CN115025043A

CN115025043A - 一种黄连提取物固体分散体及其制备方法

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Publication number: CN115025043A
Application number: CN202210422759.3A
Authority: CN
Inventors: 宋吉明; 何文涛; 王文雅; 黄德浩; 黄辉球; 黄泰润
Original assignee: Jiuhui Pharmaceutical Co ltd; Green Industry Innovation Research Institute of Anhui University
Current assignee: Jiuhui Pharmaceutical Co ltd; Green Industry Innovation Research Institute of Anhui University
Priority date: 2022-04-21
Filing date: 2022-04-21
Publication date: 2022-09-09

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种黄连提取物固体分散体及其制备方法。该黄连提取物固体分散体由作为活性成分的黄连提取物和胃溶性高分子载体以及增塑剂采用热熔挤出工艺制备而成。本发明的方法制备的黄连提取物固体分散体包合率可达到91%，在口腔溶液中90 min只溶解10%，在胃部溶液中2 min即可达到80%以上，有利于黄连提取物的精确调控释放，在黄连类儿童口服剂的苦味改良中有着良好的应用前景。

Description

一种黄连提取物固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种黄连提取物固体分散体及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

黄连是云连或三角叶黄连的干燥根茎，属毛蓖科植物，性寒且味苦，黄连在临床上常应用于治疗胃炎、萎缩性胃炎、胃及十二指肠溃疡等疾病的方剂中，如连番止泻胶囊、黄连上清丸、清胃黄连丸等。而黄连提取物中的生物碱被认为是其治疗此类消化道系统疾病的物质基础，主要成分是小檗碱，又称黄连素，苦味，口服药物时，在口腔中产生苦味，是儿童抵触服药或不按时按量服药的主要原因之一，因此，将其制成口服药物，掩味显得非常重要。

目前，传统的掩味技术有添加矫味剂、粉末包衣、形成复合物等方法，添加矫味剂可通过加入甜味剂、芳香剂、味觉增效剂、味蕾麻痹剂等矫味剂，通过干扰神经中枢味觉信号整合实现；粉末包衣，常用包衣材料包括水溶性或不溶性高分子、脂质和糖类等通过形成物理屏障阻止或减少药物在口腔内释放；形成复合物是利用蒙脱石、直链淀粉、环糊精和介孔分子筛等将药物包合在疏水空腔内形成包合物，避免药物与味蕾接触而掩味。但以上几种技术都存在着药物包封率较低、使用有机溶剂时造成环境污染、工艺条件要求高等缺点。

热熔挤出技术最初应用于塑料和高分子加工行业，从20世纪90年代开始，该技术开始引入制药行业，并得到迅速发展和应用。热熔挤出技术是将原料药、高分子载体及其它辅料同时加入挤出机中，实现在单一挤出机中将药物与辅料混合、熔融、成型，由多相状态转为单相状态的技术，由于其强烈的混合与剪切作用，能使药物更均匀地分散在载体中。热熔挤出技术可以用于提高难溶性药物的水中溶解度、缓释、掩味等。专利CN108434103A（柯学，一种黄芩素固体分散体及其制备方法）公开了一种采用复合载体材料HPMC和聚维酮通过热熔挤出技术制得黄芩素固体分散体和制备方法，所得到的固体分散体在溶出介质中不易胶凝和团聚，溶出度高、不易吸湿。专利CN113616599A（杨建宏，一种大黄素固体分散体及其制备方法与应用）公开的大黄素固体分散体是由大黄素、高聚物载体和键合剂混合后通过热熔挤出技术处理所得，其载药量为5％～20％，所获得的大黄素固体分散体提高了难溶性药物溶出速率和溶解度，载药量较高，稳定性好。专利CN111803448A（李宇伟，一种盐酸小檗碱固体分散体、制备工艺及应用）公开的用盐酸小檗碱、聚乙二醇6000等水溶性高分子载体制备得盐酸小檗碱固体分散体，可以提高盐酸小檗碱在胃部溶液的溶出率，但也会提高小檗碱在口腔溶液中的溶出度，没有掩味效果。如果将该专利所述固体分散体应用于儿童口服药，会使得其在口腔中的苦味变严重，儿童更不愿意接受该药物，因此并不适合作为儿童服用的口服制剂。

