CN113350515B - 一种漆黄素磷脂复合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种漆黄素磷脂复合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种漆黄素磷脂复合物，由漆黄素与磷脂复合而成，其中漆黄素与磷脂的摩尔比为1:1‑2。本发明还公开了漆黄素磷脂复合物的制备方法和用途。利用本发明的方法制备的漆黄素磷脂复合物中漆黄素复合率高，可有效提高漆黄素的口服生物利用度，解决其口服吸收差问题。

Description

一种漆黄素磷脂复合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种漆黄素磷脂复合物及其制备方法，特别涉及一种漆黄素磷脂复合物脂质制剂的制备方法。
背景技术
漆黄素(Fisetin，3,3',4',7-四羟基黄酮)，分子式为C15H10O6，为黄色针状结晶，是一种存在于多种水果、蔬菜中的类黄酮多酚化合物，也大量存在于中药黄栌、漆树等植物中。难溶于水、三氯甲烷和石油醚，易溶于丙酮、乙酸等溶剂。近年来研究发现，漆黄素具有多种药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化、神经保护等作用，在肿瘤治疗，抗衰老，改善非酒精性脂肪肝、保护皮肤紫外和炎性损伤等方面效果显著[Mehta P,Pawar A,Mahadik K,Bothiraja C.Emerging novel drug delivery strategies for bioactive flavonolfisetin in biomedicine.Biomed Pharmacother.2018 Oct；106:1282-1291.]。但由于漆黄素存在水溶性差(10.45μg/ml)、口服生物利用度低(44.1％)，进入体内后易被快速代谢(硫酸盐化/葡萄糖醛酸化)等缺点，限制了其进一步开发和临床应用[Shia C S，Tsai S Y，Kuo S C，et al.Metabolism and pharmacokinetics of 3，3'，4'，7-tetrahydroxyflavone(fisetin)，5-hydroxyflavone,and 7-hydroxyflavone andantihemolysis effects of fisetin and its serum metabolites[J].J Agr FoodChem，2009，57(1)：83-89]。因此，选择毒性小、合成方法安全、简单的药物载体与母药漆黄素结合，以提高漆黄素的生物利用度和药理活性对于提高漆黄素的实际应用价值尤为重要。目前采用脂质囊泡、聚合物纳米颗粒、固体脂质纳米粒和络合技术，可以提高漆黄素溶解度与生物利用度[Mehta P,Pawar A,Mahadik K,Bothiraja C.Emerging novel drugdelivery strategies for bioactive flavonol fisetin in biomedicine.BiomedPharmacother.2018 Oct；106:1282-1291.]。但关于漆黄素磷脂复合物的研究尚未见报道。
磷脂，也称磷脂类、磷脂质，是一类含有磷酸的脂类,分为甘油磷脂和非甘油磷脂两大类。迄今为止，人们发现磷脂几乎存在于所有机体细胞中，其来源十分广泛，在动植物体重要组织中都含有较多磷脂。动物磷脂主要来自牛奶、蛋黄、动物脑组织、肝脏、肌肉等组织，而植物磷脂则多存于油料种子、坚果及谷物中，主要以胶体相存在。由于磷脂中磷原子上羟基的氧原子有较强的得电子倾向，而氮原子有较强的失电子倾向，因此在非质子传递体系溶剂中，磷脂可以同化合物以一定配比关系结合，通过电荷迁移作用而形成稳定的复合物，称之为磷脂复合。
