CN102766149B - 一种酒石酸长春瑞滨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，该方法以纯化水为溶剂，将长春瑞滨和酒石酸成盐，将反应液在洁净区真空冷冻干燥得到纯度99％以上，单杂小于0.1％，水分含量小于4％，基本无有机溶剂残留的酒石酸长春瑞滨原料药，该方法操作简便，避免了使用有机溶剂和纯化步骤，制备得到的酒石酸长春瑞滨质量高，适合作为原料药进行酒石酸长春瑞滨注射剂的制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种抗肿瘤药物酒石酸长春瑞滨的制备方法。
背景技术
酒石酸长春瑞滨是一种新的半合成长春碱类抗癌药，化学名为3′，4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春碱二酒石酸盐，又名长春瑞宾双酒石酸盐，最先由法国皮尔法伯制药公司(PierreFabre)研制开发，其注射剂于1989年在法国首次上市，1993年底从法国引进中国。酒石酸长春瑞滨通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管的解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物，而对神经细胞轴突的微管蛋白合成影响甚少，因此疗效较高而神经系统副作用少。
长春瑞滨游离碱为非水溶性物质，关于酒石酸长春瑞滨的合成方法的现有技术中对长春瑞滨游离碱与酒石酸成盐反应的描述，如申请公开专利CN101037446A、CN1552716A，以及文献《酒石酸长春瑞宾的合成》(中国医药工业杂志.1999.30(1)：6-8)，成盐反应均是在乙醇或者丙酮等有机溶剂中进行，长春瑞滨游离碱溶解于有机溶剂中，加入溶解于有机溶剂的酒石酸进行成盐反应，反应完后需要加入其他有机溶剂如乙醚析晶并有减压浓缩的操作，由于长春瑞滨游离碱容易与醇类溶剂形成结晶性混合物而不易除去，导致采用该类工艺方法所制备的成品酒石酸长春瑞滨根据中国药典2010版第二部规定检测，结果表明有机溶剂残留不易控制，容易超过限度，使得产品溶剂残留不合格，同时，中间体长春瑞滨游离碱和成品酒石酸长春瑞滨对温度和光照敏感，通过加热减压浓缩蒸除有机溶剂，难免产生新的分解杂质，影响产品质量，且实验发现，且由于结晶的时候容易吸附未能成盐的游离碱或其他杂质，产品杂质偏多，溶于水后澄明度较差，需经过进一步的纯化操作才能用于制备酒石酸长春瑞滨药物制剂。
发明内容
本发明提供了一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，该方法以纯化水为溶剂，将长春瑞滨和酒石酸成盐，将反应液真空冷冻干燥得到纯度99％以上，单杂小于0.1％，水分小于4％，基本无有机溶剂残留的酒石酸长春瑞滨原料药，该方法操作简便，避免了使用有机溶剂和纯化步骤，制备得到的酒石酸长春瑞滨质量高，适合作为原料药进行酒石酸长春瑞滨注射剂的制备。
本发明提供的一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
1)成盐反应：将纯度＞99％，单杂＜0.1％的长春瑞滨游离碱，与1.88～2倍于长春瑞滨游离碱摩尔量的酒石酸的纯化水溶液在纯化水中搅拌，直至反应液由浑浊变为澄清，制得酒石酸长春瑞滨水溶液；
2)真空冷冻干燥：酒石酸长春瑞滨水溶液经微孔滤膜过滤后，放入真空冷冻干燥机中进行干燥。
酒石酸长春瑞滨是一分子的长春瑞滨与两分子的酒石酸的结合物，理论上成盐反应时长春瑞滨游离碱和酒石酸的摩尔比应为1∶2，但根据本发明的方法，为确保加入的酒石酸全部与长春瑞滨成盐，避免多余的酒石酸残留于溶液中，因此选择2倍或稍小于2倍摩尔量于长春瑞滨游离碱的酒石酸使用量，而未能成盐的少量长春瑞滨游离碱因为不溶于水可通过过滤除去，优选酒石酸的摩尔量是长春瑞滨游离碱的2倍。进一步优化，所述酒石酸为分析纯的L-酒石酸；所述步骤1)纯化水的总体积为长春瑞滨游离碱质量的3～15倍；反应温度为10～30℃，优选20～25℃。由于本发明的方法是将酒石酸长春瑞滨的水溶液进行干燥，因此使用的水的量可能会对产品质量以及工艺操作产生影响。发明人根据冻干机的性能，和对酒石酸长春瑞滨水溶液进行冻干实验，选择了如表一所示冻干程序：
表一
以该冻干程序考察不同纯化水的用量对冻干后酒石酸长春瑞滨含水量的影响，结果如表二所示：
表二
根据上表结果，水的用量太少会导致损失量大，收率少，因此优选纯化水的总体积为长春瑞滨游离碱质量的5～10倍。
所述步骤2)优选在洁净度10万级的洁净区进行操作，以避免过滤操作时对酒石酸长春瑞滨水溶液造成二次污染；所述微孔滤膜为孔径为0.45μm的水系微孔滤膜，能够有效滤掉溶液中的热源和非水溶性杂质，包括为与酒石酸结合的长春瑞滨游离碱。
本发明提供了一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，该方法以纯化水为溶剂，将长春瑞滨游离碱和酒石酸成盐，将反应液在洁净区真空冷冻干燥得到纯度99％以上，单杂小于0.1％，水分含量小于4％，基本无有机溶剂残留的酒石酸长春瑞滨原料药。该方法与现有技术的方法相比，不将长春瑞滨游离碱溶解于有机溶剂当中，而是混悬于纯化水中，与酒石酸反应直至全部形成酒石酸长春瑞滨后溶于水中，不使用有机溶剂，避免了产品中有机溶剂残留超标的问题；操作简便，避免了减压浓缩，析晶步骤；不采用析晶，而是采用冷冻干燥得到固体粉末，避免了析晶时包裹杂质的可能性，从而使产品溶于水后的澄明度更好，杂质含量更低，且得到的无定形粉末溶解性要优于晶型固体，更适合制备酒石酸长春瑞滨注射液。因此本发明方法制备得到的酒石酸长春瑞滨质量高，更加适合作为原料药进行酒石酸长春瑞滨注射剂的制备。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步详细说明。
