TW202214580A - 苯并異㗁唑衍生物 - Google Patents

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田中知行
磯部義明
北野浩之
田中洋明
奈良井峻
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Abstract

本發明係關於一種針對各種神經系統疾病或精神疾病之治療劑，其含有式(1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽(式中，R 1表示氫等，R 2表示鹵素等，R 3、R 4、R 5及R 6表示氫等)作為有效成分。

Description

苯并異㗁唑衍生物
本發明係關於一種具有鈣離子通道抑制活性之苯并異㗁唑衍生物及其製藥學上所容許之鹽、以及含有其等作為有效成分之醫藥組合物或帕金森氏症治療劑、自發性震顫治療劑、及神經性病變疼痛治療劑。
存在於細胞膜上之鈣離子通道係電位依賴型通道蛋白之多種多樣之超家族之一，且係控制Ca 2+離子自細胞外液進入細胞內之跨膜型次單元蛋白。活體細胞內所存在之電位依賴型鈣離子通道根據開放電位，分為在高電位活化之L型(Cav.1)及非L型(P/Q型、N型及R型)(Cav.2)與在低電位活化之T型(Cav.3)。L型通道被觀察到於骨骼肌、心臟、內分泌組織、腦、視網膜等中表現，非L型於神經細胞中表現，T型通道於腦中廣泛且豐富地表現(非專利文獻1)。
據報告，T型鈣離子通道係與如下多種疾病及障礙相關，其等包括：癲癇、自發性震顫、帕金森氏症、小腦性運動失調、包括痛覺過敏及觸感痛之神經性病變疼痛、傷害感受性疼痛、偏頭痛、精神分裂症、自閉症、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮、睡眠障礙、心律不整、高血壓、癌、糖尿病、不孕症及性功能障礙(非專利文獻2、3及4)。目前，存在許多針對該等疾病及障礙之治療劑/治療方法，但其等之效果不可謂足以滿足患者之治療滿意度，更好之治療劑之出現仍然令人期待。
專利文獻1及2中記載有苯并異㗁唑衍生物，但其化學結構與下述式(1)所表示之化合物有所不同。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開昭53-77057號 [專利文獻2]美國專利4172896號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Pharmacological Reviews 57(4) 397-409 (2005) [非專利文獻2]Drug Discovery Today 11(5/6) 245-253 (2006) [非專利文獻3]Neuron 98 (3) 466-481 (2018) [非專利文獻4]Q. Ashton Acton, PhD. (Eds.), Ion Channels-Advances in Research and Application. 2013 Edition. ScholarlyEditionsTM, Atlanta, Georgia, pp. 1-106. [非專利文獻5]泌尿器科紀要 57, 125-128 (2011)
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種針對各種神經系統疾病或精神疾病之治療藥、具體而言，提供一種可用作帕金森氏症治療藥、自發性震顫治療藥及神經性病變疼痛治療藥之化合物。 [解決問題之技術手段]
本發明人等進行努力研究，結果發現，下述式(1)所表示之化合物具有T型鈣離子通道抑制活性，且發現除具有抗帕金森氏症作用(左旋多巴作用之增強效果及抗震顫作用)及抗自發性震顫作用以外，還對於化學療法誘發性周邊神經病變有效，從而完成本發明。根據本發明，提供一種下述式(1)所表示之苯并異㗁唑衍生物(以下，亦有時稱為「本發明之化合物」)。
即，本發明係如下所示。
[項1] 一種化合物、或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係由式(1)表示， [化1]
Figure 02_image005
[式中， R 1表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2表示與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)的基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)]。
[項2] 如項1中記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1為氫、氟、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為氟、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基。
[項3] 如項1或2中記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項4] 如項1至3中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1為氫、氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基。
[項5] 如項1至4中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素、或C 1-3烷氧基(該烷氧基可經1～3個氟取代)。
[項6] 如項1中記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1為氫、氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素、或C 1-3烷氧基(該烷氧基可經1～3個氟取代)。
[項7] 如項1中記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自以下化合物： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 2-(苯并[d]異㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺(實施例2)、 苯并[d]異㗁唑-3-基-氟甲烷磺醯胺(實施例3)、 苯并[d]異㗁唑-3-基-二氟甲烷磺醯胺(實施例4)、 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺(實施例5)、 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)丙烷-1-磺醯胺(實施例6)、 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)丁烷-1-磺醯胺(實施例7)、 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-1-氟乙烷-1-磺醯胺(實施例8)、 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(實施例9)、 1-(5-甲氧基苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例10)、 1-(5-氟苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例11)、 1-(5-氯苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例12)、 (R)-1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、或 (S)-1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13、或14)。
[項7a] 如項1中記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自以下化合物： 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺(實施例2)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟甲烷磺醯胺(實施例3)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1,1-二氟甲烷磺醯胺(實施例4)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺(實施例5)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-1-磺醯胺(實施例6)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丁烷-1-磺醯胺(實施例7)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟乙烷-1-磺醯胺(實施例8)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(實施例9)、 1-(5-甲氧基-1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例10)、 1-(5-氟-1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例11)、 1-(5-氯-1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例12)、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13)、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例14)。
[項8] 如項1中記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自以下化合物： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 2-(苯并[d]異㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺(實施例2)、 苯并[d]異㗁唑-3-基-氟甲烷磺醯胺(實施例3)、 苯并[d]異㗁唑-3-基-二氟甲烷磺醯胺(實施例4)、 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺(實施例5)、 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-1-氟乙烷-1-磺醯胺(實施例8)、 (R)-1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、或 (S)-1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13、或14)。
[項8a] 如項1中記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自以下化合物： 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺(實施例2)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟甲烷磺醯胺(實施例3)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1,1-二氟甲烷磺醯胺(實施例4)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺(實施例5)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟乙烷-1-磺醯胺(實施例8)、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13)、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例14)。
[項9] 如項1中記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自以下化合物： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 2-(苯并[d]異㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺(實施例2)、 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺(實施例5)、 (R)-1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、或 (S)-1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13、或14)。
[項9a] 如項1中記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自以下化合物： 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺(實施例2)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺(實施例5)、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13)、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例14)。
[項10] 一種醫藥組合物，其含有如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。
[項11] 一種由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[項12] 如項11中記載之治療劑及/或預防劑，其中由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病係如下多種疾病及障礙，其等包括：癲癇、癲癇發作、運動功能異常(與包括痙攣之肌肉痙攣相關之障礙、震顫、自發性震顫、亨爾頓氏舞蹈病、肌陣攣、抽搐、不寧腿症候群及肌肉緊張不足)、包括運動不能症及僵體症候群之運動障礙及帕金森症候群(包括帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、突發性及藥劑誘發性帕金森症候群、腦炎後帕金森症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底核退化症、路易體癡呆、小腦性運動失調、帕金森症候群-ALS癡呆複合症及基底節鈣化)、藥劑誘發性運動困難、傷害感受性疼痛(外傷痛、偏頭痛、頭痛、慢性疼痛(腰背部痛、風濕性關節痛、肌肉纖維疼痛、骨關節炎等)、炎症性疼痛)、神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)、疲勞(帕金森疲勞、多發性硬化症疲勞、由睡眠障礙或晝夜節律之障礙引起之疲勞、包括投藥誘發性帕金森症候群之慢性疲勞症候群等)、偏頭痛、精神分裂症、自閉症、妥瑞症候群、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮(包括廣泛性焦慮症、驚恐障礙及強迫症)、睡眠障礙(包括失眠症、睡眠過度、發作性睡病、快速動眼睡眠障礙)、心律不整、高血壓、癌、糖尿病、不孕症及性功能障礙。
[項12a] 如項11中記載之治療劑及/或預防劑，其中由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病係如下多種疾病及障礙，其等包括：癲癇、癲癇發作、運動功能異常(與包括痙攣之肌肉痙攣相關之障礙、震顫、自發性震顫、亨爾頓氏舞蹈病、肌陣攣、抽搐、不寧腿症候群及肌肉緊張不足)、包括運動不能及僵體症候群之運動障礙及帕金森症候群(包括帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、突發性及藥劑誘發性帕金森症候群、腦炎後帕金森症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底核退化症、路易體癡呆、小腦性運動失調、帕金森症候群-ALS癡呆複合症及基底節鈣化)、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、藥劑誘發性運動困難、傷害感受性疼痛(外傷痛、偏頭痛、頭痛、慢性疼痛(腰背部痛、風濕性關節痛、肌肉纖維疼痛、骨關節炎等)、炎症性疼痛)、神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)、疲勞(帕金森疲勞、多發性硬化症疲勞、由睡眠障礙或晝夜節律之障礙引起之疲勞、包括投藥誘發性帕金森症候群之慢性疲勞症候群等)、偏頭痛、精神分裂症、自閉症、妥瑞症候群、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮(包括廣泛性焦慮症、驚恐障礙及強迫症)、睡眠障礙(包括失眠症、睡眠過度、發作性睡病、快速動眼睡眠障礙)、抑鬱症中之睡眠障礙、心律不整、高血壓、癌、糖尿病、不孕症及性功能障礙。
[項13] 如項11中記載之治療劑及/或預防劑，其中由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病係帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、自發性震顫、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)。
[項13a] 如項11中記載之治療劑及/或預防劑，其中由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病係帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、自發性震顫、焦慮(廣泛性焦慮症)、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)。
[項14] 如項11中記載之治療劑及/或預防劑，其中由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病為帕金森氏症中之震顫、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變。
[項14a] 如項11中記載之治療劑及/或預防劑，其中由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病係帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙)、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變。
[項15] 一種用以治療及/或預防由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病之方法，其包括向需要治療之患者投予治療上有效量之如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。
[項16] 一種如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病之治療劑及/或預防劑。
[項17] 如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽，其用於治療及/或預防由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病。
[項18] 一種用以治療及/或預防帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、自發性震顫、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)之方法，其包括向需要治療之患者投予治療上有效量之如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。
[項18a] 一種用以治療及/或預防帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、自發性震顫、焦慮(廣泛性焦慮症)、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)之方法，其包括向需要治療之患者投予治療上有效量之如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。
[項19] 一種如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、自發性震顫、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)之治療劑及/或預防劑。
[項19a] 一種如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、自發性震顫、焦慮(廣泛性焦慮症)、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)之治療劑及/或預防劑。
[項20] 如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽，其用以治療及/或預防帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、自發性震顫、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)。
