ES2566395T3

ES2566395T3 - Formulaciones/composiciones farmacéuticas de guanfacina adecuadas para dosis diaria única

Info

Publication number: ES2566395T3
Application number: ES06788707.5T
Authority: ES
Inventors: Amir H. Shojeaei; Michael Pennick
Original assignee: Shire LLC
Current assignee: Shire LLC
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2016-04-12
Anticipated expiration: 2026-07-27
Also published as: DK1909766T3; EP1909766B1; TW200744672A; JP2009502951A; RU2435573C2; AR054595A1; AU2006275718B2; BRPI0615989A2; BRPI0615989B1; WO2007016284A3; ZA200801575B; WO2007016284A2; CN101252917A; NZ565649A; JP2012229253A; AU2006275718B8; US20070048371A1; IL188980A0; CA2616181C; CA2616181A1

Abstract

Una forma de dosificación oral que comprende desde 0.75% hasta 2% en peso de guanfacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde dicha forma de dosificación es efectiva para administración una vez al día, y en donde dicha forma de dosificación también comprende desde 25% hasta 45% en peso de poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo).

Description

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incluyen formulaciones que proporcionan uno o más de los parámetros farmacocinéticos, o grupos de los mismos, como se muestra aquí cuando se administran a pacientes adultos y uno o más de los parámetros farmacocinéticos, o grupos de los mismos, como se muestra aquí cuando se administra a niños con edades de 6-12 y/o niños con edades de 13-17. Las combinaciones preferidas de dos o más parámetros farmacocinéticos que se deben satisfacer son AUC0-t y Cmax.

Las formulaciones de esta invención son útiles durante un período extendido. Por “período extendido” se entiende que la formulación de guanfacina de esta invención se puede administrar a un paciente durante una duración de tiempo de aproximadamente una semana, un mes, 2-11 meses, (por ejemplo, 2-6 meses, 7-11 meses, etc.), un año, dos años o más, etc., y continúa siendo efectiva para tratar la indicación involucrada, por ejemplo, el ADHD.

En una realización ventajosa, las formulaciones farmacéuticas de guanfacina comprenden Eudragit L® 100-55 (poli (ácido metacrílico, acrilato de etilo)), (polímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilatos -copolímero metacrílico del Tipo C, NF) comercializado por Rohm America, Inc. Las composiciones en esta realización contienen Eudragit L® 10055, de un cien por ciento en peso de la composición total (p/p), de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 45 por ciento, preferiblemente de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 35 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente 26, 27, 28, etc. por ciento a aproximadamente 32, 33, 34, 35, etc. por ciento (p/p) de la composición total, el contenido opcionalmente varía con el nivel de dosificación se muestra adelante.

Un aspecto adicional incluye formulaciones que alcanzan el perfil PK descrito anteriormente utilizando formulaciones con base en la tecnología galénica convencional utilizando liberación osmótica, liberación pulsátil, liberación sostenida, liberación controlada, liberación retardada, liberación extendida, liberación inmediata u otra liberación modificada de guanfacina.

En otros aspectos, la invención se dirige a métodos para el tratamiento, utilizando, como se describió anteriormente, la guanfacina proporcionada en una formulación de liberación modificada. La formulación se administra a un paciente adulto (18+ años), aproximadamente de 6-12 años de edad, o aproximadamente de 13 a 17 años de edad y alcanza el tratamiento de ADHD, hipertensión, abstinencia de heroína, ciertos problemas en embarazos difíciles, trastornos del sueño, etc.

En aún otro aspecto, la invención se refiere a una composición o formulación farmacéutica empacada que comprende un recipiente que contiene una composición farmacéutica que comprende guanfacina e instrucciones para utilizar el compuesto para una indicación para guanfacina, por ejemplo, ADHD, hipertensión, abstinencia de heroína, ciertos problemas en embarazos difíciles , trastornos del sueño en un sujeto, etc.

El término “vehículo” tiene el significado más amplio, que incluye cualquier sustancia con la que se formulan los fármacos.

