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姜黄素磷脂复合物及其制备方法
CN1657040A
China
Worldwide applications
2004
CN
Application CN 200410036402 events
2004-11-22
2004-11-22
2005-08-24
2006-11-08
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2006-11-08
2024-11-22
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Description
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技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说涉及一种姜黄素及其衍生物的磷脂复合物及其制备方法。
背景技术
姜科姜黄属植物姜黄(CurcumalongaL.)是一种常用的中药，所含姜黄色素由姜黄素(Cur)、去甲氧基姜黄素(Cur-2)、二去氧基姜黄素(Cur-3)组成，其中姜黄素是主要的药理活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、降血脂等广泛的药理作用，而且毒性很低，姜黄素小鼠的LD50＞2g·kg-1(陈敏娟，姜黄素研究进展及应用前景，海峡药学，2003，15(1)：4-6)。姜黄素类药源充足，是一种很有开发前景的天然化合物，但Cur本身不溶于水，在弱酸(十二指肠及小肠)至强酸性(胃)水介质中不溶解，致使常规剂型片剂、胶囊剂等在胃中分散性差，吸收存在问题，加上其在体内易被代谢，血药浓度较低，从而影响其进入临床应用(Pan MH，Huang TM，Lin JK.Biotransformation of curcuminthrough reduction and glucuronidation in mice.Drug Metab Dispos 1999Apr；27(4)：486-94)。
有关姜黄素类成分的进一步研究致力于对其构效关系的研究，衍生物的合成，剂型的开发等，以期待获得更大水溶性，更高稳定性，药理活性更强，使之成为更实用的高效、低毒药物。李剑明等研究探讨了羟丙基-β-环糊精对Cur-3的增溶作用，Cur-3在形成环糊精饱和物后溶解度可提高近150倍(李剑明，杨和平，羟丙基-β-环糊精对姜黄素-3的增溶作用，中国新医药，2004，3(7)：11-14)。
近年来许多国外文献报道，将天然活性成分与磷脂在一定条件下进行复合，得到天然活性成分磷脂复合物(phytosomes)，其理化性质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变，具有较强的亲脂性，通过与磷脂复合而形成载体系统，能改善一些药物在胃肠道中或经皮吸收，可有效地提高天然活性成分的体内吸收，可获得较高的血药浓度且体内消除较慢，使生物利用度显著提高。关于天然活性成分磷脂复合物生物利用度的研究，有水溶性及脂溶性均不佳的水飞蓟素、多萜醇、积雪草苷、黄芩苷磷脂复合物等(吴建梅等，天然活性成分磷脂复合物药学研究概述，中国药学杂志，1998，33(1)：9-11)。
经文献检索，目前尚未见有关利用制备姜黄素磷脂复合物以提高姜黄素类成分生物利用度的报道
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种姜黄素的磷脂复合物及其制备方法。以改善姜黄素类成分生物利用度方面的缺陷。
本发明的姜黄素磷脂复合物，由姜黄素或其衍生物与磷脂复合而成，其中姜黄素或其衍生物与磷脂的摩尔比为1∶1～3。
