KR101790286B1 - (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 염을 포함하는 경구용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 양상은 유효성분으로서 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드를 포함하는, 만성 동맥폐색증에 의한 허혈성 증상 개선 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

Description

(±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 염을 포함하는 경구용 약학 조성물{An oral pharmaceutical composition comprising (±)-2-[2-(3-carboxypropionyloxy)-3-dimethylaminopropoxy]-3'-methoxybibenzyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof}
본 발명은 유효성분으로서 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 염을 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 1 일 1 회 투여 가능한 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 염 함유 서방성 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
(±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드(사포그릴레이트 염산염)는 혈소판 및 혈관의 세로토닌 수용체 (5-HT2)를 선택적으로 길항하는 새로운 작용기전을 가지는 혈소판응집억제제로 사용된다.
혈소판 덩어리가 생기는 것을 방지하는 약물을 항혈소판 약물이라고 하는데, 대부분의 약물들은 혈전과 혈소판이 활성화되는 과정을 억제하는 메커니즘을 가지고 있다. 대표적인 약물인 아스피린은 사이클로옥시제나제(cyclooxygenase)의 작용을 차단하면서 트롬복산(thromboxane)의 작용을 방해하여 항혈소판 작용을 나타낸다. 또 다른 대표적인 약물인 클로피도그렐(clopidogrel)은 ADP 활성화를 방해하여 혈소판의 기능을 억제하게 된다. 그런데, 아스피린 및 클로피도그렐은 위장관 부작용이나 내성, 비용 등이 단점이 있는 것으로 알려져 있다.
(±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드는 콜라겐 유발 혈소판응집 및 ADP와 에피네프린에 의한 이차 응집을 억제할 뿐만 아니라, 세로토닌에 의해서 증강된 혈소판응집을 강력하게 억제하는 것으로 보고되었다. 또한 세로토닌에 의한 혈관평괄근의 수축을 억제하는 작용 및 적혈구 변형능 (Erythrocyte deformability)을 개선하는 작용도 있는 것으로 보고되었다(비특허문헌 1). 이러한 작용에 의해, (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드는 만성 동맥 폐색증의 치료제, 만성 동맥 폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감의 허혈성 증상의 개선제, 간헐성 파행증의 개선제, 허혈성 뇌혈관 장애에서의 혈전ㆍ색전 형성의 억제제, 대상포진 후 신경통에 따른 동통의 경감제의 유효 성분으로서 유용한 것으로 알려져 있다(특허문헌 2).
(±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드는 특허문헌 1의 실시예 2의 기재에 기초하여 제조할 수 있다. 또한, 특허문헌 2는 상기 화합물이 결정다형으로서 존재한다는 것을 개시하고 있다. 상기 특허문헌 2는, (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드는 결정형 I 및 결정형 II로서 존재할 수 있으며, 그 결정형의 제조방법을 개시하고 있다.
이러한 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드는 반감기가 짧고 효과가 우수하며, 부작용이 적어 항혈소판 약물로서 좋은 선택이 될 수 있다.
건강한 성인 남자를 대상으로 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드의 단회 경구투여를 행하여 임상약리학적 검토를 한 결과, 유효 투여량인 100mg (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 단회 경구 투여 시 신속히 흡수되고, 미변화체의 혈중농도는 투여 후 1-2 시간에 최고 농도에 달한 후 빠르게 소실되는 것으로 나타났다. 따라서, 현재 상업화된 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 함유 정제는 1회 1정을 1일 3회 경구 투여해야 하며, 이러한 잦은 복용의 필요성 때문에 환자의 복약 순응도가 떨어지는 단점이 있다. 그러므로, 지속적인 작용이 가능하여 1일 1회 투여 만으로도 효과적인 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 제형의 개발이 필요하다.
일본특허 공개 (소)58-32847호 한국특허공개 2006-0093677
1. Yukihide Isogai, Takuo Yokose, Takashi Ikemoto, Toshihiki Maeda, Masaaki Akiyama, Hiroto Hara, Akiko Kitajima, Osamu Izawa. Phase-I Study of Sarpogrelate Hydrochloride(MCI-9042). 임상의약 7번6호(6월),(1991)
본 발명의 목적은 1일 1회 투여 만으로도 효과적인 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 함유 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
서방층 및 속방층으로 이루어진 이층정을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 서방층 및 속방층은 각각 유효성분으로서 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 염을 포함하는 것인 약학 조성물.을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학 조성물은 만성 동맥폐색증에 의한 허혈성 증상 개선 또는 치료용 약학 조성물로서, 1일 1회 투여 하면서도 약물의 유효 혈중 농도가 약 24시간 지속될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 약학 조성물은 환자의 복약 순응도가 현저히 증가될 수 있어 바람직할 뿐만 아니라, 환자의 복용 누락에 의한 치료 기간의 증가 등을 방지할 수 있어 보다 효과적으로 동맥폐색증에 의한 허혈성 증상 개선 또는 치료에 사용될 수 있다는 장점이 있다.
