特別地係由結晶溫諾平單酒石酸鹽及一種共處理賦形劑所組成。
於另外的態樣中，本發明係有關於如本文所定義之藥學組成物用於預防及/或治療癌症，特別是非小細胞肺癌及乳癌。
從下列詳細說明及附圖，本發明之另外的具體例會變得顯而易見。
較佳實施例之詳細說明 本發明係基於意外發現到，溫諾平單酒石酸鹽可以能容易地以結晶形式提供，而且此結晶溫諾平單酒石酸鹽代表一種優秀的活性成分(與通常使用的溫諾平酒石酸氫鹽相比)用於治療癌症，特別是非小細胞肺癌或乳癌，其展現出明顯的熱穩定性及耐光性(photostability)而不危及溶解度及/或生體可用率，因而促進長期儲存。再者，業已發現結晶溫諾平單酒石酸鹽能直接地加工且調配成一藥學組成物，此結果是簡單且有成本效益的製造方法用於提供一種含溫諾平的藥劑，較佳為一種口服劑量形式。
下文將關於特定具體例並參照某些圖式來闡述本發明，但本發明並不限於此，而是僅受限於隨附的申請專利範圍。所述圖式僅為示意性及代表性的且應視為非限制性的。
在本說明及申請專利範圍使用術語「包含」之情形中，其並不排除其他的要素或步驟。出於本發明之目的，術語「由...組成」可視為術語「包含」之較佳具體例。若下文將一組定義為包含至少一定數量的具體例，此亦應理解為揭示較佳地僅由此等具體例所組成之群組。
在提及單數名詞使用不定冠詞或定冠詞，例如「一(a)」、「一(an)」或「該(the)」之情形中，除非另外具體陳述，否則此包括該名詞之複數形式。
在本發明上下文中指示數值之情形中，熟習此項技術者將理解到，所討論特徵之技術效應被確保在一準確度區間內，其通常涵蓋所出數值之±10%，且較佳±5%之偏差。
此外，在本說明及申請專利範圍中之術語第一、第二、第三、(a)、(b)、(c)及諸如此類，係用以區分類似要素且未必用以描述順序或時間次序。應理解到，如此使用之術語在合適情形下可互換，且本文中所述之本發明具體例能以本文中所述或圖解說明之順序以外的其他順序操作。
在下面使用術語之上下文中將提供該等術語之進一步定義。提供以下術語或定義僅僅用於幫助理解本發明。此等定義不應解釋為具有比熟習此藝者所理解之範疇更小的範疇。
當使用於本文中且除非另有說明，否則術語"溶劑合物"係指一種結晶結構內含有溶劑之結晶形式。當溶劑為水，溶劑合物便稱為"水合物"。一溶劑合物內的溶劑可以以化學計量或非化學計量的量存在。
典型地，該結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物包含少於25% (w/w)或少於20%(w/w)殘餘的溶劑含括於結晶結構內(換言之，以結晶形式的總重量為基準之總殘餘溶劑的重量)，也就是，結晶結構內合併或結合的溶劑分子。
於特定的具體例中，結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物包含少於15%(w/w)或少於13%(w/w)或少於11%(w/w)殘餘的溶劑，例如14.5%、14.0%、13.5%、13.0%、12.5%、12.0%、11.5%. 11.0%、10.5%或10.0%(各者w/w)。於較佳的具體例中，結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物包含少於10% (w/w)或少於7%(w/w)或少於3%(w/w)殘餘的溶劑，例如9.5%、9.0%、8.5%、8.0%、7.5%、7.0%、6.5%、6.0%、5.5%、5.0%、4.5%、4.0%、3.5%、3.0%、2.5%、2.0%、1.5%、1.0%或0.5%(各者w/w)。該溶劑典型為水或一種有機溶劑，例如一醇、酯、一醚或一酮或其混合物。於較佳的具體例中，該有機溶劑係選自於下列所組成的群組：丙酮、二乙基酮、乙酸乙酯或異丙醇或其混合物。
於特定的具體例中，該溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物包含溫諾平單酒石酸鹽比溶劑之莫耳比落在4:1至1:6的範圍內或落在2:1至1:5的範圍內，以及較佳為落在1:1至1:3的範圍內。
本文中使用之術語"結晶(crystalline)"將以常識來理解，也就是，溫諾平單酒石酸鹽係以結晶形式存在(換言之，非-非晶形(non-amorphous))，其係藉由舉例而言，從一種溶劑來使化合物結晶而獲得。
本文中使用之術語"耐光性(photostability)"將理解為，使得大約14 mg的量之待分析產物樣本放置於一種10 ml的淺色玻璃容量瓶內且於一光室內暴露於氙燈(波長300-800 nm；通量率250-765 W/m2)。已知的光降解產物3,6-環氧溫諾平的量係於具體的暴露時間量之後，藉著HPLC(高效液相層析)來判定。所述的耐光性測試程序符合歐洲藥典7.0內所述、使用暴露時間2小時之耐光性測定方法。
本文中使用之術語"熱穩定性"將理解為，使得一待分析產物樣本係於一定溫度下孵育。降解雜質係於具體孵育時間量之後，藉著HPLC來測定。
本文中使用之術語"降解雜質"將理解為，此一相關的產物樣本係進行HPLC分析且溫諾平內雜質含量之計算係依據歐洲藥典7.0內所述的方法來執行。
本技藝中只有一種用於製備固體狀態的溫諾平單酒石酸鹽的方法已經被報導(CN1437942A)，而且其係藉由從含有溫諾平單酒石酸鹽之丙酮溶液以乙醚予以沈澱。CN 1437942A內所述的方法之再現導致一種非晶形固體。添加不同的反溶劑至一種配於有機溶劑之溫諾平單酒石酸鹽，亦導致一種非晶形固體之形成。
業已發現非晶形溫諾平單酒石酸鹽一旦暴露於提高的温度及濕度持續期間是不穩定的，因此非晶形溫諾平單酒石酸鹽無法使用來製備穩定的口服劑量調配物。
業已意外地發現到，與溫諾平酒石酸氫鹽相比，溫諾平單酒石酸鹽能形成各種各樣的結晶形式。此等結晶形式包括有機溶劑合物及水合物形式。溫諾平單酒石酸鹽之結晶形式可以使用作為一種傑出的活性成分(有機溶劑合物形式或水合物形式)用於製造的一種藥學組成物，其具有明顯的熱穩定性及耐光性而不影響活性成分之溶解度及/或生體可用率。
結晶溫諾平單酒石酸鹽有機溶劑合物(譬如，丙酮溶劑合物、二乙基酮溶劑合物、異丙醇溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物)可以藉由一種包含下列的方法予以製備： (a) 提供配於含有至少一有機溶劑的一液體(舉例而言配於二氯甲烷)之一溫諾平單酒石酸鹽溶液； (b)使配於含有至少一有機溶劑的一液體之該溫諾平單酒石酸鹽溶液乾燥，直到獲得一乾燥的殘餘物； (c)使該乾燥的殘餘物溶解於含有至少一有機溶劑的一液體內以獲得一混合物； (d)使該混合物維持在加熱及攪拌下以獲得一固體沈澱物； (e)單離該固體沈澱物； (f)乾燥該固體沈澱物。