其中，所述姜黄素或其衍生物与磷脂的摩尔比优选为1∶1。
其中，所述姜黄素磷脂复合物优选由姜黄素与磷脂复合而成，且姜黄素与磷脂的摩尔比优选为1∶1。
其中，所述姜黄素的衍生物是去甲氧基姜黄素或二去甲氧基姜黄素。
其中，所述磷脂是平均分子量700～800的磷脂，且磷脂主要指大豆磷脂、蛋黄磷脂。
本发明的姜黄素磷脂复合物的制备方法，包括下述顺序的步骤：
(1)取姜黄素或其衍生物溶于40℃～60℃的脂溶性溶剂中，得红色澄明液体；
(2)在40℃～70℃条件下保温，加入相当于姜黄素或其衍生物1～3倍摩尔量的磷脂，搅拌，直至溶液澄明；
(3)5～15分钟后，接回流装置，以上述条件加热保温的同时不断振荡反应1～2小时；
(4)拆除回流装置，60℃常规减压蒸馏浓缩至反应体积为200～300ml时，立即倾入1500～2500ml正己烷中，溶液上层呈黄色浑浊液体，下层呈红色油状物；
(5)取红色油状物，真空干燥，得砖红色干燥物，即为姜黄素磷脂复合物。
其中，步骤(1)所述脂溶性溶剂是指丙酮、乙醇、氯仿、甲醇。
其中，步骤(1)所述脂溶性溶剂优选是指无水乙醇。
其中，步骤(2)所述磷脂是指平均分子量为700～800的磷脂，且磷脂主要指大豆磷脂、蛋黄磷脂。优选平均分子量为750的大豆卵磷脂，平均分子量为780的蛋黄卵磷脂，平均分子量为700的卵磷脂；最优选平均分子量为750的大豆卵磷脂。
其中，步骤(2)所述保温温度优选55℃。
本发明所得复合物在薄层层析上显示与姜黄素相同比移值的斑点，说明形成的是复合物，而不是新生成的化合物，该复合物与姜黄色素与磷脂的物理混合物在差热分析(DSC)、红外光谱(IR)与氢核磁共振图谱(1HNMR)中存在明显的差别：DSC中混合物在125℃附近有一较弱的吸热凹处，160℃附近有明显的吸热现象，而复合物热量变化温度在151℃附近；IR中姜黄色素本身OH吸收峰在3416cm-1左右，在与磷脂物理混合物后移至3505cm-1左右，形成复合物后在3223cm-1左右，磷脂本身P＝O吸收位置在1234cm-1左右，与姜黄色素物理混合物后移至1283cm-1左右，形成复合物后在1292cm-1左右，表明姜黄色素的OH可能与磷脂的P＝O键发生了一定程度的缔合；复合物的1HNMR图谱中，所出现的峰为姜黄色素与磷脂的加合，磷脂氢质子部分与单独的磷脂信号相比呈现强峰，姜黄色素氢质子部分与单独的姜黄色素信号相比的峰较弱，但各峰化学位移值和裂分亦清晰可见。这说明所制备的姜黄色素磷脂复合物不是新生成的化合物，但也的确不同于其二者简单的混合，而是以一种复合物的形式存在的。
试验表明形成复合物后改善了生物利用度。取雄性大白鼠鼠随机组，禁食12h后分别用姜黄素和姜黄素的磷脂复合物灌胃，给药剂量均相当于姜黄素500mg/kg。于各药灌胃前及服药后0.5、1、2、4、8、16h由颈动脉取血0.5ml，置经肝素处理的试管中，离心分离血浆，血浆样品处理后，以沙本胺醇为内标，采用液质联用的方法分析姜黄素磷脂复合物和姜黄素的血药浓度-时间数据，分别用3P87药代动力程序经计算机拟合，用平均血药浓度-时间拟合后的AIC值和F检验来选择模型，计算药代动力学参数。结果表明形成复合物后并不改变姜黄色素的葡萄糖醛酸结合率与代谢比率，但血药浓度-时间曲线表明姜黄色素磷脂复合物组的的血药浓度明显高于姜黄色素组，复合物的Cmax约提高了3倍，说明姜黄色素的磷脂复合物的确能促进姜黄色素在大鼠体内的吸收。
本发明突破通过增加姜黄色素的水溶性来增加姜黄色素的生物利用度的模式，而是选择了以磷脂为载体的方法改变其生物利用度，制备了姜黄色素磷脂复合物，薄层层析、DSC、IR、NMR分析均表明是形成了复合物，而不是单纯的物理混合或生成新的化合物，通过液质联用的方法对姜黄色素及其磷脂复合物在大鼠体内的代谢以及药代动力学特点进行分析，发现姜黄素制成磷脂复合物后其在有机体内的吸收极大的提高。这将有效地解决姜黄素在人体及动物体内生物利用度不高的问题，非常有利于这一具有多种生物活性的天然产物姜黄素作为药物进一步走向临床。