[項20a] 如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽，其用以治療及/或預防帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、自發性震顫、焦慮(廣泛性焦慮症)、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)。
[項21] 一種用以治療及/或預防帕金森氏症中之震顫、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變之方法，其包括向需要治療之患者投予治療上有效量之如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。
[項21a] 一種用以治療及/或預防帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙)、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變之方法，其包括向需要治療之患者投予治療上有效量之如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。
[項22] 一種如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造帕金森氏症中之震顫、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變之治療劑及/或預防劑。
[項22a] 一種如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙)、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變之治療劑及/或預防劑。
[項23] 如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽，其用於治療及/或預防帕金森氏症中之震顫、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變。
[項23a] 如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽，其用於治療及/或預防帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙)、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變。
[項24] 一種用以治療與T型鈣離子通道異常相關之疾病且含有如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥，其特徵在於：與選自分類為帕金森氏症治療藥、自發性震顫治療藥、或神經性病變疼痛治療藥之藥劑中之至少1種以上之藥劑併用。
[項25] 一種醫藥，其係將含有如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥、與選自分類為帕金森氏症治療藥、自發性震顫治療藥、或神經性病變疼痛治療藥之藥劑中之至少1種以上之藥劑組合而成。
[項26] 一種用以治療神經系統疾病或精神疾病且含有如項1至9(包括項7a至9a)中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥，其特徵在於：與選自分類為帕金森氏症治療藥、自發性震顫治療藥、或神經性病變疼痛治療藥之藥劑中之至少1種以上之藥劑併用。
[項27] 一種式(2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法， [化2]
Figure 02_image007
[式中， R 1A表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，此處，R 1A與R 2A係不同之取代基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)]， 該製造方法包括下述步驟1～3； (步驟1)使式(3)： [化3]
Figure 02_image009
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、及R 6表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽與式(4a)或(4b)： [化4]
Figure 02_image011
[式中，R 7表示選自2-(甲氧基羰基)乙基、均三甲苯羰氧基甲基、2-苯并噻唑基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、羥基、氰基、硝基、胺基(該胺基可經1～2個C 1-3烷基取代)、羧酸、胺甲醯基(該胺甲醯基之胺基部分可經1～2個C 1-3烷基取代)、C 1-6烷氧基羰基所組成之群中之1～3個取代基取代)、2-吡啶基、2-嘧啶基或2-(三甲基矽烷基)乙基中之能夠釋出亞磺酸鹽之脫離基] 所表示之化合物或其鹽反應，而製造式(5)： [化5]
Figure 02_image013
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟2)使式(5)所表示之化合物或其鹽氧化，而製造式(6)： [化6]
Figure 02_image015
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟3)將式(6)所表示之化合物或其鹽之R 7去除以進行磺醯胺化，而製造式(2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之步驟。
[項28] 如項27中記載之製造方法，其包括以下之步驟； (步驟4a)使用選自脂肪酶、酯酶、醯胺酶、或蛋白酶中之水解酶，將式(7)： [化7]
Figure 02_image017
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5及R 6表示項27相同之基，R 8表示C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基羰氧基甲氧基] 所表示之化合物或其鹽光學選擇性地水解，而製造式(3)所表示之化合物之步驟。
[項29] 如項27中記載之製造方法，其中R 1A為氫，且包括以下之步驟； (步驟4b)使用選自還原酶、及NADH(Nicotinamide adenine dinucleotide，還原態之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸)或NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，還原態之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)中之輔酶，將式(8)： [化8]
Figure 02_image019
[式中，R 2A、R 3、R 4、R 5及R 6表示與項27相同之基] 所表示之化合物或其鹽光學選擇性地還原，而製造式(3)所表示之化合物之步驟。
[項30] 如項27至29中任一項記載之製造方法，其中R 7為2-苯并噻唑基。
[項31] 如項28或30記載之製造方法，其中R 8為甲基，水解酶為脂肪酶。
[項32] 如項29或30記載之製造方法，其中R 2A為甲基，還原酶為羰基還原酶或醇脫氫酶。
[項33] 一種式(2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法， [化9]
Figure 02_image021
[式中， R 1A表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，此處，R 1A與R 2A係不同之取代基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)]， 該製造方法包括下述之步驟1～2； (步驟1)使式(9)： [化10]
Figure 02_image023
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、及R 6表示與上述相同之基，X 1A表示鹵素] 所表示之化合物或其鹽與式(10)： [化11]
Figure 02_image025
[式中，P 1A表示2-茚醇-1-基、2-苯基乙烷-1-醇-2-基、或3-甲基丁烷-1-醇-2-基，P 2A表示氫或苄基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基所組成之群中之1～5個取代基取代)] 所表示之光學活性化合物或其鹽反應而進行非鏡像異構物拆分，而製造式(11)： [化12]
Figure 02_image027
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6、P 1A、及P 2A表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟2)對式(11)所表示之化合物或其鹽進行去保護，而製作式(2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之步驟。
[項34] 如項33中記載之製造方法，其中R 1A為氫，R 2A為甲基。
[項35] 如項33或34中記載之製造方法，其中P 1A為2-茚醇-1-基，P 2A為氫。
[項36] 一種式(2-1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法， [化13]
Figure 02_image029
[式中， R 1A表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，此處，R 1A與R 2A係不同之取代基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)]， 該製造方法包括下述之步驟1～3； (步驟1)使式(3-1)： [化14]
Figure 02_image031
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、及R 6表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽與式(4a)或(4b)： [化15]
Figure 02_image033
[式中，R 7表示選自2-(甲氧基羰基)乙基、均三甲苯羰氧基甲基、2-苯并噻唑基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、羥基、氰基、硝基、胺基(該胺基可經1～2個C 1-3烷基取代)、羧酸、胺甲醯基(該胺甲醯基之胺基部分可經1～2個C 1-3烷基取代)、C 1-6烷氧基羰基所組成之群中之1～3個取代基取代)、2-吡啶基、2-嘧啶基或2-(三甲基矽烷基)乙基中之能夠釋出亞磺酸鹽之脫離基] 所表示之化合物或其鹽進行反應，而製造式(5-1)： [化16]
Figure 02_image035
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟2)使式(5-1)所表示之化合物或其鹽氧化，而製造式(6-1)： [化17]
Figure 02_image037
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟3)將式(6-1)所表示之化合物或其鹽之R 7去除以進行磺醯胺化，而製造式(2-1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之步驟。
[項37] 如項36中記載之製造方法，其包括以下之步驟； (步驟4a)使用選自脂肪酶、酯酶、醯胺酶、或蛋白酶中之水解酶，將式(7)： [化18]
Figure 02_image039
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5及R 6表示與項36相同之基，R 8表示C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基羰氧基甲氧基] 所表示之化合物或其鹽光學選擇性地水解，而製造式(3-1)所表示之化合物之步驟。
[項38] 如項36中記載之製造方法，其中R 1A為氫，包括以下之步驟； (步驟4b)使用選自還原酶、及NADH或NADPH中之輔酶，將式(8)： [化19]
Figure 02_image041
[式中，R 2A、R 3、R 4、R 5及R 6表示與項36相同之基] 所表示之化合物或其鹽光學選擇性地還原，而製造式(3-1)所表示之化合物之步驟。
[項39] 如項36至38中任一項記載之製造方法，其中R 7為2-苯并噻唑基。
[項40] 如項37或39中記載之製造方法，其中R 8為甲基，水解酶為脂肪酶。
[項41] 如項38或39中記載之製造方法，其中R 2A為甲基，還原酶為羰基還原酶或醇脫氫酶。
[項42] 一種式(2-1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法， [化20]
Figure 02_image043
[式中， R 1A表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，此處，R 1A與R 2A係不同之取代基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)] 該製造方法包括下述之步驟1～2； (步驟1)使式(9)： [化21]
Figure 02_image045
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、及R 6表示與上述相同之基，X 1A表示鹵素] 所表示之化合物或其鹽與式(10)： [化22]
Figure 02_image047
[式中，P 1A表示2-茚醇-1-基、2-苯基乙烷-1-醇-2-基、或3-甲基丁烷-1-醇-2-基，P 2A表示氫或苄基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基所組成之群中之1～5個取代基取代)] 所表示之光學活性化合物或其鹽進行反應而進行非鏡像異構物拆分，而製造式(11-1)： [化23]
Figure 02_image049
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6、P 1A、及P 2A表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟2)對式(11-1)所表示之化合物或其鹽進行去保護，而製造式(2-1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之步驟。
[項43] 如項42中記載之製造方法，其中R 1A為氫，R 2A為甲基。
[項44] 如項42或43中記載之製造方法，其中P 1A為2-茚醇-1-基，P 2A為氫。
[項45] 一種式(2-2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法， [化24]
Figure 02_image051
[式中， R 1A表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，此處，R 1A與R 2A係不同之取代基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)] 該製造方法包括下述之步驟1～3； (步驟1)使式(3-2)： [化25]
Figure 02_image053
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、及R 6表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽與式(4a)或(4b)： [化26]
Figure 02_image055
[式中，R 7表示選自2-(甲氧基羰基)乙基、均三甲苯羰氧基甲基、2-苯并噻唑基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、羥基、氰基、硝基、胺基(該胺基可經1～2個C 1-3烷基取代)、羧酸、胺甲醯基(該胺甲醯基之胺基部分可經1～2個C 1-3烷基取代)、C 1-6烷氧基羰基所組成之群中之1～3個取代基取代)、2-吡啶基、2-嘧啶基或2-(三甲基矽烷基)乙基中之能夠釋出亞磺酸鹽之脫離基] 所表示之化合物或其鹽反應，而製造式(5-2)： [化27]
Figure 02_image057
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟2)使式(5-2)所表示之化合物或其鹽氧化，而製造式(6-2)： [化28]
Figure 02_image059
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟3)將式(6-2)所表示之化合物或其鹽之R 7去除以進行磺醯胺化，而製造式(2-2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽的步驟。
[項46] 如項45中記載之製造方法，其包括以下之步驟； (步驟4a)使用酸或鹼，使式(7)： [化29]
Figure 02_image061
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5及R 6表示與項45相同之基，R 8表示C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基羰氧基甲氧基] 所表示之化合物或其鹽分解，而製造式(3-2)所表示之化合物之步驟。
[項47] 如項45中記載之製造方法，其中R 1A為氫，包括以下之步驟； (步驟4b)使用還原劑，將式(8)： [化30]
Figure 02_image063
[式中，R 2A、R 3、R 4、R 5及R 6表示與項45相同之基] 所表示之化合物或其鹽還原，而製造式(3-2)所表示之化合物之步驟。
[項48] 如項45至47中任一項記載之製造方法，其中R 7為2-苯并噻唑基。
[項49] 如項45至48中任一項記載之製造方法，其中R 1A為氫，R 2A為甲基。
[項50] 一種式(2-2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法， [化31]
Figure 02_image065
[式中， R 1A表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，此處，R 1A與R 2A係不同之取代基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)] 該製造方法包括下述步驟1～2； (步驟1)使式(9)： [化32]
Figure 02_image067
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、及R 6表示與上述相同之基，X 1A表示鹵素] 所表示之化合物或其鹽與式(10-2)： [化33]
Figure 02_image069
[式中，P 1B及P 2B相同或不同，表示氫或氮原子之保護基] 所表示之化合物或其鹽反應，而製造式(11-2)： [化34]
Figure 02_image071
[式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6、P 1B、及P 2B表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟2)對式(11-2)所表示之化合物或其鹽進行去保護，而製造式(2-2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之步驟；其中，於P 1B、及P 2B均為氫之情形時，無需本步驟。
[項51] 如項50中記載之製造方法，其中R 1A為氫，R 2A為甲基。
[項52] 一種形態I之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其中於X射線粉末繞射中，在5.7°±0.2、及17.3°±0.2°處具有繞射角(2θ°)波峰。
[項53] 一種形態I之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其中於X射線粉末繞射中，具有選自5.7°±0.2、14.1±0.2°、17.3°±0.2°、19.1°±0.2°、19.3±0.2°、21.6°±0.2°、22.5±0.2°、23.1°±0.2°、23.3°±0.2°、及26.5°±0.2°中之4個以上之繞射角(2θ°)波峰。
[項54] 一種形態II之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其中於X射線粉末繞射中，在8.7°±0.2°、及17.6°±0.2°處具有繞射角(2θ°)波峰。
[項55] 一種形態II之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其中於X射線粉末繞射中，具有選自8.7°±0.2°、13.5°±0.2°、15.5°±0.2°、17.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.6°±0.2°、22.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.8°±0.2°、及35.2°±0.2°中之4個以上之繞射角(2θ°)波峰。
[項56] 一種形態III之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其中於X射線粉末繞射中，在11.1°±0.2°、及20.3°±0.2°處具有繞射角(2θ°)波峰。