具体实施方式
对比实施例1
避光条件下，于250ml圆底烧瓶中加入2g长春瑞滨游离碱(实验室制备，HPLC纯度＞99.5％，单杂＜0.1％)和0.75g酒石酸，加入120ml乙醇，室温搅拌30分钟，过滤，减压浓缩至干，向残余物中加入100ml丙酮，搅拌溶解，继续浓缩至体积为35ml，加入195ml乙醚，室温静置析晶30分钟，过滤，适量乙醚淋洗，真空干燥，得酒石酸长春瑞滨2.1g，收率75.8％。检验结果见下表：
对比实施例2
避光条件下，于250ml圆底烧瓶中加入2g长春瑞滨游离碱(实验室制备，HPLC纯度＞99.5％，单杂＜0.1％)，加15mL丙酮搅拌溶解，再加入0.75g酒石酸的丙酮溶液40mL，室温搅拌30分钟，过滤，40℃减压浓缩至有晶体析出，冰箱冷冻静置一天，过滤，红外烘干得酒石酸长春瑞滨2.3g，收率83％。产品检验结果见下表：
制备实施例1
避光条件下，在洁净的圆底烧瓶中，加入2g长春瑞滨游离碱(实验室制备，HPLC纯度＞99.5％，单杂＜0.1％)，将0.73g酒石酸溶解于20ml纯化水中加入至反应瓶中，于20～25℃搅拌反应约30min，使固体全部溶解，溶液澄清，将溶液转移至10万级的洁净区，经水系0.45μm微孔膜过滤后，滤液置于真空冷冻干燥机中，运行表一冻干程序，冷冻干燥制得成品酒石酸长春瑞滨2.55g，收率92.1％。产品检测结果见下表：
制备实施例2
避光条件下，在洁净的圆底烧瓶中，加入4g长春瑞滨游离碱(实验室制备，HPLC纯度＞99.5％，单杂＜0.1％)，将1.5g酒石酸溶解于20ml纯化水中加入至反应瓶中，于20～25℃搅拌反应约30min，使固体全部溶解，溶液澄清，将溶液转移至10万级的洁净区，经水系0.45μm微孔膜过滤后，滤液置于真空冷冻干燥机中，运行表一冻干程序，冷冻干燥制得成品酒石酸长春瑞滨5.4g，收率97.3％。产品检验结果如下表：
取本发明方法制备的酒石酸长春瑞滨以及对照品(杭州民生药业有限公司，代号S-V-D，批号VT090501)进行元素分析结果如下：
由以上对比实施例和制备实施例的检测结果可知，本发明方法制备的酒石酸长春瑞滨结构及元素组成与对照品相符，收率、产品纯度、杂质含量、溶剂残留、澄明度均比现有技术方法制备得到的产品更优。
Claims (6)
1.一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
1)成盐反应：将纯度＞99％，单杂＜0.1％的长春瑞滨游离碱，与1.88倍于长春瑞滨游离碱摩尔量的酒石酸的纯化水溶液在纯化水中搅拌，直至反应液由浑浊变为澄清，制得酒石酸长春瑞滨水溶液，其中纯化水的总体积为长春瑞滨游离碱质量的5～10倍；
2)真空冷冻干燥：酒石酸长春瑞滨水溶液经微孔滤膜过滤后，放入真空冷冻干燥机中进行干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酒石酸为分析纯的L-酒石酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)反应温度为10～30℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)反应温度为25℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)在洁净度10万级的洁净区进行操作。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述微孔滤膜为孔径为0.45μm的水系微孔滤膜。
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| 陈永江,等.酒石酸长春瑞宾的合成.《中国医药工业杂志》.1999,第30卷(第1期),6-8. * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017152972A1 (en) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Synbias Pharma Ag | Vinorelbine monotartrate and its pharmaceutical use |
| RU2730521C2 (ru) * | 2016-03-09 | 2020-08-24 | Синбиас Фарма АГ | Винорелбина монотартрат и его фармацевтическое применение |
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| CN102766149A (zh) | 2012-11-07 |
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