附图说明
图1姜黄素磷脂复合物与混合物的薄层层析结果比较(a，姜黄素对照；b，复合物c，物理混合物；d，磷脂对照；自左至右的展开条件依次为①乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1；②乙酸乙酯∶丙酮＝2∶1；③乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2)
图2姜黄素磷脂复合物与混合物的差热分析结果比较(a，姜黄素；b，磷脂；c，复合物；d，物理混合物)
图3姜黄素磷脂复合物与混合物的红外谱图比较(a，姜黄素；b，磷脂；c，复合物；d，物理混合物)
图4姜黄素磷脂复合物与混合物的1HNMR谱图比较(a，姜黄素；b，磷脂；c，复合物；d，物理混合物)
具体实施方式
实施例1
取姜黄素37g(约相当于0.1mol)，溶于45℃～55℃的无水乙醇1000ml中，得红色澄明液体，55℃下保温，加入75g大豆卵磷脂(平均分子量750)，搅拌，直至溶液澄明，约10min后，接回流装置，边加热保温边振荡反应1小时，拆除回流装置，60℃常规减压浓缩至反应体积为250ml时，立即倾入正己烷2000ml中，溶液上层为黄色浑浊液体，下层为红色油状物，取红色油状物，常规方法真空干燥，得砖红色干燥物102g，即为姜黄素磷脂复合物。
分别采用如下展开系统：①乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1；②乙酸乙酯∶丙酮＝2∶1；③乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2，将姜黄素，姜黄素磷脂复合物，姜黄素磷脂混合物，卵磷脂分别展开，其薄层色谱图附图1所示。结果表明，姜黄素和姜黄素磷脂复合物三种展开系统中的Rf值均一致，分别为0.4、0.35、0.2，这说明磷脂与姜黄素形成的是一种复合物，而不是化合物。
以AL2O3为参比物，升温速率：10℃/min，扫描范围：30～400℃，N2流速为0.2ml/min，分别称取姜黄素，大豆磷脂，复合物及物理混合物10～20mg进行差热分析，结果见附图2。从DSC图谱可看出，姜黄素的熔点为185.3℃。大豆磷脂为一混合物，没有明显的熔点吸热峰，只是在119.5和168.6℃出现了2个凹线，可能表示其不同组分随外界温度的升高而呈现的相应热量变化。与姜黄素和磷脂相比，二者混合物和复合物的DSC图谱均发生了明显变化：姜黄素的熔点峰消失，磷脂的吸热峰位(凹处)改变。复合物与混合物相比较DSC图谱呈现较明显的不同：在125℃附近混合物有一较弱的吸热凹处，在159.8℃表现出明显的吸热现象，单位吸热量为137.77J/g；而复合物的DSC图谱中热量变化的温度在151.3℃，单位吸热量为242.89J/g。从以上试验结果可知，1.在复合物或混合物中由于磷脂的存在，姜黄素的热力学性质被完全掩盖；2.与混合物相比，复合物随外界温度的升高吸热峰位的温度值低于混合物，单位吸热量明显大于混合物即姜黄素与大豆磷脂之间作用力的破坏需要较大的能量，说明复合物中姜黄素与大豆磷脂分子更均匀地分散且二者之间存在着一定的作用力。
对姜黄素，大豆磷脂，二者复合物及物理混合物进行红外扫描，结果见附图3。对图中相应基团的振动峰位进行归纳，结果见表1。
表1姜黄素，大豆磷脂及其二者复合物、混合物主要基团振动峰位
| 姜黄素 | 大豆磷脂 | 混合物 复合物 | |
| υOH | 33733238 | 32883010 | 3498 3319 3395 32243010 3010 |
| υCH | 2920 | 29252854 | 2925 29262854 2854 |
