CN102266567B - 一种黄芩提取物磷脂复合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种黄芩提取物磷脂复合物，它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成：黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-4份。本发明还提供了磷脂复合物的制备方法和用途。本发明黄芩提取物磷脂复合物中黄芩提取物的复合率高，用于鼻腔给药，药效明确，且本发明黄芩提取物药效明显优于黄芩苷纯品，制备方法简便，便于大生产，为临床提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄芩提取物磷脂复合物及其制备方法和用途，属于药物领域。
背景技术
黄芩(Radix Scutellariae)是唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi(Lamiaceae)的干燥根，在我国分布极广，黑龙江、吉林、辽宁、河南、河北、山东、四川、云南、山西、陕西、甘肃和内蒙古等省均为产地。功能与主治：清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。用于湿热、暑热胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安。药理作用：(1)抗炎抗变态反应黄芩苷元、黄芩苷对豚鼠离体气管过敏性收缩及整体动物过敏性气喘，均有缓解作用，并与麻黄碱表现协同。苷元的磷酸盐较硫酸钠盐作用强，黄芩苷元能抑制离体气管及回肠之Schul-tz-Dale反应，对豚鼠被动性皮肤过敏反应、组织胺皮肤反应亦表现抑制，在抗变态反应方面，苷元较苷作用强。黄芩此种抗变态反应，是由于伤害了肥大细胞的酶激活系统，抑制了过敏性介体的释放，因而不产生过敏反应，此外它对平滑肌本身，也有直接的松弛作用。黄芩苷元及黄芩苷均能抑制过敏性之浮肿及炎症，二者并能降低小鼠耳毛细血管的通透性，后者尚能防止低气压引起小白鼠肺出血。(2)抗微生物作用黄芩有较广的抗菌谱，在试管内对痢疾杆菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌以及脑膜炎球菌等均有抑制作用，煎剂作喉头喷雾，对脑膜炎带菌者亦有效，即使对青霉素已产生抗药性的金黄色葡萄球菌，对黄芩仍属敏感。试管内对入型结核病有抑制作用，报告不一至，煎剂对小白鼠实验性结核病有效，但对豚鼠则无效。试管内对流感病毒PR8株有抑制作用，鼠感染病毒后，能使之减轻肺部损伤和延长存活日期。对多种皮肤致病性真菌体外亦有抑制力，并能杀死钩端螺旋体。(3)解热作用早年报告，对疫苗引起发热的家兔静脉注射6％的黄芩浸剂4～6毫升，有解热作用，以后有人用大剂量黄芩水煎剂(比上述报告静脉注射黄芩浸剂之量大4～30倍)口服或肌肉注射均未能证实有解热的作用，如静脉注射则有轻微解热作用，此情况与静脉注射生理盐水一样，黄芩5克/公斤亦不能使热穿刺法致热的家兔退热。但腹腔或静脉注射黄芩苷，口服黄芩煎剂，对疫苗或酵母致热的家兔均能解热。上述研究结果不一致，可能由于植物来源多未作生药学鉴定，品种混乱，粗制剂静脉注射影响血压，亦能干扰解热作用。因此黄芩是否有解热性质，有待进一步研究。黄芩提取物对家兔无降温作用。(4)降压、利尿作用黄芩酊剂、浸剂、煎剂、醇或水提取物、黄芩苷对麻醉犬、猫、兔静脉、肌肉注射或灌肠，均可起降压作用。浸剂口服能降低正常及慢性肾性高血压犬的血压，酊剂可使神经性高血压犬血压回至正常，浸剂口服的降压作用，以云南产者为佳，河北次之，西北的较差。黄芩的降压原理，一认为系直接扩张血管，也可能作用于血管感受器，反射地引起降压。黄芩同属植物Scutellaria galericulata则无降压作用。在急性利尿实验中，黄芩苷元作用最强，汉黄芩素次之，黄芩苷差，黄芩醇提取物及煎剂(正常人及家兔)亦有利尿作用。(5)对血脂及血糖的作用黄芩及三黄制剂(黄连∶黄芩∶大黄为1∶1∶1)对正常家兔血清中总胆甾醇/总磷脂之比值无影响，但能降低饲养胆甾醇7周后家兔的此种比值，对切除甲状腺家兔的此种比值，三黄制剂亦能低之。黄芩能使血糖轻度上升。(6)利胆、解痉作用黄芩煎剂和乙醇提取液可增加犬、兔胆汁排泄量，黄芩苷元较黄芩作用明显，汉黄芩素无影响，黄芩苷使结扎总输胆管的家兔在1～6小时内胆红素(较对照组)增高，但24～48小时后则使之降低。黄芩酊剂、煎剂对在位肠管有明显的抑制作用，酊剂可拮抗毛果芸香碱引起的肠管运动增强现象，切断迷走神经后并不影响其作用，用小白鼠小肠段进行解痉的效价测定，汉黄芩素只有弱的解痉作用，黄芩苷元则无解痉效力。