CN101704838A - 一种黄芩素磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种黄芩素磷脂复合物及其制备方法，由黄芩素与磷脂复合而成，其中黄芩素与磷脂的重量比为1∶1-6，本发明还公开了该黄芩素磷脂复合物的制备方法，利用本发明制得的磷脂复合物可改善黄芩素的亲水性和亲脂性，提高黄芩素的生物利用度。

Description

一种黄芩素磷脂复合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物及其制备技术领域，尤其涉及一种黄酮类天然活性产物黄芩素磷脂复合物及其制备方法。

背景技术

中药黄芩(Radix Scutellariae)为唇形科植物黄芩(Scutel-laria baicalensisGeorgi)的干燥根，味苦性寒，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效。黄芩素(Baicalein，BAI)是黄芩主要有效成分之一，化学结构属黄酮类，其结构式如下：

研究表明，黄芩素具有以下多种药理作用：1抗菌、抗病毒；2抑制炎症反应；3保肝、利胆、利尿；4清除自由基及抗氧化作用；5抗凝血和抗血栓形成；6抑制胰酶活性；7对生物膜的作用；8抗癌；9对平滑肌的双重调节作用；10降血压作用。当前，含黄芩及其提取物的相关制剂主要有：(1)胃肠道给药剂型固体制剂：黄芩素片、黄芩苷片、黄芩素铝胶囊、复方黄芩片、双黄连颗粒、双黄连胶囊、双黄连软胶囊、双黄连片、清开灵片、清开灵软胶囊、葛根芩连胶囊、儿童清肺丸、双黄连滴丸等。液体制剂：双黄连口服液、双黄连合剂、清开灵口服液等。(2)注射剂双黄连粉针剂、双黄连注射剂、清开灵注射剂等。(3)其它熊胆黄芩滴眼液等。

虽然，目前已有大量的黄芩素相关制剂的开发，但不难发现其中存在的一些问题：

1、当前开发的黄芩相关制剂，多数为多味中药多成分的中药复方制剂，与西药制剂相比，传统的中药制剂仍存在工艺落后，剂型陈旧，质量低下，制剂基础研究薄弱，新剂型研发能力差等问题，仍然缺乏对中药制剂进行科学评价的客观标准和保证中药制剂安全有效的科学数据。由于黄芩相关复方制剂中许多不明成分的存在，致使制剂的药理作用不明，容易引起各种无法预期的不良反应，尤其是其注射剂由于制剂的原因的不良反应多有报道。正是由于复方制剂多种成分的不可控性，增加了制剂使用的危险性，因此制备单一成分的黄芩素制剂不失为一个解决方案。

2、由于黄芩素的溶解性较差，其口服制剂的溶出性能不佳，影响了其口服制剂的生物利用度.当前由于黄芩素制剂的低溶出性，一些黄芩素口服制剂往往以增加剂量来保持有效药理活性，造成了很大的浪费，并增加了不良反应的危险性.因此，提高黄芩素的口服制剂的溶出度研究极具意义.