도 1a 내지 도 1d는 본 발명의 실시예 1-10의 정제에 대해 시간의 경과에 따른 용출률 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2a 내지 2b는 본 발명의 실시예 11-15에서 제조된 정제에 대해 시간의 경과에 따른 용출률 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3는 인간을 대상으로 대조약(안플라그? 정) 3회 투여 시의 시간-혈중 농도 곡선을 나타낸 것이다.
도 4은 인간을 대상으로 본 발명의 실시예 15에 따른 이층정의 1회 투여 시의 시간-혈중 농도 곡선을 나타낸 것이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
서방층 및 속방층으로 이루어진 이층정을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 서방층 및 속방층은 각각 유효성분으로서 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 염을 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다.
상기 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산염 또는 유기산염의 산부가염일 수 있으며, 예를 들어 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄술폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타타르산, 또는 p-톨루엔술폰산과의 염이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 일 구체예에서, 상기 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질의 약학적으로 허용 가능한 염은 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드이다.
(±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드는 특허문헌 1의 실시예 2의 기재에 기초하여 제조할 수 있다. (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드는 임의의 결정형의 형태로 존재할 수도 있으며, 상기 결정형은 결정형 I, 결정형 II, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
상기 결정형은 특허문헌 2에 그 제조방법이 개시되어 있다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드의 결정형 II를 약 30 %, 보다 구체적으로는 약 70 % 이상을 함유하는 것이 바람직하다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드의 결정형 II를 약 95% 이상, 또는 98% 이상 함유할 수 있다.
상기 유효성분은 상기 속방층 및 서방층에 임의의 비율로 존재할 수 있으며, 약효의 지속을 위해 속방층 및 서방층에서의 1: 1 ~ 5, 구체적으로는 약 1: 1 ~3, 의 중량비로 존재할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 1: 2~2.5의 중량비로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드가 속방층에 100mg, 서방층에 200mg 포함될 수 있다. 일 구체예에서, (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드가 속방층에 90mg, 서방층에 210mg 포함될 수 있다. 상기 약학 조성물은 만성 동맥 폐색증의 개선 또는 치료, 만성 동맥 폐색증에 의한 허혈성 증상의 개선 또는 치료, 간헐성 파행증의 개선제, 허혈성 뇌혈관 장애에서의 혈전ㆍ색전 형성의 억제제, 또는 대상포진 후 신경통에 따른 동통의 경감제로서 사용될 수 있다. 상기 허혈성 증상은 궤양, 통증, 또는 냉감을 포함한다 (특허문헌 2).
상기 약학 조성물은 경구 투여, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사 투여, 경비투여, 또는 경피투여를 포함한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 경구 투여용 약학 조성물이다
상기 약학 조성물은 유효성분 약 200 ~ 400 mg/1일의 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 투여 경로, 배설 속도, 약물의 조합, 치료를 행하고 있는 환자의 병상의 정도에 따라, 이들 또는 그 밖의 요인에 따라 달라질 수 있으며, 전문가의 판단에 따라 증감될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 악학 조성물은 경구 투여용 약학 조성물이며, 상기 약학 조성물은 유효성분 약 200 ~ 400 mg/1일로서 투여할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 악학 조성물은 경구 투여용 약학 조성물이며, 상기 약학 조성물은 유효성분 약 300 mg을 1일 1회 공복 또는 식후에 경구로 투여할 수 있다. 상기 투여량은 또한, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 투여 경로, 배설 속도, 약물의 조합, 치료를 행하고 있는 환자의 병상의 정도에 따라, 이들 또는 그 밖의 요인에 따라 달라질 수 있으며, 전문가의 판단에 따라 증감될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 서방성의 단일층, 즉 서방층을 포함하는 경구용 약학 조성물이다. 상기 약학 조성물은 서방층만을 포함할 수도 있고, 상기 서방층과 함께 속방층를 더 포함하는 형태인 경구용 다층정인 약학 조성물일 수도 있다.
일 구체예예서, 상기 약학 조성물은 서방층 및 속방층을 포함하는 경구용 이층정인 약학 조성물이다.
본 명세서에서, 용어 "서방층"은 투여 후 체내에서 느리게 용해되어 유효성분이 서서히 용출되는 층을 의미한다. "속방층"과는 달리, 서방층은 유효성분의 용출을 제어하는 물질, 즉 서방화제를 포함하고 있어 유효성분이 서서히 용출될 수 있다. 상기 서방화제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 서방화제가 사용될 수 있다.