[項57] 一種形態III之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其中於X射線粉末繞射中，具有選自11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、17.0°±0.2°、20.3°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、22.4°±0.2°、24.8°±0.2°、26.3°±0.2°、及27.9°±0.2°中之4個以上之繞射角(2θ°)波峰。 [發明之效果]
本發明之化合物具有T型鈣離子通道抑制活性，因此可用作針對各種神經系統疾病或精神疾病(例如，癲癇、自發性震顫、帕金森氏症、小腦性運動失調、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、藥劑誘發性運動困難、包括痛覺過敏及觸感痛之神經性病變疼痛、傷害感受性疼痛、偏頭痛、精神分裂症、自閉症、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮、睡眠障礙、抑鬱症中之睡眠障礙、心律不整、高血壓、癌、糖尿病、不孕症及性功能障礙等)之治療藥及/或預防藥。又，本發明之化合物具有不依賴於單胺氧化酶B(monoamine oxidase B，以下稱為「MAOB」)抑制作用之左旋多巴誘發運動亢進增強作用，且較佳之化合物因碳酸脫氫酶抑制作用之減弱而使得腎結石風險降低，因此可用作安全性較高之與用以帕金森氏症治療之左旋多巴製劑的併用藥。本發明之化合物進而於左旋多巴誘發運動困難模型中抑制了運動困難之發病，因此可用作不同於既有之與左旋多巴之併用藥且安全性較高之帕金森氏症治療藥及/或預防藥。此外，由於對帕金森氏症震顫模型或自發性震顫模型顯示出了有效性，故而亦可用作帕金森氏症中之震顫、自發性震顫、進而神經系統疾病或精神疾病中被觀察到之帕金森症候群之治療藥及/或預防藥。進而，由於在奧沙利鉑誘發疼痛模型中顯示出抗觸感痛作用，故而亦可用作神經性病變疼痛(尤其是化學療法誘發性周邊神經病變中之疼痛或觸感痛)之治療藥及/或預防藥。
以下對本說明書中之用語加以說明。
本說明書中，除非特別指示，則各基之說明亦適用該基為其他基之一部分或取代基之情形。
作為「鹵素」，例如可例舉：氟、氯、溴、或碘。較佳為氟、或氯。進而較佳為氟。
所謂「C 1-6烷基」，意指碳原子數為1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基，所謂「C 6烷基」，意指碳原子數為6之烷基。其他數字之情形亦同樣如此。作為「C 1-6烷基」，較佳可例舉「C 1-4烷基」，更佳可例舉「C 1-3烷基」。作為「C 1-3烷基」之具體例，例如可例舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基。作為「C 1-4烷基」之具體例，例如除作為上述「C 1-3烷基」之具體例所例舉者以外，還可例舉丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作為「C 1-6烷基」之具體例，例如除作為上述「C 1-4烷基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。
所謂「C 3-6環烷基」，意指碳原子數為3～6之環狀烷基，亦包括部分交聯之結構者。作為「C 3-6環烷基」，較佳可例舉「C 3-5環烷基」。作為「C 3-5環烷基」之具體例，例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基等。作為「C 3-6環烷基」之具體例，例如除作為上述「「C 3-5環烷基」之具體例所例舉者以外，還可例舉環己基等。
所謂「C 1-6烷氧基」，意指經上述「C 1-6烷基」取代之氧基。作為「C 1-6烷氧基」，較佳可例舉「C 1-4烷氧基」，更佳可例舉「C 1-3烷氧基」。作為「C 1-3烷氧基」之具體例，例如可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。作為「C 1-4烷氧基」之具體例，例如除作為上述「C 1-3烷氧基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基。作為「C 1-6烷氧基」之具體例，例如除作為上述「C 1-4烷氧基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。
所謂「C 1-6烷氧基羰基」，意指經上述「C 1-6烷氧基」取代之羰基。作為「C 1-6烷氧基羰基」，較佳可例舉「C 1-4烷氧基羰基」，更佳可例舉「C 1-3烷氧基羰基」。作為「C 1-3烷氧基羰基」之具體例，例如可例舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基等。作為「C 1-4烷氧基羰基」之具體例，例如除作為上述「C 1-3烷氧基羰基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：丁氧基羰基、1,1-二甲基乙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基。作為「C 1-6烷氧基羰基」之具體例，例如除作為上述「C 1-4烷氧基羰基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：戊氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丙氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、己氧基羰基等。
所謂「C 1-6烷基羰氧基甲氧基」，意指經上述「C 1-6烷基」取代之羰氧基甲氧基。作為「C 1-6烷基羰氧基甲氧基」，較佳可例舉「C 1-4烷基羰氧基甲氧基」，更佳可例舉「C 1-3烷基羰氧基甲氧基」。作為「C 1-3烷基羰氧基甲氧基」之具體例，例如可例舉：甲基羰氧基甲氧基、乙基羰氧基甲氧基、丙基羰氧基甲氧基、1-甲基乙基羰氧基甲氧基等。作為「C 1-4烷基羰氧基甲氧基」之具體例，例如作為上述「C 1-3烷基羰氧基甲氧基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：丁氧基羰氧基甲氧基、1,1-二甲基乙基羰氧基甲氧基、1-甲基丙基羰氧基甲氧基、2-甲基丙基羰氧基甲氧基。作為「C 1-6烷基羰氧基甲氧基」之具體例，例如除作為上述「C 1-4烷基羰氧基甲氧基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：戊基羰氧基甲氧基、3-甲基丁基羰氧基甲氧基、2-甲基丁基羰氧基甲氧基、2,2-二甲基丙基羰氧基甲氧基、1-乙基丙基羰氧基甲氧基、1,1-二甲基丙基羰氧基甲氧基、4-甲基戊基羰氧基甲氧基、3-甲基戊基羰氧基甲氧基、2-甲基戊基羰氧基甲氧基、1-甲基戊基羰氧基甲氧基、己基羰氧基甲氧基等。
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6之較佳者如下所示，本發明之技術範圍並不限定於下述所列舉之化合物的範圍。
作為R 1及R 2之較佳態樣，可例舉：R 1為氫、氟、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為氟、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基。
作為R 1及R 2之更佳態樣，可例舉：R 1為氫、氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基。
作為R 1及R 2之進而更佳之態樣，可例舉：R 1為氫、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基。
作為R 1及R 2與所鍵結之碳原子一同構成之C 3-6環烷基，例如可例舉：以下之(2a)～(2d)。較佳可例舉(2a)或(2b)，更佳可例舉(2a)。 [化35]
Figure 02_image073
作為R 3、R 4、R 5及R 6之較佳態樣，R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，可例舉：氫、鹵素(作為該鹵素，較佳為氟、氯、或溴)、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為R 3、R 4、R 5及R 6之更佳態樣，R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，可例舉：氫、鹵素(作為該鹵素，較佳為氟、或氯)、或C 1-3烷氧基(該烷氧基可經1～3個氟取代)。
作為R 1A及R 2A之較佳態樣，可例舉：R 1A為氫、氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A為氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。此處，R 1A與R 2A係不同之取代基。
作為R 1A及R 2A之更佳態樣，可例舉：R 1A為氫、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A為C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。此處，R 1A與R 2A係不同之取代基。
作為R 1A及R 2A之進而更佳之態樣，可例舉：R 1A為氫， R 2A為甲基。
作為R 7之較佳態樣，可例舉：2-(甲氧基羰基)乙基、均三甲苯羰氧基甲基、2-苯并噻唑基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)所組成之群中之1～3個取代基取代)、2-吡啶基、2-嘧啶基或2-(三甲基矽烷基)乙基。
作為R 7之更佳態樣，可例舉：2-苯并噻唑基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)所組成之群中之1～3個取代基取代)、2-嘧啶基或2-(三甲基矽烷基)乙基。
作為R 7之進而更佳之態樣，可例舉：2-苯并噻唑基。
作為R 8之較佳態樣，可例舉：C 1-6烷基，作為更佳之態樣，可例舉：甲基。
作為X 1A之較佳態樣，可例舉：鹵素，作為更佳之態樣，可例舉：氯或溴，作為進而更佳之態樣，可例舉：氯。
作為P 1A及P 2A之較佳態樣，可例舉：P 1A為2-茚醇-1-基或2-苯基乙烷-1-醇-2-基、3-甲基丁烷-1-醇-2-基， P 2A為氫、2,4-二甲氧基苄基、對甲氧基苄基。
作為P 1A及P 2A之更佳態樣，可例舉：P 1A為2-茚醇-1-基或2-苯基乙烷-1-醇-2-基， P 2A為氫。
作為P 1A及P 2A之進而更佳之態樣，可例舉：P 1A為2-茚醇-1-基， P 2A為氫。
作為P 1B及P 2B之較佳態樣，相同或不同，可例舉：氫、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基(該苄氧基羰基於苯基部分上經1～5個C 1-6烷氧基取代)、苄基(該苄基於苯基部分上經1～5個C 1-6烷氧基取代)。
作為P 1B及P 2B之更佳態樣，相同或不同，可例舉：氫、2,4-二甲氧基苄基或對甲氧基苄基。
作為水解酶之較佳態樣，可例舉：脂肪酶、酯酶、醯胺酶、或蛋白酶。
作為水解酶之更佳態樣，可例舉：脂肪酶。
作為還原酶之較佳態樣，可例舉：羰基還原酶或醇脫氫酶，更佳可例舉羰基還原酶。
作為輔酶之較佳態樣，可例舉：NADH或NADPH，更佳可例舉NADPH。
作為水解反應所使用之酸或鹼之較佳態樣，作為酸，可例舉鹽酸、硫酸、或三氟乙酸，作為鹼，可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋰。
作為還原劑之較佳態樣，可例舉氫硼化鈉、氫硼化鋰、氫化鋁鋰。
作為氮原子之保護基之較佳態樣，第三丁氧基羰基、苄氧基羰基(該苄氧基羰基於苯基部分可經1～5個C 1-6烷氧基取代)、苄基(該苄基於苯基部分可經1～5個C 1-6烷氧基取代)，較佳可例舉2,4-二甲氧基苄基或對甲氧基苄基。
作為式(1)所表示之化合物中之較佳化合物，可例舉：如以下之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(A)。 (A)如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1為氫或鹵素， R 2為鹵素或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(B)。 (B)如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1及R 2為C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(C)。 (C)如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(D)。 (D)如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1為氫、氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素(作為該鹵素，較佳為氟、或氯)、或C 1-3烷氧基(該烷氧基可經1～3個氟取代)。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(E)。 (E)如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1為氫或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素(作為該鹵素，較佳為氟、或氯)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經1～3個氟取代)。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之化合物。 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺(實施例2)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟甲烷磺醯胺(實施例3)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1,1-二氟甲烷磺醯胺(實施例4)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺(實施例5)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-1-磺醯胺(實施例6)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丁烷-1-磺醯胺(實施例7)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟乙烷-1-磺醯胺(實施例8)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(實施例9)、 1-(5-甲氧基-1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例10)、 1-(5-氟-1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例11)、 1-(5-氯-1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例12)、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13)、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例14)。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之化合物。 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺(實施例2)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟甲烷磺醯胺(實施例3)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1,1-二氟甲烷磺醯胺(實施例4)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺(實施例5)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟乙烷-1-磺醯胺(實施例8)、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13)、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例14)。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之化合物。 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺(實施例2)、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺(實施例5)、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13)、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例14)。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之化合物。 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例1)、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例13)、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(實施例14)。
一些式(I)之化合物存在多晶型。通常已知，可使用X射線粉末繞射(以下「XRPD」)分析、示差掃描熱量測定(以下「DSC」)、熱重量分析(以下稱為「TGA」)、動態蒸氣吸附(以下「DVS」)、擴散反射紅外傅立葉變換(DRIFT)分光法、近紅外(NIR)分光法、液相及/或固相核磁共振光譜法等慣用技術，對結晶性物質進行分析。又，結晶性物質之含水率可藉由卡氏分析進行測定。
例如，實施例13之化合物存在多晶型，本說明書中，特定出3個結晶形(形態I、形態II及形態III)，但本發明之結晶形並不限於該等結晶形。
作為本發明之又一態樣，可例舉形態I之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，至少於5.7°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案之結晶形態(形態I)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，至少於17.3°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案之結晶形態(形態I)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，至少於5.7°±0.2°、及17.3°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案之結晶形態(形態I)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：形態I之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺之具有如下粉末X射線繞射圖案者，即以2θ表示，於5.7°±0.2°、14.1±0.2°、17.3°±0.2°、19.1°±0.2°、19.3°±0.2°、21.6°±0.2°、22.5°±0.2°、23.1°±0.2°、23.3°±0.2°、及26.5°±0.2°處具有特徵峰。藉由具有選自該等10個波峰中之4個或5個，而特定出該結晶。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖2所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線繞射圖案的結晶形態(形態I)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有伴隨於示差掃描熱量測定(DSC)中在144.0℃±5℃處具有外推起始溫度(Tim)之熔解之吸熱波峰的結晶形態(形態I)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖5所示之DSC熱譜實質上相同之DSC熱譜之結晶形態(形態I)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖8所示之TGA曲線圖實質上相同之TGA曲線圖之結晶形態(形態I)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖11所示之DVS曲線圖實質上相同之DVS曲線圖之結晶形態(形態I)。
實施例13之形態I可藉由將實施例13之乙腈溶液進行濃縮、或將實施例13之形態I與II之混合物之水懸浮液於25℃下振盪9～11天來進行製造。