据调查显示，中药活性成分制成磷脂复合物后，其亲脂性明显增加，改善了口服吸收及对皮肤的渗透性，从而提高了药物的生物利用度[张克霞,姜宇,陈晓辉.黄酮类化合物磷脂复合物的研究进展[J].沈阳药科大学学报,2015,32(05):394-399]。药物的磷脂复合物药物-磷脂复合物是将药物与磷脂分子在非质子溶剂中反应所形成的稳定化合物或络合物，所形成的复合物使药物的水溶性和脂溶性同时增加，故有利于改善母体药物的理化性质并提高药物的生物利用度，具有改变原形药物的理化性质、增强药理作用、延长作用时间、降低毒副作用等优点。近年来，关于磷脂复合物的研究报道逐渐增多，目前国内外针对天然活性成分，如水飞蓟素、黄芩、葛根素、茶多酚的磷脂复合物己经展开了广泛且深入研究，该技术也开始应用于药物制剂领域，如中药提取成分，绿茶提取物、葡萄籽提取物、红景天提取物、人参提取物的磷脂化等。经文献检索，尚未见有漆黄素磷脂复合物制备及应用的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种可促进漆黄素口服生物利用度的漆黄素磷脂复合物的制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种漆黄素磷脂复合物，所述漆黄素磷脂复合物由漆黄素和磷脂组成，所述漆黄素和磷脂的摩尔比为1:(1-2)，优选为1:1。
本发明采用的磷脂为天然磷脂、合成磷脂或二者的混合物。其中，天然磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或二者的混合物；合成磷脂为氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或其混合物。
优选地，所述磷脂为大豆卵磷脂。
本发明的漆黄素磷脂复合物的制备方法是：
(1)取漆黄素与相当于漆黄素摩尔比为1:(1-2)的磷脂，加入有机溶剂；
(2)水浴一定温度下加热搅拌，得澄明溶液；
(3)将步骤(2)制备的澄明溶液除去有机溶剂，再加入惰性溶剂除去未与大豆卵磷脂反应的药物，除去惰性溶剂后干燥，即得漆黄素磷脂复合物。
在本发明中，步骤(1)所述的有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃的任意一种，优选为乙酸乙酯。
优选地，步骤(1)所述的有机溶剂的用量应使漆黄素的反应浓度为1.0－2.0mg/mL。
在本发明中，步骤(2)所述反应的温度为35-55℃，优选为45℃；
优选地，步骤(2)所述反应为水浴锅加热装置，所述搅拌为磁力搅拌；
优选地，步骤(2)所述搅拌的时间为1-3h，优选为2h。
在本发明中，步骤(3)所述除去反应溶剂为通过减压旋蒸；
优选地，步骤(3)所述除去反应溶剂的温度为30-50℃，优选为35-42℃；
优选地，步骤(3)所述的惰性溶剂为石油醚、乙醚、氯仿或其混合物，优选为氯仿。
本发明将漆黄素与磷脂制备成磷脂复合物，漆黄素与磷脂的极性基团部分发生了较强的相互作用，抑制了分子中单链的自由转动，而磷脂的两个长脂肪酸链不参与复合反应，可自由移动，包裹了磷脂的极性部分形成一个亲脂性的表面，使复合物表现出较强的脂溶性，改善了漆黄素的理化性质，提高了漆黄素的脂溶性，改善了漆黄素与磷脂双分子构成的细胞膜的亲和性，从而改善了漆黄素肠粘膜通透性，提高了漆黄素口服生物利用度。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的漆黄素和磷脂复合物，采用磷脂毒性小、合成方法安全、简单，与母药漆黄素结合，提高漆黄素的生物活性、生物利用度和药理活性；
(2)本发明的漆黄素和磷脂复合物不是简单的物理混合，而是发生了相互作用，在不影响漆黄素的药理活性的情况下提高了漆黄素的水溶性，解决其口服吸收差问题，从而提高其口服生物利用度。
本发明所述的漆黄素磷脂复合物对动物体内吸收效果药代动力学研究如下：
取漆黄素磷脂复合物(本发明实施例1制备)、以漆黄素为参比制剂：