(7)镇静作用黄芩苷能抑制小白鼠的自发活动，作用强度与剂量有关，黄芩煎剂可抑制小鼠阳性条件反射，此作用可能是由于它加强了皮层抑制过程所致，可用于神经兴奋增高及失眠的高血压。(8)其他作用黄芩根茎的酊剂静脉注射，对士的宁中毒的蛙、猫、狗，可消除强直性痉挛的症状，并使动物免于死亡。黄芩苷、葡萄糖醛酸可降低小鼠士的宁中毒死亡量约2.5倍。从测定四氯化碳中毒小鼠的肝糖元含量，以葡萄糖醛酸组含量较高，黄芩苷次之，黄芩苷元最低。毒性：黄芩毒性极低，煎剂给兔灌胃，醇提取液静脉注射，仅活动减弱，黄芩浸剂4克/公斤给狗灌胃8周，亦未见任何毒性反应，如将黄芩浸剂2克/公斤静脉注射于健康兔，先表现镇静，以后死亡，可见静脉注射比口服毒性大得多。黄芩提取物肌肉及静脉注射，可使正常家兔白细胞总数短时间内显著降低。
磷脂复合物是作为一种新的载药系统，多数天然提取物(特别是黄酮类物质)对磷脂有特殊的亲和力，二者形成复合物后，并表现出与母体药物显著不同的生物学特性和药理活性。理化性质发生改变，提高药物透过生物膜的特性，药理活性增强，再通过鼻腔给药后，依靠鼻脑特殊通路(嗅神经通路)提高了药物的脑内生物利用度。
有文献报道将黄芩苷制备成磷脂复合物，如吴建梅，陈大为，刘艳丽等.黄芩苷磷脂复合物制备工艺的研究.中国中药杂志.2001，26(3)：166-169.]；许润春，黄芩苷磷脂复合物经鼻给药脑内递药特性的研究，成都中医药大学，2009-04-01。黄芩中成分复杂，黄芩苷仅是其中的活性成分之一，当黄芩苷的含量较低时，由于其中多种成分包括杂质存在，制备成制剂(如磷脂复合物)较困难；而采用黄芩苷纯品制剂，它是理化性质明确的化合物，制剂容易，但黄芩中成分黄芩苷的含量为不得少于9.0％《中国药典》2010年版，提取分离黄芩苷纯品成本高，不便于大生产用药，不能满足制剂的需求。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种黄芩提取物磷脂复合物。本发明的另一技术方案是提供了该黄芩提取物磷脂复合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种黄芩提取物磷脂复合物，它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成：
黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-4份。
进一步优化，它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成：
黄芩提取物1份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂2份。
其中，所述的黄芩提取物中含有黄芩苷的重量百分含量82％～85％。
其中，所述的黄芩提取物是由下述方法制备而成：
a、取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成清膏，加盐酸调节pH值至1.0～2.0，60-80℃保温1h，静置，滤过，得沉淀物；
b、沉淀物加水搅匀，用20％-40％氢氧化钠调节pH至7，加入与氢氧化钠等量的乙醇，使含醇量为10-47.5％，搅匀，静置12小时，滤过，得滤液；
c、滤液用盐酸调节pH至1～2，60～80℃保温1小时，冷却至室温，静置，滤过，得沉淀；
d、沉淀用10-47.5％乙醇洗涤至pH至6～7，将沉淀减压干燥，即得黄芩提取物。
其中，a、c步骤所述的保温温度为70℃。
其中，a、c步骤所述的静置时间为12小时。
其中，b步骤所述的氢氧化钠的浓度为40％。
其中，b、d步骤所述的乙醇浓度为47.5％。
本发明还提供了黄芩提取物磷脂复合物的制备方法，它包括如下步骤：
a、取下述重量配比的原料：黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂1-4份；
b、加入脱水无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为2.5-7.5mg/ml，在20-70℃恒温水浴中60-240转/min磁力搅拌1-4小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。
进一步优化，它包括如下步骤：
a、取下述重量配比的原料：黄芩提取物1份、大豆卵磷脂1-3份；
b、加入脱水无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为5.0mg/ml，在55℃恒温水浴中120转/min磁力搅拌2小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。