作為本發明之又一態樣，可例舉：形態II之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，至少於17.6°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案的結晶形態(形態II)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，至少於8.7°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案的結晶形態(形態II)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，至少於8.7°±0.2°、及17.6°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案的結晶形態(形態II)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：形態II之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，於8.7°±0.2°、13.5°±0.2°、15.5°±0.2°、17.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.6°±0.2°、22.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.8°±0.2°及35.2°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案者。藉由具有選自該等10個波峰中之4個或5個，而特定出該結晶。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖3所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案的結晶形態(形態II)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有伴隨於示差掃描熱量測定(DSC)在143.8℃±5℃處具有外推起始溫度(Tim)之熔解之吸熱波峰的結晶形態(形態II)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖6所示之DSC熱譜實質上相同之DSC熱譜之結晶形態(形態II)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖9所示之TGA曲線圖實質上相同之TGA曲線圖之結晶形態(形態II)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖12所示之DVS曲線圖實質上相同之DVS曲線圖之結晶形態(形態II)。
實施例13之形態II可藉由將實施例13之乙腈/水混液(1：1)溶液或丙酮/庚烷混液(1：1)溶液於約80℃下加熱約1小時，並於室溫下靜置1天來製造。
作為本發明之又一態樣，可例舉：形態III之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，至少於11.1°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案之結晶形態(形態III)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，至少於20.3°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案之結晶形態(形態III)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，至少於11.1°±0.2°、及20.3°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案之結晶形態(形態III)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：形態III之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有以2θ表示，於11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、17.0°±0.2°、20.3°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、22.4°±0.2°、24.8°±0.2°、26.3°±0.2°、及27.9°±0.2°處具有特徵峰之粉末X射線繞射圖案者。藉由具有選自該等10個波峰中之4個或5個，而特定出該結晶。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖4所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案之結晶形態(形態III)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有伴隨於示差掃描熱量測定(DSC)中在142.5℃±5℃處具有外推起始溫度(Tim)之熔解之吸熱波峰的結晶形態(形態III)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖7所示之DSC熱譜實質上相同之DSC熱譜之結晶形態(形態III)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖10所示之TGA曲線圖實質上相同之TGA曲線圖之結晶形態(形態III)。
作為本發明之又一態樣，可例舉：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其為具有與圖13所示之DVS曲線圖實質上相同之DVS曲線圖之結晶形態(形態III)。
實施例13之形態III可藉由將實施例13之有機溶劑(乙醇、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮及四氫呋喃/庚烷混液(1：1))等)懸浮液於約50℃下振盪9～11天來製造。或者，可藉由將實施例13之有機溶劑(乙腈、乙酸乙酯、丙酮、丙酮/水混液(1：1)、及四氫呋喃/庚烷混液(1：1))等)懸浮液於約25℃下振盪9～11天來製造。或者，可藉由將實施例13之形態I與II之混合物之有機溶劑(乙醇、2-丙醇、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、及四氫呋喃/庚烷混液(1：1))等)懸浮液於約50℃下振盪9～11天來製造。或者，可藉由將實施例13之形態I與II之混合物之有機溶劑(2-丙醇、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲醇/水混液(1：1)、2-丙醇/水混液(1：1)、丙酮/水混液(1：1)、及四氫呋喃/庚烷混液(1：1))等)懸浮液於約25℃下振盪9～11天來製造。或者，可藉由將實施例13之第三丁基甲醚溶液於約80℃下加熱約1小時，並於室溫下靜置1天來製造。形態III可藉由將I～III之形態之複數種溶劑之懸浮液振盪9～11天而再現性良好地製造，因此，為再穩定之形態。
關於X射線粉末繞射圖案之2θ值，可能會因機器或試樣不同而稍微產生變化，因此本說明書中所記載之數值並不絕對(參照Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures)。一般而言，X射線粉末繞射光譜中之繞射角之測定誤差以2θ計例如為約±0.2°，在研究X射線粉末繞射資料時應將該程度之測定誤差考慮在內。進而，強度可能根據實驗條件或試樣製備(較佳之配向)而變動。於本申請案中，表示使用銅放射(Cu Kα1、λ＝1.5406Å、Kα2、λ＝1.5444Å)實施時之測定值。
又，還已知根據測定條件(例如，所使用之機器或裝置)不同，有可能獲得具有1個或1個以上之測定誤差的X射線粉末繞射圖案。例如超過30微米之尺寸或縱橫比並不單一之結晶粒有可能對波峰之相對強度造成影響。又，反射之位置亦有可能受到於繞射計中放置有樣品時之嚴密高度及繞射計之零校準影響。樣品表面之平面性亦可能些許受到影響。因此，除非另有說明，則上述本發明之結晶形態並不限定於會帶來圖2、3及4所示之X射線粉末繞射圖案的結晶，會帶來與該等圖中所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案之結晶均包含在本發明之範圍內。
又，示差掃描熱量測定(DSC)之外推起始溫度(Tim)、吸熱波峰溫度(Tpm)等被容許±5℃。所謂示差掃描熱量測定(DSC)之外推起始溫度(Tim)，係指吸熱波峰之曲線之上升部分與基線之各外推線相交之點的溫度，吸熱波峰溫度(Tpm)係指吸熱波峰之峰頂之溫度。
作為「製藥學上所容許之鹽」，可例舉酸加成鹽及鹼加成鹽。例如作為酸加成鹽，可例舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；或檸檬酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。又，作為鹼加成鹽，可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等無機鹼鹽；或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇[三(羥甲基)甲基胺]、第三丁基胺、環己基胺、二環己基胺、N,N-二苄基乙基胺等有機鹼鹽等。進而，作為「製藥學上所容許之鹽」，亦可例舉與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、天冬胺酸、或麩胺酸等鹼性胺基酸或酸性胺基酸之胺基酸鹽。
原料化合物及中間物之適宜鹽及可容許作為醫藥品原料之鹽係慣用之無毒性鹽，作為其等，除有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽或對甲苯磺酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等)之類之酸加成鹽、與胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸或麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽等)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、或有機鹼鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽或N,N'-二苄基乙二胺鹽等)等以外，業者可適宜選擇。
於欲取得本發明之化合物之鹽時，當可以鹽之形態獲得本發明之化合物時，只要直接進行純化即可，又，當以游離形態獲得本發明之化合物時，只要溶解或懸浮於適當之有機溶劑中，添加酸或鹼，並藉由通常之方法形成鹽即可。
本發明中，將式(1)所表示之化合物之任一個或2個以上之 1H轉化為 2H(D)而成之氘轉化體亦包含於式(1)所表示之化合物中。 本發明中，包含式(1)所表示之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。又，本發明之化合物亦有時以與水合物及/或各種溶劑之溶劑合物(乙醇合物等)的形態存在，因此該等水合物及/或溶劑合物亦包含在本發明之化合物中。進而，本發明中，亦包含本發明之化合物(1)之所有互變異構物、存在之所有立體異構物、及所有樣態之結晶形者、以及其等之混合物。
本發明之化合物(1)之中，可能存在基於光學活性中心之光學異構物、基於因分子內旋轉之束縛產生之軸手性或平面手性之旋轉對映異構物、其他立體異構物、互變異構物、及幾何異構物等，包括其等在內之所有可能之異構物、外消旋體及其等之混合物包含在本發明之範圍內。
尤其是光學異構物或旋轉對映異構物可以外消旋體之形式獲得，於使用光學活性之起始原料或中間物之情形時，可以光學活性物質之形式獲得。視需要，可於下述製造法之適當階段中，藉由使用光學活性管柱之方法、分級結晶化法等公知之分離方法，將所對應之原料、中間物或最終品之外消旋體物理或化學性拆分成其等之旋光對映體。具體而言，例如於非鏡像異構物法中，藉由使用光學活性拆分劑之反應，而由外消旋體形成2種非鏡像異構物。此不同之非鏡像異構物通常物理性質不同，因此可藉由分級結晶化等公知之方法進行拆分。
製造法1 式(I)之化合物[下述式(Ia)之化合物]可藉由下述製造法進行製造。 [化36]
Figure 02_image075
(式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6係與項1之定義相同；P 1係2,4-二甲氧基苄基、對甲氧基苄基、2-茚醇-1-基、2-苯基乙烷-1-醇-2-基、3-甲基丁烷-1-醇-2-基等可於酸性條件下去除之氮原子的保護基，P 2係氫、或2,4-二甲氧基苄基、對甲氧基苄基、2-茚醇-1-基、2-苯基乙烷-1-醇-2-基、3-甲基丁烷-1-醇-2-基等可於酸性條件下去除之氮原子的保護基)
若對化合物(IIa)進行去保護，則獲得化合物(Ia)。
化合物(IIa)之去保護可依據常規方法進行。例如該反應係藉由使化合物(IIa)與三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等有機強酸、或鹽酸、硫酸、硝酸等無機強酸進行反應而達成。
化合物(IIa)之去保護係於溶劑中或無溶劑之情況下進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉：甲苯、THF、二㗁烷、DME、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、DMF(dimethylformamide，二甲基甲醯胺)、DMSO(dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。再者，關於化合物(IIa)之保護基，除2,4-二甲氧基苄基以外，還可使用第三丁氧基羰基、第三丁基、對甲氧基苄基等會於酸性條件下裂解之保護基作為替代。反應溫度根據所使用之原料化合物之種類等而不同，通常為約-30℃～約150℃，較佳為約-10℃～約70℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
製造法2 上述製造法中所使用之化合物(IIa)係依據下述反應式所示之方法進行製造。 [化37]
Figure 02_image077
(式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6係與項1之定義相同；P 1及P 2係與製造法1中之含義相同)
(步驟1)：若使化合物(VIIa)與羥胺進行反應，則可獲得化合物(VIa)。
步驟1之反應可依據常規方法進行。例如，該反應係藉由使化合物(VIIa)於適當之溶劑中在存在鹼或不存在鹼之情況下與羥胺反應來進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉：Et 2O、THF、二㗁烷、DME等醚類或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、水、甲苯等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。又，作為所使用之鹼之具體例，可例舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等氫氧化鹼金屬；第三丁氧基鉀等烷氧基鉀金屬；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等碳酸鹼金屬；三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100℃～200℃，較佳為0℃～150℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
(步驟2)：若使化合物(VIa)與氯硫酸反應，則可獲得化合物(Va)。
步驟2之反應可依據常規方法進行。例如，該反應係藉由使化合物(VIa)於溶劑中與氯硫酸反應而達成。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉Et 2O、THF、二㗁烷、DME、甲苯等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100℃～200℃，較佳為0℃～150℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
(步驟3)：若使化合物(Va)磺醯胺化，則可獲得化合物(IVa)。
步驟3之反應可依據常規方法進行。例如，該反應係藉由將化合物(Va)轉化為磺醯氯後，使之與胺進行反應而達成。向磺醯氯之轉化係於溶劑中或無溶劑情況下使氧氯化磷發揮作用來進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉Et 2O、THF、二㗁烷、DME、甲苯等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100℃～200℃，較佳為0℃～150℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
步驟3之中間物即磺醯氯向磺醯胺之轉化係藉由於溶劑中在存在鹼或不存在鹼之情況下，使經可於酸性條件下去除之保護基單取代或二取代之胺NHP 1P 2發揮作用來進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉Et 2O、THF、二㗁烷、DME、DMF、乙腈、甲苯等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。又，作為所使用之鹼之具體例，可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等氫氧化鹼金屬；第三丁氧基鉀等烷氧基鉀金屬；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等碳酸鹼金屬；三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100℃～200℃，較佳為0℃～150℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
(步驟4)：若使化合物(IVa)烷化或鹵化，則可獲得化合物(IIIa)。其中，於R 1為氫之情形時，省略該步驟。
步驟4之烷化或鹵化反應可依據常規方法進行。例如，該烷化反應係藉由於適當之溶劑中在存在鹼之情況下使化合物(IVa)與烷基鹵化物R 1X反應來進行，鹵化反應係藉由於適當之溶劑中在存在鹼之情況下使化合物(IVa)與鹵化試劑反應來進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉THF、二㗁烷、DME、HMPA、DMPU等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。作為所使用之鹼之具體例，可例舉正丁基鋰、第二丁基鋰等烷基鋰試劑；雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、氫化鈉、第三丁氧基鉀等鹼金屬試劑。作為鹵化試劑之具體例，可例舉N-氟苯磺醯亞胺、(二乙基胺基)三氟化硫、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100～50℃，較佳為-78～25℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
(步驟5)：若使化合物(IIIa)烷化或鹵化，則可獲得化合物(IIa)。
步驟5之烷化或鹵化反應可依據常規方法進行。例如，該烷化反應係藉由於適當之溶劑中在存在鹼之情況下使化合物(IIIa)與烷基鹵化物R 2X反應來進行，鹵化反應係藉由於適當之溶劑中在存在鹼之情況下使化合物(IIIa)與鹵化試劑反應來進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉THF、二㗁烷、DME、HMPA、DMPU等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。作為所使用之鹼之具體例，可例舉正丁基鋰、第二丁基鋰等烷基鋰試劑；雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、氫化鈉、第三丁氧基鉀等鹼金屬試劑。作為鹵化試劑之具體例，可例舉N-氟苯磺醯亞胺、(二乙基胺基)三氟化硫、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100～50℃，較佳為-78～25℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
於化合物(IIa)中，R 1與R 2不同，且P 1與P 2中之至少一者為光學活性物質之情形時，化合物(IIa)係非鏡像異構物混合物。於化合物(IIa)為非鏡像異構物混合物之情形時，可依據常規方法進行拆分。例如非鏡像異構物之拆分可藉由層析法、分級結晶化等達成。
製造法3 製造法1中所使用之化合物(IIa)亦依據下述反應式所示之方法進行製造。 [化38]
Figure 02_image079
(式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、及P 2係與製造法1中之含義相同；P 1B係氫、或2,4-二甲氧基苄基、對甲氧基苄基、2-茚醇-1-基、2-苯基乙烷-1-醇-2-基、3-甲基丁烷-1-醇-2-基等可於酸性條件下去除之氮原子的保護基，P 3係可經取代之C 1-6烷基或可經取代之C 3-6環烷基等氧原子之保護基)
(步驟1)：若使化合物(Va)酯化，則可獲得化合物(VIIIa)。