为研制出一种能够延缓黄连提取物在口腔中的溶出度且不影响其在胃部溶液中的溶出度的适合儿童的口服制剂，本发明采用热熔挤出技术，以具有胃溶性的高分子辅料为载体制备黄连提取物固体分散体，制备的分散体具有在口腔中缓慢释放，而在胃部可快速释放小檗碱的特点，具有很好的掩味效果。

发明内容

本发明的目的是利用热熔挤出技术制备黄连提取物固体分散体，掩盖口腔苦味，让其能够适合儿童服药。本发明将黄连提取物、胃溶性高分子载体和塑化剂充分混合，将混合物用单螺杆挤出机加热挤出、粉碎得到黄连提取物固体分散体，并对黄连提取物固体分散体进行了基本的表征，并对其在口腔溶液和胃部溶液的溶出度进行了测试，在黄连类儿童口服剂的苦味改良中有着良好的应用前景。

本发明提供一种黄连提取物固体分散体及其制备方法，步骤如下：

步骤1：分别将原料药黄连提取物和辅料粉碎过100目筛，置于球磨机内充分混合，制成物理混合物，辅料为胃溶性高分子载体和增塑剂，其中：黄连提取物20％，胃溶性高分子载体60~70%，增塑剂10~20%；

步骤2：设定单螺杆挤出机的不同加热段，挤出温度不大于160℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为40~100转/分钟，将步骤1中制得的物理混合物加入挤出机中，经过递料、熔融、混合、均化和冷却，最后挤出透明黄色条状物；

步骤3：挤出物经冷却后，切成小段，粉碎，得到黄连提取物固体分散体粉末。

进一步，所述步骤1所述胃溶性载体选自尤特奇E100或乙基纤维素。

进一步，所述步骤1中所述增塑剂选自聚乙二醇和吐温中的一种或两种。

进一步，所述步骤1中设定球磨频率为40~60 Hz，球磨程序：转动15~25 min，暂停5~10 min。

进一步，所述步骤2所述不同加热段挤出温度，挤出机分为2个加热段，分别为：140~160℃和130~150℃。

本发明提供了一种热熔挤出制备黄连提取物固体分散体的方法，利用较为简单的方法及表征手段直观准确的反映黄连提取物固体分散体的形貌及体外评估。

附图说明：

附图1为实施例1合成的物理混合物和固体分散体的红外光谱图。

附图2为实施例1合成的物理混合物和固体分散体的扫描电镜图。

附图3为黄连提取物和实施例1-3的固体分散体的口腔环境溶出度测试。

附图4为黄连提取物和实施例1-3的固体分散体的胃部环境溶出度测试。

具体实施方式：

根据发明内容，以下结合实施例对本发明做具体的说明：

实施例1：黄连提取物固体分散体1的制备

称取20 g黄连提取物，70 g尤特奇E100，10 g聚乙二醇6000，粉碎过100目筛，置于球磨机内充分混合，球磨频率设定为40 Hz，球磨20 min，共三次，每次间隔5 min，制成物理混合物，设定单螺杆挤出机的不同加热段挤出温度为160℃和150℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为60转/分钟，再将制得的物理混合物加入挤出机中，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到黄连提取物固体分散体粉末；

采用傅立叶红外光谱仪，分别对黄连提取物、尤特奇E100以及药物与载体的物理混合物和固体分散体进行红外光谱分析。如附图1为黄连提取物、尤特奇E100、两者的物理混合物和固体分散体红外光谱图，在固体分散体中，O-H振动发生红移，且明显钝化，1140cm^-1处的C-O吸收峰未发生明显的迁移，但峰强有明显的增加，说明药物与载体在固体分散体中通过C-H和C-O以氢键作用结合。

采用日本日立S-4800冷场发射式扫描电子显微镜对黄连提取物、尤特奇E100、物理混合物和固体分散体的形貌进行了表征，如附图2所示，物理混合物中仍以大块状晶体形式存在为主，且黄连提取物清晰可见，说明药物与载体分布不均匀，而固体分散体中，几乎看不到黄连提取物，药物在固体分散体中以无定形状态分散于载体中。

实施例2：黄连提取物固体分散体2的制备

称取20 g黄连提取物，60 g尤特奇E100，20 g聚乙二醇6000，粉碎过100目筛，置于球磨机内充分混合，球磨频率设定为40 Hz，球磨20 min，共三次，每次间隔5 min，制成物理混合物，设定单螺杆挤出机的不同加热段挤出温度为160℃和150℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为60转/分钟，再将制得的物理混合物加入挤出机中，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到黄连提取物固体分散体粉末。

