WO2020080380A1 - 被覆された固形製剤 - Google Patents

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solid
coating
light
metal oxide
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豊 奥田
勇 佐伯
達哉 本庄
佳曜 弓樹
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東和薬品株式会社
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the present invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations containing a pharmaceutically active ingredient.
  • the present invention relates to a coated solid preparation containing, for example, at least one pharmaceutically active ingredient, which is excellent in disintegration while ensuring the photostability of the medicine.
  • the solid pharmaceutical preparation is, for example, protected from the moisture in the air, oxygen, carbon dioxide, light, etc. to control the release of the drug or regulate the onset of action. It is coated to make it easier, to increase the commercial value, or to improve the distinctiveness.
  • the above-mentioned coating is mainly performed by film coating or sugar coating in pharmaceuticals.
  • the film coating is an aqueous or organic solvent solution containing a coating base polymer (coating agent), which is continuously or discontinuously sprayed on the surface of a solid preparation, so that the water content of droplets adhering to the surface of the solid preparation or spreading. When the organic solvent evaporates, the coating material particles aggregate to form a film.
  • the layer is added around the solid preparation with a micro-order thickness, so the disintegration time tends to be longer than in uncoated tablets. Consequently, the dissolution of the drug from the solid preparation may be delayed.
  • the film coating must be coated with a polymer compound such as hypromellose or hydroxypropyl cellulose.
  • atomic layer deposition ALD
  • ALD atomic layer deposition
  • the atomic layer deposition method is a method in which a functional group present on the surface of a pharmaceutical preparation reacts with a coating material, and a monomolecular film is deposited by vapor deposition.
  • a metal oxide layer is formed in a pharmaceutical solid preparation containing an active ingredient in a nano-order thinness of about 0.1 to about 100 nm. Is covered.
  • sputtering is one of the metal film forming techniques called dry plating or vacuum plating.
  • An inert gas for example, argon
  • a negative voltage is applied to the target (plate-shaped film forming material) to generate glow discharge, ionize the inert gas atoms, and accelerate the target.
  • gas ions are made to collide with the surface and hit violently to eject particles (atoms / molecules) of the film-forming material that compose the target violently and vigorously adhere and deposit them on the surface of the substrate / substrate to form a thin film.
  • the sputtering has a feature that the film has a strong adhesive force and a large film stress. Further, the sputtering technique has an advantage that the film forming material is unlikely to deteriorate and heat is not applied to the object.
  • Patent Document 2 discloses that a metal film made of an edible metal such as gold, silver, or platinum is formed on the surface of a granular shape, a tablet shape, or the like to provide a drug or the like with excellent decorativeness. There is. However, the invention of Patent Document 2 is not implemented from the viewpoint of shielding the solid pharmaceutical preparation from light and imparting functionality thereto.
  • the main object of the present invention is to provide, for example, a novel solid preparation in which a light-shielding agent or a metal oxide containing a pharmaceutically active ingredient is coated in a nano-order thickness.
  • Examples of the present invention include the following.
  • a method for producing a solid preparation containing at least one pharmaceutically active ingredient comprising a step of coating the surface of the solid preparation with a light-shielding agent or a metal oxide by sputtering to a thickness within a range of 1 to 500 nm.
  • a method for producing a solid pharmaceutical preparation comprising: [9] A method for producing a solid preparation containing at least one pharmaceutically active ingredient, which comprises sputtering a light-shielding agent or a metal oxide on the surface of the solid preparation in an amount of 5 ⁇ 10 ⁇ 6 to 3 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2.
  • a method for producing a solid pharmaceutical preparation comprising the step of coating so as to exist within the range.
  • a method for photostabilizing a solid preparation containing at least one pharmaceutically active ingredient which comprises coating a surface of the solid preparation with a light shielding agent or a metal oxide by sputtering to a thickness within a range of 1 to 500 nm.
  • a method for photostabilizing a solid pharmaceutical preparation comprising: [14] A method for photostabilizing a solid preparation containing at least one pharmaceutically active ingredient, comprising a light-shielding agent or a metal oxide on the surface of the solid preparation by sputtering at 5 ⁇ 10 ⁇ 6 to 3 ⁇ 10 ⁇ 3 mg /