步驟1之反應可依據常規方法進行。例如，該反應係使化合物(Va)於適當之溶劑中在銀鹽存在下與鹵化烷基反應來進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉Et 2O、THF、二㗁烷、DME等醚類或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、水、甲苯、乙腈、DMF、NMP、DMSO等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。又，作為所使用之銀鹽之具體例，可例舉氧化銀、氯化銀、溴化銀等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100℃～200℃，較佳為0℃～150℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
(步驟2)：若使化合物(VIIIa)烷化或鹵化，則可獲得化合物(IXa)。其中，於R 1為氫之情形時，省略該步驟。
步驟2之烷化或鹵化反應可依據製造法2之步驟4中記載之方法來進行。
(步驟3)：若使化合物(IXa)烷化或鹵化，則可獲得化合物(Xa)。
步驟3之烷化或鹵化反應可依據製造法2之步驟5中記載之方法來進行。
(步驟4)：若對化合物(Xa)進行脫酯化，則可獲得化合物(XIa)。
步驟4之反應可依據常規方法進行。例如，該反應係藉由於適當之溶劑中使化合物(Xa)與鹼金屬之碘化物鹽反應而達成。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉THF、二㗁烷、DME、甲苯、乙腈、DMF、NMP等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。作為鹼金屬之碘化物鹽之具體例，可例舉碘化鈉、碘化鉀等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100℃～200℃，較佳為0℃～150℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
(步驟5)：若使化合物(XIa)進行磺醯胺化，則可獲得化合物(IIa)。
步驟5之反應可依據常規方法進行。例如，該反應係藉由將化合物(XIa)轉化為磺醯氯等後，使之與胺反應而達成。向磺醯氯之轉化係藉由於溶劑中或無溶劑情況下使氧氯化磷發揮作用來進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉Et 2O、THF、二㗁烷、DME、甲苯等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100℃～200℃，較佳為0℃～150℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。步驟5之中間物即磺醯氯向磺醯胺之轉化可依據製造法2之步驟3中記載之方法來進行。
於化合物(IIa)中，R 1及R 2均為氫之情形時，無需其後接著進行之去保護步驟。
於化合物(IIa)中，R 1與R 2不同，且P 1B與P 2中之至少一者為光學活性物質之情形時，化合物(IIa)為非鏡像異構物混合物。於化合物(IIa)為非鏡像異構物混合物之情形時，可依據製造法2之步驟5中記載之方法進行拆分。
製造法4 製造法3中所使用之化合物(XIa)亦可藉由下述製造法進行製造。 [化39]
Figure 02_image081
(式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6係與項1之定義相同；X意指鹵素、甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等脫離基
(步驟1)：若對化合物(XIIa)進行取代反應，則可獲得化合物(XIa)。
步驟1之取代反應可依據常規方法進行。例如，藉由於適當之溶劑中使化合物(XIIa)與亞硫酸鹽反應來進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉THF、二㗁烷、乙腈、DMF、丙酮、水、乙醇、甲醇等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。作為所使用之亞硫酸鹽，可例舉亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸銨、甲基胺亞硫酸鹽、乙基胺亞硫酸鹽、二甲基胺亞硫酸鹽、三乙胺亞硫酸鹽等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100～150℃，較佳為0～100℃。反應時間通常為30分鐘～1週。
製造法5 製造法1中所使用之化合物(Ia)亦可藉由下述製造法進行製造。 [化40]
Figure 02_image083
(式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6係與項1之定義相同；R 7為2-(甲氧基羰基)乙基、均三甲苯羰氧基甲基、2-苯并噻唑基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、羥基、氰基、硝基、胺基(該胺基可經1～2個C 1-3烷基取代)、羧酸、胺甲醯基(該胺甲醯基之胺基部分可經1～2個C 1-3烷基取代)、C 1-6烷氧基羰基所組成之群中之1～3個取代基取代)、2-吡啶基、2-嘧啶基或2-(三甲基矽烷基)乙基等能夠於適當之條件下除去且釋出亞磺酸鹽之脫離基；M為金屬離子或四級銨離子)
若使化合物(XIIIa)分解後，與胺化試劑進行反應，則可獲得化合物(Ia)。
化合物(XIIIa)之脫離基之去除可依據常規方法進行。例如若R 7為2-(甲氧基羰基)乙基，則藉由於適當之溶劑中使鹼發揮作用而達成。作為鹼，可例舉甲醇鈉、碳酸鈉等。又，若R 7為2-吡啶基、2-嘧啶基或2-苯并噻唑基，則於適當之溶劑中使用適當之親核劑而達成。作為親核劑，可例舉乙醇鈉、乙硫醇鈉、氫硼化鈉、氫化鋁鋰等。又，若R 7為2-(三甲基矽烷基)乙基，則於適當之溶劑中使用適當之氟化物試劑而達成。作為氟化物試劑，可例舉四丁基氟化銨、二氟三甲基矽酸三(二甲基胺基)鋶等。
作為中間物之亞磺酸鹽向磺醯胺之轉化係藉由於溶劑中，在存在鹼之情況下使氨或其鹽與氧化劑反應，或者於溶劑中，在存在鹼之情況下使結合有脫離基之氨發揮作用來進行。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉乙醇、甲醇、水、THF、二㗁烷、DME、DMF、乙腈等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。又，作為所使用之鹼之具體例，可例舉碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉等。作為氧化劑，可例舉間氯過苯甲酸(mCPBA)等。作為結合有脫離基之氨之具體例，可例舉羥胺-O-磺酸、O-均三甲苯磺醯基羥胺、單氯胺等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100℃～200℃，較佳為-20℃～100℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
製造法6 製造法5中所使用之化合物(XIIIa)可藉由下述製造法進行製造。 [化41]
Figure 02_image085
(式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6係與項1之定義相同，R 7係與製造法5中之含義相同，X係與製造法4中之含義相同)
(步驟1)：若對化合物(XIIa)進行取代反應，則可獲得化合物(XIVa)。
步驟1之取代反應可依據常規方法進行。例如，藉由於適當之溶劑中使硫醇(R 7-SH)之鹼金屬鹽作用於化合物(XIIa)而達成。作為鹼金屬鹽之具體例，可例舉鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉THF、二㗁烷、乙腈、DMF、甲苯、氯苯等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100～150℃，較佳為-20～100℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
(步驟2)：若使化合物(XIVa)進行氧化反應，則可獲得化合物(XIIIa)。
步驟2之氧化反應可依據常規方法進行。例如，藉由於適當之溶劑中使氧化劑作用於化合物(XIVa)而達成。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉：二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF、甲苯、氯苯等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。作為所使用之氧化劑，可例舉過錳酸鉀、鎢酸鈉及過氧化氫、mCPBA、雙(單過氧化鄰苯二甲酸)鎂六水合物、過硫酸氫鉀等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100～150℃，較佳為-10～100℃。反應時間通常為30分鐘～48小時。
製造法7 製造法6中所使用之化合物(XIVa)可依據下述製造法進行製造。 [化42]
Figure 02_image087
(式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6係與項1之定義相同，R 7係與製造法5中之含義相同；R 8為C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基或C 1-6烷基羰氧基甲氧基)
(步驟1)：若使化合物(XVa)水解，則可獲得化合物(XVIa)。
步驟1之反應可依據常規方法進行。例如，該反應係藉由使化合物(XVa)於適當之水性溶劑中，在存在酸或鹼之情況下進行反應而達成。作為水性溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可將例舉有Et 2O、THF、二㗁烷、DME或DMF、乙腈、丙酮、甲苯、甲醇、乙醇等之溶劑單獨使用或將複數種添加於水中來使用。又，作為所使用之酸，可例舉鹽酸、硫酸、三氟乙酸等，作為鹼，可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為0℃～120℃，較佳為40℃～100℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
於R 1與R 2不同之情形時，若使用水解酶，使化合物(XVa)於水性溶劑中反應，則可獲得光學活性之化合物(XVIa)。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可將THF、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯、乙醇、己烷等溶劑單獨使用，或將複數種添加於水中來使用。又，作為所使用之水解酶，可例舉脂肪酶、酯酶、醯胺酶、蛋白酶等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為0℃～100℃，較佳為20℃～60℃。反應時間通常為30分鐘～1週。
(步驟2)：若對化合物(XVIa)進行取代反應，則可獲得化合物(XIVa)。
步驟2之取代反應可依據常規方法進行。例如，藉由於適當之溶劑中，使硫醇(R 7SH)、光延試劑及膦試劑作用於化合物(XVIa)，或者使二硫化物(R 7S-SR 7)及膦試劑作用於化合物(XVIa)而達成。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉THF、二㗁烷、乙腈、DMF、甲苯、氯苯等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。作為所使用之光延試劑，可例舉偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶等。作為膦試劑，可例舉三苯基膦、三正丁基膦等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100～150℃，較佳為-20～100℃。反應時間通常為30分鐘～24小時。
製造法8 製造法7中所使用之化合物(XVIa)中R 1為氫之(XVIb)亦可藉由下述製造法進行製造。 [化43]
Figure 02_image089
(式中，R 3、R 4、R 5及R 6係與項1之定義相同，R 2B為鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代))
(步驟1)：若使化合物(XVIIb)進行還原反應，可獲得化合物(XVIb)。
步驟1之化合物(XVIIb)之還原可依據常規方法進行。例如，藉由於適當之溶劑中使還原劑作用於化合物(XVIIb)而達成。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可例舉THF、乙腈、DMF、甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、水等，可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。作為所使用之還原劑，可例舉氫硼化鈉、氫硼化鋰、氫化鋁鋰等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為-100～150℃，較佳為-10～100℃。反應時間通常為30分鐘～48小時。
藉由不對稱還原，可獲得光學活性之化合物(XVIb)。例如，該反應係藉由使用還原酶及輔酶，使化合物(XVIIb)於水性溶劑中反應而達成。作為溶劑之具體例，應依據原料化合物之種類等來選擇，例如可將THF、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯、乙醇、己烷等溶劑單獨使用，或將複數種添加於水中來使用。又，作為所使用之還原酶，可例舉羰基還原酶或醇脫氫酶等。作為輔酶，可例舉NADH、NADPH等。反應溫度根據所使用之原料化合物及試劑之種類等而不同，通常為0℃～100℃，較佳為20℃～60℃。反應時間通常為30分鐘～1週。
又，上述製造方法中之中間物或最終產物亦可藉由如下方式導入至本發明所包含之其他化合物中：使上述製造方法中之中間物或最終產物之官能基適當轉化；又，尤其自胺基、羥基、羰基、鹵素等擴展各種側鏈；及此時視需要進行上述保護、去保護。官能基之轉化及側鏈之擴展可藉由通常進行之普通方法(例如，參照Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.(1999)等)來進行。
關於式(1)所表示之本發明之化合物或其製藥學上所容許之鹽，有產生不對稱之情形或含有具有不對稱碳之取代基之情形，於此種化合物時存在光學異構物。本發明之化合物亦包括其等之各異構物之混合物或經單離者，可依據通常之方法進行製造。作為製造方法，例如可例舉：使用具有不對稱點之原料之方法；或於途中階段導入不對稱之方法。例如於光學異構物之情形時，藉由使用光學活性之原料、或於製造步驟之適當階段進行光學拆分等，可獲得光學異構物。作為光學拆分法，例如於式(1)所表示之化合物或其中間物具有鹼性官能基之情形時，可例舉於惰性溶劑中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等烴系溶劑；乙腈等非質子系溶劑；或選自上述溶劑中之2種以上之混合溶劑)，使用光學活性之酸(例如，苦杏仁酸、N-苄氧基丙胺酸、乳酸等單羧酸、酒石酸、鄰二亞異丙基酒石酸、蘋果酸等二羧酸、樟腦磺酸、溴樟腦磺酸等磺酸)形成鹽之非鏡像異構物法。於式(1)所表示之本發明之化合物或其中間物具有羧基等酸性官能基之情形時，亦藉由使用光學活性之胺(例如1-苯基乙基胺、激肽、奎尼丁、辛可尼丁、辛可寧、番木鼈鹼等有機胺)形成鹽可進行光學拆分。
作為形成鹽之溫度，係自-50℃至溶劑之沸點之範圍、較佳為0℃至溶劑之沸點之範圍、更佳為室溫至溶劑之沸點之範圍進行選擇。為了提高光學純度，較理想為暫時提昇溫度直至溶劑之沸點附近。濾取所析出之鹽時，可視需要進行冷卻，而提昇產率。關於光學活性之酸或胺之使用量，相對於基質為約0.5～約2.0當量之範圍、較佳為1當量前後之範圍較為適當。視需要，亦可使結晶於惰性溶劑中(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等烴系溶劑；乙腈等非質子系溶劑；或選自上述溶劑中之2種以上之混合溶劑)再結晶，而獲得高純度之光學活性之鹽。又，視需要，亦可藉由通常之方法，利用酸或鹼對經光學拆分之鹽進行處理，而以游離體之形式獲得。
針對以上所說明之各製造法中之原料、中間物中尤其是未再記載相應之製造法者，可為市售化合物，或者業者藉由公知之方法、或基於其之方法由市售化合物合成。
本發明之新穎苯并異㗁唑衍生物具有T型鈣離子通道抑制活性，因此可用作針對由T型鈣離子通道異常引起之各種神經系統疾病或精神疾病(例如如下多種疾病及障礙等，其等包括：癲癇、癲癇發作、運動功能異常(與包括痙攣之肌肉痙攣相關之障礙、震顫、自發性震顫、亨爾頓氏舞蹈病、肌陣攣、抽搐、不寧腿症候群及肌肉緊張不足)、包括運動不能及僵體症候群之運動障礙及帕金森症候群(包括帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、突發性及藥劑誘發性帕金森症候群、腦炎後帕金森症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底核退化症、路易體癡呆、小腦性運動失調、帕金森症候群-ALS癡呆複合症及基底節鈣化)、藥劑誘發性運動困難、傷害感受性疼痛(外傷痛、偏頭痛、頭痛、慢性疼痛(腰背部痛、風濕性關節痛、肌肉纖維疼痛、骨關節炎等)、炎症性疼痛)、神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)、疲勞(帕金森疲勞、多發性硬化症疲勞、由睡眠障礙或晝夜節律之障礙引起之疲勞、包含投藥誘發性帕金森症候群之慢性疲勞症候群等)、偏頭痛、精神分裂症、自閉症、妥瑞症候群、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮(包括廣泛性焦慮症、驚恐障礙及強迫症)、睡眠障礙(包括失眠症、睡眠過度、發作性睡病、快速動眼睡眠障礙)、心律不整、高血壓、癌、糖尿病、不孕症及性功能障礙)之治療藥及/或預防藥。 本發明之新穎苯并異㗁唑衍生物較佳為可用作針對自發性震顫、帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)之治療藥及/或預防藥。 本發明之新穎苯并異㗁唑衍生物更佳為可用作針對自發性震顫、帕金森氏症中之震顫、化學療法誘發性周邊神經病變之治療藥及/或預防藥。
本發明之新穎苯并異㗁唑衍生物可用作針對如下多種疾病及障礙等之治療藥及/或預防藥，上述多種疾病及障礙包括：癲癇、癲癇發作、運動功能異常(與包括痙攣之肌肉痙攣相關之障礙、震顫、自發性震顫、亨爾頓氏舞蹈病、肌陣攣、抽搐、不寧腿症候群及肌肉緊張不足)、包括運動不能及僵體症候群之運動障礙及帕金森症候群(包括帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、突發性及藥劑誘發性帕金森症候群、腦炎後帕金森症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底核退化症、路易體癡呆、小腦性運動失調、帕金森症候群-ALS癡呆複合症及基底節鈣化)、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、藥劑誘發性運動困難、傷害感受性疼痛(外傷痛、偏頭痛、頭痛、慢性疼痛(腰背部痛、風濕性關節痛、肌肉纖維疼痛、骨關節炎等)、炎症性疼痛)、神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)、疲勞(帕金森疲勞、多發性硬化症疲勞、由睡眠障礙或晝夜節律之障礙引起之疲勞、包括投藥誘發性帕金森症候群之慢性疲勞症候群等)、偏頭痛、精神分裂症、自閉症、妥瑞症候群、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮(包括廣泛性焦慮症、驚恐障礙及強迫症)、睡眠障礙(包括失眠症、睡眠過度、發作性睡病、快速動眼睡眠障礙)、抑鬱症中之睡眠障礙、心律不整、高血壓、癌、糖尿病、不孕症及性功能障礙。 本發明之新穎苯并異㗁唑衍生物較佳為可用作針對帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、自發性震顫、焦慮(廣泛性焦慮症)、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)之治療藥及/或預防藥。 本發明之新穎苯并異㗁唑衍生物更佳為可用作針對帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙)、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變之治療藥及/或預防藥。
又，本發明之化合物具有不依賴於MAOB抑制作用之左旋多巴誘發運動亢進增強作用，且較佳之化合物因碳酸脫氫酶抑制作用之減弱而使得腎結石風險降低，因此可用作安全性較高之與用以帕金森氏症治療之左旋多巴製劑的併用藥。進而，本發明之化合物於左旋多巴誘發運動困難模型中抑制了運動困難之發病，因此可用作不同於藥劑誘發性運動困難發病風險較高之既有之與左旋多巴的併用藥且安全性較高之帕金森氏症治療藥及/或預防藥。此外，由於對於帕金森氏症震顫模型或自發性震顫模型顯示出有效性，故而亦可用作帕金森氏症中之震顫、或自發性震顫、進而於神經系統疾病或精神疾病中觀察到之帕金森症候群的治療藥及/或預防藥。又，本發明之化合物顯示出於高架式十字迷宮中之抗焦慮樣作用或於睡眠腦電波評價中顯示出非快速動眼睡眠潛伏時間之縮短或清醒時間之縮短作用，因此，亦可用作針對精神症狀或睡眠障礙等帕金森氏症之非運動症狀之治療藥及/或預防藥。進而，由於在奧沙利鉑誘發疼痛模型中顯示出抗觸感痛作用，故而亦可用作神經性病變疼痛(尤其是化學療法誘發性周邊神經病變中之疼痛或觸感痛)之治療藥及/或預防藥。 再者，於本發明中，所謂「預防」，係對疾病未發病之健康者投予本發明之有效成分之行為，例如以防止疾病之發病為目的者。所謂「治療」，係對被醫師診斷為疾病已發病之人(患者)投予本發明之有效成分的行為。罹患該疾病之患者為了抑制與該疾病相關之發作而服用之行為亦屬於此處之「預防」或「治療」。