其中，所述的黄芩提取物是由下述方法制备而成：取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成清膏，加盐酸调节pH值至1.0～2.0，70-80℃保温1h，静置，滤过，沉淀物加水搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0～2.0，60-70℃保温0.5-1小时，静置，滤过，沉淀用水洗或乙醇洗至pH值至7.0，减压干燥，即得黄芩提取物。
本发明黄芩提取物磷脂复合物在制备治疗脑缺血的药物中的用途。
本发明黄芩提取物磷脂复合物在制备用于鼻腔给药的治疗脑缺血的药物中的用途。
本发明黄芩提取物磷脂复合物中黄芩提取物具有较为特定的黄芩苷含量范围，在黄芩苷重量百分含量为82％～88％范围内，治疗效果明显好于更高含量或更低含量的提取物，制备成磷脂复合物复合率高，用于鼻腔给药，通过鼻腔给药可有效改善脑缺血造成的梗死，药效明确，且本发明黄芩提取物药效明显优于黄芩苷纯品，制备方法简便，便于大生产，为临床提供了一种新的选择。
附图说明
图1本发明黄芩提取物磷脂复合物制备工艺流程图
具体实施方式
实施例1本发明黄芩提取物磷脂复合物中黄芩提取物的制备
取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成每1ml含0.8g药材的清膏，加盐酸调节pH值至1.0～2.0，60-80℃保温1h，静置，滤过，沉淀物加水搅匀，用20％氢氧化钠调节PH至7，加入等量的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，滤液用盐酸调节PH至1～2，60～80℃保温1小时，冷却至室温，滤过，沉淀用47.5％乙醇洗涤至PH至6～7，将沉淀减压干燥，即得黄芩提取物。
根据中国药典2010版一部黄芩药材项下方法测定，上述方法制备得到的黄芩提取物中黄芩苷含量为82％～88％之间。
实施例2本发明黄芩提取物磷脂复合物的制备
称取一定量的黄芩提取物和PC含量为80的大豆卵磷脂(重量比为1∶2，w/w)，加入无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为5.0mg/ml，在55℃恒温水浴中120转/min磁力搅拌2小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。
实施例3黄芩提取物磷脂复合物制备工艺实验
制备工艺流程见图1
1单因素考察
1.1反应溶剂的选择
以大豆卵磷脂PC含量为80、反应温度为50℃，磁力搅拌速度为120转/min，磁力搅拌时间为2h、反应浓度为5mg/ml、黄芩提取物与磷脂投料重量比为1∶2制备磷脂复合物，分别考察四氢呋喃、无水乙醇、石油醚(30～60)∶无水乙醇(7∶3)、脱水无水乙醇作为反应溶剂对复合反应的影响，以磷脂复合物结合率为评价指标，考察反应溶剂对于黄芩提取物磷脂复合物的制备的影响。
表1不同反应溶剂的考察
实验结果表明：以四氢呋喃和脱水无水乙醇为反应溶剂时，平均复合率均较高，说明脱水无水乙醇和四氢呋喃均能为反应提供较好的质子体系，无水乙醇为反应溶剂时其次，可能是由于无水乙醇中存在少量水有关，石油醚(30～60)∶无水乙醇＝7∶3为反应溶剂时最低，表明石油醚和无水乙醇的混合溶剂不能提供较好的质子体系。综合反应溶剂的安全性和复合率考虑，选用脱水无水乙醇为反应溶剂。
1.2不同PC含量的考察
以脱水无水乙醇作为反应溶剂，分别以大豆卵磷脂中PC(磷脂酰胆碱)含量为60、70、80、90时，反应浓度为5mg/ml、反应温度为50℃，磁力搅拌速度为120转/min，磁力搅拌时间为2h，黄芩提取物与磷脂投料重量比为1∶2制备磷脂复合物，以磷脂复合物结合率为评价指标，考察不同PC含量对于黄芩提取物磷脂复合物的制备的影响。实验结果见表2。
表2不同PC含量的考察
结果表明：随着大豆卵磷脂PC含量的增高，反应复合率随之增高，PC含量为80时，复合反应完全，大豆磷脂PC含量不同对复合反应影响重大，因此，选择PC含量为80的大豆磷脂作为实验反应原料。
1.3反应药物浓度
以脱水无水乙醇作为反应溶剂，分别以反应药物浓度为2.5、5.0、7.5、10mg/ml时，大豆卵磷脂PC含量为80、反应温度为50℃，磁力搅拌速度为120转/min，搅拌时间为2h、黄芩提取物与磷脂投料重量比为1∶2制备磷脂复合物，以磷脂复合物结合率为评价指标，考察反应药物浓度对于黄芩提取物磷脂复合物的制备的影响。结果见表3。
表3不同浓度的考察