  • a method for photostabilizing a solid pharmaceutical preparation which comprises a coating operation so as to exist within a range of mm 2 .
  • a solid pharmaceutical preparation having excellent disintegration while ensuring the photostability of the medicine can be provided.
  • the vertical axis represents the amount (%) of the decomposition product I (described later), and the horizontal axis represents the light irradiation amount (10,000 lux ⁇ hr).
  • Black triangles indicate the results of Example 1
  • black circles indicate the results of Example 2
  • black squares indicate the results of Example 3
  • x indicates the results of Comparative Example 1 (plain tablet)
  • white circles indicate the results of Comparative Example 2 (film coating).
  • the results of the tablets are shown below. It shows the result of photostability.
  • the vertical axis represents the production amount (%) of the decomposition product I
  • the horizontal axis represents the light irradiation amount (10,000 lux ⁇ hr).
  • the black squares show the results of Example 4
  • the black circles show the results of Example 5
  • the crosses show the results of Comparative Example 1 (plain tablet).
  • a pharmaceutical solid preparation according to the present invention is a solid preparation containing at least one pharmaceutically active ingredient, and a light-shielding agent or a metal oxide is It is characterized in that the surface of the solid preparation is coated with a thickness within the range of 1 to 500 nm to form a coating layer.
  • the preparation of the present invention is also a solid preparation containing at least one pharmaceutically active ingredient, and a light-shielding agent or a metal oxide is added to the surface of the solid preparation in an amount of 5 ⁇ 10 ⁇ 6 to 3 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 . It is characterized in that it is coated so as to exist within the range to form a coating layer.
  • the pharmaceutically active ingredient contained in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it has a pharmacological activity, but a pharmaceutically active ingredient unstable to light is preferable.
  • active ingredients include calcium antagonists such as nifedipine, amlodipine, nicardipine, and azelnidipine, and vitamins, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, and other HMG-CoA reductase inhibitors.
  • the light-shielding agent or metal oxide according to the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and sputtering is possible, but a metal oxide is suitable.
  • the light-shielding agent or metal oxide that can be used in the present invention include iron oxides such as iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, and black iron oxide, silicon dioxide, and titanium oxide. Of these, yellow ferric oxide, ferric oxide and titanium oxide are preferable.
  • the light-shielding agent or the metal oxide is coated (nano-coating) on the surface of the solid preparation to a thickness within the range of 1 to 500 nm to form a coating layer, and the thickness is within the range of 5 to 400 nm.
  • the range of 10 to 300 nm is preferable, and the range of 10 to 300 nm is more preferable. If it is thinner than 1 nm, a sufficient light-shielding effect may not be obtained, and if it is thicker than 500 nm, the manufacturing time may take a long time.
  • the light-shielding agent or the metal oxide is coated (nanocoating) on the surface of the solid preparation so as to exist within the range of 5 ⁇ 10 ⁇ 6 to 3 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 to form a coating layer.
  • the amount is preferably in the range of 2 ⁇ 10 ⁇ 5 to 2 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 , and is preferably in the range of 5 ⁇ 10 ⁇ 5 to 1.5 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2. More preferable.
  • the manufacturing time may take a long time.
  • the light-shielding agent or the metal oxide is coated on the nano-order, so for example, the disintegration time between the tablet before coating (uncoated tablet, film-coated tablet, etc.) and the nano-coated tablet after coating. Can be substantially the same.
  • the disintegration time "substantially the same” means that the disintegration time of the nano-coated tablet after the coating is in the range of 0.5 to 1.5 times the disintegration time of the tablet before the coating. It is preferably in the range of 0.8 to 1.2 times.
  • the disintegration time can be measured according to the test method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the dosage form of the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a solid pharmaceutical preparation, and examples thereof include tablets, granules, powders, pellets, capsules, chewable tablets, troches, and films. Of these, tablets are preferred.
  • the tablets may be not only ordinary tablets but also multi-layer tablets such as two-layer tablets and three-layer tablets, so-called OD tablets and OD films such as enteric-coated tablets, sustained-release tablets and orally disintegrating tablets.
  • Nanocoating of light-shielding agents or metal oxides is usually done by sputtering.