El término “recipiente” incluye cualquier receptáculo para mantener la formulación terapéutica. Por ejemplo, en una realización, el recipiente es el empaque que contiene la formulación. En otras realizaciones, el recipiente no es el empaque que contiene la formulación, es decir, el recipiente es un receptáculo, tal como una caja o frasco que contiene la formulación empacada o formulación sin empacar y las instrucciones de uso de la formulación. Más aún, las técnicas de empaque son bien conocidas en la técnica. Se debe entender que las instrucciones para uso de la formulación terapéutica pueden estar contenidas en el empaque que contiene la formulación terapéutica, y como tal, las instrucciones forman un aumento de la relación funcional con el producto empacado. Sin embargo, se debe entender que las instrucciones pueden contener información que se relaciona con la capacidad de la guanfacina para realizar su función prevista, por ejemplo, tratar ADHD, hipertensión, abstinencia de heroína, ciertos problemas en embarazos difíciles, trastornos del sueño, etc.

Los compuestos activos complementarios también se pueden incorporar en las composiciones, siempre y cuando no afecten significativamente la capacidad de la formulación terapéutica para realizar su función prevista o no afectan significativamente la capacidad de la formulación terapéutica para lograr el perfil farmacocinético de la concentración en lama prevista (PK) como se describió anteriormente.

En ciertas realizaciones de la invención, el sujeto está en necesidad de tratamiento por los métodos de la invención, y se selecciona para el tratamiento con base en esta necesidad. Se reconoce un sujeto en necesidad de tratamiento en la técnica, e incluye sujetos que han sido identificados por tener una enfermedad o trastorno relacionado con ADHD, hipertensión, abstinencia de heroína, ciertos problemas en embarazos difíciles, trastornos del sueño, etc., que tienen un síntoma de dicha enfermedad o trastorno, o en riesgo de dicha enfermedad o trastorno, y se esperaría, con base en el diagnóstico, por ejemplo, el diagnóstico médico, que se beneficien del tratamiento (por ejemplo, cura, curación, prevención, alivio, mitigación, alteración, remedio, mejora, potenciación, o afectación de la enfermedad o trastorno, los síntomas de la enfermedad o trastorno, o el riesgo de la enfermedad o trastorno).

La administración de guanfacina a un sujeto que se va a tratar se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos, a dosificaciones y durante períodos de tiempo efectivos para lograr el tratamiento deseado en el sujeto. Una cantidad efectiva del compuesto terapéutico necesaria para conseguir un efecto terapéutico puede variar de acuerdo con factores tales como edad, sexo y peso del sujeto. Los niveles de dosificación de guanfacina reales en las

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composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar con el fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composición y modo de administración, sin ser tóxico para el paciente.

Dependiendo del sistema de formulación que se va a utilizar, los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera de los siguientes: rellenos o extendedores, tales como azúcares, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, glicolato de almidón sodio, carboximetil celulosa de sodio cruzada, carboximetil celulosa de sodio cruzada (por ejemplo, AC-DI-SOL®) , glicolato de almidón sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®, PRIMOJEL®), y polivinilpolipirrolidona cruzada (por ejemplo, Plasone-XL), y carbonato de sodio; solución de agentes retardantes, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; excipientes, tales como manteca de cacao; solventes; material de encapsulación; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes tales como talco, ácido esteárico, leucina, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; conservantes; agentes de superficie activa; agente dispersante; diluyente líquido inerte; adyuvantes; agentes emulsionantes; agentes de recubrimiento; edulcorantes, aromatizantes y/o agentes perfumantes; ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; antioxidantes, por ejemplo, antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de regulación, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; citrato de sodio; fosfato de dicalcio; soluciones reguladoras de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas conocidas en la técnica. La prevención de la acción de microorganismos en los comprimidos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Cada portador debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el paciente, y en el sentido de que no afecta a la capacidad de la formulación terapéutica para lograr los perfiles PK deseados