实验结果表明：随着提取物药物浓度的提高复合率降低，说明浓度对复合反应影响较大，但是浓度为2.5mg/ml、5.0mg/ml时均具有较高的复合率，浓度为10.0mg/ml时浓度过大，复合率较低。同时反应浓度增大，可以降低反应溶剂用量，不论是为生产设备选型，还是成本的节约等都会带来便利，综合考虑得出5.0mg/ml为较优浓度。
2.1.4黄芩提取物与磷脂的投料比(质量比)
以脱水无水乙醇作为反应溶剂，分别对黄芩与磷脂的投料重量比为1∶4、1∶2、1∶1、3∶2、2∶1、5∶2、3∶1，反应温度为50℃，大豆卵磷脂PC含量为80、磁力搅拌时间为2h、磁力搅拌速度为120转/min，反应浓度为5mg/ml，以结合率为评价指标，考察黄芩提取物与磷脂重量比，以及增大黄芩提取物的投料对于黄芩提取物磷脂复合物的制备的影响。结果见表4。
表4不同药物与磷脂之间比例的考察
实验结果表明：随着药脂比的提高，反应复合率降低，说明药脂比对于复合反应影响重大。当药脂比小于1时都具有较优的复合率，由于大豆磷脂价格较为昂贵，且药脂比较小时，会使得复合物的载药量较低，综合考虑得出1∶3、1∶2、1∶1为单因素结果的较优范围。
1.5反应温度
以脱水无水乙醇作为反应溶剂，分别对反应温度为20℃、40℃、50℃、60℃、70℃，大豆卵磷脂PC含量为80、磁力搅拌时间为2h、磁力搅拌速度为120转/min，反应浓度为5mg/ml，黄芩提取物与磷脂投料重量比为1∶2制备磷脂复合物，以结合率为评价指标，考察反应温度对于黄芩提取物磷脂复合物的制备的影响。结果见表5。
表5不同温度的考察
实验结果表明：随着温度的提高，反应复合率增大，但增大幅度并不大，且当温度为60、70℃时磷脂性状较差，有文献报道温度超过60℃时，大豆磷脂氧化加快，但是较高温度有利于复合反应进行，所以温度对复合反应有较大的影响，综合考虑得出40、50、60℃为较优范围，且结合文献报道为减小磷脂氧化，初步选择以55℃为最高温度。
1.6反应时间
以脱水无水乙醇作为反应溶剂，分别对反应时间为1.0、2.0、3.0、4.0h，大豆卵磷脂PC含量为80、反应浓度为5mg/ml、反应温度为50℃，磁力搅拌速度为120转/min，黄芩提取物与磷脂投料重量比为1∶2制备磷脂复合物，以磷脂复合物结合率为评价指标，考察反应时间对于黄芩提取物磷脂复合物的制备的影响。结果见表6。
表6不同时间的考察
实验结果表明：随着反应时间的延长，反应复合率增加，但增加到2h后，反应复合率变化并不大，说明反应已较为完全。所以时间对反应的影响较小，同时可以得出2h为最佳反应时间。
1.7磁力搅拌速度
以脱水无水乙醇作为反应溶剂，分别对磁力搅拌速度为60转/min、120转/min、180转/min、240转/min，大豆卵磷脂PC含量为80、反应浓度为5mg/ml、反应重量比为1∶2，反应温度为50℃，反应时间为2h，以结合率为评价指标，考察磁力搅拌速度对于黄芩提取物磷脂复合物的制备的影响。结果见表7。
表7不同磁力搅拌速度的考察
实验结果表明：随着磁力搅拌速度的提高，反应复合率变化并不大，说明磁力搅拌速度对反应的影响较小，转速超过120转/min时，复合率变化不大，且高转速会增加机械做功，成本会相应增加，所以得出转速为120转/min时为最佳转速。
2正交试验
2.1黄芩提取物大豆磷脂复合物反应条件的优化
上述单因素实验结果表明：黄芩提取物与大豆卵磷脂的投料比(A)、反应温度(B)以及反应物的浓度(C)对于评价指标的影响较大，故以这3个水平进行正交设计。以脱水无水乙醇为反应溶剂，磁力搅拌速度为120转/min，PC含量为80％，其余条件采用L9(34)表对其进行正交实验，并对测定试验结果进行方差分析。正交设计见表8、9。
表8因素与水平表
表9正交表试验结果
表10方差分析表
注：F1-0.10(2，2)＝9.00，F1-0.50(2，2)＝19.00，F1-0.10(2，2)＝99.0
2.2正交试验结果分析
根据上表分析及方差分析结果表明，以药物复合率为考察指标，由极差分析显示，各因素作用主次为B＞A＞D＞C，根据方差分析结果，B因素的影响有显著性意义，A，D因素没有显著性意义，但PA1＜PA2＜PA3，PB1＞PB2＞PB3，PD1＜PD2＜PD3。故应选择A因素较高水平，即较高的药脂重量比为1∶3，选择B因素较低的水平，即反应浓度为2.5mg/ml，选择C因素较高水平，即较高的温度为55℃。所以正交试验结果得出，黄芩提取物与大豆卵磷脂的比例为1∶3(w/w)、黄芩提取物浓度为2.5mg/ml、反应温度为55℃、反应时间为2h，为较优反应条件，即B1A3D3C2。
2.3验证试验
对优选出来的最佳工艺条件B1A3D3C2进行验证试验，重复三次实验，结果见表11。
表11验证试验(n＝3)