  • Sputtering itself is a known method, and in the present invention, sputtering can be performed by the known method.
  • a strong magnetic field is applied in a vacuum containing a light shielding agent, argon is introduced therein, and ionized (Ar +) by the magnetic field, and the ionized argon is made to collide with the light shielding agent to remove atoms and molecules on the surface of the light shielding agent. It is carried out by popping it out, reaching the surface of the pharmaceutical solid preparation to be coated, and forming a film.
  • Equipment for performing sputtering is commercially available, and the sputtering can be performed using them.
  • a method for producing a solid pharmaceutical preparation according to the present invention (hereinafter referred to as the “production method of the present invention”) is a method for producing a solid preparation containing at least one pharmaceutically active ingredient. And a step of coating the surface of the solid preparation with a thickness within a range of 1 to 500 nm by sputtering.
  • the production method of the present invention is also a method for producing a solid preparation containing at least one pharmaceutically active ingredient, wherein a light-shielding agent or a metal oxide is sputtered onto the surface of the solid preparation in an amount of 5 ⁇ 10 ⁇ 6 to 3 ⁇ 10 ⁇ 3. and coating to be present in the range of mg / mm 2 .
  • the solid pharmaceutical preparation before coating (uncoated tablet, film-coated tablet, etc.) is produced.
  • at least one pharmaceutically active ingredient and, depending on the dosage form and the like, excipients, binders, disintegrants, stabilizers, additives such as colorants are mixed, granulated.
  • the solid pharmaceutical preparation before coating for example, uncoated tablet, Manufacture film-coated tablets.
  • the thickness of the light-shielding agent or the metal oxide is 1 to 500 nm (preferably 5 to 400 nm, more preferably 10 to 300 nm).
  • the content of the light-shielding agent or the metal oxide is 5 ⁇ 10 ⁇ 6 to 3 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 (preferably 2 ⁇ 10 ⁇ 5 to 2 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 .
  • the production method of the present invention can be carried out by coating by sputtering so that the amount is preferably in the range of 5 ⁇ 10 ⁇ 5 to 1.5 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 .
  • the meanings of the pharmaceutically active ingredient, solid preparation, sputtering, light-shielding agent, metal oxide and the like in the production method of the present invention are as defined above.
  • excipient examples include lactose, starch (eg, corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch), crystalline cellulose, D-mannitol, dextrin, sorbitol, anhydrous calcium phosphate, sucrose, talc ( Examples thereof include natural hydrous magnesium silicate), kaolin, precipitated calcium carbonate, sodium chloride, titanium oxide, and light anhydrous silicic acid.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, hypromellose (hydroxypropylmethyl cellulose, HPMC), microcrystalline cellulose, dextrin, tragacanth, gelatin, pregelatinized starch, acacia, alginic acid, carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose. , Methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid salt, carboxymethyl cellulose calcium, and carboxymethyl cellulose sodium.
  • Examples of the stabilizer that can be used in the present invention include butylhydroxytoluene (BHT), propyl gallate, butylhydroxyanisole (BHA), lecithin, ⁇ -tocopherol, hydroquinone, octyl gallate, dodecyl gallate, isoamyl gallate, Examples thereof include nordihydroguaiaretic acid, guaiac butter, ⁇ -naphthylamine, ascorbyl palmitate, cysteine hydrochloride, sodium ascorbyl stearate, thioglycerol and thiosorbitol.
  • BHT butylhydroxytoluene
  • BHA butylhydroxyanisole
  • lecithin ⁇ -tocopherol
  • hydroquinone octyl gallate
  • dodecyl gallate dodecyl gallate
  • isoamyl gallate examples thereof include nordihydroguaiaretic acid, guai
  • disintegrant examples include croscarmellose sodium, crospovidone, alginic acid, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl cellulose sodium, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, and sodium alginate.
  • croscarmellose sodium crospovidone
  • alginic acid carboxymethyl cellulose calcium
  • carboxymethyl cellulose sodium microcrystalline cellulose
  • hydroxypropyl cellulose low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • crosslinked polyvinylpyrrolidone examples include sodium alginate.
  • sodium starch glycolate partially hydrolyzed starch, agar powder.
  • lubricants examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, mineral oil, stearic acid, fumaric acid, polyethylene glycol, calcium, boric acid, paraffin, and cocoa butter.
  • coloring agent examples include tar dyes, iron sesquioxide, iron oxide red, iron oxide yellow, titanium dioxide, inorganic dyes, and red 3 that can be used in pharmaceuticals, etc., as specified by the Ordinance of the Ministry of Health, Labor and Welfare. No. 20, red 20, yellow 6, blue 2, green 5, orange 5, red 8, and caramel.
