CN103040725A - 一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固体分散体 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂科学领域，具体涉及一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固体分散体。一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，它包括以下步骤：（1）将屈螺酮和亲水性非聚合物类辅料或水溶性辅料按照质量比为1:1-1:30混合均匀；（2）将混合均匀后的物料充分研磨或球磨，过筛即可。本发明方法操作简便，成本低，简单实用，便于推广，采用由本发明方法制备的屈螺酮分散体制得的制剂体外溶出快速，在10分钟的时候屈螺酮最高可有80%的溶出，在20分钟的时候屈螺酮最高可有98%的溶出，屈螺酮体外溶出快速，生物利用度高，无有机溶剂残留，稳定性高；适合制备固体制剂。

Description

一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固体分散体

技术领域

本发明属药物制剂科学领域，具体涉及一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固体分散体。

背景技术

屈螺酮是一种孕激素，通常用于复方口服避孕药中。屈螺酮是一种微溶于水和各种pH值的含水缓冲液的物质；且在酸性条件包括胃内的酸性环境下化学稳定性差，会重排成没有活性的异构体，在碱性条件下则会水解。因此，通常情况下，其体外溶出不好、体内的生物利用度不高。将屈螺酮以能够迅速溶出的形式提供将大大提高屈螺酮的生物利用度。

如专利200580015063.3将屈螺酮分散在无定形二氧化硅中。专利200580015065.2将屈螺酮分散在甘油、丙二醇、甘油单酯等液体或半固体形式载体中；或将屈螺酮完全溶解在一种或多种载体中，其共同特征是：无需采用常规的屈螺酮溶液的形式，将屈螺酮以分子水平溶解在药物学可接受的载体中，表现出与已溶解的屈螺酮相似的性质。专利200910195524.X涉及一种孕激素固体分散体的制备，它包含孕激素和至少一种水溶性载体材料，具体为：将孕激素溶于溶剂或将孕激素与载体材料混合熔融制备固体分散体。专利200510099213.5用溶剂溶解屈螺酮。专利200580027105.5.将屈螺酮和炔雌醇溶解于挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物中其中至少一种挥发性溶剂是二氯甲烷。专利00815054.0将屈螺酮微粉化。

总的来说，目前解决屈螺酮快速溶出的制剂手段有：将屈螺酮微粉化；用有机溶剂溶解屈螺酮；将屈螺酮分散在二氧化硅中；将屈螺酮分散在甘油、丙二醇、甘油单酯等液体或半固体形式载体中；将屈螺酮与载体混合熔融制备固体分散体等。

上述制剂手段中，将屈螺酮微粉化后，颗粒之间容易重新聚集，形成聚集体，从而对屈螺酮溶出不利。而用溶剂溶解屈螺酮提高其体外溶出，将会有溶剂残留的风险，从而影响药品的安全性。将屈螺酮分散在二氧化硅中，或将屈螺酮分散在甘油、丙二醇、甘油单酯等液体或半固体形式载体中，不适合制备固体制剂。而将屈螺酮与载体混合熔融制备固体分散体，这种方法制备的固体分散体容易发生老化现象，即固体分散体贮藏期间容易出现变色、硬度变大、析出结晶或药物溶出度和生物利用度降低等情况。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足而提供一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固体分散体。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案：

一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于，它包括以下步骤：

(1)将屈螺酮和亲水性非聚合物类辅料或水溶性辅料按照质量比为1∶1-1∶30混合均匀；

(2)将混合均匀后的物料充分研磨或球磨，过筛即可。

按上述方案，所述的亲水性非聚合物类辅料或水溶性辅料为聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、表面活性剂类、糖类与醇类中的一种或两种的混合物。

按上述方案，所述的糖类物质选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、右旋糖酐、左旋糖；所述的醇类物质选自甘露醇、山梨醇、木糖醇；所述的表面活性剂类物质选自泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠。

按上述方案，所述的亲水性非聚合物类辅料或水溶性辅料优选为含有多个羟基的糖类物质或醇类物质辅料。采用多个羟基的糖类物质或醇类物质作辅料时，其会和屈螺酮形成氢键而进一步增强屈螺酮的溶出。

按上述方案，所述的研磨或球磨可以用研钵、研磨机、球磨机或是借助机械力可以进行研磨的设备进行。所述使用球磨机时，球磨速率优选为至少60r/min球磨0.5-2h。

按上述方案，所述步骤(1)中屈螺酮和亲水性非聚合物类辅料或水溶性辅料在使用前均通过过100目筛，备用。

一种屈螺酮固体分散体，其特征在于：它是采用以上方法制备得到的。

一种包含上述屈螺酮固体分散体的单方或复方口服固体制剂。

按上述方案，所述的口服固体制剂的剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂。

按上述方案，所述的口服固体制剂按中国药典2010年版附录溶出度测定第二法测定转速50r/min，温度37℃，溶出介质为水，在20分钟内至少有80％的屈螺酮从制剂中溶出。

本发明通过将屈螺酮和亲水性非聚合物或水溶性辅料混合、研磨，在降低屈螺酮的粒度的同时，又使其周围被大量的载体包括亲水性非聚合物或水溶性辅料包围，从而使降低粒度的屈螺酮颗粒一方面不容易重新聚集即保证了屈螺酮的高度分散性，为屈螺酮的加快溶出与吸收提供条件的同时，更主要地是，另一方面可提高难溶性屈螺酮的可润湿性，具体地，当其遇胃肠液后，包覆在屈螺酮外面的载体材料因具有水易溶性或亲水性，可使屈螺酮很快被润湿，而能够迅速在体内溶解与吸收，从而达到提高其生物利用度的目的；优选为带有多个羟基的辅料如糖类和醇类物质时，屈螺酮还会和其形成氢键而进一步增强屈螺酮的溶出。