可见，验证试验结果与正交试验结果一致，说明正交试验确定的工艺稳定。
2.4载药量和反应浓度的提高
由于大豆卵磷脂成本较高，且从单因素实验可以得出，药脂重量比为1∶2(w/w)、反应浓度为5mg/ml时均具有较高的复合率，所以尝试将药脂重量比调整为1∶2(w/w)、反应浓度为5mg/ml，其余条件不变考察复合率的大小，结果见表12。
表12验证试验(n＝3)
实验结果表明：药脂比为1∶2(w/w)、反应浓度为5mg/ml时，其余条件不变的情况下，复合率与正交实验结果较为接近且较高，所以最终确定药脂比为1∶2(w/w)、反应浓度为5mg/ml，即B2A2D3C2
3.实验结论
综合上述研究结果，黄芩苷磷脂复合物最佳制备工艺为：称取一定量的黄芩提取物和PC含量为80的大豆卵磷脂(重量比为1∶2，w/w)，加入脱水无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为5.0mg/ml，在55℃恒温水浴中120转/min磁力搅拌2小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。
实施例4本发明黄芩提取物磷脂复合物复合率等理化性质的测定
1.评价指标的建立
1.1黄芩提取物溶解性实验(黄芩苷含量为85％的黄芩提取物作为考查对象)
实验目的：掌握黄芩提取物的溶解性能，为复合物评价方法的建立提供依据。
研究溶剂：正己烷、石油醚(30～60)、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇、无水乙醇、水、四氢呋喃、甲醇、正辛醇、pH5.8缓冲液、丙酮。
实验方法：
沉淀法(评价指标为：溶解百分率)按05版《中国药典》方法进行：
分别称取已经研磨成细粉的提取物1g，分别加入20ml溶剂，置于25℃水浴锅中，每隔5分钟振摇30秒钟，滤过，滤液用恒重后的坩埚收集，置于80℃水浴锅上挥干，转移至烘箱烘至恒重，计算溶解百分率。
计算公式：溶解百分率＝{(W1-W2)/W3}*100％
(注：W1为坩埚与溶解物重，W2为坩埚重，W3为称取的黄芩提取物量)
表13黄芩提取物在不同溶剂中的溶解量
实验结果表明：黄芩提取物在氯仿以及正己烷中的溶解百分率比较低，约为0.5％，所以可以选择该两种溶剂作为建立制备提取物磷脂复合物工艺评价标准的优选溶剂。
1.2最佳溶剂的确定
通过对黄芩提取物在不同溶剂中溶解度的考察，得出黄芩提取物在氯仿、正己烷中溶解百分率较低，因此设计两种溶剂的不同配比考察黄芩提取物、大豆卵磷脂、黄芩提取物与磷脂(1∶2，w/w)的物理混合物以及黄芩提取物磷脂复合物在不同溶剂中的溶解百分率，从而得出建立制备黄芩提取物磷脂复合物工艺评价指标--结合率的最佳溶剂。
实验方法：分别称取黄芩提取物磷脂复合物、大豆卵磷脂、物理混合物、黄芩提取物各1g，分别溶于20ml的氯仿、氯仿∶正己烷(1∶1，v/v)、正己烷，按照药典溶解方法，每隔5分钟强力振摇30秒，30min后分别用滤纸过滤，滤液用恒重后的坩埚收集，置于放于55℃水浴锅上挥发干后，转移至55℃减压干燥12小时，称重，计算溶解百分率。
表14最佳溶剂的确定
实验结果表明：用正己烷和二者的复合溶剂作为溶剂溶解时，提取物的溶解性低，但同时对于复合物的溶解性也相对较低，用氯仿作为溶剂时，提取物在氯仿中的溶解百分率低，同时磷脂复合物在氯仿中的溶解百分率也较高，所以最终选择氯仿为最佳溶剂。
1.3最佳溶剂最小用量的确定
根据上述实验结果最佳溶剂为氯仿，设计以下实验确定出对黄芩提取物溶解百分率极小的同时，而对黄芩提取物磷脂复合物的溶解百分率基本保持不变的氯仿的最小用量。
实验方法：分别称取黄芩提取物磷脂复合物、大豆卵磷脂、物理混合物、黄芩提取物各1g，分别溶于15ml、10ml的溶剂中，按照药典溶解方法，每隔5分钟强力振摇30秒，30min后分别用滤纸过滤，滤液用恒重后的坩埚收集，马上放于55℃水浴锅上挥发干后，转移至55℃减压干燥5小时，称重，分别计算溶解百分率。
表15最小溶剂量的确定
实验结果表明：溶剂氯仿容积为15ml时，对磷脂复合物溶解性较好，对提取物的溶解性较低，容积为10ml时，尽管对提取物的溶解性低，但对磷脂复合物的溶解性相对也较差，所以确定最佳溶剂的用量为15ml。
1.4黄芩提取物磷脂复合物制备工艺评价指标-复合率的测定
利用黄芩提取物不溶于氯仿，而磷脂和黄芩提取物磷脂复合物均易溶于氯仿的特性，将一定量的黄芩提取物和磷脂在一定条件下反应后，减压除去反应溶剂，再加入适量的氯仿，充分溶解其中的磷脂及复合物，去除上清液，再用少量氯仿洗涤，收集沉淀，干燥并称重，黄芩提取物的初始投药量与沉淀量的差值即为与磷脂复合的黄芩提取物的量，从而计算出黄芩提取物与磷脂的结合百分率，即复合率。精密称取一定量的磷脂复合物，按照复合物制备初始投料比算出黄芩提取物投料量W1，加入15ml氯仿充分溶解，过滤，弃去滤液，收集沉淀，干燥并称重得W2。计算出黄芩提取物与磷脂的复合百分率。计算公式如下：