상기 서방화제는 당해 기술분야에 공지되어 이는 임의의 서방화제일 수 있다. 상기 서방화제는 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 소듐 카르복실메틸셀룰로오스과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 구아검, 로커스트빈검, 폴리비닐아세테이트(Polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate, EudragitTM), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 카보머 (예를들어 카보머 941), 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 서방화제는 서방층 중량 대비 10 내지 30중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량% 일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 서방화제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxyl propyl methyl cellulose) 및 카보머의 조합을 포함한다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 당해 기술분야에서 서방화제로서 사용되는 임의의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있으며, 일 구체예에서는 2,000cps 내지 200,000cps이고, 바람직하게는 4,000cps 내지 100,000cps 일 수 있다. 2,000cps 미만이면 많은 양의 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 필요해 정제의 크기가 커지며, 점도가 200,000cps 초과되면 약물과의 균일한 혼합이 어려워질 수 있다. 일 구체예에서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 80,000cps 내지 120,000cps일 수 있다.
약리학적 유효성분을 함유한 서방정의 경우 용출 시 정제의 팽창현상(swelling)을 보인다. 이 경우 방출제어용 고분자의 매트릭스가 견고하지 않다면 매트릭스가 일부 손상(erosion)되어 정제가 붕해되는 현상이 발생할 수 있으며, 이는 급속한 약물 방출로 이어질 수 있다.
이런 문제점을 해결하기 위하여, 방출제어용 고분자로 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 혼합물을 사용할 수 있다. 카보머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 약물 방출제어용 고분자로 사용 시, 서방정 내의 매트릭스를 견고하게 하는 효과가 있으며 정제 팽창시 형태를 유지하고, 정제의 매트릭스를 유지함으로써 정제의 침식(erosion)을 방지하여 일정한 용출률을 유지하게 해준다.
일 구체예에서, 상기 서방화제의 조합은 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 서방층 전체 중량에 대해 15 ~ 25 중량%일 수 있으며, 카보머가 1 ~ 25 중량%, 보다 구체적으로, 1 ~ 10 중량% 범위일 수 있으며, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스: 카보머의 비율은 2:1 ~ 20:1, 구체적으로는 4:1 ~ 18:1, 보다 구체적으로는 8:1 ~ 15:1의 중량비일 수 있다.
보다 구체적으로 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 중량비율이 20:1 초과이면 알칼리 조건에서 상기 약리학적 유효성분의 용출률이 저하될 우려가 있다. 이는 카보머가 음이온 고분자이기 때문에 알칼리 환경에서 겔화가 되면 양이온을 띄는 유효성분과 결합을 하게 된다. 이 때문에, 알칼리 환경에서 약물방출이 억제될 우려가 있기 때문이다. 또한, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 중량비율이 20:1 초과이면 방출제어용 고분자간의 균일한 혼합이 어렵고, 안정성이 떨어질 수 있으며, 서방화 효과가 너무 커서 충분한 용출이 이루어지지 않아 유효 혈중 농도에 도달할 수 없을 우려가 있다. 또한, 상기 중량비율이 2:1 미만이면 정제 내 매트릭스 형성이 어려워 약물의 충분한 서방화 효과가 나타나지 않아 1일 1회 투여가 불가능하거나 부작용 발생의 우려가 있다.
상기 서방화제의 조합은, 유효성분의 급격한 방출을 억제함으로써 혈중농도를 거의 일정하게 유지하도록 할 수 있다 (실험예 2 참조). 따라서, 유효성분의 급격한 방출로 인해 발생 가능한 부작용의 우려가 해소될 수 있다는 장점이 있다. 또한, 유효성분의 지속적인 방출이 이루어질 수 있으므로, 1일 1회의 경구투여 만으로도 유효 혈중농도를 하루 종일 유지할 수 있도록 해주므로, 투여 횟수의 측면에서도 바람직하다. 따라서, 약물의 급격한 방출이 없어 부작용 발생의 우려가 없으면서, 지속적인 방출에 의해 1일 1회 투여가 가능하므로 복약 순응도를 증가시킬 수 있다.
상기 약학 조성물의 서방층은 상기 서방화제 이외에 추가적으로, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 약제학적 첨가제를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 서방층은 붕해제를 함유한다. 서방층은 유효성분의 지속적 방출을 위해 붕해제를 함유하지 않는 것이 일반적이지만, 상기 일 구체예에 따른 약학 조성물은 서방층이 붕해제를 함유함으로써 약학 조성물의 경구 투여 후 후반부의 유효성분 용출이 100%에 더욱 더 가까이 이루어질 수 있다 (실험예 2 참조). 따라서, 상기 일 구체예에 따른 약학 조성물은 붕해제를 함유하지 않을 경우에 비해 유효성분의 용출이 거의 완전히 이루어져 현저히 개선된 생체이용율을 가질 수 있는 장점이 있다. 본 명세서에서 용출이 "100%에 가까이" 이루어질 수 있다는 의미는, 적어도 90% 이상, 구체적으로는 93% 이상, 보다 구체적으로는 95% 이상, 보다 더 구체적으로는 97% 이상, 더욱 구체적으로는 98% 이상 이루어질 수 있음을 의미한다.