雄性SD大鼠6只,体重200g左右，随机分为漆黄素磷脂复合物组和漆黄素组,禁食12h后灌胃给药,给药剂量均相当于漆黄素50mg/kg。样品采集:于各药灌胃前及服药后5min、10min、15min、30min、60min、2h、4h、7h、25h，由眼眶取血0.5ml,静置30min,离心分离血清,于-40℃冰箱中保存，并及时进行血清样品的预处理和测定。
由AUC计算相对生物利用度(见附图10)，漆黄素磷脂复合物对漆黄素的相对生物利用度为198％。结果表明，漆黄素磷脂复合物相对与漆黄素，显著提高了漆黄素口服生物利用度。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明；
图1为漆黄素大豆卵磷脂及复合物的紫外全波长扫描图(在363nm处，从上到下依次为漆黄素、物理混合物、磷脂复合物、磷脂)。
图2为漆黄素红外图谱。
图3为大豆卵磷脂红外图谱
图4为漆黄素磷脂复合物红外图谱
图5为漆黄素与磷脂物理混合红外图谱
图6为漆黄素的差示扫描量热法结果图。
图7为大豆卵磷脂的差示扫描量热法结果图。
图8为漆黄素磷脂复合物的差示扫描量热法结果图。
图9为漆黄素与磷脂物理混合物的差示扫描量热法结果图。
图10为大鼠口服漆黄素、漆黄素磷脂复合物后的体内血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1漆黄素磷脂复合物的制备：
称取漆黄素0.30g和大豆卵磷脂0.34g置于圆底烧瓶中，加入反应溶剂乙酸乙酯300ml，加入搅拌子，置于水浴锅中45℃加热2h。减压旋蒸完全除去有机溶剂，此时混合物黏附在瓶壁上，加入40ml氯仿超声充分溶解10min。抽滤得到氯仿溶解的反应混合物和滤纸上不溶于氯仿的漆黄素，同时滤纸干燥回收漆黄素。氯仿溶解液用40℃减压去除氯仿，得黄褐色固体物质，37℃真空干燥得漆黄素磷脂复合物。
实施例2紫外光谱扫描
将漆黄素、复合物分别溶于甲醇溶液中，制成等漆黄素浓度的甲醇溶液。按复合物溶液中磷脂的浓度作为参照，制备等浓度的磷脂甲醇溶液。三种溶液进行紫外400-190nm波长扫描分析。如图1所示,漆黄素、漆黄素磷脂复合物，漆黄素与磷脂物理混合的紫外扫描图谱形状几乎相同，在363nm处均有最大吸收峰。而磷脂在250-400nm无吸收。由此表明漆黄素与磷脂形成复合物后，其原有的发色团结构并未发生改变。
实施例3红外光谱扫描
分别取适量的漆黄素磷脂复合物、漆黄素、大豆卵磷脂、漆黄素与大豆卵磷脂的物理混合物，采用溴化钾压片法，利用红外光谱仪在400-4000cm-1范围内进行红外光谱扫描。红外光谱分析结果如图2，3，4，5所示。图2为漆黄素红外光谱，图上可以看出酚-OH的吸收峰分别在3519.54cm-1，3354.10cm-1，3222.23cm-1均有振动吸收峰，苯环骨架运动吸收峰为1607.94cm-1，1568.73cm-1，1476.19cm-1,1445.63cm-1；图3为大豆卵磷脂特征吸收峰有非极性端饱和长脂肪链的C-H伸缩振动峰2925.40cm-1，C＝O吸收峰1736.76cm-1，P＝O吸收峰1240.79cm-1。由图5可以看出，漆黄素与磷脂的物理混合物的红外图谱基本是漆黄素与磷脂主要峰的叠加，说明漆黄素与磷脂的混合物中二者之间并没有相互作用的发生。图4的漆黄素磷脂复合物红外光谱图中，复合物酚-OH吸收峰在3521.77cm-1，3357.48cm-1，3222.23cm-1虽然基本没有变化，但是峰强度均明显减弱，峰形被钝化，说明可能是漆黄素的酚羟基与磷脂的某些基团发生了相互作用；磷脂本身P＝O吸收峰在1244.52cm-1，磷脂复合物的P＝O吸收峰峰位消失，说明漆黄素的酚羟基与磷脂的P＝O发生了一定程度的缔合作用；而磷脂中的C＝O吸收峰1738.00cm-1，与混合物和复合物中C＝O吸收峰几乎没有变化，说明磷脂中的羰基并没有参与漆黄素磷脂复合物的形成。红外光谱分析结果表明磷脂复合物中漆黄素与磷脂基本化学结构没有发生根本改变，未形成新的化合物，但也不是两者间简单的物理混合物，而是由漆黄素与磷脂以分子间力相结合的物态形式存在。