黄芩提取物与磷脂复合率(％)＝{W1-W2)/W1×100％
(注：W1为黄芩提取物初始投料量，W2为沉淀量)。
实施例2所述的单因素和正交实验复合率的测定均按照以上测定方法进行。
以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1本发明黄芩提取物给药途径筛选试验
一、实验材料
1、实验动物
SD大鼠，SPF级，体重250±50g，由达硕生物科技有限公司提供。
2、实验器材与主要试药
水浴锅、电子天平、眼科镊、手术剪、止血钳、缝合针线、不同规格尼龙线、水合氯醛、TTC、PBS缓冲液、黄芩提取物磷脂复合物(自制)
二、试验方法及内容
1、试药的配制
pH＝5.8磷酸盐缓冲液的配置：称取磷酸二氢钾0.834g与磷酸氢二钾0.087g，加水使溶解成100ml；
pH＝7.4磷酸盐缓冲液的配置：称取磷酸二氢钾1.7g与氢氧化钠0.395g，加水使溶解成250ml；
黄芩提取物磷脂复合物混悬液制备：取实施例2制备的黄芩提取物磷脂复合物适量于研钵中，以磷酸盐缓冲液(PH＝5.8)对药物进行溶解混悬，制备成相应浓度；
实施例1制备的黄芩提取物(黄芩提取物中黄芩苷含量为85％)，以蒸馏水溶解(调节pH约6.0)成溶液；
TTC染色剂的配制：称取TTC染色剂2g，用磷酸盐缓冲液(PH＝7.4)定容至100ml
2、试验方法
试验动物分组：
多年实践表明，静脉给药时治疗突发性疾病最有效地方式。然而，静脉给药由于血脑屏障(BBB)的存在，药物很难到达脑内，而且静脉给药需要一定的医疗条件，加大患者的身体和精神伤害。鼻腔给药由于鼻脑通路的存在，可避开血脑屏障，药物能快速到达脑内，对于脑内疾病的治疗有较好的效果，且与静脉给药相比，没有安全隐患，更容易被患者所接受。本次试验主要是将鼻腔给药与常用的灌胃给药、注射给药进行对比，优选出适合模型药物给药的较佳给药途径。
故将试验动物分为鼻腔原料组，磷脂复合物灌胃组，磷脂复合物鼻腔组、磷脂复合物腹腔组以及模型组五个组别，每组动物15只，动物分组见表16。黄芩提取物制备成磷脂复合物以后，可提高其膜透过性，提高其生物利用度，并有可能增强其药理作用，故本次试验中，将实施例2制备的黄芩提取物制备成磷脂复合物来进行实验。
表16给药途径筛选动物分组
3、试验及给药方法
按照每种给药方式每次给药相同的原则，预防药五天，每天分别于早上9:0，中午15:00，晚上21:00给药，每天给药三次；第六天进行线栓法模型的制作，手术当天于术前、术后2h、4h分别给药，术后使其存活48h，照预防给药方法给药；处死动物，取出其脑组织，用TTC染色测定其梗死率，利用SPSS对各组数据进行单因素方差分析，优选较佳给药途径。
4、血管内栓线阻断法建立大鼠局灶性脑缺血模型
大鼠用10％水合氯醛(35mg/kg)腹腔注射麻醉。仰卧位固定，碘伏擦拭消毒，腹侧颈正中线切口皮肤。沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，分离到气管前肌后，沿右侧胸锁乳突肌腱向下分离，见到颈动脉鞘后可上拉钩。分离右侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)。在CCA远心端和近心端及ECA处挂线备用。用微动脉夹暂时夹闭ICA，然后近心端结扎CCA、ECA。在距CCA分叉部4mm处剪一小口，将拴线插入到ICA。然后用绕在CCA远心端的细线轻轻系牢拴线。用眼科镊轻推拴线，这时从血管分叉处开始算距离，当插入深度在18mm时，轻柔地紧紧系牢CCA远心端的细线。常规缝合伤口。假手术组只进行麻醉和血管分离术，不结扎血管和导入栓线。2小时后将栓先向外拔出5mm，再灌注。
5、脑梗死率的测定
脑梗死率的测定采用红四氮唑(TTC)染色法。大鼠于再灌注48小时断头取脑，去除嗅球、延髓和小脑，在4℃的生理盐水条件下，去除组织中的脂肪，血丝等杂质，并拭干水分，准确称取全脑重，于-4℃冰箱中冷冻24小时左右，间隔2mm连续做5-6个脑冠状切片，加入2％TTC溶液，浸没切片，置于37℃烘箱中孵育30min，每隔5-10min翻动脑片，使均匀接触染色液。TTC被线粒体过氧化氢酶还原，可使正常脑组织染色呈红色，梗死组织呈白色。用眼科镊分离苍白区(梗死区)和非苍白区(正常区)，分别准确称取重量，计算梗死百分比，即梗死率＝苍白区重量/(苍白区重量+非苍白区重量)×100％。
三、试验结果
