CN110013466B - 一种小檗红碱固体分散体粉末及制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种小檗红碱固体分散体粉末及制备方法及应用，所述一种小檗红碱固体分散体粉末，是按重量百分比计，由14％‑25％活性组分小檗红碱和75％‑86％的热熔载体制成。本发明的一种小檗红碱固体分散体粉末缓释效果明显，生物利用度显著提高，避免肠道药物高浓度引起的强烈外排效应，促进药物吸收。

Description

一种小檗红碱固体分散体粉末及制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种小檗红碱固体分散体粉末及制备方法及应用。
背景技术
小檗红碱(Berberrubine)是异喹啉类生物碱[1](结构如图1)，主要存在于黄连、黄柏等中药[2]。近年来，小檗红碱被发现具有抗炎、抑菌[2]、抗肿瘤[3]和降血糖[4]等药理活性，引起了科研工作者的重视。小檗红碱的肠道吸收具有浓度依赖的外排效应，在胃肠道快速溶解，导致肠道中药物浓度剧烈升高，引起明显的药物外排作用[5,6]，从而导致生物利用度较低[7]，影响疗效，严重制约了小檗红碱的应用。
热熔挤出(hot-melt extrusion，HME)技术是制备固体分散体的一种方法，热熔挤出技术制备的固体分散体具有密度高和孔隙率低的特点[8]。经文献调研，未发现小檗红碱的固体分散体粉末的研究报道。
参考文献
[1]Kobayashi Y,Yamashita Y,Fujii N,et al.Inhibitors of DNAtopoisomerase I and II isolated from the Coptis rhizomes[J].Planta Medica,1995,61(05):414-418.
[2]Cui H S,Hayasaka S,Zhang X Y,et al.Effect of berberrubine oninterleukin-8 and monocyte chemotactic protein-1 expression in human retinalpigment epithelial cell line[J].Life Sciences,2006,79(10):949-956.
[3]Zhou Y,Cao S,Wang Y,et al.Berberine metabolites could induce lowdensity lipoprotein receptor up-regulation to exert lipid-lowering effects inhuman hepatoma cells[J].Fitoterapia,2014,92:230-237.
[4]Li R,Wu J,He Y,et al.Synthesis and in vitro evaluation of 12-(substituted aminomethyl)berberrubine derivatives as anti-diabetics[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2014,24(7):1762-1765.
[5]P-glycoprotein inhibitors of natural origin as potential tumorchemo-sensitizers:A review[J].Journal of Advanced Research,2015,6(1):45-62.
[6]马莲,杨秀伟.盐酸黄连碱和小檗红碱在人源Caco-2细胞单层模型中的吸收研究[J].中国中药杂志,2007(23):2523-2527.
[7]Zhao Y Q,Yang N,Fei F,et al.Sensitive Analysis and PharmacokineticStudy of Berberrubine Using LC-MS/MS[J].Chinese Herbal Medicines,2017,9(3):236-249.
[8]陈美婉,陈文荣,陈桐楷,等.热熔挤出技术制备固体分散体的应用研究[J].药学学报,2012(2):163-167.