  • Each of the above additives may be used alone or in combination of two or more kinds. Further, each can be used in an appropriate amount as needed.
  • the tablet before coating (uncoated tablet, film-coated tablet, etc.) is coated with a light-shielding agent or a metal oxide in nano-order, so that a tablet having substantially the same disintegration time as the tablet before coating is obtained. It can be manufactured.
  • the light stabilization method for solid pharmaceutical preparations according to the present invention is a light stabilization for solid preparations containing at least one pharmaceutically active ingredient.
  • the light stabilization method of the present invention is also a method for producing a solid preparation containing at least one pharmaceutically active ingredient, wherein a light-shielding agent or a metal oxide is sputtered onto the surface of the solid preparation in an amount of 5 ⁇ 10 ⁇ 6 to 3 ⁇ . It is characterized by including an operation of coating so as to exist within the range of 10 ⁇ 3 mg / mm 2 .
  • the thickness of the light-shielding agent or the metal oxide is at least 1 to 500 nm (preferably 5 to 400 nm, more preferably 10 to 300 nm) on the surface of the solid pharmaceutical preparation such as tablets.
  • a light-shielding agent or metal oxide is 5 ⁇ 10 ⁇ 6 to 3 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 (preferably 2 ⁇ 10 ⁇ 5 to 2 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 , more preferably It can be carried out by coating by sputtering so as to exist in the range of 5 ⁇ 10 ⁇ 5 to 1.5 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 .
  • the meanings of the pharmaceutically active ingredient, solid preparation, sputtering, light-shielding agent, metal oxide and the like in the light stabilization method of the present invention are as defined above.
  • Example 1 (film thickness 10 nm): 0.009 mg / tablet, 5.23 ⁇ 10 ⁇ 5 mg / mm 2
  • Example 2 (film thickness 30 nm): 0.027 mg / tablet, 1.57 ⁇ 10 ⁇ 4 mg / mm 2.
  • Example 3 (film thickness 300 nm): 0.27 mg / tablet, 1.57 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2.
  • the plain tablets of Comparative Example 1 and the iron sesquioxide nano-coated tablets of Examples 1 to 3 were produced as follows. (1) Preparation of tablets (A) Active granules, (B) Rapidly disintegrating granules, (C) Sweeteners sized in taste-masked granules, and flavors after being put in a diffusion mixer and mixed The mixture was added and mixed to give a tableting powder. The tableting powder was tabletted with a rotary tableting machine so that the punch diameter was 8.5 mm and the tablet weight was 205 mg to obtain tablets of Comparative Example 1.
  • Nanocoating-Production of tablets of Examples 1 to 3 Tablets (plain tablets) of Comparative Example 1 were coated with a predetermined amount of iron sesquioxide using a magnetron type sputtering device (product number: L560, manufactured by Leibold). , Nano-coated tablets of Examples 1 to 3 (formulations of the present invention) were produced.
  • Examples 4 and 5 Production of Titanium Oxide Nano-Coated Tablets According to the formulation content of Table 6 below, uncoated tablets before being coated (Comparative Example 1) and titanium oxide at a thickness of about 30 nm or 300 nm, or titanium oxide. Tablets (Examples 4 and 5, formulations of the invention) were nanocoated to give 1.2 ⁇ 10 ⁇ 4 mg / mm 2 or 1.2 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2 .
  • Example 4 (film thickness 30 nm): 0.0205 mg / tablet, 1.2 ⁇ 10 ⁇ 4 mg / mm 2
  • Example 5 (film thickness 300 nm): 0.205 mg / tablet, 1.2 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mm 2.
  • the tablets (uncoated tablets) of Comparative Example 1 were coated with a predetermined amount of titanium oxide using a magnetron type sputtering device (product number: L560, manufactured by Leibold), and the nanocoated tablets of Examples 4 and 5 ( The preparation of the present invention) was produced.
  • a magnetron type sputtering device product number: L560, manufactured by Leibold
  • each of the formulations of the present invention of Examples 4 and 5 had a disintegration time almost equivalent to that of the uncoated uncoated tablet (Comparative Example 1) and had excellent disintegration properties.
  • Test Example 4 Light stability test The tablets of Examples 4 and 5 were put into a light stability tester and irradiated with a xenon lamp at 300 to 1,200,000 lx ⁇ hr under a condition of 25 ° C and 70% RH. Stability tests were performed. The results are shown in Table 8 and FIG. The amount of decomposition product I produced was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) under the same measurement conditions as in Test Example 2 above.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the present invention since it is possible to provide a solid pharmaceutical preparation having excellent disintegration while ensuring the photostability of the pharmaceutical, the present invention provides a solid pharmaceutical preparation containing a photolabile active ingredient or It is useful in its manufacture.