实施例3：黄连提取物固体分散体3的制备

称取20 g黄连提取物，70 g尤特奇E100，10 g吐温80，粉碎过100目筛，置于球磨机内充分混合，球磨频率设定为40 Hz，球磨20 min，共三次，每次间隔5 min，制成物理混合物，设定单螺杆挤出机的不同加热段挤出温度为160℃和150℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为60转/分钟，再将制得的物理混合物加入挤出机中，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到黄连提取物固体分散体粉末。

实施例4：实施例1-3合成的黄连提取物固体分散体的体外评估

准确称取500 mg黄连提取物固体分散体，采用pH=7的磷酸盐缓冲液500 mL溶解，超声5 min，取1 mL，采用0.22 mm微孔滤膜过滤，得待测包合物样品滤液，采用紫外光谱法测定样品滤液中小檗碱含量，检测波长345 nm。黄连提取物包合率=1-（滤液中小檗碱质量×100）/（称量黄连提取物质量×黄连提取物中小檗碱含量）×100%，测得黄连提取物固体分散体包和率分别为91.12%、87.62%、89.94%；

分别考察实施例1-3黄连提取物、黄连提取物固体分散体的体外溶出。称取黄连提取物100 mg或者固体分散体500 mg，按照《中华人民共和国药典》2015年版通则第0931，以pH=6.8磷酸盐缓冲溶液500 mL模拟口腔溶出介质，温度为(37±0.5)℃，转速为100 r/min。依法操作，分别在2，5，10，15，30，45和60 min时取滤液3 mL进行吸光度测试，绘制溶出度曲线。如附图3所示，黄连提取物的在90 min可以溶解到75%左右，热熔挤出法制备的固体分散体都可以明显降低黄连提取物在缓冲液中的溶出度，其中实施例1在90 min可以降到10%左右，证明其如果应用在儿童口服制剂中，具有掩盖苦味的作用；

以pH=1.2盐酸溶液500 mL为溶出介质，模拟胃部环境，称取黄连提取物100 mg或者固体分散体500 mg，测试样品的溶出度。温度为(37±0.5)℃，转速为100 r/min。依法操作，分别在2，4，6，10，15，20，25和30 min时取滤液3 mL，绘制溶出度曲线。如附图4所示，黄连提取物的在2 min可以溶解到40%左右，而热熔挤出法制备的固体分散体都可以明显改善黄连提取物在盐酸溶液中的溶出度，其中实施例1在2 min溶解率可以达到80%以上，证明其也可以提高黄连提取物在胃部溶液中的溶出度。

Claims

1.一种黄连提取物固体分散体及其制备方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：

步骤2：设定单螺杆挤出机的不同加热段挤出温度不大于160℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为40~100转/分钟，将步骤1中制得的物理混合物加入挤出机中，经过递料、熔融、混合、均化和冷却，最后挤出透明黄色条状物；

2.如权利要求1所述步骤1所述设定球磨频率为40~60 Hz，球磨程序：转动15~25 min，暂停5~10 min，共3次。

3.如权利要求1所述步骤1所述胃溶性载体选自尤特奇E100或乙基纤维素，所述增塑剂选自聚乙二醇和吐温中的一种或两种。

4.如权利要求1所述步骤2所述不同加热段挤出温度，挤出机分为2个加热段，分别为：140~160℃和130~150℃。

5.根据权利要求1所述的一种黄连提取物固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

称取20 g黄连提取物，70 g尤特奇E100，10 g聚乙二醇6000，粉碎过100目筛，置于球磨机内充分混合，球磨频率设定为40 Hz，球磨20 min，共三次，每次间隔5 min，制成物理混合物，设定单螺杆挤出机的不同加热段挤出温度为160℃和150℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为60转/分钟，再将制得的物理混合物加入挤出机中，挤出物经冷却后，切成小段，粉碎后过100目筛，得到黄连提取物固体分散体粉末。

6.根据权利要求5所述的一种黄连提取物固体分散体的制备方法，其特征在于：对所述黄连提取物固体分散体的其包合率、口腔溶出度和胃部溶出度进行检测，检测结果特征在于形成固体分散体后的黄连提取物的包合率达到91%，在口腔溶液中90 min只溶解10%，在胃部溶液中2 min即可达到80%以上。