本發明之新穎苯并異㗁唑衍生物與作為MAOB抑制藥之雷沙吉蘭或沙芬醯胺相比，MAOB抑制活性較弱，因此，係與左旋多巴併用且反覆投予時運動困難不易發病之安全藥劑。本說明書中，「MAOB抑制活性較弱」，意指於本說明書之試驗例6中所記載之條件下測定MAOB抑制活性時，IC 50之值為70 μmol/L以上之值，較佳為意指100 μmol/L以上之值。
於本發明之新穎苯并異㗁唑衍生物之較佳態樣中，由於與作為碳酸脫氫酶抑制藥之托吡酯或乙醯唑胺相比，CA-II抑制活性較弱，故而係尿路結石等之風險較低之安全藥劑。本說明書中，所謂「CA-II抑制活性較弱」，意指於本說明書之試驗例9中所記載之條件下測定CA-II抑制活性時，IC 50之值為1 μmol/L以上之值，較佳為意指3 μmol/L以上之值，更佳為意指10 μmol/L以上之值。
作為本發明之化合物之投予路徑，可為經口投予、非經口投予或直腸內投予之任一種，本發明之化合物之一天投予量係根據化合物之種類、投予方法、患者之症狀/年齡等而不同。例如於經口投予之情形時，通常人或哺乳動物每1 kg體重，可將約0.01～1000 mg、進而較佳為約0.1～500 mg分1次～數次進行投予。於靜脈注射等非經口投予之情形時，通常例如人或哺乳動物每1 kg體重，投予約0.01 mg～300 mg、進而較佳為約1 mg～100 mg。
本發明之化合物在如上所述使用於醫藥用途之情形時，通常以與製劑用載體混合而製備出之製劑之形態投予。作為製劑用載體，可使用製劑領域中所常用且不會與本發明之化合物反應之無毒性物質。具體而言，例如可例舉：檸檬酸、麩胺酸、甘胺酸、乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、山梨糖醇、環糊精、澱粉、局部α化澱粉、白糖、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、矽酸鋁鎂、合成矽酸鋁、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸鈉、輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、滑石、黃耆膠、膨潤土、VEEGUM、羧乙烯聚合物、氧化鈦、山梨醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油、脂肪酸甘油酯、精製羊毛脂、甘油明膠、聚山梨糖醇酯、聚乙二醇、植物油、蠟、丙二醇、乙醇、苄醇、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、水等。
作為劑型，可例舉：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、懸浮劑、注射劑、栓劑、滴眼劑、軟膏劑、塗佈劑、貼附劑、吸入劑等。該等製劑可依據常規方法進行製備。再者，於液體製劑時，可為在使用時溶解或懸浮於水或其他適當之介質中之方式。又，錠劑及顆粒劑亦可藉由周知之方法進行塗佈。進而，該等製劑亦可含有治療上有價值之其他成分。
本發明之化合物可與分類為帕金森氏症治療藥、自發性震顫治療藥、或神經性病變疼痛治療藥之至少1種以上之藥劑併用。再者，此處所謂併用，係以與本發明之化合物分開製備之製劑之形式投予的形態，對於投予對象，可與含有本發明之化合物之製劑同時投予，亦可隔著時間差進行投予。 作為分類為帕金森氏症治療藥之藥劑，例如可例舉：左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋、MAOB抑制劑(例如，希利治林、雷沙吉蘭、沙芬醯胺等)、多巴胺受體促效劑(例如，溴麥角環肽、培高利特、他利克索、卡麥角林、普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、阿樸嗎啡等)、金剛烷胺、屈昔多巴、伊曲茶鹼、抗膽鹼藥(例如，苯海索、比哌立登等)等。 作為分類為自發性震顫治療藥之藥劑，例如可例舉：阿羅洛爾、撲米酮、普萘洛爾等。 作為分類為神經性病變疼痛治療藥之藥劑，例如可例舉：血清素/去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如，度洛西汀、文拉法辛、米那普侖等)、三環系抗抑鬱藥(例如，阿米曲替林、丙咪𠯤、氯米帕明、去甲替林、地昔帕明等)、血清素再吸收藥(例如，鹽酸帕羅西汀、依他普侖、氟伏沙明馬來酸鹽、鹽酸舍曲林等)、米氮平、牛痘病毒接種家兔炎症皮膚提取液、曲馬多、丁基原啡因、加巴潘汀、普瑞巴林、卡巴氮平、奧卡西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、氫溴酸右美沙芬、鹽酸美西律、維生素B12等。 [實施例]
以下，藉由參考例、實施例及試驗例，進一步具體地說明本發明，但本發明當然並不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必依據IUPAC命名法。
為了簡化說明書之記載，於參考例、實施例及實施例中之表中亦有時使用如以下所示之縮寫。THF意指四氫呋喃，DMSO意指二甲基亞碸，TFA意指三氟乙酸，Et 2O意指二乙醚，DMF意指N,N-二甲基甲醯胺，DME意指1,2-二甲氧基乙烷，NMP意指N-甲基吡咯啶酮，HMPA意指六甲基磷酸三醯胺，HMPU意指二甲基伸丙基脲。作為NMR所使用之記號，s意指單峰，d意指二重峰，dd意指二重峰之二重峰，t意指三重峰，td意指三重峰之二重峰，q意指四重峰，m意指多重峰，br意指寬峰，brs意指寬單峰，brs意指寬多重峰，J意指結合常數。作為光學活性物質之合成時所使用之用語，ee意指對映體過量率(Enantiomeric Excess)。
參考例及實施例記載之各種資料係由以下之機器取得。
NMR圖譜：[ 1H-NMR]400 MHz：JEOL JNM-AL系列AL400 LC-MS圖譜：Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC, Agilent 1260 InfinityHPLC - Agilent 6120 Quadrupole LC/MS 光學純度測定：Shimadzu LC-20AT HPLC系統, Agilent 1200 HPLC系統
高速液相層析質譜儀；LCMS之測定條件如下所示，將所觀察到之質量分析之值[MS(m/z)]以MH -表示，將保持時間以Rt(分鐘)表示。
測定條件(i) 管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×30 mm管柱 溶劑：A液：0.05% HCOOH/H 2O、B液：CH 3CN 梯度條件：0.0～1.3分鐘；A/B＝90/10～5/95(線性梯度)1.3～1.5分鐘；A/B＝90/10 流速：0.80 mL/min UV：220 nm, 254 nm 管柱溫度：40℃ 測定條件(ii)管柱：ZORBAX SB-C18 2.1×50 mm 1.8 μm 溶劑：A液：0.1% HCOOH/H 2O、B液：CH 3CN 梯度條件：B% 5%(ini)→90%(5-6分鐘)→5%(6-10分鐘) 流速：0.60 mL/min UV：210 nm, 254 nm, 280 nm 管柱溫度：40℃
參考例1： 2-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙酸(IUPAC名：(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙酸) [化44]
Figure 02_image091
於硫酸羥胺(2.03 g)、水(5.6 mL)、25%氫氧化鈉水溶液(2.7 mL)之混合液中加入4-羥基-2H-𠳭唏-2-酮(1.00 g)、乙二胺四乙酸二氫二鈉二水合物(0.18 g)，於85℃加溫下攪拌4小時。利用硫酸將溶液調整為酸性後，利用二氯乙烷進行萃取。將有機層利用硫酸鈉進行乾燥，於減壓下進行濃縮而獲得標題化合物(862 mg)。 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 4.09 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.84 (d, 1H)
參考例2-4： 使用所對應之原料化合物，與參考例1中記載之方法同樣地進行反應、處理，而獲得表1所示之化合物。 [表1]
參考例 結構式 參考例 結構式
2
Figure 02_image093
 3
Figure 02_image095
4
Figure 02_image097
      
參考例5： 苯并[d]異㗁唑-3-基甲磺酸(IUPAC名：(1,2-苯并㗁唑-3-基)甲磺酸) [化45]
Figure 02_image099
於室溫下向參考例1中所獲得之化合物(17.0 g)之甲苯(150 mL)/乙酸乙酯(25 mL)混合溶劑懸浮液中滴加氯硫酸(9.6 mL)之1,2-二氯乙烷(50 mL)溶液後，於80度加溫下攪拌2小時。濾取析出固體，利用甲苯洗淨後進行乾燥，而獲得標題化合物(20.5 g)。 MS (m/z) 212 (MH-)，Rt＝0.28 min.
參考例6-8： 使用所對應之原料化合物，與參考例5中記載之方法同樣地，進行反應、處理而獲得表2所示之化合物。 [表2]
參考例 結構式 參考例 結構式
6
Figure 02_image101
 7
Figure 02_image103
8
Figure 02_image105
      
參考例9： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)甲磺醯胺(IUPAC名：1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]甲磺醯胺) [化46]
Figure 02_image107
於參考例5中所獲得之化合物(5.30 g)之甲苯(80 mL)懸浮液中加入氧氯化磷(22.9 g)並進行2小時加熱回流後，於減壓下進行濃縮。使殘渣溶解於THF(80 mL)中，向三乙胺(13.9 ml)、4-二甲基胺基吡啶(0.30 g)、雙(2,4-二甲氧基苄基)胺(7.89 mL)之THF(80 mL)滴加後，於室溫下攪拌12小時。將不溶物過濾分離，將濾液於減壓下濃縮後，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯；1：2)進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物(5.05 g)。 1H-NMR(CDCl 3) δ : 3.77 (s, 6H), 3.77 (s, 6H), 4.31 (s, 4H), 4.45 (s, 2H), 6.39 - 6.41 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (ddd, 1H), 7.52 - 7.54 (m, 2H), 7.88 (d, 1H)
參考例10-12： 使用所對應之原料化合物，與參考例9中記載之方法同樣地進行反應、處理，而獲得表3所示之化合物。 [表3]
參考例 結構式 參考例 結構式
10
Figure 02_image109
 11
Figure 02_image111
12
Figure 02_image113
      
參考例13： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)乙烷-1-磺醯胺(IUPAC名：1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]乙烷-1-磺醯胺) [化47]
Figure 02_image115
於-78℃下在氮氣氛圍下向參考例9中所獲得之化合物(4.69 g)之THF(40 mL)溶液中加入正丁基鋰(1.55 mоl/L己烷溶液、7.1 ml)，並於同一溫度下攪拌1小時。在-78℃冷卻下加入碘甲烷(0.63 mL)後，一面緩慢地恢復至室溫一面攪拌12小時。加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除後，將殘渣利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯；2：1)進行純化，而獲得作為油狀物之標題化合物(4.26 g)。 1H-NMR (CDCl 3)δ : 1.81 (d, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.77 (s, 6H), 4.20 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.60 (q, 1H), 6.36 - 6.40 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.98 (d, 1H)
參考例14～21： 使用所對應之原料化合物，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應、處理，而獲得表4所示之化合物。 [表4]
參考例 結構式 參考例 結構式
14
Figure 02_image117
 15
Figure 02_image119
16
Figure 02_image121
 17
Figure 02_image123
18
Figure 02_image125
 19
Figure 02_image127
20
Figure 02_image129
 21
Figure 02_image131
參考例22： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-1-氟甲烷磺醯胺(IUPAC名：1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-N,N-雙[((2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-氟甲烷磺醯胺) [化48]
Figure 02_image133
於-78℃下在氮氣氣流下，向參考例9中所獲得之化合物(2.00 g)之THF(30 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(1.0 mоl/l THF溶液、4.29 mL)後，在0℃冷卻下攪拌20分鐘。再次冷卻至-78℃，滴加N-氟苯磺醯亞胺(1.29 g)之THF(15 mL)溶液。緩慢地升溫至室溫並攪拌12小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉洗淨後，於減壓下進行濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯；1：1)進行純化，獲得作為油狀物之標題化合物(1.98 g)。 1H-NMR (CDCl 3)δ : 3.80 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 4.32 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.45 - 6.47 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 8.01 (d, 1H)
參考例23-24： 使用所對應之原料化合物，與參考例22中記載之方法同樣地進行反應、處理，而獲得表5所示之化合物。 [表5]
參考例 結構式 參考例 結構式
23
Figure 02_image135
 24
Figure 02_image137
參考例25： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-3-羥基丙烷-1-磺醯胺(IUPAC名：1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-羥基丙烷-1-磺醯胺) [化49]
Figure 02_image139
於0℃下在氮氣氣流下，向參考例21中所獲得之化合物(4.64 g)之THF(50 mL)溶液中加入氫化鋁鋰(1 mоl/l THF溶液、7.94 mL)，並於0℃下攪拌1小時。加入飽和硫酸鈉水溶液，使還原劑失活後，將所析出之固體藉由矽藻土過濾去除。將濾液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯；1：19)進行純化，藉此獲得作為非晶質之標題化合物(3.13 g)。 1H-NMR(CDCl 3) δ : 2.44 - 2.53 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 3.65 - 3.70 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.76 (s, 6H), 4.18 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.78 (dd, 1H), 6.36 - 6.39 (m, 4H), 7.14 (d, 2H), 7.28 (ddd, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.95 (d, 1H)
參考例26： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-3-氯-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(IUPAC名：1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-3-氯-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丙烷-1-磺醯胺) [化50]
Figure 02_image141
於氮氣氣流下，向參考例25中所獲得之化合物(3.13 g)之二氯甲烷(30 mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(1.12 mL)，於室溫下攪拌2小時後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將殘渣利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯；1：1)進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物(3.12 g)。 1H-NMR(CDCl 3) δ : 2.72 - 2.79 (m, 2H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 3.50 - 3.55 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.77 (s, 6H), 4.21 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.71 (dd, 1H), 6.38 - 6.42 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.29 (ddd, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.86 (d, 1H)
參考例27： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)環丙烷-1-磺醯胺(IUPAC名：1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]環丙烷-1-磺醯胺) [化51]
Figure 02_image143
於-78℃下在氮氣氣流下，向參考例26中所獲得之化合物(3.12 g)之THF(50 mL)溶液中加入正丁基鋰(2.65 mоl/L己烷溶液、2.5 mL)後，歷時1小時升溫至室溫。於室溫下徹夜攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除後，將殘渣利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯；1：1)進行純化，獲得作為非晶質之標題化合物(2.86 g)。 1H-NMR(CDCl 3) δ : 1.40 (dd, 2H), 1.81 (dd, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.71 (s, 6H), 4.18 (s, 4H), 6.18 (d, 2H), 6.24 (dd, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 8.06 (d, 1H)
實施例1： 1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(IUPAC名：1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺) [化52]
Figure 02_image145
於參考例13中所獲得之化合物(4.26 g)之甲苯(30 mL)溶液中加入三氟乙酸(20 mL)，於室溫下攪拌3小時後，將反應溶液於減壓下濃縮。向殘渣中加入乙酸乙酯(100 mL)，攪拌後，將不溶物過濾分離。將濾液於減壓下進行濃縮，將殘渣利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯；1：1)進行純化，獲得作為固體之標題化合物(1.16 g)。 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 1.81 (d, 3H), 4.92 (q, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.74 - 7.76 (m, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 2H) MS(m/z) 225 (MH-)，Rt＝0.50 min.
