JP7432209B2 - 被覆された固形製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年10月19日に日本国特許庁に出願された日本国出願番号第2018-197154号の利益を主張するものである。当該日本国出願は、その出願書類(明細書、特許請求の範囲、図面、要約書)の全体が本明細書に明示されているかのように全ての目的で参照により本明細書に援用される。
本発明は、医薬活性成分を含有する医薬品製剤の技術分野に属する。本発明は、例えば、少なくとも一種の医薬活性成分を含む、被覆された固形製剤であって、医薬品の光安定性を担保しつつ崩壊性に優れた固形製剤に関するものである。
上記被覆は、医薬品においては、従来から、主にフィルムコーティングやシュガーコーティングにより行われている。フィルムコーティングは、コーティング基剤の高分子(被覆剤)を含む水溶液または有機溶媒溶液を、固形製剤の表面に連続または不連続でスプレーし、当該固形製剤表面に付着し拡がった液滴の水分または有機溶媒が蒸発することによって、被覆剤粒子が凝集し皮膜を形成するものである。
前記原子層蒸着法(ALD)に比べてスパッタリングは膜の付着力が強く、膜応力が大きいという特徴がある。さらにスパッタリング技術は、成膜材料が変質しにくく、対象物に熱がかかりにくいという利点を有する。
[2]少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に5×10-6~3×10-3mg/mm2の範囲内で存在するよう被覆され被覆層を形成していることを特徴とする、医薬固形製剤。
[3]前記被覆層に高分子化合物を含まない、上記[1]または[2]に記載の医薬固形製剤。
[4]前記被覆が、スパッタリングにより行われる、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の医薬固形製剤。
[5]金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、上記[1]~[4]のいずれか一項に記載の医薬固形製剤。
[6]固形製剤が錠剤である、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の医薬固形製剤。
[7]崩壊時間が前記被覆前の錠剤と実質同じである、上記[6]に記載の医薬固形製剤。
[9]少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に5×10-6~3×10-3mg/mm2の範囲内で存在するよう被覆する工程を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の製造方法。
[10]金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、上記[8]または[9]に記載の医薬固形製剤の製造方法。
[11]固形製剤が錠剤である、上記[8]~[10]のいずれか一項に記載の医薬固形製剤の製造方法。
[12]崩壊時間が前記被覆前の錠剤と実質同じである、上記[11]に記載の医薬固形製剤の製造方法。
[14]少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の光安定化方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に5×10-6~3×10-3mg/mm2の範囲内で存在するよう被覆する操作を含むことを特徴とする、医薬固形製剤の光安定化方法。
[15]金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、上記[13]または[14]に記載の医薬固形製剤の光安定化方法。
[16]固形製剤が錠剤である、上記[13]~[15]のいずれか一項に記載の医薬固形製剤の光安定化方法。
本発明に係る医薬固形製剤(以下、「本発明製剤」という。)は、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に1~500nmの範囲内の厚みで被覆され被覆層を形成していることを特徴とする。本発明製剤は、また、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤であって、遮光剤または金属酸化物が当該固形製剤の表面に5×10-6~3×10-3mg/mm2の範囲内で存在するよう被覆され被覆層を形成していることを特徴とする。
本発明で用いうる遮光剤または金属酸化物としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄色酸化鉄、黒酸化鉄などの酸化鉄、二酸化ケイ素、酸化チタンを挙げることができる。この中、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタンが好ましい。
上記のように、本発明では遮光剤または金属酸化物がナノオーダーで被覆されるので、例えば、当該被覆前の錠剤(素錠、フィルムコーティング錠等)と当該被覆後のナノコート錠との崩壊時間を実質同じにすることができる。ここで崩壊時間が「実質同じ」とは、当該被覆後のナノコート錠の崩壊時間が当該被覆前の錠剤の崩壊時間の0.5~1.5倍の範囲内であることをいう。0.8~1.2倍の範囲内であることが好ましい。崩壊時間は、日本薬局方に記載された試験方法に準じて測定することができる。
スパッタリング自体は公知の方法であり、本発明においてもその公知の方法によりスパッタリングを行うことができる。例えば、遮光剤を有する真空内で強力な磁場をかけ、そこにアルゴンを導入して、磁場によりイオン化(Ar+)し、かかるイオン化アルゴンを遮光剤に衝突させることにより遮光剤表面の原子や分子を飛び出させ、それが被覆対象物である医薬固形製剤の表面に到達し、成膜されることにより行われる。スパッタリングを行うための装置は市販されており、それらを用いて当該スパッタリングを行うことができる。
本発明に係る医薬固形製剤の製造方法(以下、「本発明製法」という。)は、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に1~500nmの範囲内の厚みで被覆する工程を含むことを特徴とする。本発明製法は、また、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に5×10-6~3×10-3mg/mm2の範囲内で存在するよう被覆する工程を含むことを特徴とする。
本発明製法における医薬活性成分や固形製剤、スパッタリング、遮光剤、金属酸化物などの意義は、前記と同義である。