該獲得的結晶溶劑合物含有化學計量或非化學計量的量之有機溶劑，以及在60℃下真空乾燥的期間不會去溶劑化。
結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物的特徵係在於一粉末X射線繞射圖型，其包含在平均繞射角(2Q)處之波峰。一些結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物之XRD圖型係呈現於表1內。
業已出乎意料地發現到獲得的結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物具有高穩定性。
於另外較佳的具體例中，依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物之，係進一步特徵在於其之穩定性，也就是，該化合物能儲存於典型的儲存條件下至少三個月或至少六個月，且沒有可察覺到的降解(特別地，熱降解及/或光降解)。於特定的具體例中，該化合物能儲存至少24個月，且沒有可察覺到的降解。
於特定的具體例中，依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物的特徵係在於，在5℃ ± 3℃下6個月後，具有少於0.10 %降解之熱穩定性。
本文中使用之術語"降解"將被理解為關於一種樣本於特定的孵育期間之後，識別的(譬如，3,6-環氧溫諾平、4-O-去乙醯基溫諾平及溫諾平N-氧化物)及未識別的降解產物之總量。
典型地，在5℃ ± 3℃下3個月後，降解係少於0.02 %或少於0.01 %。較佳地，在5℃ ± 3℃下6個月後，降解係少於0.10 %或少於0.05 %。
於較佳的具體例中，依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物的特徵進一步在於，在25℃ ± 2℃下6個月後，少於0.10 %降解之熱穩定性。特別佳地，結晶溫諾平單酒石酸鹽係進一步特徵在在40℃ ± 2℃下2個月後，少於0.20 %降解之熱穩定性。
特別佳地，依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽係進一步特徵在在25℃ ± 2℃下6個月後，少於0.10 %或少於0.05 %降解之熱穩定性。典型地，在25℃ ± 2℃下6個月後，降解係少於0.05 %或少於0.02 %。
於另外較佳的具體例中，依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽係進一步特徵在在40℃ ± 2℃下2個月後，少於0.20 %或少於0.15 %降解之熱穩定性。
各種類型的溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物即使於60℃之壓力條件下仍保持穩定。丙酮溶劑合物及異丙醇溶劑合物在60 ℃儲存一週後，與溫諾平酒石酸氫鹽相比，其等未顯示出任何化學降解。
然而，有機溶劑合物很少使用於藥物，因為藥學上可接受的溶劑數量很小且溶劑為揮發性的，因而使得維持溶劑於結晶內是很困難的。
出乎意料地發現，藉由使溶劑合物形式暴露於具有不同相對濕度水準及溫度的空氣，能從任一該溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物獲得一種結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物。具有不同相對濕度水準及溫度的空氣及惰性氣體亦稱為“水蒸氣”。
本發明提供一種用於製備溫諾平單酒石酸鹽水合物的方法，其係藉由使溶劑合物形式暴露於水蒸氣來進行。從不同的溶劑合物製備的水合物形式具有相同的結晶結構，以及發現殘餘溶劑的含量係落在ICH界限之內。
溶劑合物轉化成水合物係於不同的控制條件下執行。轉化期間的溫度區隔係由20至70 ℃，較佳由40至60 ℃，相對濕度係由30%RH至75%RH，較佳為由40至60%RH。轉化時間係介於8及48小時之間，較佳為介於16及32小時之間。
溫諾平單酒石酸鹽水合物係由於水取代有機溶液而獲得。此取代後的含水量係介於0.5及10 w/w %之間，較佳為介於3及7 w/w %之間。
依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物的特徵係在於一X射線粉末繞射圖型，其包含在7.9°、9.5°、10.3°、10.8°及13.4°、13.6°、14.5° (各者± 0.2°)之平均繞射角(2Q)處之波峰。
在一特定具體例中，該結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物的特徵係在於表2及圖5中所闡釋之粉末X射線繞射圖型。
本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物亦特徵在於其如圖8 所描繪之微差掃描熱量法(DSC)溫度記錄圖，於179.4℃具有尖銳的吸熱訊號。本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物的特徵係在於圖7 所描繪的熱重量分析(TGA)溫度記錄圖。
穩定性研究出乎意料地支持結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物非常高的穩定性。
依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物係進一步特徵在於其之穩定性，也就是，該化合物能儲存於典型的儲存條件下至少三個月或至少六個月，且沒有可察覺到的降解(特別為，熱降解及/或光降解)。於特定的具體例中，該化合物能儲存至少24個月且沒有可察覺到的降解。
於特定的具體例中，依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物的特徵係在於，在25℃下6個月後，具有少於0.05 %降解之熱穩定性。
本文中使用之術語"降解"將被理解為關於一種樣本於特定的孵育期間之後，識別的(譬如，3,6-環氧溫諾平、4-O-去乙醯基溫諾平及溫諾平N-氧化物)及未識別的降解產物之總量。