상기 붕해제는 정제의 제조에 사용되는 임의의 붕해제일 수 있다. 상기 붕해제는 예를 들어, 전분글리콜산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 붕해제는 전분글리콜산 나트륨 또는 폴리비닐피롤리돈이다.
상기 붕해제의 함량은 상기 서방층 전체 중량에 대해 약 1 ~ 5 중량% 범위일 수 있으며, 상기 범위를 벗어나서 너무 클 경우에는 붕해 효과가 커져서 유효성분의 서방출을 저해할 우려가 있으며, 너무 적을 경우에는 충분한 붕해 효과가 없어서 100%에 가까운 방출을 나타내지 않을 우려가 있다.
상기 서방층은 당해 기술분야에 공지된 임의의 서방층 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어 유효성분, 서방화제, 및 약제학적 첨가제를 함께 과립화한 후, 타정기를 이용하여 정제 형태로 타정함으로써 제조될 수 있다. 상기 과립은 건식과립 또는 습식과립을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 과립은 습식과립이며, 습식과립으로 타정 시 타정성 측면에서 바람직하다. 건식과립은 타정 시 정제가 깨지는 등의 문제가 발생할 우려가 있다.
본 명세서에서, 용어 "속방층"은 투여 후 체내에서 빠르게 용해되어 속방층에 함유된 유효성분이 신속하게 용출되는 층을 의미한다. 용어 "서방층"이 유효성분의 방출을 제어하는 물질이 필요한데 반해, 속방층은 약물의 방출을 제어하는 물질을 함유하지 않는다. 따라서, 상기 속방층은 유효성분을 신속하게 용출시킬 수 있으며, 상기 속방층은 선택적으로 속효성 부형제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 속효성 부형제를 포함하는 속방층을 포함한다. 용어 "속효성 부형제"는 속방층의 유효성분의 신속한 방출을 도와주는 역할을 하는 임의의 부형제를 의미한다. 상기 속효성 부형제는 당해 기술분야에 공지된 속효성 부형제를 사용할 수 있으며, 유당, 당알콜, 미세결정셀룰로오스, 수용성 고분자, 또는 유지성 기제와 같은 종류의 부형제를 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 속효성 부형제는 유당 또는 미세결정셀룰로오스이다.
상기 속방층은 유효성분의 신속한 방출을 가능하게 하므로, 경구 투여 시 유효성분의 유효혈중농도에 빨리 도달할 수 있도록 해준다. 따라서, 상기 약학 조성물은 상기 속방층의 존재로 인해 보다 빠른 약효를 확보할 수 있다.
상기 속방층은 결합제, 안정화제, 붕해제, 활택제, pH 조절제, 안정화제 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 약제학적 첨가제를 더 포함할 수 있다.
(±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질은 알칼리에서 불안정하여 안정성이 떨어질 수 있으므로, 상기 속방층은 안정화제, 예를 들어 시트르산을 포함할 수 있다. 상기 안정화제는 속방층 전체 중량 대비 약 0.4중량% 내지 2.8중량%, 구체적으로는 0.8중량% 내지 2.2중량%일 수 있다 상기 안정화제의 중량비가 0.4중량% 미만이면 산성에서의 안정화 효과가 떨어질 수 있으며, 2.8중량%가 초과되면 초기 용출률이 떨어질 수 있다. 이는 안정화제가 과량될 사용될 경우 유효성분의 용출이 빠른 pH 조건(pH 4.0) 보다 pH가 떨어질 수 있기 때문이다.
상기 속방층은 당해 기술분야에 공지된 임의의 속방층 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어 상기 유효성분, 속방성 부형제, 및 약제학적 첨가제를 함께 과립화한 후 타정기를 이용하여 정제 형태로 타정함으로써 제조될 수 있다. 상기 과립은 건식과립 또는 습식과립을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 과립은 습식과립이며, 습식과립으로 타정 시 타정성 측면에서 바람직하다. 건식과립은 타정 시 정제가 깨지는 등의 문제가 발생할 우려가 있다.