| υC＝O | 1632 | 1738 | 1740 1627 1739 1632 |
| υC＝C | 16101590156715141446 | 154714661416 | 1601 15901509 15161458 14631428 14451416 |
| δOH | 1395 | 1378 | 1377 1317 1366 |
| δC-O | 1254 | 1275 1258 1293 1264 | |
| υP＝O | 1234 | 1233 1206 1242 | |
| υC-O | 1057 | 10861042 | 1088 10871027 1031 |
由图表中数据对姜黄素，卵磷脂，姜黄素卵磷脂物理混合物，姜黄素磷脂复合物进行红外光谱分析如下：姜黄素的特征吸收峰：(1)OH，3416.28cm-1，其红外吸收位置较游离羟基(3610-3640cm-1)移向较低波数，且峰形较宽而钝，这说明姜黄素存在着分子间的缔合，而形成了以氢键相连的多聚体。(2)C＝C，1627.56cm-1，1510.45cm-1。卵磷脂的特征吸收峰：(1)CH2，2923.57cm-1；(2)C＝O，1738.18cm-1；(3)CH3，1463.34cm-1；(4)P＝O，1234.45cm-1；(5)P-O-C，1059.02cm-1；(6)OH，2923.57cm-1，2853.50cm-1。物理混合物中，有OH，3505.51cm-1，而在复合物中OH，3223.83cm-1，姜黄素的羟基明显移向较低波数，这表明在形成姜黄素磷脂复合物时，姜黄素的羟基发生的分子间的缔合明显减弱。物理混合物中P＝O 1283.44cm-1，复合物中在1292.83cm-1，P＝O的吸收位置比磷脂本身向高波数移动，这表明姜黄素的OH可能与大豆卵磷脂的P＝O键发生了一定程度的缔合。混合物C＝O的吸收位置1739.27cm-1及复合物的1739.21cm-1与磷脂本身的1738.18cm-1相差不大，这表明大豆卵磷脂中的羰基并没有参与姜黄素磷脂复合物的形成。姜黄素磷脂复合物的红外光谱不同于姜黄素卵磷脂的物理混合物的光谱，这说明所制备的姜黄素磷脂复合物的确不同于其二者简单的混合，而是以一种复合物的形式存在的。
以CDCl3(氘代氯仿)为溶剂，对姜黄素，卵磷脂，姜黄素卵磷脂物理混合物，姜黄素磷脂复合物，分别进行核磁共振分析(1HNMR，600MHz)，见附图4。姜黄素磷脂复合物所出现的峰为姜黄素与磷脂的加合，表明其为复合物(1∶1)，而未形成化合物。姜黄素磷脂复合物1HNMR图谱中磷脂部分氢质子呈现强峰，姜黄素部分氢质子的峰较弱，但各峰化学位移值和裂分亦清晰可见，这进一步说明姜黄素与磷脂形成了磷脂复合物。
实施例2
取去甲氧基姜黄素(Cur-2)37g(约相当于0.1mol)，溶于60℃的丙酮1000ml中，得红色澄明液体，70℃下保温，加入约相当于姜黄素或其衍生物2倍摩尔量的蛋黄卵磷脂(平均分子量780)，搅拌，直至溶液澄明，约5min后，接回流装置，边加热保温边振荡反应2小时，拆除回流装置，真空浓缩至反应体积为300ml时，立即倾入正己烷2500ml中，溶液上层为黄色浑浊液体，下层为红色油状物，取红色油状物，真空干燥，得砖红色干燥物160g，即为姜黄素磷脂复合物。
实施例3
取二去氧基姜黄素(Cur-3)37g(约相当于0.1mol)，溶于40℃的甲醇1000ml中，得红色澄明液体，40℃下保温，加入约相当于姜黄素或其衍生物3倍摩尔量的卵磷脂(平均分子量700)，搅拌，直至溶液澄明，约15min，接回流装置，边加热保温边振荡反应1.5小时，拆除回流装置，60℃常规减压浓缩至反应体积为200ml时，立即倾入正己烷1500ml中，溶液上层为黄色浑浊液体，下层为红色油状物，取红色油状物，真空干燥，得砖红色干燥物230g，即为姜黄素磷脂复合物。
实施例4
姜黄素磷脂复合物人体药动学及制剂生物利用度研究