典型地，在25℃下3個月後，降解係少於0.10 %或少於0.05 %。較佳地，在25℃下6個月後，降解係少於0.05 %或少於0.02 %。
於較佳的具體例中，結晶溫諾平單酒石酸鹽係進一步特徵在於，在40℃ ± 2℃下2個月後，少於0.15 %降解之熱穩定性。
各種類型的溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物及水合物即使於60℃之壓力條件下仍保持穩定。在60 ℃儲存一週後，溫諾平單酒石酸鹽水合物的特徵係在於少於0.10 %降解之熱穩定性。
於另外特定的具體例中，依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物或水合物的特徵進一步在於，與溫諾平酒石酸氫鹽相比，在樣本光照30 min後具有少於0.3 %或少於0.2 %降解的耐光性，或是在樣本光照120 min後具有少於0.7 %或少於0.5 %降解的耐光性(以所生產的3,6-環氧溫諾平的量來判定)，如表11內所顯示的。
於另外的態樣中，本發明係有關於本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽用於預防及/或治療癌症。於較佳的具體例中，本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽係用於預防及/或治療非小細胞肺癌或乳癌。
於又另一個態樣中，本發明係有關於一種包含本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽的藥學組成物。
可使用慣用的固體或液體載體(vehicle)或稀釋劑以及適合於所需的投與模式類型之藥學添加劑，來調配藥學組成物。
由於溫諾平單酒石酸鹽之結晶本質，藥學組成物典型地為一種固體組成物，且活性藥學成分溫諾平單酒石酸鹽係以結晶形式予以提供(圖11)。藥學組成物可以經由任何投與途徑予以投與，局部或全身性，例如非經腸、局部及口服，且口服投與為特別佳的。於其他較佳的具體例中，藥學組成物係提供為劑量形式，也就是，一種即用型(ready-to-use)調配物。
特別佳地，依據本發明之藥學組成物為一種固體口服劑量形式，也就是，一種口服投與即用型調配物。於較佳的具體例中，該固體口服形式係選自於下列所組成的群組：膠囊、錠劑、藥片、顆粒、藥丸及粉末，且膠囊與錠劑為最佳的。於非常佳的具體例中，膠囊為明膠羥丙基甲基纖維素或普蘭(pullan)，膠囊，以硬明膠膠囊為特別佳的。於其他非常佳的具體例中，錠劑係藉由直接壓錠或乾式壓實來獲得。
膠囊與錠劑二者可以為未包衣或包衣的，其包括錠核心及包覆於錠核心上的內部密封塗層。
所有此等口服劑量形式於本技藝中是已確立的(參見例如，Gennaro, A.L. and Gennaro, A.R. (2000),Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA; Crowder, T.M.等人(2003)A Guide to Pharmaceutical Particulate Science . Interpharm/CRC, Boca Raton, FL; Niazi, S. K. (2004)Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations , CRC Press, Boca Raton, FL; Podczeck, F. and Jones, B.E. (2004)Pharmaceutical Capsules , 2nd Ed., Pharmaceutical Press, London)。
藥學組成物內所存在之結晶溫諾平單酒石酸鹽的量，典型地相當於5-250 mg的溫諾平鹼或10-200 mg的溫諾平鹼之等效物(equivalent)，以及較佳為15-150 mg的溫諾平鹼之等效物。於特定的具體例中，藥學組成物內所存在之活性成分的量相當於20-100 mg的溫諾平鹼之等效物，例如相當於20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg的溫諾平鹼之等效物。溫諾平鹼之分子量為778.93，而溫諾平單酒石酸鹽之分子量為929.03。
依據本發明，應該明白的是藥學組成物之活性成分係以有效達成所欲的藥理效應的任何量存在，以致當投與至病人時會停止腫瘤進展或誘發腫瘤細胞之細胞凋亡效應。有效量一般係根據一些因素來選擇譬如，病人的年齡、尺寸和一般情況及待治療的醫療情況，以及用熟悉此藝者所熟知且很容易實施的各種手段來判定，舉例而言劑量範圍試驗。要投與至一個體的結晶溫諾平單酒石酸鹽之每日劑量典型地相當於5-1000 mg的溫諾平鹼或10-500 mg的溫諾平鹼或10-200 mg的溫諾平鹼，以及較佳為20-100 mg的溫諾平鹼之等效物。
於再其他較佳的具體例中，本發明之藥學組成物，例如一種固體口服劑量形式，其特徵係在於在25℃ ± 2℃下2個月後，具有少於0.15 %或少於0.10 %或少於0.05 %降解之熱穩定性。特別地，在6個月後降解係少於0.2 %或少於0.15 %或少於0.10 %，以及特別佳地，在6個月後降解係少於0.15 %或少於0.10 %。
於另外特別佳的具體例中，本發明之藥學組成物，例如一種固體口服劑量形式，其特徵係在於在40℃ ± 2℃下3個月後，具有少於0.2 %或少於0.15 %或少於0.10 %降解之熱穩定性。
本發明之藥學組成物可包含至少一種賦形劑，特別是至少一種共處理賦形劑。典型地，本發明之藥學組成物包含一種單一賦形劑，但也可以包含二種或更多種賦形劑的混合物，舉例而言一種共處理賦形劑的形式。於較佳的具體例中，該藥學組成物缺乏聚乙二醇。
本文中使用之術語"賦形劑"係指一種藥學組成物內除了該活性成分以外的任何物質，其業已適當地評估安全性以及含括於一藥物遞送系統內，以幫助處理或幫助製造、防護、支持、提升穩定性、生體可用率或病人的接受性、協助產品識別，或提升儲存或使用期間藥物遞送系統之整體的安全性及有效性之任何其他的特性。
本文中使用之術語"共處理賦形劑"可定義為組合二種或更多種已確立的賦形劑。賦形劑之共處理會導致具有比簡單的物理混合其等組分更為優秀性質的賦形劑，舉例而言，在較佳的流動性、改良的可壓縮性、較佳的稀釋潛力、再加工性、穩定性、更少的填充重量變異，以及受控粒度方面。共處理之目標是要獲得一種關於其之功能性/價值比有附加價值的產物。