상기 서방층 및 속방층에 함유되는 약제학적 첨가제로서,
상기 부형제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 부형제일 수 있고, 예를 들어 미결정 셀룰로오스, 유당, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 인산칼슘, 경질무수규산, 전젤리틴화 전분, 옥수수 전분, 감자전분, 백당, 만니톨, 덱스트린, 침강탄산칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니며;
상기 결합제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 결합제일 수 있고, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 코포비돈, 마크로골, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니고;
상기 붕해제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 붕해제일 수 있고, 예를 들어 전분글리콜산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전젤라틴화 전분(Pregelatinized Starch, Starch 1500 또는 Premojel), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니고;
상기 활택제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 활택제일 수 있고, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 경구용 다층정 또는 경구용 이층정 약학 조성물의 서방층 및 속방층은 상기 유효성분을 각각 함유하여, 상기 유효성분의 서방성 및 속방성 모두의 방출을 제공할 수 있다. 서방성 및 속방성 모두의 방출을 제공하므로, 우선 신속하게 방출된 유효성분에 의해 유효혈중농도에 신속히 도달할 수 있어 빠른 약효를 보일 수 있으며, 서방층에서 제공되는 지속적인 유효성분의 방출에 의해 투여 횟수를 현저히 줄일 수 있으며, 예를 들어 1일 1회 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 신속한 약효 및 지속적인 작용이 가능한 1일 1회 투여 가능한 제제로서 제공될 수 있다.
상기 경구용 다층정 또는 경구용 이층정은, 상기 속방층의 제조를 위해 제조한 과립을 타정기로 1 차 타정한 것을 제1층으로 하고, 그 제1층 위에 활택제와 후혼합된 서방층 과립을 충진하여 2 차 타정함으로써 이층정를 제조할 수 있고, 상기에서 속방층과 서방층의 순서 변경도 가능하다. 선택적으로, 코팅제로 필름코팅 과정을 추가로 수행할 수 있다. 상기 속방층 과립의 제조, 상기 서방층 과립의 제조, 상기 1차 타정 및 2차 타정, 그리고 필름코팅의 구체적인 조건은 당해 기술분야에 공지된 기술을 이용하여 적절히 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 속방층 및 서방층을 포함하는 이층정 또는 다층정이며, 이러한 속방층 및 서방층의 함유로 인해 신속한 방출 및 지속적인 방출 모두를 획득할 수 있다. 일 구체예에서, 속방층 및 서방층을 포함하는 이층정 또는 다층정인 상기 약학 조성물은 대한약전 일반시험법 제2법(패들법)에 따른 용출시험 조건에서(용출액: 물 900 mL, 교반속도: 50 rpm, 시험액 온도: 37 ± 0.5), 60 분에 25 ~ 45%, 5 시간에 45 ~ 70% 및 24 시간에 80% 이상의 용출률을 나타낼 수 있다 (실험예 2 참조). 상기 약학 조성물은 이러한 용출 양상에 의해, 경구로 1 일 1 회 투여 가능하다.
일 구체예에서, 상기 다층정 약학 조성물 또는 이층정 약학 조성물은 경구투여 후 피투여자의 혈중전신약물노출(AUCt, t=24))값이 1766.2 내지 2058.4h·㎍/L일 수 있다. 또한, 상기 경구투여 후 피투여자의 혈중전신약물노출(AUCt, t=24))값의 공복투여 대비 식후투여의 기하평균비(식후/공복)가 0.77 내지 0.96일 수 있다. 또한, 상기 경구투여 후 피투여자의 최고혈중농도(Cmax)값이 467.3 내지 721.4 ㎍/L일 수 있다. 또한, 상기 경구투여 후 피투여자의 최고혈중농도(Cmax)값의 공복투여 대비 식후투여의 기하평균비(식후/공복)가 0.57 내지 0.73일 수 있다. 또한, 상기 경구투여 후 피투여자의 혈중농도가 최고치에 도달하는 시간(Tmax)이 0.5 내지 3.97 시간일 수 있다. 또한, 상기 경구투여 후 약효 반감기(t 1/2)가 1.45 내지 3.23 시간일 수 있다. 상기 약물동태학적 파라미터에 따르면, 공복투여에 비해 식후투여 시 약물의 흡수량이 낮아지고 최고혈중농도 또한 낮아지는 것으로 확인되었다. 따라서, 상기 약학 조성물은 투여 용법에 따라 함유되는 유효성분의 양이 달라질 수 있을 것이다.
상기 약학 조성물은 유효성분의 대표적인 유연물질인 (디메틸아미노)-3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시]-2-프로판올 하이드로클로라이드(BP-984)를 대한약전 일반시험법 액체크로마토그래피법에 따라 측정 시 0.5 중량% 이하로 함유하는 것으로 나타났다 (실험예 3 참조). 따라서, 상기 약학 조성물은 유효성분의 지속적인 방출이 가능하면서도, 유연물질이 생성이 기준치 이하로 형성되는 안정한 제제로서 제조될 수 있는 것으로 확인되었다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-10 : (±)-2-[2-(3- 카르복시프로피오닐옥시 )-3- 디메틸아미노프로폭시 ]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 서방성 정제의 제조
하기 표 1에 표시된 서방층의 성분 및 함량에 따라, 포비돈을 무수 에탄올에 녹인 결합액을 따로 준비하고, (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드, 유당 수화물, 히프로멜로오스 카보머 941, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합한 다음, 상기 결합액과 함께 연합, 제립, 및 건조의 과정을 거친 후 20 호체로 체과하여 정립하여 서방층 과립을 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조된 서방층 과립을 스테아르산 마그네슘과 후혼합하였다. 상기 과립을 경도 약 14 kgf로 타정하여 서방성 정제를 제조하였다. 그런 다음, 하기 표 2의 오파드라이 화이트 필름코팅하였다.