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Abstract

医薬活性成分を含む、遮光剤がナノオーダーの厚みで被覆された新規な医薬固形製剤を提供すること。　本発明として、例えば、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆され被覆層を形成している、または遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆され被覆層を形成していることを特徴とする医薬固形製剤、および少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆する工程を含むことを特徴とする医薬固形製剤の製造方法を挙げることができる。

Description

被覆された固形製剤
（関連出願の相互参照）
　本出願は、２０１８年１０月１９日に日本国特許庁に出願された日本国出願番号第２０１８－１９７１５４号の利益を主張するものである。当該日本国出願は、その出願書類（明細書、特許請求の範囲、図面、要約書）の全体が本明細書に明示されているかのように全ての目的で参照により本明細書に援用される。
　本発明は、医薬活性成分を含有する医薬品製剤の技術分野に属する。本発明は、例えば、少なくとも一種の医薬活性成分を含む、被覆された固形製剤であって、医薬品の光安定性を担保しつつ崩壊性に優れた固形製剤に関するものである。
　医薬固形製剤は、例えば、大気中の水分、酸素、炭酸ガス、光などから薬物を保護するため、薬物の放出を制御したり作用発現を調節したりするため、味や臭いをマスキングし服用し易くするため、商品価値を高めるため、あるいは識別性を高めるために被覆される。
　上記被覆は、医薬品においては、従来から、主にフィルムコーティングやシュガーコーティングにより行われている。フィルムコーティングは、コーティング基剤の高分子（被覆剤）を含む水溶液または有機溶媒溶液を、固形製剤の表面に連続または不連続でスプレーし、当該固形製剤表面に付着し拡がった液滴の水分または有機溶媒が蒸発することによって、被覆剤粒子が凝集し皮膜を形成するものである。
　特にフィルムコーティングの場合、その層がマイクロオーダーの厚みで固形製剤の周囲に加わるため、被覆していない素錠などに比べ、崩壊時間が長くなる傾向にある。ひいては固形製剤からの薬物の溶出が遅くなるおそれがある。また、例えば、光から薬物を保護するため遮光剤を被覆する場合でも、フィルムコーティングでは、ヒプロメロースやヒドロキシプロピルセルロースといった高分子化合物と共に被覆しなければならない。
　医薬固形製剤を被覆する技術として、上記の他に、原子層蒸着法（ＡＬＤ）と言われる方法が知られている（特許文献１）。かかる原子層蒸着法は、医薬製剤の表面に存在する官能基とコーティング材料とが反応し、蒸着により単分子層の皮膜を重ねていく方法である。特許文献１では、かかる原子層蒸着法を用いて、活性成分を含む医薬固形製剤に金属酸化物の層を厚さ約０．１～約１００ｎｍというナノオーダーの薄さで形成し、医薬固形製剤を被覆している。
　一方、スパッタリングは、乾式メッキないし真空メッキとも言われる金属成膜技術の一つである。真空中で不活性ガス（例えば、アルゴン）を導入し、ターゲット（プレート状の成膜材料）にマイナスの電圧を印加してグロー放電を発生させ、不活性ガス原子をイオン化し、高速でターゲットの表面にガスイオンを衝突させて激しく叩き、ターゲットを構成する成膜材料の粒子（原子・分子）を激しく弾き出し、勢いよく基材・基板の表面に付着・堆積させ薄膜を形成する技術である。テレビやスマートフォンなどのディスプレイの反射防止や表面保護、太陽電池や液晶デバイスの透明電極、耐摩耗性の付与、水蒸気や酸素の透過抑制などに応用されている。
　前記原子層蒸着法（ＡＬＤ）に比べてスパッタリングは膜の付着力が強く、膜応力が大きいという特徴がある。さらにスパッタリング技術は、成膜材料が変質しにくく、対象物に熱がかかりにくいという利点を有する。
　スパッタリング技術は、薬または食品の分野でも応用された例がある。例えば、特許文献２では、粒状形状や錠剤形状等の表面に、金、銀、プラチナ等の可食性金属からなる金属膜を形成し、装飾性に優れた薬等を提供することが開示されている。但し、特許文献２の発明は、医薬固形製剤を遮光し、機能性を付与するという観点から実施されるものではない。
 
特表２０１４－５１００６６号公報 特開２００４－４３３１６号公報
　本発明は、例えば、医薬活性成分を含む、遮光剤または金属酸化物がナノオーダーの厚みで被覆された新規な固形製剤を提供することを主な課題とする。
　本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、医薬固形製剤の被覆に、スパッタリング技術を用いることにより上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。
　本発明としては、例えば、下記を挙げることができる。
［１］少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆され被覆層を形成していることを特徴とする、医薬固形製剤。
［２］少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆され被覆層を形成していることを特徴とする、医薬固形製剤。
［３］前記被覆層に高分子化合物を含まない、上記［１］または［２］に記載の医薬固形製剤。
［４］前記被覆が、スパッタリングにより行われる、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の医薬固形製剤。
［５］金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の医薬固形製剤。
［６］固形製剤が錠剤である、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の医薬固形製剤。
［７］崩壊時間が前記被覆前の錠剤と実質同じである、上記［６］に記載の医薬固形製剤。
［８］少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆する工程を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の製造方法。
［９］少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆する工程を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の製造方法。
［１０］金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、上記［８］または［９］に記載の医薬固形製剤の製造方法。
［１１］固形製剤が錠剤である、上記［８］～［１０］のいずれか一項に記載の医薬固形製剤の製造方法。
［１２］崩壊時間が前記被覆前の錠剤と実質同じである、上記［１１］に記載の医薬固形製剤の製造方法。
［１３］少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の光安定化方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆する操作を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の光安定化方法。
［１４］少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の光安定化方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆する操作を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の光安定化方法。
［１５］金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、上記［１３］または［１４］に記載の医薬固形製剤の光安定化方法。
［１６］固形製剤が錠剤である、上記［１３］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬固形製剤の光安定化方法。
 