發展共處理賦形劑始於選擇待組合的賦形劑、其等之標的比例、得到具有所欲物理化學參數之最佳化產物的製備方法之選擇，並且以最小化避免批次間變異作結束。一種合理價格的賦形劑必須組合以最佳量的功能材料俾以獲得整合性產物，其具有比簡單的組分混合更優秀的功能性。共處理是令人感興趣，因為產物是以特殊方式進行物理修飾而不改變化學結構。組分之固定且均質的分布係透過使其等包埋於小顆粒內來達成。凝析之減少係透過使活性物附著於多孔顆粒上，使得方法驗證及製程中控制方便可靠(特別是於以下回顧：Gohel, M.C. and Jogani, P.D. (2005)J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 8 , 76-93)。
本發明藥學組成物內要使用的"共處理賦形劑"之商業上可以買到的實例特別是包括果糖/澱粉(Advantose FS-95；SPI Polyols，法國)、微晶型纖維素/瓜爾膠(Avicel CE-15；FMC，USA)、微晶型纖維素/乳糖(Cellactose；Meggle，德國)、蔗糖/糊精(DI-PAC；American Sugar，USA)、乳糖/PVP/交聯聚維酮(crospovidone)(Ludipress；BASF，路德維希港)、顆粒甘露醇(Pearlitol SD；Roquette，法國)、無水乳糖/乳糖醇(lactitol) (Pharmatose DCL40；DMV，荷蘭)、乙酸乙烯酯/乙烯氫吡咯酮(vinyl pyrollidone)(Plasdone S-630；ISP，USA)、微晶型纖維素/矽酸膠(colloidal silica) (Prosolv，Pen West，USA)以及乳糖/玉米澱粉(Starlac；Roqette，法國)。各自的商標及例示性係提供於"共處理賦形劑"之實施例中，特別適於生產口服劑量形式，特別是包括甘露醇/纖維素(舉例而言，50:50 (w/w)；60:40 (w/w)或70:30(w/w))、磷酸二鈣/澱粉(舉例而言，25:75 (w/w))、乳糖/甘露醇(舉例而言，1:1、1:2、2:1、1:3或3:1)、甘露醇/微晶型纖維素/氣霧劑(舉例而言，70:29:1或30:69:1)、交聯聚維酮/澱粉羥乙酸鈉(舉例而言，1:1、1:2或1:3)，以及聚葡萄胺糖/氣霧劑(舉例而言，1:1)。
於另外較佳的具體例中，該共處理賦形劑為一種玉米澱粉及預糊化澱粉的混合物。該玉米澱粉及預糊化澱粉的混合物可以以任何比率予以混合(以最終混合物的總重量為基準)。然而，玉米澱粉的部分較佳係超過50%(w/w)，舉例而言60% (w/w)、70% (w/w)、80% (w/w)、85% (w/w)、90% (w/w)或是95% (w/w)。特別佳地，該共處理賦形劑代表一種85-95%(w/w)玉米澱粉及5-15 %(w/w)預糊化澱粉的混合物。舉例而言，此混合物可以藉由共噴霧乾燥予以製備。後者的混合物為商業上可以從各種供應商買到的，舉例而言從Colorcon，West Point，PA，美國，以商標StarCap 1500上市。於一特定的具體例中，介於結晶溫諾平單酒石酸鹽及StarCap 1500之間的重量比係落在1:1(w/w)及1:10(w/w)之間的，以及較佳為1:1(w/w)及1:5(w/w)之間的範圍內。
於另外的態樣中，本發明係有關於本發明之藥學組成物，以及特別為固體口服劑量形式，用於預防及/或治療癌症。於較佳的具體例中，本發明之藥學組成物，以及特別為固體口服劑量形式，係用於預防及/或治療非小細胞肺癌或乳癌。
於又另一個態樣中，本發明係有關於一種用於製造該藥學組成物之方法，以及特別地如本文所定義之固體口服劑量形式，其包含： (a)提供結晶溫諾平單酒石酸鹽；以及 (b)調配該結晶溫諾平單酒石酸鹽呈一種固體口服劑量形式。
特別佳地，結晶溫諾平單酒石酸鹽係予以調配為粉碎形式於一種膠囊內，尤其是一種硬明膠膠囊。任擇地，結晶溫諾平單酒石酸鹽係藉由直接壓錠或乾式壓實予以調配為一錠劑。所有此等技術於本技藝已是確立的。
本發明係透過圖式及下列實施例予以進一步說明，其等僅為了說明本發明的目的，且無論如何不被解釋為所主張的標的之限制。實施例 材料及方法
X射線粉末繞射分析係使用一種STOE-STADI P透射繞射儀及下列設置來執行：nCu-Kα1輻射(λ = 1.54056 Å)；U = 40 kV；I = 35 mA；主光束單色器(彎曲的Ge(111))；線性位置靈敏偵檢器；狹縫：1 mm；d = 8 mm；角度區域：2Q = 2至38；步寬D2Q = 0.02°；25 s/0.2°步。粉末起初充滿於二個麥拉箔膜(Mylar foils)之間然後裝至具有d = 8 mm遮罩的樣本架內。
熱重量分析(TGA；用於判定殘餘溶劑的含量)係藉由用一種校準超微量天平，來精確稱量樣本至鋁氧坩堝(100 µl，用一種具有雷射鑽孔50 µm孔之鋁氧蓋予以密封)內來執行。測量：Mettler TGA/DSC1，大烘箱；氣體控制箱(滌洗氣：N2 ，80 ml/min，質量流量受控制的)。
微差掃描熱量法(DSC；用於判定熔點)係藉由用一種校準超微量天平，來精確稱量樣本至鋁氧坩堝(70 µl，用一種鋁氧蓋予以密封)內來執行。測量：具有DSC 30模組之Mettler TC11-TA-處理器或具有銀烘箱與陶瓷感測器結晶體之Mettler DSC 25以及Mettler TC15A-TA-控制器(25℃至250℃, 10℃/min)。滌洗氣：N2 ，80 ml/min，質量流量受控制。校正：在樣本測量前用超純銦(In)直接執行作為參考材料(溫標，熱-流標度)。
溫諾平內雜質含量的HPLC分析及計算係依據歐洲藥典7.0內所述的方法來執行。
實施例1 ： 從溫諾平酒石酸氫鹽製備結晶溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物
使溫諾平酒石酸氫鹽(1000 g)溶解於水(10 L)內的，以及用NaOH將pH調整至6.0。混合物係用CH2 Cl2 (10 L)來處理，以及持續攪拌另外10 min。使有機相分離，以及用水(3 L)予以處理。持續攪拌另外10 min且分離有機相(8-12 L)。使溶劑蒸發(40 ℃，380 - 400托，繼而降至≤ 25托)。將殘餘物溶解於丙酮(7 L)之內。添加製備溫諾平單酒石酸鹽所需之經計算量的L(+)-酒石酸(根據滴定結果)。獲得的溫諾平單酒石酸鹽溶液加熱至回流，以及持續攪拌大約1 h。混合物係於真空下濃縮(70-100托；大約1 L的丙酮被蒸發)。將形成的混合物過濾以及沈澱物係用丙酮(1 L)予以清洗且於真空下乾燥(40-50 ℃，25托，2-4 h)。產量– 905 g，HPLC純度– 99.9 %，丙酮含量–9.5 %(GC(氣相層析法))。