实验动物：雄性大白鼠8只，6-7周龄，体重350g左右。给药方案：8只大白鼠随机分为甲乙两组，禁食12h后两组分别用姜黄素和姜黄素的磷脂复合物灌胃，给药剂量均相当于姜黄素500mg/kg。样品采集：于各药灌胃前及服药后0.5、1、2、4、8、16h由颈动脉取血0.5ml，置经肝素处理的试管中，离心分离血浆，于-20℃冰箱中保存直至分析。血浆样品处理：取大鼠血浆样品100μl，加入甲醇50μl，涡流振荡1min，然后加入内标溶液(1μg/ml的沙本胺醇流动相溶液)50μl，涡流1min，加入1ml乙酸乙酯，涡流振荡3min，超声提取15min，离心(5000r/min)7min，取上层有机相至于5ml尖底具塞试管中，于室温下空气流下吹干，残留物加入100μl流动相溶液，超声溶解，离心(5000r/min)7min，将上清液移如尖底小瓶中备用。
血浆样品分析：
色谱条件：色谱柱：Phenomenex Luna 5u C18不锈钢柱(5μm粒径，250mm×46mmID，美国菲尼克斯公司生产)；流动相：乙腈-水-乙酸(30∶70∶1)；流速：0.2ml·min-1；柱温：25℃；进样量：10μl。质谱条件：正离子检测；离子源喷射电压4.25kv；毛细管温度350℃；毛细管电压30V；鞘气(N2)流量：1.05L·min-1；辅助气(N2)流量：0.15L·min-1；碰撞气(He)流量：0.2L·min-1；用选择离子全扫描一级质谱(Fullscan MSn)方式进行检测。
方法评价：以姜黄素和其主要的代谢产物四氢姜黄素考察线性关系，姜黄素线性范围：0.5～500ng/ml(r＝0.9962)；四氢姜黄素线性范围：5～5000ng/ml(r＝0.9968)。专属性考察表明血浆中内源性物质并不干扰测定结果，内标与标准品分离度良好。该方法姜黄素和四氢姜黄素的回收率分别为73.11±3.97和69.3±5.02，姜黄素的日内、日间RSD分别为2.76％～6.17％、3.92％～9.76％、四氢姜黄素的日内、日间RSD分别为2.36％～7.01％、3.67％～10.16％。
血药浓度测定结果见表2，表3：
表2姜黄素大鼠经胃给药在不同时间的血药浓度(mean±s，n＝4)
| 时间(h) | C(姜黄素) | C(四氢姜黄素) |
| 0.5126816 | 0.75±0.391.36±0.812.54±1.481.27±0.851.04±0.820.73±0.57 | 2.59±1.005.18±2.0614.01±13.926.28±5.683.87±2.762.81±1.26 |
表3姜黄素磷脂复合物大鼠经胃给药在不同时间的血药浓度(mean±s，n＝4)
| 时间(h) | C(姜黄素) | C(四氢姜黄素) |
| 0.5126816 | 1.79±0.564.31±1.917.86±3.442.99±1.042.04±0.441.83±0.73 | 4.15±2.409.85±5.3021.73±8.0212.37±6.788.48±5.217.18±3.01 |
药动学参数计算：
姜黄素磷脂复合物和姜黄素的血药浓度-时间数据分别用3P87药代动力程序经计算机拟合，用平均血药浓度-时间拟合后的AIC值和F检验来选择模型，计算药代动力学参数。大鼠经胃给药姜黄素磷脂复合物和姜黄素的药代动力学过程均符合单室模型，经3p97药代动力学软件计算主要药代动力学参数见表4和表5。
表4姜黄素大鼠灌胃给药的药代动力学参数(mean±s，n＝4)
| 参数 | 姜黄素 | 四氢姜黄素 |
| T1/2Ka(h)T1/2Ke(h)Tpeak(h)Cmax(ng/ml)AUC(ng/ml)*h | 1.26±0.550.13±0.112.28±0.172.22±1.3321.75±4.15 | 0.76±0.560.27±0.122.52±0.4212.22±13.1680.93±29.62 |