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种小檗红碱固体分散体粉末。
本发明的第二个目的是提供一种小檗红碱固体分散体粉末的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种小檗红碱固体分散体粉末的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种小檗红碱固体分散体粉末，按重量百分比计，由14％-25％活性组分小檗红碱和75％-86％的热熔载体制成。
热熔载体为聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆188、重均分子量1.35×106-2.5×106聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的一种或几种。
一种小檗红碱固体分散体粉末是采用热熔挤出技术制成。
一种小檗红碱固体分散体粉末的制备方法，包括以下步骤：
a)按重量百分比称取过筛后的小檗红碱14％-25％和热熔载体75％-86％，混合均匀得物理混合物；
b)打开同向双螺杆热熔挤出机，设定固体输送区温度100-160℃，熔融区温度120-200℃，混合区温度120-200℃，排气区温度120-200℃，熔体输送区温度120-200℃，升温；
c)当温度达到预设定温度后，将转速设定为30-200rpm，平衡5-45min，将物理混合物加入加料漏斗中，开始挤出操作；
d)弃去前30-300s内得到的挤出物，再将挤出物接入不锈钢盘中，室温冷却12-30h，粉碎，过60-120目筛,得到小檗红碱固体分散体粉末。
热熔载体为聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆188、重均分子量1.35×106-2.5×106聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA0002075964270000021
的一种或几种。
步骤c)转速设定为50-80rpm，平衡20-40min。
上述任一种小檗红碱固体分散体粉末在制备药剂学上可以接受的口服剂型的应用。
口服剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。
有益效果：
本发明的一种小檗红碱固体分散体粉末缓释效果明显，生物利用度显著提高，避免肠道药物高浓度引起的强烈外排效应，促进药物吸收。
附图说明
图1为小檗红碱的化学结构式。
图2为测定甲醇中小檗红碱含量的HPLC-UV图谱，其中：小檗红碱对照品(A)，空白甲醇(B)，热熔载体
Figure BDA0002075964270000022
(C)。
图3为小檗红碱(A)，热熔载体
Figure BDA0002075964270000023
(B)，物理混合物(C)，实施例2制备的小檗红碱固体分散体粉末(D)与实施例3制备的小檗红碱固体分散体粉末(E)的扫描电镜图(SEM)。
图4为小檗红碱(A)，热熔载体
Figure BDA0002075964270000031
(B)，物理混合物(C)，实施例2制备的小檗红碱固体分散体粉末(D)与实施例3制备的小檗红碱固体分散体粉末(E)的差式扫描量热分析(DSC)图谱。
图5为小檗红碱(A)，热熔载体
Figure BDA0002075964270000032
(B)，物理混合物(C)，实施例2制备的小檗红碱固体分散体粉末(D)与实施例3制备的小檗红碱固体分散体粉末(E)的X射线衍射(XRD)图谱。
图6为小檗红碱(A)，热熔载体
Figure BDA0002075964270000033
(B)，物理混合物(C)，实施例2制备的小檗红碱固体分散体粉末(D)与实施例3制备的小檗红碱固体分散体粉末(E)的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图谱。
图7为小檗红碱，物理混合物，实施例2制备的小檗红碱固体分散体粉末、实施例3制备的小檗红碱固体分散体粉末在0.1mol/mL的盐酸中的累积溶出度(Mean±SD,n＝3)。
图8为小檗红碱，实施例2制备的小檗红碱固体分散体粉末及实施例3制备的小檗红碱固体分散体粉末大鼠口服给药后血浆的药时曲线。
具体实施方式
聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA0002075964270000034
下面结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明，但并不意于限制本发明的保护范围。
实施例1
一种小檗红碱固体分散体粉末，按重量百分比计，由14％-25％活性组分小檗红碱(结构式如图1所示)和75％-86％的热熔载体制成。
热熔载体为聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆188、重均分子量1.35×106-2.5×106聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA0002075964270000035
的一种或几种。
一种小檗红碱固体分散体粉末是采用热熔挤出技术制成。
实施例2
一种小檗红碱固体分散体粉末的制备方法，包括以下步骤：
a)按重量百分比称取过80目筛后的小檗红碱25g和