　本発明によれば、例えば、医薬品の光安定性を担保しつつ崩壊性に優れた医薬固形製剤とすることができる。
 
光安定性の結果を表す。縦軸は分解物Ｉ（後述）の生成量（％）を、横軸は光線照射量（万ルクス・ｈｒ）を、それぞれ示す。黒三角は実施例１の結果を、黒丸は実施例２の結果を、黒四角は実施例３の結果を、×は比較例１（素錠）の結果を、白丸は比較例２（フィルムコーティング錠）の結果を、それぞれ示す。 光安定性の結果を表す。縦軸は分解物Ｉの生成量（％）を、横軸は光線照射量（万ルクス・ｈｒ）を、それぞれ示す。黒四角は実施例４の結果を、黒丸は実施例５の結果を、×は比較例１（素錠）の結果を、それぞれ示す。
１　本発明に係る医薬固形製剤
　本発明に係る医薬固形製剤（以下、「本発明製剤」という。）は、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆され被覆層を形成していることを特徴とする。本発明製剤は、また、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆され被覆層を形成していることを特徴とする。
　本発明製剤中に含む医薬活性成分としては、薬理活性を有する医薬であれば特に制限されないが、光に不安定な医薬活性成分が好ましい。このような活性成分としては、例えば、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルジピン、アゼルニジピンなどのカルシウム拮抗剤、ビタミン類、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬を挙げることができる。
　本発明に係る遮光剤または金属酸化物としては、医薬上許容され、スパッタリングが可能であれば特に制限されないが、金属酸化物が適当である。
　本発明で用いうる遮光剤または金属酸化物としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄色酸化鉄、黒酸化鉄などの酸化鉄、二酸化ケイ素、酸化チタンを挙げることができる。この中、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタンが好ましい。
　本発明において、遮光剤または金属酸化物は固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆（ナノコーティング）され被覆層を形成しているが、その厚みは５～４００ｎｍの範囲内が好ましく、１０～３００ｎｍの範囲内がより好ましい。１ｎｍより薄いと、十分な遮光効果が得られないおそれがあり、５００ｎｍより厚いと製造時間が長時間に及ぶおそれがある。あるいは、本発明において、遮光剤または金属酸化物は固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆（ナノコーティング）され被覆層を形成しているが、その量は２×１０－５～２×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内が好ましく、５×１０－５～１．５×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内がより好ましい。５×１０－６ｍｇ／ｍｍ２より少ないと、十分な遮光効果が得られないおそれがあり、３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２より多いと製造時間が長時間に及ぶおそれがある。
　上記のように、本発明では遮光剤または金属酸化物がナノオーダーで被覆されるので、例えば、当該被覆前の錠剤（素錠、フィルムコーティング錠等）と当該被覆後のナノコート錠との崩壊時間を実質同じにすることができる。ここで崩壊時間が「実質同じ」とは、当該被覆後のナノコート錠の崩壊時間が当該被覆前の錠剤の崩壊時間の０．５～１．５倍の範囲内であることをいう。０．８～１．２倍の範囲内であることが好ましい。崩壊時間は、日本薬局方に記載された試験方法に準じて測定することができる。
　本発明製剤の剤形としては、医薬固形製剤であれば特に制限されないが、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、ペレット剤、カプセル剤、チュアブル錠、トローチ剤、フィルム剤を挙げることができる。この中、錠剤が好ましい。錠剤については、普通錠のみならず、二層錠や三層錠などの多層錠、腸溶錠、徐放錠、口腔内崩壊錠などのいわゆるＯＤ錠やＯＤフィルムであってもよい。
　遮光剤または金属酸化物のナノコーティングは、通常、スパッタリングにより行われる。
　スパッタリング自体は公知の方法であり、本発明においてもその公知の方法によりスパッタリングを行うことができる。例えば、遮光剤を有する真空内で強力な磁場をかけ、そこにアルゴンを導入して、磁場によりイオン化（Ａｒ＋）し、かかるイオン化アルゴンを遮光剤に衝突させることにより遮光剤表面の原子や分子を飛び出させ、それが被覆対象物である医薬固形製剤の表面に到達し、成膜されることにより行われる。スパッタリングを行うための装置は市販されており、それらを用いて当該スパッタリングを行うことができる。
 
２　本発明に係る医薬固形製剤の製造方法
　本発明に係る医薬固形製剤の製造方法（以下、「本発明製法」という。）は、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆する工程を含むことを特徴とする。本発明製法は、また、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆する工程を含むことを特徴とする。
　本発明製法においては、まず、当該被覆前の医薬固形製剤（素錠、フィルムコーティング錠等）を製造する。具体的には、例えば、少なくとも一種の医薬活性成分と、剤形等に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、着色剤などの添加剤とを混合し、造粒、乾燥、整粒し、滑沢剤等を加えて打錠する工程、必要に応じて高分子を含む被覆剤でフィルムコートする工程などを経て、当該被覆前の医薬固形製剤（例えば、素錠、フィルムコーティング錠）を製造する。その後、当該被覆前の医薬固形製剤（素錠、フィルムコーティング錠等）の表面に、遮光剤または金属酸化物の厚みが１～５００ｎｍ（好ましくは、５～４００ｎｍ、より好ましくは１０～３００ｎｍ）の範囲内となるよう、あるいは遮光剤または金属酸化物が５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２（好ましくは、２×１０－５～２×１０－３ｍｇ／ｍｍ２、より好ましくは５×１０－５～１．５×１０－３ｍｇ／ｍｍ２）の範囲内で存在するよう、スパッタリングで被覆することにより本発明製法を実施することができる。
　本発明製法における医薬活性成分や固形製剤、スパッタリング、遮光剤、金属酸化物などの意義は、前記と同義である。
　本発明で用いうる賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン（例、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン）、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ソルビトール、無水リン酸カルシウム、白糖、タルク(天然含水ケイ酸マグネシウム)、カオリン、沈降炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸を挙げることができる。
　本発明で用いうる結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、デキストリン、トラガント、ゼラチン、アルファ化デンプン、アラビアゴム、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムを挙げることができる。
　本発明で用いうる安定化剤としては、例えばブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、レシチン、α－トコフェロール、ヒドロキノン、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、没食子酸イソアミル、ノルジヒドログアイアレティック酸、グアヤク脂、α－ナフチルアミン、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、システイン塩酸塩、アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトールを挙げることができる。
　本発明で用いうる崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、部分的に加水分解されたデンプン、カンテン末を挙げることができる。
　本発明で用いうる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ミネラルオイル、ステアリン酸、フマル酸、ポリエチレングリコール、カルシウム、ホウ酸、パラフィン、ココアバターを挙げることができる。
　本発明で用いうる着色剤としては、例えば、厚生労働省令で定めた、医薬品等に使用することができるタール色素、三二酸化鉄、酸化鉄赤、酸化鉄黄、二酸化チタン、無機色素、赤色３号、赤色２０号、黄色６号、青色２号、緑色５号、橙色５号、赤色８号、カラメルを挙げることができる。
　上記各添加剤は、各々、１種であっても任意の２種以上の併用であってもよい。また、各々、必要に応じて適量用いることができる。
　本発明製法によれば、当該被覆前の錠剤（素錠、フィルムコーティング錠等）に遮光剤または金属酸化物がナノオーダーで被覆されるので、当該被覆前の錠剤の崩壊時間と実質同じ錠剤を製造することができる。
 