獲得的樣本係藉由粉末X射線繞射予以特徵化，以及獲得圖1描繪的PXRD圖型及如表3中列出的波峰。
實施例2 ： 結晶溫諾平單酒石酸鹽二乙基酮溶劑合物之製備
如實施例1中所製備之1.5 g的溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物溶解於20 mL的二氯甲烷(dichlomethane)之內。形成的溶液係於40℃減壓下蒸發至乾燥。殘餘物係溶解於17 mL的二乙基酮內，於40℃下攪拌。形成的混合物係於50-55℃下攪拌2小時，直到結晶作用完成。冷卻至室溫之後，將結晶過濾、用二乙基酮清洗，以及在大約55℃真空下乾燥2小時。獲得HPLC純度–99.9 %及二乙基酮含量–9.4 %(GC)之1.4 g的溫諾平單酒石酸鹽二乙基酮溶劑合物。獲得的樣本係藉由粉末X射線繞射予以特徵化，以及獲得圖2描繪的PXRD圖型及如表4中列出的波峰。
實施例3 ： 結晶溫諾平單酒石酸鹽乙酸乙酯溶劑合物之製備
如實施例1中所製備之1.5 g的溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物溶解於20 mL的二氯甲烷內。形成的溶液係於40℃減壓下蒸發至乾燥。殘餘物係溶解於40 mL的乙酸乙酯之內，於40℃下攪拌。形成的混合物係在50-55℃下攪拌2小時，直到結晶作用完成。冷卻至室溫之後，將結晶過濾、用乙酸乙酯清洗，以及在大約55℃真空下乾燥2小時。獲得HPLC純度–99.9 %及乙酸乙酯含量–14.2 %(GC)之1.2 g的溫諾平單酒石酸鹽乙酸乙酯溶劑合物。獲得的樣本係藉由粉末X射線繞射予以特徵化，以及得到如圖3描繪的PXRD圖型及如表5中列出的波峰。
實施例4 ： 結晶溫諾平單酒石酸鹽異丙醇溶劑合物之製備
如實施例1中所製備之1.5 g的溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物溶解於20 mL的二氯甲烷之內。形成的溶液係在40℃減壓下蒸發至乾燥。殘餘物係溶解於40 mL的異丙醇之內，在45-50℃下攪拌。混合物係在45-50℃減壓下緩慢地蒸發至50%的起始體積。形成的混合物係在50-55℃下攪拌2小時，直到結晶作用完成。冷卻至室溫之後，將結晶過濾、用異丙醇清洗，以及在大約55℃真空下乾燥2小時。獲得HPLC純度–99.9 %及異丙醇含量–8.4 %(GC)之1.3 g的溫諾平單酒石酸鹽異丙醇溶劑合物。獲得的樣本係藉由粉末X射線繞射予以特徵化，以及得到如圖4描繪的PXRD圖型及如表6中列出的波峰。
實施例5 ： 結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物之製備
如實施例1所述而獲得的150 g的溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物係在60 ℃及大約40 %之相對濕度下予以孵育16小時。最後，獲得HPLC純度–99.9 %及殘餘丙酮的含量–0.16 % (GC)之140 g的結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物。獲得的樣本係藉由粉末X射線繞射予以特徵化，以及得到如圖5描繪的PXRD圖型及如表7中列出的波峰。
實施例6 ： 從乙酸乙酯溶劑合物製備結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物
如實施例3所述所獲得的1.0 g溫諾平單酒石酸鹽乙酸乙酯溶劑合物係在30 ℃及大約60 %之相對濕度下孵育120小時。最後，獲得HPLC純度–99.9 %及殘餘乙酸乙酯含量–0.05 % (GC)之0.9 g的結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物。獲得的樣本係藉由粉末X射線繞射予以特徵化，以及PXRD圖型係與圖5中所描繪、從丙酮溶劑合物獲得的溫諾平單酒石酸鹽水合物相同。
實施例7 ： 從濕乙醇(wet ethanol)藉由結晶來製備結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物
如實施例1中所製備之1.5 g的溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物溶解於20 mL的二氯甲烷之內。形成的溶液係在40℃減壓下蒸發至乾燥。殘餘物係溶解於30 mL的絕對乙醇內，在40℃下攪拌。得到的溶液係予以真空蒸發至10 mL且添加0.2 mL的水。之後添加20 mg的結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物種晶，以及形成的混合物係在室溫下攪拌2小時。將形成的沈澱物過濾、用絕對乙醇清洗，以及在大約55℃真空下乾燥1小時。最終，獲得HPLC純度–99.9 %之0.8 g的結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物。獲得的樣本係藉由粉末X射線繞射予以特徵化，以及PXRD圖型係與圖5中所描繪如實施例5獲得的溫諾平單酒石酸鹽水合物相同。
實施例8 ： 結晶溫諾平單酒石酸鹽有機溶劑合物之穩定性
依據實施例1來生產的三種另外代表性批次的結晶溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物，係予以分析穩定性(換言之，批次編號011213、編號021213及編號010414)。樣本分別暴露在5℃及25℃的溫度下歷時三及六個月。批次編號010414亦分別暴露在40℃的溫度下(在60% ± 2%的相對濕度下)歷時15天、1個月及二個月。
例示性結果係總結於下列表8內。
測試的全部三個批次的結晶溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物，展現出在5℃ ± 3℃及25℃ ± 2℃下六個月儲存之後幾乎沒有降解，以及在40℃下二個月儲存之後只有最小的降解。
因此，結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物之穩定性，與溫諾平酒石酸氫鹽相比，如表9內所顯示出係顯著改良的。