Figure BDA0002075964270000036
75g，混合均匀得物理混合物；
b)打开同向双螺杆热熔挤出机，设定固体输送区温度140℃，熔融区温度160℃，混合区温度160℃，排气区温度160℃，熔体输送区温度160℃，升温；
c)当温度达到预设定温度后，将转速设定为63rpm，平衡30min，将物理混合物加入加料漏斗中，开始挤出操作；
d)弃去前100s内得到的挤出物，再将挤出物接入不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过80目筛,得到小檗红碱固体分散体粉末。
实施例3
一种小檗红碱固体分散体粉末的制备方法，包括以下步骤：
a)按重量百分比称取过80目筛后的小檗红碱14g和
Figure BDA0002075964270000041
86g，混合均匀得物理混合物；
b)打开同向双螺杆热熔挤出机，设定固体输送区温度140℃，熔融区温度160℃，混合区温度160℃，排气区温度160℃，熔体输送区温度160℃，升温；
c)当温度达到预设定温度后，将转速设定为63rpm，平衡30min，将物理混合物加入加料漏斗中，开始挤出操作；
d)弃去前100s内得到的挤出物，再将挤出物接入不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过80目筛,得到小檗红碱固体分散体粉末。
实施例4
一种小檗红碱固体分散体粉末的制备方法，包括以下步骤：
a)按重量百分比称取过80目筛后的小檗红碱20g和聚乙二醇3000 80g，混合均匀得物理混合物；
b)打开同向双螺杆热熔挤出机，设定固体输送区温度100℃，熔融区温度120℃，混合区温度120℃，排气区温度120℃，熔体输送区温度120℃，升温；
c)当温度达到预设定温度后，将转速设定为30rpm，平衡45min，将物理混合物加入加料漏斗中，开始挤出操作；
d)弃去前30s内得到的挤出物，再将挤出物接入不锈钢盘中，室温冷却12h，粉碎，过60目筛,得到小檗红碱固体分散体粉末。
实施例5
一种小檗红碱固体分散体粉末的制备方法，包括以下步骤：
b)按重量百分比称取过80目筛后的小檗红碱18g和泊洛沙姆188 82g，混合均匀得物理混合物；
b)打开同向双螺杆热熔挤出机，设定固体输送区温度160℃，熔融区温度200℃，混合区温度200℃，排气区温度200℃，熔体输送区温度200℃，升温；
c)当温度达到预设定温度后，将转速设定为200rpm，平衡5min，将物理混合物加入加料漏斗中，开始挤出操作；
d)弃去前300s内得到的挤出物，再将挤出物接入不锈钢盘中，室温冷却30h，粉碎，过120目筛,得到小檗红碱固体分散体粉末。
实验证明，用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、重均分子量1.35×106-2.5×106聚丙烯酸树脂、乙基纤维素或质量比为1：1的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的物理混合物，分别替代本实施例中的泊洛沙姆188，其它同本实施例，制备出相应的小檗红碱固体分散体粉末。其理化性质与本实施例制备的小檗红碱固体分散体粉末相似。
可以将各实施例制备的小檗红碱固体分散体粉末按常规方法的制备成口服剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液等。
实施例6
本发明一种小檗红碱固体分散体粉末(实施例2、3制备)物理化学表征、体外溶出度和生物利用度试验研究，方法和结果如下：
仪器：
高效液相色谱仪(Agilent 1260，安捷伦科技有限公司)；十万分之一天平(XP205，METTLER TOLEDO)；超纯水系统(Milli-Q，美国Millipore公司)；HME双螺杆热熔挤出机(安拓思纳米技术有限公司)；差示扫描量热仪(Jade DSC，美国Perkin Elmer公司)；扫描电子显微镜(JSM-7500F，日本日立公司)；透皮扩散试验仪(TK-20B，上海锴凯科技贸易有限公司)；粉末X射线衍射仪(D/Max-2500PC，日本理学股份公司)；傅里叶红外光谱仪(Nicolet6700，美国赛默飞世尔科技有限公司)；全自动智能溶出仪(DT-820，德国ERWEKA公司)。
药品与试剂：
小檗红碱对照品(天津中新药业团股份有限公司，纯度97％)；小檗红碱(本课题组自制)；
Figure BDA0002075964270000051
(德国巴斯夫股份公司)；乙腈(Fisher Chemical)；甲酸(东京化成工业株式会社)；甲醇(天津市康科德科技有限公司)；盐酸(利安隆博华医药化学有限公司)；结晶乙酸钠(天津市风船科技有限公司)；磷酸二氢钾(天津市风船科技有限公司)。
1.小檗红碱分析方法的建立
1)色谱条件
采用Agilent Eclipse Plus C18(250×4.6mm,5μm)色谱柱。以0.1％甲酸水(A)-乙腈(B)为流动相，进行梯度洗脱，0-10min，95-10％A；10-15min，10-95％A；15-20min，95％A。检测波长340nm；流速1mL/min；柱温30℃；进样量10μL。HPLC色谱图见图2，溶剂与
Figure BDA0002075964270000052
均对小檗红碱含量测定无干扰。
2)线性关系