根据上述试验方法，最终测得各组梗死率见表17。从表上分析看出，鼻腔原料组，复合物灌胃组对于缺血性脑损伤基本没有治疗作用，而复合物鼻腔组、复合物腹腔组对于改善缺血性脑损伤有一定的作用，然而在实验过程中由于腹腔注射的实验动物有一定量的死亡，同时考虑到近年来中药注射剂的安全问题，最终选择鼻腔给药为较佳给药方式。
表17给药途径筛选试验结果
试验例2不同浓度黄芩提取物药效对比试验
一、实验材料
1、实验动物
SD大鼠，SPF级，体重250±50g，由达硕生物科技有限公司提供
2、实验器材与主要试药
水浴锅、电子天平、眼科镊、手术剪、止血钳、缝合针线、不同规格尼龙线、水合氯醛、TTC、PBS缓冲液、黄芩提取物磷脂复合物(自制)
二、试验方法及内容
1、试验动物分组
将专利申请号：200610014770.7所述的方法制备的黄芩提取物(测定其中黄芩苷含量为62％)、本发明实施例1制备的黄芩提取物(黄芩苷含量为85％)及市售黄芩苷(纯度95％以上)进行对比；本次试验是将各种提取物指标成磷脂复合物以后，以各种浓度的磷脂复合物进行的药效筛选，因为线栓法模型存在一定的死亡率，每组动物聚15只，试验动物具体分组情况见表18。
表18提取物浓度筛选试验动物分组
2、试验及给药方法
按照每种给药方式每次给药相同的原则，预防药五天，每天分别于早上9:0，中午15:00，晚上21:00给相应药物，每天给药三次；第六天进行线栓法模型的制作，手术当天于术前、术后2h、4h分别给药，术后使其存活48h，照预防给药方法给药；处死动物，取出其脑组织，用TTC染色测定其梗死率，利用SPSS对各组数据进行单因素方差分析，优选较佳提取物浓度。
三、试验结果
根据上述试验方法，最终测得各组梗死率见表19。从表上分析可以看出，85％黄芩苷含量组相对于其他组对于缺血性脑损伤有较好的治疗效果。中药每味药本身就是一个复杂的系统，各成分之间就存在着一定的协同作用，黄芩总黄酮是治疗缺血性脑损伤的主要成分，但并不是说黄芩苷纯度越高其疗效就越好，总黄酮所含的其他黄酮成分可能本身就会对缺血性脑损伤有一定的疗效，或者这些成分可增强黄芩苷的疗效，所以黄芩苷含量较低的提取物反而有较好的治疗效果。
表19不同提取物浓度筛选试验结果
试验例3本发明黄芩提取物有效剂量筛选试验
一、实验材料
1、实验动物
SD大鼠，SPF级，体重250±50g，由达硕生物科技有限公司提供
2、实验器材与主要试药
水浴锅、电子天平、眼科镊、手术剪、止血钳、缝合针线、不同规格尼龙线、水合氯醛、TTC、PBS缓冲液、黄芩提取物磷脂复合物(自制)
二、试验方法及内容
1、试验动物分组
本次试验在给药途径筛选及不同浓度黄芩提取物筛选的基础上的基础上，将实验动物分为了高、中、低三个剂量组，实施例2制备的黄芩提取物磷脂复合物浓度分别为60mg/ml、40mg/ml、20mg/m l，每组动物15只，试验动物情况见表20；给药时，每次给药体积相同。
表20有效剂量探索试验动物分组
2、试验及给药方法
按照每种给药方式每次给药相同的原则，预防药五天，每天分别于早上9:0，中午15:00，晚上21:00给相应药物，每天给药三次；第六天进行线栓法模型的制作，手术当天于术前、术后2h、4h分别给药，术后使其存活48h，照预防给药方法给药；处死动物，取出其脑组织，用TTC染色测定其梗死率，利用SPSS对各组数据进行单因素方差分析，探索有效剂量。
3、试验结果
根据上述试验方法，最终测得各组梗死率见表21。从表上分析可以看出，高剂量组对于缺血性脑损伤有较好的治疗效果，但是三个剂量组之间不存在明显的量效关系。
表21有效剂量探索试验结果
综上，根据上述试验结果，在注射、口服以及鼻腔给药中，鼻腔给药及腹腔注射给药对于线栓法复制的脑缺血模型有较佳的治疗效果，同时考虑到用药的安全，最终选择鼻腔给药为其较佳给药途径；不同浓度黄芩提取物筛选结果表明，本发明黄芩苷提取物(含量为85％)相对于其他组对于缺血性脑损伤有较好的治疗效果，可能是因为黄芩总黄酮所含的其他黄酮成分本身就会对缺血性脑损伤有一定的疗效，或者这些成分可增强黄芩苷的疗效，所以与黄芩苷纯品相比，本发明黄芩提取物中黄芩苷含量较低，反而有较好的治疗效果；有效剂量探索结果表明，高剂量组对于缺血性脑损伤有较好的治疗效果。
现有技术中已有黄芩苷磷脂复合物的报道，黄芩苷磷脂复合物经鼻给药脑内递药特性的研究，成都中医药大学，2009-04-01。黄芩中成分复杂，黄芩苷仅是其中的活性成分之一，当黄芩苷的含量较低时，由于其中多种成分包括杂质存在，制备成制剂(如磷脂复合物)较困难；而采用黄芩苷纯品制剂，它是理化性质明确的化合物，制剂容易，但黄芩中成分黄芩苷的含量为不得少于9.0％《中国药典》2010年版，提取分离黄芩苷纯品成本高，不便于大生产用药，不能满足制剂的需求。