本发明的优越性在于：

(1)本发明方法操作简便，成本低，简单实用，便于推广。与传统的典型工艺及屈螺酮微粉化工艺相比，采用由本发明方法制备的屈螺酮分散体制得的制剂体外溶出快速，生物利用度高，在10分钟的时候屈螺酮最高可有80％的溶出，在20分钟的时候屈螺酮最高可有98％的溶出。

(2)无有机溶剂残留，无需对制剂进行残留监测，增加了制剂安全性。

(3)本发明方法制备得到的屈螺酮固体分散体流动性好、可压性好，稳定性好，适合制备固体制剂如颗粒剂或片剂。

具体实施方式

实施例1：

(1)将屈螺酮过100目筛，将聚维酮干燥过100目筛，备用；

(2)将屈螺酮10g和10g聚维酮混合均匀；

(3)将混合均匀后的物料利用研钵充分研磨1小时以上，过100目筛得屈螺酮固体分散体。

实施例2：

(1)将屈螺酮过100目筛，将聚乙二醇干燥过筛，备用；

(2)将屈螺酮10g和100g聚乙二醇混合均匀；

(3)将混合均匀后的物料利用球磨机研磨0.5h，过100目筛得屈螺酮固体分散体。

实施例3：

(1)将屈螺酮过100目筛，将羟丙甲纤维素干燥过筛，备用；

(2)将屈螺酮10g和20g羟丙甲纤维素混合均匀；

(3)将混合均匀后的物料利用球磨机80r/min球磨0.5h，过100目筛得屈螺酮固体分散体。

实施例4：

(1)将屈螺酮过100目筛，将聚山梨酯80干燥过筛，备用；

(2)将屈螺酮10g和10g聚山梨酯80混合均匀；

(3)将混合均匀后的物料利用研磨机球磨0.5h，过100目筛得屈螺酮固体分散体。

实施例5：

(1)将屈螺酮过100目筛；将半乳糖干燥过筛，备用；

(2)将屈螺酮10g和200g半乳糖混合均匀；

(3)将混合均匀后的物料利用球磨机球磨1h，过100目筛得屈螺酮固体分散体。

实施例6：

(1)将屈螺酮过100目筛；将甘露醇干燥过筛，备用；

(2)将屈螺酮10g和300g甘露醇混合均匀；

(3)将均匀混合后的物料利用球磨机球磨2h，过100目筛得屈螺酮固体分散体。

将实施例1-6制备得到的屈螺酮固体分散体采用湿法制粒制备屈螺酮炔雌醇片，按中国药典2010年版附录溶出度测定第二法测定转速50r/min，温度37℃，溶出介质为水，测定不同时间的屈螺酮的溶出量。结果见表1：

表1实施例1-6的屈螺酮溶出量

将实施例6制备的屈螺酮固体分散体与传统方法及屈螺酮微粉化制备的屈螺酮片剂，进行屈螺酮溶出量比较，具体见表2：

表2屈螺酮溶出量(％)

由表2可以看出：与传统的典型工艺及屈螺酮微粉化工艺相比，采用本发明方法制备的屈螺酮分散体制备的片剂屈螺酮溶出快速，在10分钟时屈螺酮有80％溶出，在20分钟时屈螺酮有98％溶出。

将本发明实施例6制备的屈螺酮分散体采用湿法制粒制备片剂，观察其稳定性，具体数据见表3：

表3制剂稳定性研究

由表3可知：稳定性考察过程中屈螺酮溶出度没有降低，片剂稳定性良好。由此可知，由本发明方法制备的屈螺酮分散体稳定性好，在贮藏期间不会发生老化现象。

Claims (9)

1.一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于，它包括以下步骤：

（1）将屈螺酮和亲水性非聚合物类辅料或水溶性辅料按照质量比为1:1-1:30混合均匀；

（2）将混合均匀后的物料充分研磨或球磨，过筛即可。

2.根据权利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于：所述的亲水性非聚合物类辅料或水溶性辅料为聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、表面活性剂类、糖类与醇类中的一种或两种的混合物。

3.根据权利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于：所述的糖类物质选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、右旋糖酐、左旋糖；所述的醇类物质选自甘露醇、山梨醇、木糖醇；所述的表面活性剂类物质选自泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠。

4.根据权利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于：所述的亲水性非聚合物类辅料或水溶性辅料为含有多个羟基的糖类物质或醇类物质辅料。

5.根据权利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于：所述的研磨或球磨可以用研钵、研磨机、球磨机或是借助机械力可以进行研磨的设备进行。

6.一种屈螺酮固体分散体，其特征在于：它是采用以上方法制备得到的。

7.一种包含上述屈螺酮固体分散体的单方或复方口服固体制剂。

8.根据权利要求7所述的口服固体制剂，其特征在于：其剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂。

9.根据权利要求8所述的口服固体制剂，其特征在于：所述的口服固体制剂按中国药典2010年版附录溶出度测定第二法测定转速50r/min，温度37℃，溶出介质为水，在20分钟内至少有80%的屈螺酮从制剂中溶出。