精密称取小檗红碱对照品适量，加甲醇溶解并定容于10mL量瓶中，作为储备液，备用。用甲醇将储备液分别稀释成每1mL含小檗红碱2.08、4.16、20.80、41.60、83.20、104.00、166.40、208.00μg的溶液，按上述色谱条件进行测定，测定小檗红碱的峰面积。以样品色谱峰面积为纵坐标(Y)、浓度为横坐标(X)进行线性回归分析，得回归方程Y＝30.016X-54.147，r＝0.9997，结果表明小檗红碱在2.08-208.00μg/mL内线性关系良好。
3)精密度试验
分别取上述中低(2.08μg/mL)、中(20.80μg/mL)、高(166.40μg/mL)三种浓度的小檗红碱对照品溶液连续进样6次，考察精密度。结果低、中、高三种浓度精密度RSD分别是0.14％、0.06％、1.86％，表明仪器精密度良好。
4)稳定性试验
分别取上述低(2.08μg/mL)、中(20.80μg/mL)、高(166.40μg/mL)三种浓度的小檗红碱对照品溶液，于0，2，4，6，8，12，24h测定，评价样品稳定性。结果RSD分别是1.04％、0.43％、2.60％，表明对照品溶液24h内稳定。
2.固体分散体表征
1)扫描电镜实验(Scanning Electron Microscope,SEM)
将小檗红碱、
Figure BDA0002075964270000061
实施例2制备的一种小檗红碱固体分散体粉末和实施例3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末取适量均匀撒在贴有导电胶带的样品座上，喷金，真空干燥后置扫描电子显微镜(SEM)下，于不同倍率下观察所得粒子的表面形态。
图3可知，他们表面结构均不同。小檗红碱(A)以针状结晶体存在，
Figure BDA0002075964270000062
(B)为椭圆形块状晶体结构，物理混合物(为小檗红碱和相应的热熔载体的质量比为1：3混合，以下均为这个比例)(C)中两种形态的晶体均存在，而各小檗红碱固体分散体粉末中无独立存在的小檗红碱针状型晶体，成无规则形态，凝集成块，其小檗红碱以非晶形态吸附在载体表面。
2)差示扫描量热分析(Differential Scanning Calorimetry,DSC)
精密称取小檗红碱(A)、
Figure BDA0002075964270000063
(B)、物理混合物(C)、实施例2制备的一种小檗红碱固体分散体粉末(D)、实施例3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末(E)10mg，置铝制样品盘中压制，放入差示扫描量热仪(DSC)的样品室中，并放置参比盘，保持干燥的氮气环境(30mL/min)，待系统稳定后，以10℃/min的速度从30℃升温到350℃，记录样品的热力学曲线，见图4。
结果显示小檗红碱在300℃左右有一明显的晶体吸热峰，
Figure BDA0002075964270000071
在70℃和320℃左右有一明显的放热峰，物理混合物中放热峰明显，实施例2、3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末中小檗红碱的显示的吸热峰消失，表明小檗红碱以非晶体形态分散于载体中。
3)X射线衍射(X-ray diffraction,XRD)
对小檗红碱(A)、
Figure BDA0002075964270000072
(B)、物理混合物(C)、实施例2制备的一种小檗红碱固体分散体粉末(D)、实施例3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末(E)进行X射线衍射分析
以铜-Kα射线为辐射源，辐射强度设置为40kV和100mA，扫描步长0.02°，扫描范围5～80°，扫描速度5°/min。
图5显示，小檗红碱的峰值为7.72°、8.64°、12.2°、13.28°、13.88°、15.04°、22.04°、22.64°、25.44°和26.32°，说明其为晶体结构,因而溶解度相对较低。
Figure BDA0002075964270000073
的峰值为9.04°，在物理混合物中小檗红碱的衍射峰变得微弱，在实施例2制备的一种小檗红碱固体分散体粉末、实施例3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末中小檗红碱的主峰更微弱甚至部分峰消失，表明小檗红碱以非晶体形态分散于载体中。
4)傅里叶变换红外光谱(Fourier transform infrared spectroscopy,FT-IR)
采用KBr压片法，分别取小檗红碱(A)、
Figure BDA0002075964270000074
(B)、物理混合物(C)、实施例2制备的一种小檗红碱固体分散体粉末(D)、实施例3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末(E)10mg，与干燥的KBr均匀混合压片置于红外光谱仪中，在400～4000cm-1范围内扫描，得到相应红外谱图。
图6显示，小檗红碱的C＝O伸缩振动峰在1633.41cm-1、N-H弯曲振动峰在1614.13cm-1；
Figure BDA0002075964270000075
的C＝O伸缩振动峰在1637.27cm-1；物理混合物中药物的C＝O和N-H峰与小檗红碱的位置一样，而实施例2、3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末的图谱，小檗红碱的N-H峰消失，且图谱中