實施例9 ： 結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物之穩定性
依據實施例5所生產的結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物，係予以分析穩定性。樣本分別暴露在25℃及40℃的溫度下歷時三及六個月。
結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物之降解雜質的整體累積，在40℃下6個月後不超過0.15 %，以及在25℃下6個月後不超過0.02% (表10)。
再者，執行依據本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物及溫諾平酒石酸氫鹽之比較的光降解分析。
將樣本(各者大約14 mg)放置於10 ml的淺色玻璃容量瓶內且在一光室內暴露於氙燈(波長300-800 nm；通量率250-765 W/m2 )。藉著HPLC來判定各種時間點之已知的光降解產物3,6-環氧溫諾平的量。
得到的結果顯示於表11內。所有受照樣本的溶液獲得的層析圖內偵檢到起因於已知的光降解產物(3,6-環氧溫諾平)之波峰。溫諾平酒石酸氫鹽觀察到顯著地更強烈的3,6-環氧溫諾平之累積。 實施例10 ： 非晶形溫諾平單酒石酸鹽之製備
作為比較實施例，非晶形溫諾平單酒石酸鹽係依據下列程序予以製備：將2.0 g的溫諾平單酒石酸鹽溶解於5 ml的二氯甲烷(DCM)內，以及在40℃真空下蒸發至乾燥歷時30 min.。繼而，使殘餘物溶解於5 ml的DCM內。添加50 ml的庚烷至溶液，以及持續攪拌大約5 min.。將沈澱物過濾、用庚烷來清洗，以及在40℃真空下乾燥20 min.。最後，藉由HPLC來分析樣本。圖6描繪代表性批次的非晶形溫諾平單酒石酸鹽之例示性X射線粉末繞射分析的結果。無可偵檢到的波峰。
為了評估化合物之熱穩定性及耐光性，使樣本暴露在40℃的溫度下歷時2週藉由HPLC予以分析。結果係總結於表12內。
從數據顯而易見的是，已經在40 ℃下孵育二週後，非晶形溫諾平單酒石酸鹽(與本發明之結晶形式相比)展現出顯著的降解。於是，以上顯示的改良的熱穩定性及耐光性數據可以明確地歸屬於依據本發明之溫諾平單酒石酸鹽結晶形式。實施例11. 製備溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物/StarCap 40 mg HGCs(硬明膠膠囊)之膠囊調配物
溫諾平單酒石酸鹽係與大概一半調劑的StarCap 1500予以預混合，通經一個篩子且收集於一種中型散裝容器內。用剩餘的StarCap 1500注滿篩子並予以收集。中型散裝容器之內含物係予以摻合直到內含物均勻為止。用溫諾平單酒石酸鹽以及玉米澱粉與預糊化澱粉的共處理混合物裝滿一種2號尺寸的硬明膠。該膠囊含有大概48 mg的溫諾平單酒石酸鹽(相當於40.00 mg的溫諾平)與大概72.00 mg的StarCap 1500。體特徵如下：安息角(angle of response)24，體密度(bulk density)0.581 g/ml，敲擊密度(tapped density)0.714 g/ml，豪斯納比(Hausner ratio) 1.229，LoD測定3.79%。散粒分布的數據顯示出大約60%的顆粒大小為0.08 mm，18%的大小為0.125 mm。
業已測試溫諾平單酒石酸鹽HGC在37℃下、以75 rpm、於900 ml 0.1 N HCl內之溶解，以及與商業批次的諾維本口服(Navelbine Oral) 30 mg SGC(軟明膠膠囊)作比較。溶解剖面圖顯示溫諾平單酒石酸鹽HGC於45 min之後達成大約98%的釋放，而溫諾平SGC於45 min之後達成97%的釋放(表13)。
當比較配於三種不同的溶解媒介之30 mg HGC的溶解剖面圖時，未辨識出顯著的差異。於所有三種媒介內，HGCs的溶解符合一般要求於NMT(不多於)15 min內NLT(不小於)85%(圖9)。實施例12. 製備溫諾平單酒石酸鹽水合物/StarCap 30 mg HGCs之膠囊調配物
溫諾平單酒石酸鹽水合物係與大概一半調劑的StarCap 1500予以預混合，通經一個篩子且收集於一種中型散裝容器內。用剩餘的StarCap 1500注滿篩子並予以收集。中型散裝容器之內含物係予以摻合直到內含物均勻為止。用溫諾平單酒石酸鹽以及玉米澱粉與預糊化澱粉的共處理混合物裝滿一種3號尺寸的硬明膠。該膠囊含有大概36.00 mg的溫諾平單酒石酸鹽(相當於30.00 mg的溫諾平鹼)及大概114.00 mg的StarCap 1500。體特徵如下：流動性1.2-2 sec/100g，安息角26，體密度(bulk density)0.51 g/ml，敲擊密度0.66 g/ml，豪斯納比(Hausner ratio)1.29，LoD測定1.0%。散粒分布的數據顯示出大約20%的顆粒大小為0.2 mm，18%的大小為0.31 mm且超過50%的大小為0.5 mm。
業已測試溫諾平單酒石酸鹽HGC在37℃下、以75 rpm、於900 ml 0.1 N HCl內之溶解，以及與商業批次的諾維本口服(Navelbine Oral) 30 mg SGC作比較。溶解剖面圖顯示溫諾平單酒石酸鹽HGC在45 min之後達成大約97%的釋放，而溫諾平SGC在45 min之後達成98%的釋放(表13)。
當比較配於三種不同的溶解媒介之30 mg HGC的溶解剖面圖時，未辨識出顯著的差異。於所有三種媒介內，HGCs的溶解符合一般要求於NMT(不多於) 15 min內NLT(不小於)85%(圖10)。
從表14及表15顯而易見，分析數據顯示該調配物符合所有的研究要求，包括裝量一致性、分析/純度、水分解。
實施例11及12的結果顯示結晶溫諾平單酒石酸鹽能以共處理澱粉予以調配，提供簡單及穩健的調配物，沒有其他賦形劑，準備用於擴大規模。
實施例13 ： 含有膠囊調配物的結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物之穩定性
分別在25℃及40℃的溫度下判定含有膠囊調配物的溫諾平單酒石酸鹽水合物之穩定性。獲得的結果總結於表16內。從表格顯而易見，產物在25℃下6個月的期間以及在40℃下3個月的期間仍是穩定的。