表5姜黄素磷脂复合物大鼠灌胃给药的药代动力学参数(mean±s，n＝4)
| 参数 | 姜黄素 | 四氢姜黄素 |
| T1/2Ka(h)T1/2Ke(h)Tpeak(h)Cmax(ng/ml)AUC(ng/ml)*h | 1.02±0.480.24±0.152.19±0.216.96±1.6244.69±5.06 | 1.26±0.680.12±0.152.45±0.5518.97±8.65199.95±33.86 |
将两组主要药代动力学参数进行双测t检验，结果显示T1/2Ka(h)、T1/2Ke(h)、Tpeak(h)均无显著性差异，Cmax(ng/ml)、AUC(ng/ml)*h存在显著性差异(P＜0.05)，可认为姜黄素磷脂复合物能够明显提高姜黄素在大鼠体内的生物利用度，其相对生物利用度为205.47％。
葡萄糖醛酸结合率：
在大鼠血浆中，姜黄素和四氢姜黄素主要是以葡萄糖醛酸结合物的形式存在的，其二者与葡萄糖醛酸的结合率分别为99.54％和95.52％，以磷脂复合物的形式给药时，二者的葡萄糖醛酸结合率分别为99.07％和93.49％。通过F-检验，P＜0.05，姜黄素和四氢姜黄素之间存在显著性差异，推断姜黄素比四氢姜黄素更易葡萄糖醛酸化，其结合率情况如表6所示。
表6姜黄素与葡萄糖醛酸结合率
| 姜黄素组 | 姜黄素磷脂复合物组 | |
| 姜黄素四氢姜黄素 | 99.54％95.52％ | 99.07％93.49％ |
姜黄素代谢比率：
通过实验，对姜黄素在大鼠体内代谢比率进行研究，通过F-检验，P＞0.05，姜黄素组和姜黄素磷脂复合物组大鼠体内的姜黄素代谢比率与给药剂型无关，其代谢比率如表7所示。
表7姜黄素在大鼠血浆中的代谢比率
| 酶*解前 | 酶*解后 | |
| 姜黄素组姜黄素磷脂复合物组 | 78.02％70.14％ | 32.71％26.27％ |
*该处酶为β-葡萄糖醛酸水解酶
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1.一种姜黄素磷脂复合物，由姜黄素或其衍生物与磷脂复合而成，其中姜黄素或其衍生物与磷脂的摩尔比为1∶1～3。
2.如权利要求1所述的姜黄素磷脂复合物，其特征是，所述姜黄素或其衍生物与磷脂的摩尔比为1∶1。
3.如权利要求1或2所述姜黄素磷脂复合物，其特征是，所述复合物由姜黄素与磷脂复合而成，其中姜黄素与磷脂的摩尔比为1∶1。
4.如权利要求1或2所述姜黄素磷脂复合物，其特征是，所述姜黄素的衍生物是去甲氧基姜黄素或二去甲氧基姜黄素。
5.如权利要求1或2所述姜黄素磷脂复合物，其特征是，所述磷脂是平均分子量700～800的磷脂。
6.权利要求1或2所述姜黄素磷脂复合物的制备方法，包括下述顺序的步骤：
(1)取姜黄素或其衍生物溶于40℃～60℃的脂溶性溶剂中，得红色澄明液体；
(2)在40℃～70℃条件下保温，加入相当于姜黄素或其衍生物1～3倍摩尔量的磷脂，搅拌，直至溶液澄明；
(3)5～15分钟后，接回流装置，以上述条件加热保温的同时不断振荡反应1～2小时；
(4)拆除回流装置，60℃常规减压蒸馏浓缩至反应体积为200～300ml时，立即倾入1500～2500ml正己烷中，溶液上层呈黄色浑浊液体，下层呈红色油状物；
(5)取红色油状物，真空干燥，得砖红色干燥物，即为姜黄素磷脂复合物。
7.如权利要求6所述姜黄素磷脂复合物的制备方法，其特征是，步骤(1)所述脂溶性溶剂是指丙酮、乙醇、氯仿、甲醇。
8.如权利要求7所述姜黄素磷脂复合物的制备方法，其特征是，步骤(1)所述脂溶性溶剂是指无水乙醇。
9.如权利要求6所述姜黄素磷脂复合物的制备方法，其特征是，步骤(2)所述磷脂是指平均分子量为750的大豆卵磷脂。
10.如权利要求6所述姜黄素磷脂复合物的制备方法，其特征是，步骤(2)所述保温温度是55℃。