磷脂复合物(Phytosome)是意大利学者Bombardelli等在研究脂质体时偶然发现的，它是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的复合物，由于其与脂质体的生成机制截然不同，所以它们的内部结构必然存在差异。脂质体是由双分子层磷脂与胆固醇组成，药物包封于泡囊的亲水基团夹层中或分散于泡囊的疏水基团的夹层中，可能有成千上万的磷脂分子来包围药物分子；磷脂复合物则是一个整体，药物通过与磷脂的极性基团相互作用而被固定，磷脂的2个长脂肪酸链不参与复合反应，可自由移动，形成一个亲脂性的表面，多个磷脂复合物分子有序排列，形成不同于脂质体的球状体。复合物的形成受多方面因素的影响，如药物的性质、磷脂的质量、介质及工艺条件等，因为不同结构的药物与磷脂进行复合反应的配比关系、溶剂、反应时间及温度均有不同，这些因素均可影响复合物的形成以及其稳定性和生物学特性等，形成的磷脂复合物可用¹H-NMR、UV、IR等光谱方法或DSC、XRD等方法来证明。有关磷脂与中药活性成分形成复合物的报道较多，目前，国内对磷脂复合物的研究相继开展起来，对很多适合做成磷脂复合物的中药，如水飞蓟宾、葛根素、靛玉红、壳聚糖、银杏提取物、灯盏花素、人参总皂苷、淫羊藿黄酮、黄芩苷、丹皮酚等都已进行了复合物的制剂学研究。因为许多中药活性成分尽管具有明显的药理活性，但由于其理化性质如极性大、水溶性差等原因，造成口服吸收差，或胃肠道刺激性较大，或不良反应较强，从而影响了在临床的应用。而制成磷脂复合物后：①其亲脂性明显增加，改善了口服吸收及对皮肤的渗透性，从而提高了药物的生物利用度。②可能是磷脂能与具有刺激性和不良反应的基团作用或磷脂中的长碳链将这些基团包围的缘故，使得某些药物的刺激性变小，不良反应降低。将黄芩素制成磷脂复合物后可提高其亲脂性，同时也可提高其在水中的分散性，从而对提高药物的生物利用度和有效性有重要意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种黄芩素磷脂复合物及其制备方法，从而解决黄芩素亲水性和亲脂性均较差的技术问题，提高黄芩素的生物利用度。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种黄芩素磷脂复合物，它是由黄芩素和磷脂按重量配比1∶1-6组成的黄芩素磷脂复合物。

进一步地，所述黄芩素与磷脂的重量配比优选为1∶2-5。

进一步地，所述磷脂可以选取大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。

一种上述黄芩素磷脂复合物的制备方法，该方法为：取重量比为1∶1-6的黄芩素与磷脂，于介电常数较小的有机溶剂中在20-80℃搅拌0.5-3h后，减压干燥或冷冻干燥，除去有机溶剂，得黄芩素磷脂复合物。

进一步地，在制得的黄芩素磷脂复合物中加入惰性溶剂进一步纯化。所述惰性溶剂优选为正己烷。

进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇等中的一种或一种以上混合物。

本发明的有益效果是，本发明的黄芩素磷脂复合物改善了黄芩素的溶解性，其在水中的溶解度比黄芩素增加了一倍多，而在正辛醇中的溶解度增加了近六倍。黄芩素磷脂复合物稳定性好，在药物的吸收、起效速度、持续时间等方面均显著优于普通黄芩素。

具体实施方式

本发明的黄芩素磷脂复合物是由黄芩素和磷脂按重量配比1∶1-6组成的黄芩素磷脂复合物。黄芩素与磷脂的重量配比优选为1∶2-5，磷脂可以选取大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。

本发明黄芩素磷脂复合物的制备方法为：取重量比为1∶1-6的黄芩素与磷脂，于介电常数较小的有机溶剂中在20-80℃搅拌0.5-3h后，减压干燥或冷冻干燥，除去有机溶剂，得黄芩素磷脂复合物。

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇等中的一种或一种以上混合物。黄芩素与磷脂在有机溶剂中混合，反应温度为20-80℃，反应时间为0.5-3小时；反应浓度为5-20mg/ml；减压干燥或冷冻干燥除去有机溶剂后，即得到黄芩素磷脂复合物。

上述方法得到的黄芩素磷脂复合物可以进一步纯化，黄芩素磷脂复合物的优选纯化方法是：在复合率未达到100％的黄芩素磷脂复合物中，加入惰性溶剂，使没有形成复合物的黄芩素原料沉淀后分离，而黄芩素磷脂复合物可溶于该惰性溶剂中，得到的黄芩素磷脂复合物纯度可达到100％，纯化黄芩素磷脂复合物所用的惰性溶剂优选为正己烷。