諾維本口服軟明膠膠囊及本發明之硬明膠膠囊的穩定性比較結果係顯示於表 17 內。孵育係在25℃ ± 2℃及60% ± 2%的相對濕度下執行歷時六個月，如以上所述。
獲得的結果再次顯示該硬明膠膠囊調配物實際上不存在降解，而已建立的軟明膠膠囊觀察到實質降解。實施例14 ： 錠劑調配物14.1 直接壓錠
使用溫諾平單酒石酸鹽作為活性成分的錠劑係藉由直接壓錠來生產。製備含有大概36 mg的結晶溫諾平單酒石酸鹽(相當於30 mg的溫諾平鹼)、85 mg微晶型纖維素(Avicel PH 102；Sigma-Aldrich，Munich，德國)、10 mg StarCap 1500 (Colorcon，West Point，PA，USA)、0.5 mg膠體二氧化矽(colloidal silica dioxide)，以及1 mg硬脂酸鎂之錠劑核心。錠劑的分解時間被判定為大概二分鐘且在15分鐘內＞ 85%之溶解。再者，膜衣錠係使用Opadry薄膜包衣系统(Colorcon，West Point，PA，USA)予以製備。14.2 滾筒壓實
使用滾筒壓實乾式造粒法來製備溫諾平錠劑。將36 mg的結晶溫諾平單酒石酸鹽(相當於30 mg的溫諾平鹼)、85 mg微晶型纖維素(Avicel PH 102；Sigma-Aldrich，Munich，德國)，及10 mg StarCap 1500 (Colorcon，West Point，PA, USA)混合10 min.。粒內硬脂酸鎂係經由一種250 µm篩來純化，添加至一混合物且混合額外的5 min.。形成的混合物係於一種滾筒式壓實機上壓實。膠體二氧化矽(Colloidal silicon dioxide)及幾克的顆粒係藉由使其等通經一種30篩目的篩予以去集塊(de-lumped)。將混合物添加至顆粒且摻合額外的5 min.。粒外的(Extra-granular)硬脂酸鎂亦如以上所述予以純化，於壓錠前添加且混合額外的五分鐘。錠劑的分解時間被判定為小於三分鐘且在15分鐘內＞ 85%之溶解。
本文以說明性方式闡述之本發明可在不存在本文中未特定揭示之任一要素或多個要素、任一限制或多個限制的情形下適當地實施。因此，例如，術語「包含(comprising)」、「包括(including)」、「含有(containing)」等應廣泛地且不受限地理解。此外，本文中所採用之術語及用語係用作說明性而非限制性術語，且此等術語及用語之使用並非意欲排除所顯示及所闡述特徵或其部分之任何等效形式，而應認識到，在所請求本發明之範圍內可存在各種修飾。因此，應理解，儘管已藉由實施例 及及可選特徵來特定揭示本發明，但熟習此項技術者亦可採取本文所體現之本發明之修飾及變化，且此等修飾及變化認為在本發明之範圍內。
本文已廣泛且一般性地闡述本發明。在一般揭露內容內之每一較窄種類及亞屬分組亦形成本發明的一部分。此包括具有前提條件或否定限制以將任何標的物自該屬中去除之本發明之一般闡述，無論所除去材料在本文中是否具體敘述。
圖1 描繪結晶溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物之X射線粉末繞射分析的結果。圖2 描繪結晶溫諾平單酒石酸鹽二乙基酮溶劑合物之X射線粉末繞射分析的結果。圖3 描繪結晶溫諾平單酒石酸鹽乙酸乙酯溶劑合物之X射線粉末繞射分析的結果。圖4 描繪結晶溫諾平單酒石酸鹽異丙醇溶劑合物之X射線粉末繞射分析的結果。圖5 描繪結晶溫諾平單酒石酸鹽異丙醇水合物之X射線粉末繞射分析的結果。圖6 描繪非晶形溫諾平單酒石酸鹽之X射線粉末繞射分析的結果。圖7 描繪結晶溫諾平單酒石酸鹽異丙醇水合物之代表性熱重量分析(TGA)的結果。圖8 描繪如本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽異丙醇水合物之代表性微差掃描熱量法(DSC)分析(密閉CSC槽(closed CSC cells))。圖9 描繪包含配於三種不同的溶解媒介之結晶溫諾平單酒石酸鹽丙酮溶劑合物之HG膠囊的溶解測試結果。圖10 描繪包含配於三種不同的溶解媒介之結晶溫諾平單酒石酸鹽丙酮水合物之HG膠囊的溶解測試結果。圖11 描繪如本發明之結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物及填充膠囊的賦形劑之混合物，之代表性X射線粉末繞射分析的結果。
(無)

Claims (27)

  1. 一種結晶溫諾平(vinorelbine)單酒石酸鹽。
  2. 如請求項1之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該結晶溫諾平單酒石酸鹽係以一溶劑合物存在。
  3. 如請求項2之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物含有一有機溶劑及/或水。
  4. 如請求項3之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該有機溶劑為一醇、一酯、一酮、一醚或其等之混合物。
  5. 如請求項4之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該有機溶劑為丙酮、二乙基酮、乙酸乙酯、異丙醇或其等之混合物。
  6. 如請求項2至5中任一項之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物含有少於25%(w/w)，較佳為少於20%(w/w)，更佳為少於15%(w/w)，更佳為少於10%(w/w)，更佳為少於5%(w/w)，更佳為少於2.5%(w/w)且最佳為少於1.5%(w/w)的有機溶劑在該結晶溫諾平單酒石酸鹽之結晶結構內。
  7. 如請求項5或6之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該有機溶劑為丙酮、異丙醇或其等之混合物。
  8. 如請求項2至7中任一項之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物為一水合物。
  9. 如請求項8之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物含有0.5-10%(w/w)，較佳為3-7%(w/w)的水，以及少於2.5%(w/w)，更佳為少於1.5%(w/w)，且最佳為少於0.75%(w/w)的有機溶劑在該結晶溫諾平單酒石酸鹽之結晶結構內。