Como se observó anteriormente, las formulaciones para alcanzar los regímenes de dosificación con perfiles PK anteriores pueden utilizar tecnologías de liberación inmediata, controlada sostenida, extendida, retardada, pulsátil, osmótica, etc., solas o en combinación para lograr los resultados deseados. Los ejemplos de principios de formulaciones y preparaciones están contenidos, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipents, American Pharmaceutical Association 4th edition, 2003 (Rowe, Sheskey and Weller); Pharmaceutical Dosage Forms: Comprimidos (Lieberman, Lachman and Schwarts, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc., así como también Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, editor, 20th edition, 2000). Para los métodos de liberación sostenida o controlada convencionales, véase, por ejemplo, en R.K. Chang and J.R. Robinson, chapter 4: “Sustained Drug Release from Comprimidos and Particles Through Coating,” in Pharmaceutical Dosage Forms: Comprimidos, volume 3, edited by H.A. Lieberman, L. Lachman, and J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., 1991; RJ. Campbell and G.L. Sackett, chapter 3: “Film coating,” in Pharmaceutical Unit Operations: Coating, edited by K.E. Avis, AJ. Shukla, and R. K. Chang, Interpharm Press, Inc., 1999. Los principios de las técnicas de formulación alternativos también se dan en las patentes Estadounidenses 6,878,386; 6,849,661; 6,827,947; 6,702,803; 6,793,936; 6,780,436; 6,746,692; 6,638,535; 6,635,277; 6,627,223.

Otras formulaciones de guanfacina diferentes a aquellas específicamente ejemplificas aquí se pueden proporcionar en forma de perlas, por ejemplo, que tienen un núcleo que está opcionalmente recubierto con un recubrimiento que permite la liberación del agente de inmediato o con el tiempo, tal como un formador de película farmacéuticamente aceptable, soluble o insoluble en agua solo o con un agente regulador de disolución etc. Véase, por ejemplo, el documento USP 4,728,512. Un perfil de liberación bifásica o multifásica se puede lograr al combinar las perlas de liberación inmediata con perlas de liberación retardada, sostenida o controlada otros o al proporcionar varias perlas de liberación prolongada con diferentes perfiles de liberación -todo para alcanzar los perfiles PK deseados.

Se pueden preparar las perlas al recubrir los núcleos que contienen el fármaco convencional con un polímero insoluble en agua, o una combinación de polímeros insolubles en agua, o una combinación de polímeros insolubles y solubles en agua de agua. Esto puede ser una combinación de capas, o una combinación de polímeros en un único recubrimiento. Las perlas resultantes (comprimidos minúsculos) luego se pueden colocar en una cápsula. También se pueden utilizar diferentes perlas en una cubierta de cápsula, los comprimidos en una cubierta de cápsula (por ejemplo, uno o más de comprimidos de liberación inmediata y uno o más comprimidos de liberación retardada, sostenida en una cubierta de la cápsula) logran el perfil de liberación deseado.

Se pueden utilizar diversos materiales poliméricos para lograr el tipo deseado de patrón de liberación, por ejemplo, liberación inmediata, sostenida, retrasada etc. Por ejemplo, una forma de dosificación múltiple (por ejemplo, como se

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Los pacientes recibieron una dosis única de 2 mg en el día 1 seguido de dosis de 2 mg qd repetida (una vez al día) en los días 9-15, dosis 3 mg qd repetida en los días 16-23, y dosis 4 mg qd repetidas en los días 24-29. La dosis luego se tituló hasta 3 mg en los días 30 a 32, y 2 mg en días 33 a 35. Se realizaron evaluaciones farmacocinéticas después de dosis única de 2 mg y después de 6 días de dosis de 2 mg y 4 mg repetidas.

Resultados: Todos los 28 pacientes incluidos completaron el ensayo. Los datos demográficos se proporcionan en la siguiente tabla.

Información demográfica

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Los hallazgos farmacocinéticos se resumen en las siguientes tablas.

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de guanfacina después de administración oral de 2 mg en el Día 1 a pacientes niños con ADHD (6-12 años) y adolescentes (13-17 años).

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Resumen de los parámetros farmacocinéticos de la guanfacina en el día 14 después de administración oral de 2 mg una vez al día a pacientes niños con ADHD (6-12 años) y adolescentes (13-17 años).

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Resumen de los parámetros farmacocinéticos de la guanfacina en el día 28 después de administración oral de 4 mg una vez al día a pacientes niños con ADHD (6-12 años) y adolescentes (13-17 años).

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No hubo interrupciones debido a eventos adversos (AEs). No se observaron anormalidades clínicamente significativas en los ECG, parámetros hematológicos, o química en suero. La mayoría de AE fueron leves a moderados en severidad. 10 La única AE que ocurre en ≥ 10% de los sujetos y que se considera posible o probablemente debido al tratamiento fue somnolencia (93%); se consideró que sólo 6 sujetos (21%) tenían somnolencia severa.