[표 1]
Figure 112016023974433-pat00001
실험예 1: (±)-2-[2-(3- 카르복시프로피오닐옥시 )-3- 디메틸아미노프로폭시 ]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 함유 서방성 정제의 용출 시험 (1)
(1) 검액 조제
< 용출 조건 >
시험장치 : 대한약전 일반시험법 중 제 2 법(패들법)
용출액 : 물 900 mL
교반속도 : 50 rpm
시험액 온도 : 37 ± 0.5 ℃
　
상기 실시예 1-10에서 제조된 각각의 서방성 정제 6 정에 대해 상기 조건에 따라 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2 법(패들법)으로 용출시험하고 0.45 ㎛ 이하의 주사기 필터(syringe filter)로 여과하고 처음의 여액 5 mL는 버리고 그 다음의 여액을 검액으로 하였다.
(2) 표준액 조제
유효성분인 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 표준품을 105 ℃에서 2 시간 건조하고 약 33.3 mg을 정밀하게 달아 물 80 mL를 넣어 녹이고 물을 넣어 정확하게 100 mL로 하여 표준액으로 하였다 (제조 후 바로 측정).
(3) 조작 및 계산
용출 개시 후 60 분, 5 시간, 24 시간 후의 검액 및 표준액 40 μL를 가지고 하기 기기조작조건으로 대한약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 유효성분의 피크면적 AT 및 AS를 측정하여 다음 계산식으로 용출률을 계산하였다.
<기기조작조건>
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 272 nm)
컬　 럼 : C18, 4.0 mm × 150 mm, 5 ㎛
컬럼온도 : 상온
이동상 : 메탄올0.05 mol/L 인산이수소칼륨시액 혼합액(7 : 3)
유　 량 : 유효성분의 유지시간이 약 7 분이 되도록 조정한다.
시스템적합성시험 : 표준액 40 μL를 가지고 위의 조건으로 시험을 6 회 반복할 때 유효성분 피크면적의 상대표준편차는 2.0 % 이하이다.
면적 측정범위 : 유효성분 유지시간의 약 2 배의 범위
<계산식>
Figure 112016023974433-pat00002
[표 2]
Figure 112016023974433-pat00003
카보머를 포함하는 실시예 5 및 6의 초반 용출양상은 카보머를 포함하지 않는 실시예 7 및 8의 초반 용출양상보다 낮았다 (도 1).
실시예 3 및 4는 24시간 동안 약물이 일정한 속도로 방출되는 서방형 양상을 나타내나, 최종 용출률이 92%가량으로 약물의 후반부에 용출속도가 떨어지는 양상을 나타내었다. 그러나 포비돈을 포함하는 실시예 5 및 6의 경우 후반부의 최종 용출률이 95%가량으로 향상된 모습을 나타내었다. 붕해제로서 전분글리콜산 나트륨을 포함하는 실시예 9 및 10의 경우 24시간의 용출률은 약 97%로서 유효성분의 후반부 용출률이 더욱 향상되는 양상을 나타내었다.
실시예 11-15: (±)-2-[2-(3- 카르복시프로피오닐옥시 )-3- 디메틸아미노프로폭시 ]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 함유 이층정의 제조
우선 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 함유 속방층 과립의 제조하였다.
하기 표 3에 표시된 속방층의 성분 및 함량에 따라, 포비돈을 무수 에탄올에 녹인 결합액을 따로 준비하고, (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드, 유당 수화물, 전분글리콜산나트륨, 및 시트르산을 혼합한 다음 상기 결합액과 함께 연합, 제립, 및 건조의 과정을 거친 후 20 호체로 체과하여 정립하여 속방층 과립을 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조된 속방층 과립을 스테아르산 마그네슘과 후혼합하였다.
하기 표 3에 표시된 서방층의 성분 및 함량에 따라, 포비돈을 무수 에탄올에 녹인 결합액을 따로 준비하고, (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드, 유당 수화물, 미결정셀룰로오스 101, 히프로멜로오스, 카보머 941, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합한 다음, 상기 결합액과 함께 연합, 제립, 및 건조의 과정을 거친 후 20 호체로 체과하여 정립하여 서방층 과립을 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조된 서방층 과립을 스테아르산 마그네슘과 후혼합하였다.