  10. 如請求項8或9之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該結晶溫諾平單酒石酸鹽水合物的特徵係在於一粉末X射線繞射圖型，其包含在7.9°、9.5°、10.3°、10.8°及13.4°、13.6°及14.5°(各者±0.2°)之平均繞射角(2Q)處的波峰。
  11. 如請求項1至10中任一項之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該結晶溫諾平單酒石酸鹽的特徵係在於展現一熱穩定性，其： 在25℃ ± 2℃下2週後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，較佳為在25℃ ± 2℃下1個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，更佳為在25℃ ± 2℃下3個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，更佳為在25℃ ± 2℃下6個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質， 更佳為在40℃ ± 2℃下2週後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，更佳為在40℃ ± 2℃下1個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，更佳為在40℃ ± 2℃下3個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，且最佳為在40℃ ± 2℃下6個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質。
  12. 如請求項7之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該結晶溫諾平單酒石酸鹽的特徵係在於展現一熱穩定性，其： 在60℃ ± 2℃下1週後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，及/或在60℃ ± 2℃下8週後，產生少於0.3 %的溫諾平降解雜質。
  13. 如請求項1至12中任一項之結晶溫諾平單酒石酸鹽，其中該結晶溫諾平單酒石酸鹽的特徵係在於展現一耐光性(photostability)，其： 在暴露15分鐘後，產生少於0.1 %的3, 6-環氧溫諾平；在暴露30分鐘後，產生少於0.2 %的3, 6-環氧溫諾平；在暴露60分鐘後，產生少於0.3 %的3, 6-環氧溫諾平，及/或在暴露120分鐘後，產生少於0.5 %的3, 6-環氧溫諾平。
  14. 一種用於生產如請求項1至13中任一項之結晶溫諾平單酒石酸鹽的方法，其包含下列步驟： (a)提供配於含有至少一有機溶劑的一液體之一溫諾平單酒石酸鹽溶液； (b)使該配於含有至少一有機溶劑的一液體之溫諾平單酒石酸鹽溶液乾燥，直到獲得一乾燥的殘餘物； (c)使該乾燥的殘餘物溶解於含有至少一有機溶劑的一液體內，以獲得一混合物； (d)使該混合物維持在加熱及攪拌下，以獲得一固體沈澱物； (e)單離該固體沈澱物； (f)乾燥該固體沈澱物。
  15. 如請求項14之方法，其中該方法進一步包含下列步驟： (g)使該經乾燥的固體沈澱物暴露於水蒸氣。
  16. 如請求項14或15之方法，其中在步驟(a)及(b)中之該含有至少一有機溶劑的液體為二氯甲烷。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中在步驟(c)中之該液體為一水可混溶的有機溶劑與水的一混合物。
  18. 如請求項14至17中任一項之方法，其中一結晶溫諾平單酒石酸鹽溶劑合物係用作為起始材料。
  19. 一種藥學組成物，其包含如請求項1至13中任一項之結晶溫諾平單酒石酸鹽。
  20. 如請求項19之藥學組成物，其中該藥學組成物包含如請求項1至13中任一項之結晶溫諾平單酒石酸鹽及至少一藥學上可接受的賦形劑，較佳該至少一藥學上可接受的賦形劑為一共處理賦形劑。
  21. 如請求項19或20之藥學組成物，其中該藥學組成物係呈一口服劑量形式。
  22. 如請求項21之藥學組成物，其中該口服劑量形式為一固體劑量形式，較佳係選自於下列所組成的群組：膠囊、錠劑、藥片、糖衣錠、顆粒、藥丸及粉末。
  23. 如請求項19至22中任一項之藥學組成物，其中該藥學組成物內的該結晶溫諾平單酒石酸鹽的特徵係在於展現一熱穩定性，其： 在25℃ ± 2℃下2週後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，較佳為在25℃ ± 2℃下1個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，更佳為在25℃ ± 2℃下2個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，更佳為在25℃ ± 2℃下6個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質， 更佳為在40℃ ± 2℃下2週後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，更佳為在40℃ ± 2℃下1個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，更佳為在40℃ ± 2℃下2個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質，且最佳為在40℃ ± 2℃下3個月後，產生少於0.1 %的溫諾平降解雜質。
  24. 如請求項19至23中任一項之藥學組成物係使用於預防及/或治療癌症。
  25. 如請求項19至24中任一項之藥學組成物係使用於預防及/或治療癌症，其中該癌症為非小細胞肺癌及/或乳癌。
  26. 一種如請求項1至13中任一項之結晶溫諾平單酒石酸鹽用於製備一藥學組成物之用途。
  27. 如請求項26之結晶溫諾平單酒石酸鹽之用途，其中該藥學組成物為如請求項19至25中任一項之一藥學組成物。
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