药学上常用的磷脂有天然磷脂或合成磷脂。天然磷脂主要从豆类植物或动物的肝脏、脑等中提取得到，例如：大豆磷脂和卵磷脂。合成磷脂有二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)等。这些药学上常用磷脂均可用于制备本发明的磷脂复合物。

本发明黄芩素磷脂复合物，改善了黄芩素的溶解性，其在水中的溶解度比黄芩素增加了1倍多，而在正辛醇中的溶解度增加了近6倍。黄芩素磷脂复合物稳定性好，在药物的吸收、起效速度、持续时间等方面均显著优于普通黄芩素。

黄芩素与磷脂的重量比为1∶1时，其复合率很低，黄芩素与磷脂的重量比为1∶3时，其复合率大于80％，黄芩素与磷脂的重量比为1∶6时，其复合率接近100％，磷脂与黄芩素的重量比越高，复合率越高。

黄芩素磷脂复合物的制备要在非质子传递溶剂中进行，介电常数小的溶剂有利于黄芩素磷脂复合物的形成，这是因为磷脂与药物结合的键为分子间作用力，在能电离的溶剂中，这种作用力很容易被打破。本发明技术方案中所述的介电常数较小的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇。

反应温度对药物在溶剂中的溶解能力和磷脂的稳定性有一定的影响，温度过低会影响药物的溶剂及反应的进行，温度过高会影响磷脂的稳定性，在20-80℃范围内较适宜，优选20-40℃。

反应浓度对磷脂复合物的形成也有一定影响，药物在溶液中的反应须经碰撞才能发生，适当的药物浓度可提供良好的反应环境而利于反应的发生，反应浓度优选5-20mg/ml，反应时间为0.5-3h。

为进一步说明本发明方法的制备工艺，特列出一下实施例，但本发明的权利保护并不仅局限于实施例。

实施例1：称取黄芩素100mg，大豆磷脂200mg，溶于20ml四氢呋喃中，40℃水浴中磁力搅拌2h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得到半固体状磷脂复合物.

实施例2：称取黄芩素200mg，大豆磷脂800mg，溶于40ml乙酸乙酯中，20℃水浴中磁力搅拌2h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得到半固体状磷脂复合物。

实施例3：称取黄芩素100mg，大豆磷脂400mg，溶于10ml乙醇中，20℃水浴中磁力搅拌1h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得到半固体状磷脂复合物。

实施例4：称取黄芩素100mg，大豆磷脂500mg，溶于20ml丙酮中，40℃水浴中磁力搅拌2h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得到半固体状磷脂复合物。

实施例5：称取黄芩素200mg，大豆磷脂600mg，溶于10ml乙酸乙酯中，60℃水浴中磁力搅拌3h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得到半固体状磷脂复合物。

实施例6：称取黄芩素200mg，大豆磷脂800mg，溶于40ml乙酸乙酯中，60℃水浴中磁力搅拌3h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得到半固体状磷脂复合物。

实施例7：称取黄芩素100mg，大豆磷脂400mg，溶于10ml二氯甲烷中，40℃水浴中磁力搅拌1h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得到半固体状磷脂复合物。

上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种黄芩素磷脂复合物，其特征在于，它是由黄芩素和磷脂按重量配比1∶1-6复合而成的黄芩素磷脂复合物。

2.根据权利要求1所述的黄芩素磷脂复合物，其特征在于，所述黄芩素与磷脂的重量配比优选为1∶2-5。

3.根据权利要求1所述的黄芩素磷脂复合物，其特征在于，所述磷脂可以选取大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。

4.一种权利要求1所述黄芩素磷脂复合物的制备方法，其特征在于，该方法为：取重量比为1∶1-6的黄芩素与磷脂，于介电常数较小的有机溶剂中在20-80℃搅拌0.5-3h后，减压干燥或冷冻干燥，除去有机溶剂，得黄芩素磷脂复合物。

5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，在制得的黄芩素磷脂复合物中加入惰性溶剂进一步纯化。

6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂优选为正己烷。

7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇等中的一种或一种以上混合物。