상기 속방층 과립을 경도 약 3 kgf로 1차 타정 후, 그 위에 상기 후혼합된 서방층 과립을 충진하여 경도 약 15 kgf로 2차 타정함으로써 이층정를 제조하였다. 그런 다음, 하기 표 3의 코팅부 물질로 필름코팅 하여 이층정을 완성하였다.
[표 3]
Figure 112016023974433-pat00004
실험예 2: (±)-2-[2-(3- 카르복시프로피오닐옥시 )-3- 디메틸아미노프로폭시 ]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 함유 서방성 이층정의 용출 시험 (2)
실시예 11 내지 15에서 제조된 정제에 대해, 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 용출률을 측정하였다. 그 용출시험 결과를 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다. 붕해제를 포함하는 실시예 11-15의 경우 경구 투여 후 후반부의 유효성분 용출이 100%에 가까이 이루어지는 것으로 나타났다.
[표 4]
Figure 112016023974433-pat00005
실험예 3: (±)-2-[2-(3- 카르복시프로피오닐옥시 )-3- 디메틸아미노프로폭시 ]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 함유 이층정의 유연물질 시험
하기 조건에 따라 실시예 15에서 제조된 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드 함유 이층정에 대해 유연물질 시험을 수행하였다.
(1) 검액 조제
실시예 15의 유효성분 함유 이층정 75 mg을 정밀하게 달아 0.01 mol/L 염산을 넣어 녹이고 0.01 mol/L 염산으로 정확하게 100 mL로 한 액을 검액으로 한다.
(2) 표준액 조제
BP-984 표준품을 105 ℃에서 2 시간 건조하여 37.5 mg을 정밀하게 달아 0.01 mol/L 염산을 넣어 녹이고 0.01 mol/L 염산으로 정확하게 100 mL로 하여 표준원액으로 한다. 표준원액 1 mL를 정확하게 취하여 0.01 mol/L 염산으로 정확하게 100 mL로 한 액을 표준액으로 한다.
(3) 조작 및 계산
검액 및 표준액 20 μL를 가지고 다음 기기조작조건으로 대한약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 BP-984의 피크면적 AT 및 AS를 측정하고 다음 계산식으로 유연물질을 계산한다.
<기기조작조건>
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 272 nm)
컬　 럼 : C18, 4.0 mm × 150 mm, 5 ㎛
컬럼온도 : 상온
이동상 : 메탄올0.05 mol/L 인산이수소칼륨시액 혼합액(7 : 3)
유　 량 : 유효성분인 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 하이드로클로라이드의 유지시간이 약 7 분이 되도록 조정한다.
컬럼의 선정 : 유효성분 표준품 75 mg을 정밀하게 달아 100 mL 용량플라스크에 넣고 0.01 mol/L 염산 80mL를 넣어 녹인 후 위에서 제조한 표준원액 1 mL를 넣고 0.01 mol/L 염산으로 정확하게 100 mL로 한다. 이 액 20 μL를 가지고 위의 조건으로 시험할 때 BP-984 및 유효성분의 순서로 용출하고, 그 분리도가 1.5 이상인 것을 쓴다.
시스템의 재현성 : 표준액 20 μL를 가지고 위의 조건으로 시험을 6 회 반복할 때 유효성분 피크면적의 상대표준편차는 2.0 % 이하이다.
면적 측정범위 : 유효성분 유지시간의 약 2 배의 범위
<계산식>
Figure 112016023974433-pat00006
(4) 결과
유연물질 측정 결과, 하기 화학식의 BP-984가 0.5 % 이하인 것으로 확인되었다.
Figure 112016023974433-pat00007
실험예 4: 약물동태학적 시험
본 임상시험에서는 건강한 자원자를 대상으로 상기 실시예 15의 이층정을 단회 투여하여 약물동태학적 특성(약동학적 특성)을 확인하고 이를 시판 속방정인 안플라그? 정 경구 투여 시와 비교하였다. 또한, 실시예 15의 이층정의 식후 투여와 공복투여시의 약동학적 특성 비교를 통하여 음식물의 효과를 알아보았다.
(1) 전반적인 임상시험방법
두 제형의 약동학적 특성 및 음식물의 영향을 비교 평가하기 위한 공개, 무작위 배정, 3군, 3기 윌리암스 디자인 임상시험으로 진행하였다.