３　医薬固形製剤の光安定化方法
　本発明に係る医薬固形製剤の光安定化方法（以下、「本発明光安定化法」という。）は、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の光安定化方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆する操作を含むことを特徴とする。本発明光安定化法は、また、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆する操作を含むことを特徴とする。
　本発明光安定化法は、少なくとも、錠剤等の医薬固形製剤の表面に、遮光剤または金属酸化物の厚みが１～５００ｎｍ（好ましくは、５～４００ｎｍ、より好ましくは１０～３００ｎｍ）の範囲内となるよう、あるいは遮光剤または金属酸化物が５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２（好ましくは、２×１０－５～２×１０－３ｍｇ／ｍｍ２、より好ましくは５×１０－５～１．５×１０－３ｍｇ／ｍｍ２）の範囲内で存在するよう、スパッタリングで被覆することにより実施することができる。
　本発明光安定化法における医薬活性成分や固形製剤、スパッタリング、遮光剤、金属酸化物などの意義は、前記と同義である。
 
　以下に実施例や比較例、試験例などを掲げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら限定されるものではない。
［比較例１、実施例１～３］素錠と三二酸化鉄のナノコーティング錠の製造
　下記表１、２の処方内容に従って、被覆前の素錠（比較例１）と、それに三二酸化鉄を約１０ｎｍ～３００ｎｍの厚みで、ないし三二酸化鉄が５．２３×１０－５～１．５７×１０－３ｍｇ／ｍｍ２存在するようナノコーティングした錠剤（実施例１～３、本発明製剤）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　※　実施例１（膜厚１０ｎｍ）：０．００９ｍｇ／錠、５．２３×１０－５ｍｇ／ｍｍ２
　　　実施例２（膜厚３０ｎｍ）：０．０２７ｍｇ／錠、１．５７×１０－４ｍｇ／ｍｍ２
　　　実施例３（膜厚３００ｎｍ）：０．２７ｍｇ／錠、１．５７×１０－３ｍｇ／ｍｍ２
 