Conclusiones: Las farmacocinéticas de guanfacina son lineal después de administración oral de dosis de 2 mg únicas y 2 mg múltiples y dosis de 4 mg en pacientes niños con ADHD (6-12 años) y adolescentes (13-17 años). Las 15 concentraciones en plasma y parámetros farmacocinéticos relacionados con la concentración en niños (6-12 años) son más altos que aquellos de los adolescentes (13-17 años) e, independientemente del grupo de edad, son más altos en pacientes femeninos que en masculinos. Esto se debe más probablemente al mayor peso corporal en adolescentes en comparación con niños y en hombres en comparación con mujeres, independientemente del grupo de edad. Los EA fueron generalmente leves a moderados en severidad y no dieron lugar a ninguna interrupción. La guanfacina de

20 liberación controlada parece ser una opción segura para el tratamiento del ADHD en niños y adolescentes.

Ejemplo 3

Objetivos: El estudio fue diseñado para evaluar la bioequivalencia de comprimidos de 2 mg y 4 mg de guanfacina a 25 partir de la tabla 2 e investigar la proporcionalidad de dosis de 1 mg, 2 mg y 4 mg.

Métodos: Este es un diseño cruzado de Fase I, aleatorio, de etiqueta abierta, de dosis única, de cinco períodos, cuatro tratamientos con un período de inicio separado.

30 Cuarenta y nueve (49) voluntarios adultos sanos completaron el estudio. Durante el período de 1, todos los sujetos recibieron una dosis única de 1 mg administrada después de y durante de noche de ayuno. Antes del período 2, los sujetos se asignaron al azar en uno de cuatro grupos de secuencias, con 13 sujetos por secuencia. Durante los períodos 2-5 de tratamiento, los sujetos recibieron el tratamiento asignado de 2 mg o 4 mg. Todos los sujetos recibieron dos dosis únicas de comprimidos de 2 mg y dos dosis únicas de comprimidos de 4 mg durante el transcurso del estudio.

35 Las dosis durante los períodos 2-5 también se administraron después de un ayuno nocturno.

Demografía: Género: Hombres: 28; Mujeres: 24 Raza: Blanco: 7; Negro: 5; Hispano: 40; Otros: 0 Promedio general de edad en años: 33. Rango de edad 18-55 inclusive

Resultados: Un resumen de los datos farmacocinéticos se muestra adelante:

40 Resumen de los parámetros PK de guanfacina después de administración oral única de comprimidos de 1 mg, 2 mg y 4 mg.

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parecen ser seguro y generalmente bien tolerado por los sujetos masculinos y femeninos sanos en este estudio cuando se administra en dosis de 2 mg y 2.5 mg orales únicas.

Ejemplo 5 5 Comprimidos de liberación prolongada de guanfacina osmóticamente controlados

Las piezas principales de equipos útiles para la fabricación de comprimidos osmóticos son una mezcladora en forma de V de 16 cuarto equipada con una barra intensificadora, recubridor de bandeja capaz de recubrimiento de solvente, una 10 prensa 16 de comprimidos rotatoria de estación, y sistema de perforación de orificio con láser para crear el orificio por el cual se libera el fármaco. Todos los materiales que incluyen agentes osmóticos (Xilitol, Maltrina, y manitol) se pasan a través de un tamiz de malla 20 y se cargaron en una mezcladora en V de 16 cuartos, con guanfacina intercalada en el medio. La mezcla se carga en una bolsa de polietileno y luego se transfiere a la tolva de una prensa para comprimidos Stokes. La mezcla se comprime a la dureza adecuada para el peso del comprimido necesario. La dureza del

15 comprimido se prueba con un probador de dureza Schleuniger. Los comprimidos se recubren en un recubridor de bandeja con velocidad de pulverización de 60 a 100 g/min o más. La solución de revestimiento se al disolver aproximadamente 5% de acetato de celulosa, NF (National Formulary) en acetona luego agregar 25-45% de plastificantes tales como TEC. Un agujero perforado con láser luego se coloca en un lado de los comprimidos para permitir la liberación del fármaco. El comprimido alcanza el perfil PK deseado.

20 Se pueden repetir los ejemplos precedentes con éxito similar al sustituir los reactivos y/o condiciones de operación descritos genérica o específicamente de esta invención por aquellos utilizados en los ejemplos precedentes.

Claims

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