通过上述试验可知，本发明黄芩提取物具有较为特定的黄芩苷含量范围，在黄芩苷重量百分含量为82％～88％范围内，制备成磷脂复合物的治疗效果明显好于更高含量或更低含量的提取物，且制备工艺简便，成本低，为临床提供了一种新的药物选择。
Claims (2)
1.一种黄芩提取物磷脂复合物，其特征在于：它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成：
黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-4份，
其中，所述的黄芩提取物中含有黄芩苷的重量百分含量为82~88%，
所述的黄芩提取物是由下述方法制备而成：
a、取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成清膏，加盐酸调节pH值至1.0~2.0，60-80℃保温1h，静置，滤过，得沉淀物；
b、沉淀物加水搅匀，用20%-40%氢氧化钠调节pH至7，加入与氢氧化钠等量的乙醇，使含醇量为10-47.5%，搅匀，静置12小时，滤过，得滤液；
c、滤液用盐酸调节pH至1~2，60~80℃保温1小时，冷却至室温，静置，滤过，得沉淀；
d、沉淀用10-47.5%乙醇洗涤至pH至6~7，将沉淀减压干燥，即得黄芩提取物。
2.根据权利要求1所述的黄芩提取物磷脂复合物，其特征在于：它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成：
黄芩提取物1份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂2份。
3、一种制备权利要求1或2所述的黄芩提取物磷脂复合物的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
a、取下述重量配比的原料：黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-4份；
b、加入脱水无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为2.5-7.5mg/ml，在20-70℃恒温水浴中60-240转/min磁力搅拌1-4小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。
4、根据权利要求3所述的黄芩提取物磷脂复合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、取下述重量配比的原料：黄芩提取物1份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-3份；
b、加入脱水无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为5.0mg/ml，在55℃恒温水浴中120转/min磁力搅拌2小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。
5、根据权利要求3或4所述的黄芩提取物磷脂复合物的制备方法，其特征在于：所述的黄芩提取物的制备方法为：
a、取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成清膏，加盐酸调节pH值至1.0~2.0，60-80℃保温1h，静置，滤过，得沉淀物；
b、沉淀物加水搅匀，用20%-40%氢氧化钠调节pH至7，加入与氢氧化钠等量的乙醇，使含醇量为10-47.5%，搅匀，静置12小时，滤过，得滤液；
c、滤液用盐酸调节pH至1~2，60~80℃保温1小时，冷却至室温，静置，滤过，得沉淀；
d、沉淀用10-47.5%乙醇洗涤至pH至6~7，将沉淀减压干燥，即得黄芩提取物。
6、权利要求1或2所述的黄芩提取物磷脂复合物在制备治疗脑缺血的药物中的用途。
7、权利要求1或2所述的黄芩提取物磷脂复合物在制备用于鼻腔给药的治疗脑缺血的药物中的用途。
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| 吴品江等.黄芩苷脂质体、β-环糊精包合物及磷脂复合物鼻黏膜渗透性及毒性研究.《药学学报》.2009,第44卷(第04期),417-424页. * |
| 吴建梅等.黄芩苷磷脂复合物制备工艺的研究.《中国中药杂志》.2001,第26卷(第03期),166-169页. * |
| 雷泞菲等.黄芩中黄芩苷提取工艺的研究.《时珍国医国药》.2007,第18卷(第11期),第2664-2666页. * |
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