實施例2-12： 使用所對應之原料化合物，與實施例1同樣地進行反應、處理，而獲得表6所示之化合物。 [表6]
實施例 結構式 1H-NMRδ： LC-MS [M-H] -/Rt
2
Figure 02_image147
 CDCl3: 2.08 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 8.03 (d, 2H) 239/0.57 min
3
Figure 02_image149
 DMSO-d6: 7.00 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.92 (d, 1H) 229/0.54 min
4
Figure 02_image151
 DMSO-d6: 7.56 (d, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.55 (br s, 2H) 247/0.64 min
5
Figure 02_image153
 DMSO-d6: 1.40 - 1.51 (m, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 7.22 (br s, 2H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.98 (d, 1H) 237/0.54 min
6
Figure 02_image155
 DMSO-d6: 0.84 (t, 3H), 2.26 - 2.42 (m, 2H), 4.66 (dd, 1H), 7.18 (br s, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.97 (d, 1H) 239/0.58 min
7
Figure 02_image157
 CDCl3: 0.93 (t, 3H), 1.31 - 1.40 (m, 2H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 4.60 (br s, 2H), 4.71 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.88 (d, 1H) 253/0.68 min
8
Figure 02_image159
 DMSO-d6: 2.21 (d, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.81 (br s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (d, 1H) 243/0.59 min
9
Figure 02_image161
 CDCl3: 0.91 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 2.82 - 2.94 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.51 (br s, 2H), 7.31 (ddd, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.88 (d, 1H) 253/0.66 min
10
Figure 02_image163
 DMSO-d6: 1.79 (d, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.89 (q, 1H), 7.14 (br s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) 255/0.56 min
11
Figure 02_image165
 DMSO-d6: 1.79 (d, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.89 (q, 1H), 7.14 (br s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) 243/0.55 min
12
Figure 02_image167
 DMSO-d6: 1.79 (d, 3H), 4.97 (q, 1H), 7.17 (br s, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.02 (d, 1H) 259/0.64 min
實施例13及14： (R)-1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(IUPAC名：(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺)及(S)-1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺(IUPAC名：(1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺) [化53]
Figure 02_image169
將實施例1之化合物利用大賽璐公司製造之CHIRALPAK TMAY-H(流動相：100%乙腈)進行分取，獲得前波峰(對映異構物A、未確定絕對構型)及後波峰(對映異構物B、未確定絕對構型)。 實施例13(對映異構物A)：保持時間 3.46分鐘、Chiral HPLC(Chiralpak TMAY-H、0.46 cm I.D.×25 cm L、流動相：100%乙腈、流量：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：238 nm) 實施例14(對映異構物B)：保持時間 4.15分鐘、Chiral HPLC(Chiralpak TMAY-H、0.46 cm I.D.×25 cm L、流動相：100%乙腈、流量：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：238 nm)
於以下之條件下測定實施例13及實施例14之化合物之比旋光度。 測定機器：JASCO P-1020旋光計 溫度：21.6℃ 溶液濃度：10 mg/mL 測定溶劑：MeOH 波長：589 nm 單元長度：50 mm 實施例13(對映異構物A)：比旋光度 -30.1886 實施例14(對映異構物B)：比旋光度 +31.4743
實施例15： 實施例13之單晶X射線晶體結構解析 為了確定晶體結構，對於實施例13之單晶，使用繞射計(針點構造測量裝置)，於-173℃下實施單晶X射線繞射測定。
單晶之取得 將實施例13(0.01～0.03 g)添加於玻璃螺旋管中，添加四氫呋喃(約0.02 mL)，在螺旋管上蓋上蓋，將懸浮液於約50℃下振盪約10天，取得實施例13之單晶。
單晶X射線晶體結構解析 將實施例13之單晶安裝於繞射計，於-173℃之惰性氣體氣流中，使用特定波長之X射線來測定繞射畫像。繼而，根據自繞射畫像算出之一組平面指數與繞射強度，藉由直接法確定結構及藉由最小平方法進行結構精密化[Acta Cryst. A64, 112 (2008)]，獲得分子結構、及晶體結構。根據X射線晶體結構分析之結果，實施例13之化合物(比旋光度為-30.1886之對映異構物A)之苯并異㗁唑之α位處的絕對立體組態為R。分析所得之結果如表7、圖1-1及圖1-2所示。 [表7]
實驗式 C9H10N2O3S
分子量 226.25
晶系 斜方晶
晶格群 P2 12 12 1
晶格參數：   
A 7.98090(10) Å
B 10.34330(10) Å
C 11.97180(10) Å
晶胞體積 988.258(18) Å 3
每個晶胞之公式單位 4
R int 5.85%
參數之數量 160
限制之數量 210
R1 4.45%
wR2 11.64%
GooF S 1.120
Flack參數 0.02(4)
實施例16： (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺之製造(實施例13之另一種方法) [化54]
Figure 02_image171
藉由以下記載之步驟而製造標題之化合物： (i)(1,2-苯并㗁唑-3-基)甲磺酸丙烷-2-基酯 [化55]
Figure 02_image173
於室溫下向(1,2-苯并㗁唑-3-基)甲磺酸(13.00 g)之乙腈(130 ml)溶液中加入氧化銀(16.96 g)及2-碘丙烷(7.32 ml)並攪拌1小時。利用矽藻土過濾將不溶物去除，將濾液濃縮。將殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯；19：1→1：1)進行純化，獲得黃色固體之標題化合物13.00 g。產率84 %。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H),
(ii)1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺酸丙烷-2-基酯 [化56]
Figure 02_image175
於0℃下向實施例16步驟(i)中所獲得之化合物(13.00 g、50.9 mmol)之THF(255 ml)溶液中加入氫化鈉(2.222 g、50.9 mmol)，並於0℃下攪拌10分鐘。向其中加入碘甲烷(3.80 ml、61.1 mmol)並於0℃下攪拌1小時。利用飽和氯化銨水溶液進行驟冷，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行濃縮。將殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯；19：1→3：1)進行純化，獲得黃色油狀之標題化合物10.60 g。產率77%。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.72 (sep, 6.2 Hz, 2H), 4.82 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), MS(m/z): 270.2 [M+1]+ , Rt＝0.99 min.
(iii)1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺酸鈉 [化57]
Figure 02_image177
向實施例16步驟(ii)中所獲得之化合物(7.80 g、29.0 mmol)之丙酮(250 ml)溶液中加入碘化鈉(4.34 g、29.0 mmol)，進行4小時加熱回流。濾取白色析出物，利用丙酮進行沖洗，獲得白色固體之標題化合物(6.60 g、產率91%)。 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6) δ 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 765 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) MS(m/z): 228.1 [M-21]+, Rt＝0.48 min.
(iii-a)1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺酸鈉(實施例16步驟(iii)之另一種方法) [化58]
Figure 02_image179
使3-(1-溴乙烷)-1,2-苯并㗁唑(226 mg)、亞硫酸鈉(189 mg)及碘化鉀(17 mg)於THF(0.5 mL)、水(1 mL)中懸浮，於50℃下攪拌80小時。冷卻後，向反應液中加入乙酸乙酯(1 mL)進行混合，並進行分液。將水層進行濃縮乾燥，獲得標題化合物之混合物416 mg。產率96%。 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 765 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
(iv)1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯氯 [化59]
Figure 02_image181
於實施例16步驟(iii)中所獲得之化合物(600 mg、2.408 mmol)之THF(10 ml)懸浮液中加入亞硫醯氯(0.210 ml、2.89 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(9.32 μl、0.120 mmol)，並進行4小時加熱回流。冷卻至室溫後，將反應液利用乙酸乙酯進行稀釋，利用冷水洗淨3次。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥並濃縮，獲得褐色油狀之標題化合物(606.00 mg、產率102%)。 MS(m/z): 246.1 [M+1]+, Rt＝1.00 min.
(v)(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙烷-1-磺醯胺 [化60]
Figure 02_image183
向(1S,2S)-(＋)-反-1-胺基-2-茚醇(359 mg、2.406 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.880 ml)之乙腈(10 ml)溶液中加入實施例16步驟(iv)中所獲得之化合物(591 mg、2.406 mmol)之乙腈(10 ml)溶液，並於室溫下攪拌15小時。利用10%檸檬酸水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥並進行濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；19：1→1：1)進行純化，獲得白色固體之標題化合物(174 mg、產率20.18%)及作為其非鏡像異構物之(1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙烷-1-磺醯胺(192.00 mg、產率22.27%)。 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙烷-1-磺醯胺 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 2.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.89 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 1H), 4.36 (d, 9.6 Hz, 1H), 4.63 (d, 3.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H) MS(m/z): 359.2 [M+1]+, Rt＝0.92 min. (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙烷-1-磺醯胺 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 2.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.84 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.59 (d, 3.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.42 (m, 1H), 4.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 5.07 (q, 7.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 3H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.97 - 8.00 (m, 1H) MS(m/z): 359.2 [M+1]+, Rt＝0.90 min.