　具体的には、次のようにして、比較例１の素錠と実施例１～３の三二酸化鉄ナノコーティング錠を製造した。
（１）錠剤の調製
　（Ａ）アクティブ顆粒、（Ｂ）速崩壊性顆粒、（Ｃ）矯味顆粒に整粒した甘味剤、香料を拡散式混合機に入れて混合後、整粒した滑沢剤を加えてさらに混合したものを打錠末とした。ロータリー式打錠機にて杵径８．５ｍｍ、錠剤質量２０５ｍｇになるように打錠末を打錠し、比較例１の錠剤を得た。
（２）ナノコーティング・実施例１～３の錠剤の製造
　比較例１の錠剤（素錠）に、マグネトロン式スパッタリング装置（品番：Ｌ５６０、ライボルト社製）を用いて三二酸化鉄を所定量コーティングし、実施例１～３のナノコーティング錠（本発明製剤）を製造した。
［比較例２］フィルムコーティング錠
　ＴＣ－５（ヒプロメロース、５．７ｍｇ／錠）と三二酸化鉄（０．０２７ｍｇ／錠）との混合物を調製し、これを常法により比較例１の錠剤にフィルムコートし、比較例２のフィルムコーティング錠を製造した。
［試験例１］錠剤の物性
　得られた実施例１～３と比較例１および２の錠剤の物性を常法により測定した（ｎ＝３）。その結果を下記の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３から明らかな通り、実施例１～３の本発明製剤は、いずれも従来のフィルムコーティング錠（比較例２）より崩壊時間が速く、コーティングなしの素錠（比較例１）とほぼ同等であり、崩壊性に優れていた。
［試験例２］光安定性試験
　実施例１～３と比較例１および２の錠剤を、光安定性試験機に入庫し、２５℃７０％ＲＨ条件下で、キセノンランプを３０～１２０万ｌｘ・ｈｒ照射して光安定性試験を行った。その結果を、表５および図１に示す。下記構造式を有する分解物Ｉの生成量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。その測定条件は、次の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
〔ＨＰＬＣ測定条件〕
　検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７、紫外吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）
　カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ　Ｃ１８、内径４.６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの。
　カラム温度：３５℃付近の一定温度
　サンプル温度：４℃付近の一定温度
　移動相：リン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル混液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　流量：毎分１．０ｍＬ
　分析時間：３０分
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表５や図１から明らかな通り、実施例１～３の本発明製剤は、いずれも光安定性に優れており、素錠（比較例１）に比べ優に高く、従来のフィルムコーティング錠（比較例２）より同等かそれ以上であった。僅か３０ｎｍの三二酸化鉄のコーティング（実施例２）で素錠（比較例１）より光分解物の増加は半減した。また、三二酸化鉄の被覆量が同じ実施例２と比較例２を対比すると、本発明は従来のフィルムコーティングより光分解物の増加量が少なく、光安定性に優れていることが明らかである。
［実施例４および５］酸化チタンのナノコーティング錠の製造
　下記表６の処方内容に従って、被覆前の素錠（比較例１）と、それに酸化チタンを約３０ｎｍまたは３００ｎｍの厚みで、ないし酸化チタンが１．２×１０－４ｍｇ／ｍｍ２または１．２×１０－３ｍｇ／ｍｍ２存在するようナノコーティングした錠剤（実施例４および５、本発明製剤）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　※※　実施例４（膜厚３０ｎｍ）：０．０２０５ｍｇ／錠、１．２×１０－４ｍｇ／ｍｍ２
　　　　実施例５（膜厚３００ｎｍ）：０．２０５ｍｇ／錠、１．２×１０－３ｍｇ／ｍｍ２
 
　具体的には、比較例１の錠剤（素錠）に、マグネトロン式スパッタリング装置（品番：Ｌ５６０、ライボルト社製）を用いて酸化チタンを所定量コーティングし、実施例４、５のナノコーティング錠（本発明製剤）を製造した。
［試験例３］錠剤の物性
　得られた実施例４および５と比較例１の錠剤の物性を常法により測定した（ｎ＝３）。その結果を下記の表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表７から明らかな通り、実施例４および５の本発明製剤は、いずれもコーティングなしの素錠（比較例１）とほぼ同等の崩壊時間であり、崩壊性に優れていた。
［試験例４］光安定性試験
　実施例４および５の錠剤を、光安定性試験機に入庫し、２５℃７０％ＲＨ条件下で、キセノンランプを３０～１２０万ｌｘ・ｈｒ照射して光安定性試験を行った。その結果を、表８および図２に示す。上記試験例２と同様の測定条件で、分解物Ｉの生成量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表８や図２から明らかな通り、実施例４および５の本発明製剤は、いずれも素錠（比較例１）に比べ高い光安定性を示した。僅か３０ｎｍの酸化チタンのコーティング（実施例４）であっても素錠（比較例１）に比べ光分解物の増加量は大幅に抑えられている。
 
　本発明によれば、例えば、医薬品の光安定性を担保しつつ崩壊性に優れた医薬固形製剤を提供することができるので、本発明は、光に不安定な活性成分を含む医薬固形製剤ないしその製造において有用である。

Claims (16)

  1. 少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆され被覆層を形成していることを特徴とする、医薬固形製剤。
  2. 少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆され被覆層を形成していることを特徴とする、医薬固形製剤。
  3. 前記被覆層に高分子化合物を含まない、請求項１または２に記載の医薬固形製剤。
  4. 前記被覆が、スパッタリングにより行われる、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬固形製剤。
  5. 金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬固形製剤。
  6. 固形製剤が錠剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬固形製剤。
  7. 崩壊時間が前記被覆前の錠剤と実質同じである、請求項６に記載の医薬固形製剤。
  8. 少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆する工程を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の製造方法。
  9. 少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆する工程を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の製造方法。
  10. 金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、請求項８または９に記載の医薬固形製剤の製造方法。
  11. 固形製剤が錠剤である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬固形製剤の製造方法。
  12. 崩壊時間が前記被覆前の錠剤と実質同じである、請求項１１に記載の医薬固形製剤の製造方法。
  13. 少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の光安定化方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に１～５００ｎｍの範囲内の厚みで被覆する操作を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の光安定化方法。
  14. 少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の光安定化方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に５×１０－６～３×１０－３ｍｇ／ｍｍ２の範囲内で存在するよう被覆する操作を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の光安定化方法。
  15. 金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、請求項１３または１４に記載の医薬固形製剤の光安定化方法。
  16. 固形製剤が錠剤である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の医薬固形製剤の光安定化方法。

     
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