각 피험자는 무작위배정으로 A군 (R-T-TF) 또는 B군 (T-TF-R) 또는 C군(TF-R-T) 또는 D군(TF-T-R), E군(T-R-TF), F군(R-TF-T) 의 순서 투여군에 할당되었다. (R: 대조약(공복시), T: 시험약(공복시), TF: 시험약(식후). A군에 해당하는 피험자는 제 1기에 대조약을 공복상태에서 복용하고, 제 2기에 시험약을 공복상태에서 복용하며 제 3기에 시험약을 식후 상태에서 복용하였다. 시기에 투여 받은 약이 충분히 소실될 만큼의 휴약기를 가진 후, 다음 시기의 임상약을 투여하였다.
(2) 약동학 분석을 위한 채혈
각 시기별 투약 직전 및 다음 시간에 채혈을 하였다.대조약: 각 시기별 투여 전(0h)(채혈 후 1번째 투여), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 6(채혈 후 2번째 투여), 6.25, 6.5, 7, 7.5, 8, 9, 12(채혈 후 3번째 투여), 12.25, 12.5, 13, 13.5, 14, 15, 16, 24h (총 23회)
시험약: 각 시기별 투여 전(0h), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24h (총 15회)
채혈된 혈액을 원심분리기에서 약 4℃, 3,000 rpm으로 10분간 혈장을 분리한 후 라벨을 부착한 3개의 eppendorf tube에 약 1.5 mL씩 분주한 후 -70℃에 냉동 보관하였다.
(3) 약동학 분석 결과
투여군별 평균 혈중농도-시간 곡선은 도 3 및 4와 같다.
도 3는 인간을 대상으로 대조약(안플라그? 정) 3회 투여 시의 시간-혈중 농도 곡선을 나타낸 것이다.
도 4은 인간을 대상으로 본 발명의 실시예 15에 따른 이층정의 1회 투여 시의 시간-혈중 농도 곡선을 나타낸 것이다.
상기 도 3 및 4에서 바(bar)는 표준편차(top: 선형, bottom: 선형)를 나타낸다.
공복에서 대조약 투여 시 유효성분인 혈중 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질의 농도는 0.48 시간에 최고혈중농도에 도달한 후, 0.70 시간의 반감기로 감소하였다. 공복에서 시험약 투여시에는 0.5 시간에 최고혈중농도에 도달한 후, 3.23 시간의 반감기로 감소하였다. 음식물 섭취 후 시험약 투여 시에는 최고혈중농도 도달시간과 반감기는 각각 3.97시간 및 1.45시간이었다.
대조약과 시험약(공복)간 반감기와 tmax는 통계적으로 유의한 차이를 보였다. (순서대로; p-value<0.0001, p-value=0.0259)
약동학 파라미터에 대한 기술통계량과 추정 결과는 하기 표 5 및 표 6에 제시하였다.
[표 5]
Figure 112016023974433-pat00008
[표 6]
Figure 112016023974433-pat00009
시험약의 식후 및 공복투여간 반감기와 tmax는 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (순서대로; p- value<0.0001, p- value<0.0001).
음식물 영향에 대한 추정 결과를 표 7과 표 8에 제시하였다.
[표 7]
Figure 112016023974433-pat00010
[표 8]
Figure 112016023974433-pat00011
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 서방층 및 속방층으로 이루어진 이층정을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 서방층 및 속방층은 각각 유효성분으로서 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 염을 포함하고,
    상기 서방층은 전분글리콜산 나트륨을 붕해제로 포함하는 것인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 서방층은 부형제, 서방화제, 결합제, 활택제 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 약제학적 첨가제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 속방층은 부형제, 결합제, 안정화제, 붕해제, 활택제, pH 조절제, 안정화제 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 약제학적 첨가제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 서방화제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복실메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 구아검, 로커스트빈검, 폴리비닐아세테이트(Polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 카보머, 글리세롤모노스테아레이트, 폴록사머, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 서방화제는 서방층 전체 중량에 대해 10 ~ 30 중량%인 것인 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    서방층 전체 중량에 대해 15 ~ 25 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것인 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    서방층 전체 중량에 대해 1 ~ 25 중량%의 카보머를 포함하는 것인 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 붕해제의 함량은 서방층 전체 중량에 대해 1 ~ 5 중량%인 것인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    속방층 및 서방층 중에 포함된 유효성분의 중량비가 200:100 내지 210:90인 것인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 300mg을 1일 1회 공복 또는 식후에 경구투여 하는 것인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    대한약전 일반시험법 액체크로마토그래피법에 따라 측정 시 1-(디메틸아미노)-3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시]-2-프로판올 하이드로클로라이드를 1.5 중량% 이하로 포함하는 것인 약학조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    대한약전 일반시험법 제2법(패들법)에 따른 용출시험 조건에서(용출액: 물 900 mL, 교반속도: 50 rpm, 시험액 온도: 37 ± 0.5), 60 분에 25 ~ 45%, 5 시간 에 45 ~ 70% 및 24 시간에 80% 이상의 용출률을 나타내는 것인 약학 조성물.
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