实施例4差示扫描量热法(DSC)
采用差示扫描量热法(DSC)对漆黄素、大豆卵磷脂、本实施例制备的漆黄素磷脂复合物及漆黄素与大豆卵磷脂的物理混合物进行了热分析，结果见图6，7，8，9。从图6所示漆黄素DSC图谱，漆黄素在90-140℃之间检测到一个较宽范围的吸热峰，可能是制备工艺中残留的溶剂挥发的吸热峰，熔点吸热峰为335.85℃，340度左右开始分解。图7所示磷脂DSC图谱，磷脂出现熔点吸热峰为234.57℃，260℃左右开始分解。图8所示漆黄素磷脂复合物DSC图谱，漆黄素磷脂复合物在90-140℃之间检测到一个较宽范围的吸收峰，可能是制备工艺中残留的溶剂挥发的吸热峰，漆黄素熔点吸收峰335.85℃消失，磷脂熔点吸收峰234.57位移至217.38，说明漆黄素与磷脂形成的复合物使漆黄素失去了原有的结晶性。图9所示物理混合DSC图谱，漆黄素与磷脂的物理混合物中，磷脂吸热峰偏移至222.55℃，其原因可能是当温度升高到一定程度，漆黄素在较高温度下溶解在熔融的磷脂中并部分形成复合物。但在335℃左右仍有吸热峰，说明漆黄素仍以原结晶型存在。上述结果表明，漆黄素磷脂复合物中的漆黄素吸热峰消失，漆黄素失去了原有的结晶性，漆黄素与磷脂形成的漆黄素磷脂复合物不是一种简单的物理混合，而是一种新的结合状态。这可能是由于复合物中存在弱分子力引起的。
实施例5漆黄素磷脂复合物的制备(以氢化卵磷脂为例)：
称取漆黄素0.15g和氢化卵磷脂0.8g置于圆底烧瓶中，加入反应溶剂乙酸乙酯75ml，加入搅拌子，置于水浴锅中65℃加热4h。减压旋蒸完全除去有机溶剂，此时混合物黏附在瓶壁上，加入40ml氯仿超声充分溶解10min。抽滤得到氯仿溶解的混合物和滤纸上不溶于氯仿的漆黄素。氯仿溶解液用37℃减压去除氯仿，得黄褐色固体物质，37℃真空干燥得漆黄素磷脂复合物。
实施例6漆黄素磷脂复合物生物利用度研究：
实验动物:雄性SD大鼠6只,体重200g左右。给药方案:6只大鼠随机分为A、B两组,禁食12h后两组分别用漆黄素和实施例1制备的漆黄素磷脂复合物灌胃,给药剂量均相当于漆黄素50mg/kg。样品采集:于各药灌胃前及服药后5min、10min、15min、30min、60min、2h、4h、7h、25h，由眼眶取血0.5ml,静置30min后,离心分离血清,于-40℃冰箱中保存。血清样品处理:血清样品在室温下解冻，取大鼠血清样品50μl于EP管中,加入内标溶液(10μg/ml的槲皮素甲醇溶液)5μ1,加入450μl乙酸乙酯(含0.1vol％乙酸),涡旋5min，16000rpm条件下离心10min，取400μl上清于另一EP管内，于室温空气流下吹干，残留物加入50μl流动相复溶，涡旋5min，于4℃、9000rpm条件下离心1min，取40μl上清液移至进样小瓶的内衬管备用。血浆样品分析:色谱条件:色谱柱:Venusil MP C18(4.6mm×250mm,5μm)，流动相:乙腈-0.2％磷酸水(40:60)，流速为1.0m L·min-1，检测波长为360nm，柱温:25℃，进样量:10μl。依法测定，并绘制药时曲线(见附图10)。结果表明，以漆黄素原料药为参比，漆黄素磷脂复合物的相对生物利用度提高了198％。

Claims (1)

1.一种漆黄素磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述磷脂复合物通过如下方法制备获得：称取漆黄素0.30g和大豆卵磷脂0.34g置于圆底烧瓶中，加入反应溶剂乙酸乙酯300ml，加入搅拌子，置于水浴锅中45°C加热2h;减压旋蒸完全除去有机溶剂，此时混合物黏附在瓶壁上，加入40ml氯仿超声充分溶解10min;抽滤得到氯仿溶解的反应混合物和滤纸上不溶于氯仿的漆黄素，同时滤纸干燥回收漆黄素;氯仿溶解液用40°C减压去除氯仿，得黄褐色固体物质，37°C真空干燥得漆黄素磷脂复合物。
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