本発明に係る医薬固形製剤の光安定化方法(以下、「本発明光安定化法」という。)は、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の光安定化方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に1~500nmの範囲内の厚みで被覆する操作を含むことを特徴とする。本発明光安定化法は、また、少なくとも一種の医薬活性成分を含む固形製剤の製造方法であって、スパッタリングにより遮光剤または金属酸化物を当該固形製剤の表面に5×10-6~3×10-3mg/mm2の範囲内で存在するよう被覆する操作を含むことを特徴とする。
本発明光安定化法における医薬活性成分や固形製剤、スパッタリング、遮光剤、金属酸化物などの意義は、前記と同義である。
下記表1、2の処方内容に従って、被覆前の素錠(比較例1)と、それに三二酸化鉄を約10nm~300nmの厚みで、ないし三二酸化鉄が5.23×10-5~1.57×10-3mg/mm2存在するようナノコーティングした錠剤(実施例1~3、本発明製剤)を製造した。
実施例2(膜厚30nm):0.027mg/錠、1.57×10-4mg/mm2
実施例3(膜厚300nm):0.27mg/錠、1.57×10-3mg/mm2
(1)錠剤の調製
(A)アクティブ顆粒、(B)速崩壊性顆粒、(C)矯味顆粒に整粒した甘味剤、香料を拡散式混合機に入れて混合後、整粒した滑沢剤を加えてさらに混合したものを打錠末とした。ロータリー式打錠機にて杵径8.5mm、錠剤質量205mgになるように打錠末を打錠し、比較例1の錠剤を得た。
比較例1の錠剤(素錠)に、マグネトロン式スパッタリング装置(品番:L560、ライボルト社製)を用いて三二酸化鉄を所定量コーティングし、実施例1~3のナノコーティング錠(本発明製剤)を製造した。
TC-5(ヒプロメロース、5.7mg/錠)と三二酸化鉄(0.027mg/錠)との混合物を調製し、これを常法により比較例1の錠剤にフィルムコートし、比較例2のフィルムコーティング錠を製造した。
得られた実施例1~3と比較例1および2の錠剤の物性を常法により測定した(n=3)。その結果を下記の表3に示す。
実施例1~3と比較例1および2の錠剤を、光安定性試験機に入庫し、25℃70%RH条件下で、キセノンランプを30~120万lx・hr照射して光安定性試験を行った。その結果を、表5および図1に示す。下記構造式を有する分解物Iの生成量は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。その測定条件は、次の通りである。
検出器:Waters2487、紫外吸光光度計(測定波長:237nm)
カラム:Cadenza CD C18、内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に3μmの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度:35℃付近の一定温度
サンプル温度:4℃付近の一定温度
移動相:リン酸二水素カリウム水溶液/アセトニトリル混液
分析時間:30分
下記表6の処方内容に従って、被覆前の素錠(比較例1)と、それに酸化チタンを約30nmまたは300nmの厚みで、ないし酸化チタンが1.2×10-4mg/mm2または1.2×10-3mg/mm2存在するようナノコーティングした錠剤(実施例4および5、本発明製剤)を製造した。
実施例5(膜厚300nm):0.205mg/錠、1.2×10-3mg/mm2
得られた実施例4および5と比較例1の錠剤の物性を常法により測定した(n=3)。その結果を下記の表7に示す。
実施例4および5の錠剤を、光安定性試験機に入庫し、25℃70%RH条件下で、キセノンランプを30~120万lx・hr照射して光安定性試験を行った。その結果を、表8および図2に示す。上記試験例2と同様の測定条件で、分解物Iの生成量を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。
Claims (12)
- 少なくとも一種の医薬活性成分を含む医薬錠剤であって、金属酸化物が当該錠剤の表面に1nm以上500nm未満の範囲内の厚みで被覆され被覆層を形成していることを特徴とする、医薬錠剤。
- 少なくとも一種の医薬活性成分を含む医薬錠剤であって、金属酸化物が当該錠剤の表面に5×10-6~3×10-3mg/mm2の範囲内で存在するよう被覆され被覆層を形成していることを特徴とする、医薬錠剤。
- 前記被覆層に高分子化合物を含まない、請求項1または2に記載の医薬錠剤。
- 金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 崩壊時間が前記被覆前の錠剤と実質同じである、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 少なくとも一種の医薬活性成分を含む医薬錠剤の製造方法であって、スパッタリングにより金属酸化物を当該医薬錠剤の表面に1nm以上500nm未満の範囲内の厚みで被覆する工程を含むことを特徴とする、医薬錠剤の製造方法。
- 少なくとも一種の医薬活性成分を含む医薬錠剤の製造方法であって、スパッタリングにより金属酸化物を当該医薬錠剤の表面に5×10-6~3×10-3mg/mm2の範囲内で存在するよう被覆する工程を含むことを特徴とする、医薬錠剤の製造方法。
- 金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、請求項6または7に記載の医薬錠剤の製造方法。
- 崩壊時間が前記被覆前の錠剤と実質同じである、請求項6~8のいずれか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。
- 少なくとも一種の医薬活性成分を含む医薬錠剤の光安定化方法であって、スパッタリングにより金属酸化物を当該医薬錠剤の表面に1nm以上500nm未満の範囲内の厚みで被覆する操作を含むことを特徴とする、医薬錠剤の光安定化方法。
- 少なくとも一種の医薬活性成分を含む医薬錠剤の光安定化方法であって、スパッタリングにより金属酸化物を当該医薬錠剤の表面に5×10-6~3×10-3mg/mm2の範囲内で存在するよう被覆する操作を含むことを特徴とする、医薬錠剤の光安定化方法。
- 金属酸化物が酸化鉄または酸化チタンである、請求項10または11に記載の医薬錠剤の光安定化方法。
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