Figure BDA0002075964270000076
的特征峰明显，说明药物与载体之间可能形成氢键，药物是均匀地分散在载体中。
3.溶出度的测定
分别精密称取适量小檗红碱、物理混合物、实施例2制备的一种小檗红碱固体分散体粉末、实施例3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末(约相当于小檗红碱15mg)于硬壳胶囊中，按中国药典2015版第四部制剂通则项下0931溶出度与释放度测定第一法测定。以0.1mol/mL的稀盐酸900mL为溶出介质，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，依法操作。在5、10、15、30、45、60min、2、4、6、8、12h时取样，每次取样5mL(即时补充同温溶出介质5mL)，经0.45μm孔径的微孔滤膜过滤后。按建立好的方法测定续滤液，并计算各时间点的药物累积溶出度。
在0.1mol/mL稀盐酸中，小檗红碱在短时间内释放速度迅速，在15min后累积溶出度达到90％以上，不利于临床应用。
物理混合物在120min内累积溶出度达到90％以上。
实施例2制备的一种小檗红碱固体分散体粉末在240min累积溶出度接近90％以上；
实施例3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末在480min累积溶出度接近90％以上。如图7所示，结果显示实施例2、3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末延缓了小檗红碱的释放。4.大鼠口服给药的药代动力学研究
大鼠(约220-250g)18只，禁食12h后，随机分成3组，每组6只，分别灌胃给药小檗红碱水混悬液(小檗红碱剂量3mg/kg)、实施例2制备的一种小檗红碱固体分散体粉末水混悬液(剂量相当于小檗红碱3mg/kg)、实施例3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末水混悬液(剂量相当于小檗红碱3mg/kg)，于给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h眼眶取血500μl于肝素钠润过的离心管内，4000rpm离心10min，取血浆50μl处理后，采用UPLC-MS/MS方法进行小檗红碱含量测定。
结果见图8，本发明实施例2、3制备的一种小檗红碱固体分散体粉末大鼠体内血药浓度均比小檗红碱原料药的血药浓度高。
使用WinNonlin 6.4药动学计算软件以非房室模型进行拟合，对所测的药时曲线数据进行计算药动学参数，并进行统计学分析,见表1。
表1药代动力学参数(Mean±SD，n＝6)
Figure BDA0002075964270000081
Figure BDA0002075964270000091
注：与小檗红碱原料药比：*p<0.05，**p<0.01；
实施例2制备的小檗红碱固体分散体粉末的AUC0-t是小檗红碱原料药的9.23倍，具有显著差异(P<0.01)，AUC0-∞是小檗红碱原料药的8.08倍，具有显著差异(P<0.01)；实施例3制备的小檗红碱固体分散体粉末的AUC0-t是小檗红碱原料药的14.67倍，具有极显著差异(P<0.01)，AUC0-∞是小檗红碱原料药的14.04倍，具有极显著差异(P<0.01)；
实施例3制备的小檗红碱固体分散体粉末的Tmax较小檗红碱原料药显著提高，具有极显著差异(P<0.01)，Tmax延长说明小檗红碱固体分散体粉末具有缓释作用。综上说明本发明制备的小檗红碱固体分散体粉末具有明显的缓释作用，能够显著提高小檗红碱的口服生物利用度。

Claims (5)

1.一种小檗红碱固体分散体粉末，其特征在于按重量百分比计，由14％-25％活性组分小檗红碱和75％-86％的热熔载体制成；
所述热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；
一种小檗红碱固体分散体粉末是采用热熔挤出技术制成。
2.一种小檗红碱固体分散体粉末的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a)按重量百分比称取过筛后的小檗红碱14％-25％和热熔载体75％-86％，混合均匀得物理混合物；
b)打开同向双螺杆热熔挤出机，设定固体输送区温度100-160℃，熔融区温度120-200℃，混合区温度120-200℃，排气区温度120-200℃，熔体输送区温度120-200℃，升温；
c)当温度达到预设定温度后，将转速设定为30-200rpm，平衡5-45min，将物理混合物加入加料漏斗中，开始挤出操作；
d)弃去前30-300s内得到的挤出物，再将挤出物接入不锈钢盘中，室温冷却12-30h，粉碎，过60-120目筛,得到小檗红碱固体分散体粉末；
所述热熔载体为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤c)转速设定为50-80rpm，平衡20-40min。
4.权利要求1的一种小檗红碱固体分散体粉末在制备药剂学上可以接受的口服剂型的应用。
5.根据权利要求4的应用，其特征是所述口服剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。
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