(vi)(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺 [化61]
Figure 02_image185
在0℃下向實施例16步驟(v)中所獲得之化合物(51 mg、0.142 mmol)之甲苯(1 ml)懸浮液中加入三氟甲磺酸(0.252 ml、2.85 mmol)並於0℃下攪拌0.5小時。添加乙腈1 mL，利用乙酸乙酯進行稀釋，並進行分液。將有機層利用水洗淨3次，利用硫酸鎂乾燥後，進行濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；19：1→1：1)進行純化，獲得白色固體之標題化合物(27.50 mg、產率85%、＞99% ee)。
實施例17： (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺之製造(實施例13之另一種方法) [化62]
Figure 02_image187
藉由以下記載之步驟，製造標題化合物： (i)乙酸1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙基酯 [化63]
Figure 02_image189
向3-(1-溴乙烷)-1,2-苯并㗁唑(4.52 g)、乙酸鈉(3.28 g)及碘化鉀(3.32 g)中加入DMF(20 mL)，並於50℃下攪拌14小時。冷卻後，於反應液中加入硫代硫酸鈉五水合物(2 g)之水(40 g)溶液，利用乙酸乙酯(40 mL)進行萃取。將水層利用乙酸乙酯(20 mL)萃取2次，將合併之有機層利用硫代硫酸鈉五水合物(1 g)之水(20 g)溶液洗淨。向有機層中加入硫酸鈉，進行乾燥，並進行過濾、濃縮。將濃縮殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；98：2→70：30)進行純化，獲得無色油狀之標題化合物3.72 g(產率91 %)。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.144 (s, 3H), 6.39 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz,1H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(ii)1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-醇 [化64]
Figure 02_image191
於冰浴冷卻下，向實施例17步驟(i)中所獲得之化合物(1.54 g)之甲醇(15 mL)溶液中加入1 N之氫氧化鈉水溶液(7.5 mL)，並於室溫下攪拌4小時。將反應液一定程度濃縮後，利用乙酸乙酯(25 mL)萃取3次後，向有機層中加入硫酸鈉並進行乾燥，進行過濾並濃縮。將濃縮殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；98：2→70：30)進行純化，獲得無色油狀之標題化合物1.20 g。產率98%。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J = 13.6, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H)
(iii)1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-酮 [化65]
Figure 02_image193
將實施例17步驟(ii)中所獲得之化合物(1.42 g)及二氧化錳(7.58 g)之二氯甲烷(20 g)溶液於室溫下攪拌20小時。將反應液進行矽藻土過濾，將濾液進行濃縮乾燥，獲得標題化合物1.31 g(產率93%)。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 2.81 (s, 3H), 7.41 - 7.469 (m, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 8.24 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H)
(iv)(1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-醇 [化66]
Figure 02_image195
於室溫下使磷酸二氫鈉二水合物(1.25 g)、磷酸氫二鈉十二水合物(2.87 g)及硫酸鎂(38 mg)溶解於去離子水(160 g)中。添加Codexis公司製造之酮還原酶(KRED P1-B05)(200 mg)及NADP +(80 mg)，於室溫下加以攪拌以使其等溶解。加入實施例17步驟(iii)中所獲得之化合物(10.00 g)之異丙醇(31.5 g)溶液，於35℃下攪拌41小時。將反應液一定程度濃縮後，加入氯苯(200 g)，將經矽藻土過濾之濾液進行分液。將有機層利用水(200 g)洗淨後，將有機層利用硫酸鈉進行乾燥，加以過濾並濃縮。獲得包含淡黃色油狀之標題化合物之混合物9.61 g。將混合物1 g利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；98：2→96：4)進行純化，獲得無色油狀之標題化合物901 mg。產率85%、99.3%ee。
(iv-a)(1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-醇 [化67]
Figure 02_image197
使用羰基還原酶篩選套組(CODEX(註冊商標)、CODEXIS公司)，並使用表8中所示之1-24中所示之羰基還原酶與輔酶之組合，進行實施例17步驟(iii)中所獲得之化合物之還原反應。 表8所示之羰基還原酶1-19係進行以下之操作。 製備輔酶混合物(128 mM 磷酸鈉、1.7 mM 硫酸鎂、1.1 mM NADP +；pH值7.0)(0.6 g)之去離子水(33 g)溶液，於羰基還原酶1-19(10 mg)中各添加上述去離子水溶液0.9 mL，加以攪拌直至溶解。調整實施例17步驟(iii)中所獲得之化合物(161 mg)之異丙醇(4 mL)溶液，於上述反應系統中各添加上述異丙醇溶液0.1 mL，於30℃下攪拌20小時。加入乙酸乙酯並加以混合，進行離心分離，利用HPLC對乙酸乙酯層進行分析。 表8所示之羰基還原酶20-24係進行以下之操作。 製備輔酶混合物(263 mM 磷酸鈉、1.7 mM 硫酸鎂、1.1 mM NADP +、1.1 mM NAD +、80 mM D-葡萄糖、4.3 U/mL 葡萄糖脫氫酶、pH值7.0)(0.3 g)之去離子水(6 g)溶液，並將之與實施例17步驟(iii)中所獲得之化合物(48 mg)之DMSO(0.3 mL)溶液混合。於羰基還原酶20-24(10 mg)中各添加混合液 1mL，於30℃下攪拌20小時。加入乙酸乙酯並加以混合，進行離心分離，利用HPLC對乙酸乙酯層進行分析。 如表8所示，於羰基還原酶(1-24)與輔酶(NADPH或NADH)之組合之情況下，確認到實施例17步驟(iii)中所獲得之化合物被光學選擇性地還原。 [表8]
羰基還原酶 輔酶 實施例17步驟(iv-a)(S體) 實施例17步驟(iv-a)之鏡像異構物(R體)
1 KRED-P1-A04 NADPH 2.8 97.2
2 KRED-P1-A12 NADPH 8.9 91.1
3 KRED-P1-B02 NADPH 36.5 63.5
4 KRED-P1-B05 NADPH 99.2 0.8
5 KRED-P1-B10 NADPH 62.9 37.1
6 KRED-P1-B12 NADPH 29.5 70.5
7 KRED-P1-C01 NADPH 85.6 14.4
8 KRED-P1-H08 NADPH 97.1 2.9
9 KRED-P2-B02 NADPH 97 3.0
10 KRED-P2-C02 NADPH 60.4 39.6
11 KRED-P2-C11 NADPH 34 66.0
12 KRED-P2-D03 NADPH 92.6 7.4
13 KRED-P2-D11 NADPH 98.8 1.2
14 KRED-P2-D12 NADPH 92 8.0
15 KRED-P2-G03 NADPH 66.3 33.7
16 KRED-P2-H07 NADPH 4.5 95.5
17 KRED-P3-B03 NADPH 98.5 1.5
18 KRED-P3-G09 NADPH 96.4 3.6
19 KRED-P3-H12 NADPH 97.7 2.3
20 KRED-101 NADPH 4.9 95.1
21 KRED-119 NADPH 99.1 0.9
22 KRED-130 NADPH 100 0.0
23 KRED-NADH-101 NADH 100 0.0
24 KRED-NADH-110 NADH 1.5 98.5
(iv-b)(1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-醇(實施例17步驟(iv)之另一種方法) [化68]
Figure 02_image199
向實施例17步驟(i)中所獲得之化合物(3.50 g)中加入磷酸緩衝液(pH值7.0)(35 mL)及諾維信脂肪酶435(0.70 g)，並於37℃下攪拌7小時。將反應液過濾後，將濾液利用乙酸乙酯(70 mL、35 mL×2)進行萃取，合併有機層，利用硫酸鈉進行乾燥，加以過濾並濃縮。將濃縮殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；98：2→70：30)進行純化，獲得無色油狀之(R)-乙酸1-(苯并[d]異㗁唑-3-基)乙酯1.74 g(產率50%、97.4% ee)、以及無色油狀之標題化合物1.37 g(產率49 %、99.1% ee)。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J = 13.6, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H)
(v)3-{(1R)-1-[(1,3-苯并噻唑-2-基)硫基]乙基}-1,2-苯并㗁唑 [化69]
Figure 02_image201
於水冷下，歷時10分鐘向實施例17步驟(iv)或(iv-b)中所獲得之化合物(979 mg)與二苯并噻唑二硫化物(2.39 g)之THF(20 mL)懸浮液中滴加三正丁基膦(1.78 mL)，於室溫下攪拌2小時。向反應液加入乙酸乙酯(50 mL)及5%碳酸氫鈉水溶液(50 mL)並加以分液。將水層利用乙酸乙酯(50 mL)萃取2次，合併有機層，利用5%碳酸氫鈉水溶液(50 mL)進行洗淨。將有機層利用硫酸鈉進行乾燥，加以過濾並濃縮。將濃縮殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；98：2→82：18)進行純化，獲得無色橡膠狀之標題化合物1.873 g。產率100%、98.0%ee。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H)
(vi)3-[(1R)-1-(1,3-苯并噻唑-2-磺醯基)乙基]-1,2-苯并㗁唑 [化70]
Figure 02_image203
向實施例17步驟(v)中所獲得之化合物(250 mg)之氯苯(7.5 g)溶液加入雙(單過氧化鄰苯二甲酸)鎂六水合物(0.95 g)之水(5 g)溶液，於室溫下攪拌4天。追加雙(單過氧化鄰苯二甲酸)鎂六水合物(0.24 g)之水(1.25 g)溶液，於室溫下攪拌8小時後，於水冷下滴加亞硫酸氫鈉水溶液(0.24 g/1 g)，進行驟冷。加入氯苯(20 g)、水(20 g)，加以分液。將有機層利用磷酸二氫鉀(272 mg)及磷酸氫二鉀(87 mg)之水(10 g)溶液洗淨，繼而利用水(10 g)洗淨。將有機層利用硫酸鈉進行乾燥，加以過濾並濃縮。將濃縮殘渣利用氯苯(2 g)及庚烷(4 g)進行重新打漿後，濾取析出結晶，利用庚烷(1 g)進行沖洗。於40℃下進行真空乾燥，獲得作為白色結晶之標題化合物(10.44 g)。產率72%、99.8%ee。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 2.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 3H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 2H) 8.24 (d, J = 8.4Hz, 1H)
(vii)(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺 [化71]
Figure 02_image205
向氯化鎂(0.69 g)之NMP(20 g)溶液中加入實施例17步驟(vi)中所獲得之化合物(5.0 g)並使之懸浮，將所得者滴加至冷卻至0℃之氫硼化鈉(1.10 g)之乙醇(22.5 g)懸浮液中，利用NMP(2.5 g)沖洗後，於0℃下反應2小時。向冷卻至0℃之乙酸鈉(11.91 g)與羥基胺-O-磺酸(16.42 g)之水(62.5 g)溶液中滴加上述反應液，利用水(5 g)沖洗後，於0℃下反應3.5小時。向反應液中加入6 M鹽酸(25 g)及乙酸乙酯(90 g)，進行分液。將水層利用乙酸乙酯(45 g)萃取2次後，將有機層利用1 M鹽酸(90 g)洗淨。向有機層中加入活性碳(0.25 g)，攪拌1小時後，加以過濾並濃縮。加入乙酸乙酯而將總量製備成22.5 g，於20℃下滴加庚烷20 g，以進行結晶化。冷卻至0℃後，濾取析出結晶，利用庚烷-乙酸乙酯(5 g/2.5 g)混合液進行沖洗。將結晶於40℃下進行真空乾燥，獲得作為帶黃白色結晶之粗結晶2.40 g。 向粗結晶(2.0 g)中加入乙酸異丙酯(19.6 g)，於50℃下攪拌1小時後，冷卻至10℃並攪拌3小時。將不溶物濾去後，利用乙酸異丙酯0.5 g加以洗淨。將濾液濃縮後，加入乙酸異丙酯而將總量製備成4.4 g，於50℃下懸浮攪拌4小時。冷卻至0℃後，濾取析出結晶，利用乙酸異丙酯(1.5 g)加以沖洗。將結晶於40℃進行真空乾燥，獲得作為白色結晶之標題化合物10.44 g。產率37.6%、98.5%ee。
實施例18： (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺之製造(實施例13之另一種方法) [化72]
Figure 02_image207
藉由以下記載之步驟製造標題化合物： (i)3-{(1R)-1-[(嘧啶-2-基)硫基]乙基}-1,2-苯并㗁唑 [化73]
Figure 02_image209
於0℃下向三苯基膦(531 mg)之甲苯(1.5 mL)溶液中滴加偶氮二羧酸二異丙酯(90%、420 μL)，並於0℃攪拌15分鐘。滴加實施例17步驟(iv)或(iv-a)中所獲得之化合物(245 mg)之甲苯(2 mL)溶液，並於0℃下攪拌30分鐘。向反應液中加入嘧啶-2-硫醇(227 mg)，於0℃下攪拌5小時。濾去析出物，將濾液濃縮後，將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；80：20→70：30)進行純化，獲得標題化合物290 mg。產率75%、100%ee。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 5.0, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H)
(ii)3-[(1R)-1-(嘧啶-2-磺醯基)乙基]-1,2-苯并㗁唑 [化74]
Figure 02_image211
於冰浴冷卻下，向實施例18步驟(i)中所獲得之化合物(257 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液中加入間氯過苯甲酸(542 mg)，並於室溫下攪拌5小時。加入乙酸乙酯(5 mL)、硫代硫酸鈉五水合物(250 mg)及碳酸氫鈉(250 mg)之水(5 mL)溶液，加以分液。將水層利用乙酸乙酯(2 mL)萃取2次，合併有機層，利用硫代硫酸鈉五水合物(250 mg)與碳酸氫鈉(250 mg)之水(5 mL)溶液洗淨2次。將有機層利用硫酸鈉乾燥後進行濃縮，將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；80：20→20：80)進行純化，獲得標題化合物238 mg。產率82%、99.3%ee。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.57 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.4, 6.4, 2.0 Hz 1H), 7.53 - 7.60 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H)
(iii)(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺 [化75]
Figure 02_image213
於10℃下，向實施例18步驟(ii)中所獲得之化合物(28.9 mg)與氯化鎂(28.6 mg)之DMF(300 μL)溶液中滴加氫硼化鈉(22.7 mg)之乙醇(300 μL)，於20℃下攪拌1小時後，冷卻至10℃。加入乙酸鈉(82 mg)後，滴加羥胺-O-磺酸(113 mg)之水(600 μL)溶液，於20℃下攪拌1小時。於1 N鹽酸(1.5 mL)中加入反應液，利用乙酸乙酯(3 mL)進行萃取。將有機層利用1 N鹽酸(1.5 mL)洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥並加以濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯88/12-0-100)進行純化，獲得作為白色結晶之標題化合物17 mg。產率75%、25.2%ee。
實施例19： (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺之製造(實施例13之另一種方法) [化76]
Figure 02_image215
藉由以下記載之步驟製造標題化合物： (i)3-[(1R)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙基]硫基}乙基]-1,2-苯并㗁唑 [化77]
Figure 02_image217
(i-1)向實施例17步驟(iv)或(iv-a)中所獲得之化合物(979 mg)與N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(1550 mg)之THF(10 mL)溶液中加入硫代乙酸(0.67 mL)並加以攪拌。於水冷下，滴加三正丁基膦(2.27 mL)，並於室溫下攪拌6小時。利用水(25 mL)稀釋後，利用乙酸乙酯(25 mL)萃取3次。將有機層利用硫酸鈉乾燥後進行濃縮，將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；94：6→70：30)進行純化，獲得硫代乙酸(R)-S-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙基)酯285 mg。產率21%、99.6%ee。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 1.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.39 (s, 1H), 4.58 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 6.0, 1.6 Hz 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) (i-2)向實施例19步驟(i-1)中所獲得之化合物(221 mg)之甲醇(2 mL)溶液中滴加1 N氫氧化鈉水溶液(1 mL)，並於室溫下攪拌2小時。將反應液進行濃縮，加入水(1 mL)，滴加1 N鹽酸(1 mL)以使pH＜3，利用乙酸乙酯(4.5 mL)萃取3次。將有機層利用水(2 mL)洗淨後，將有機層利用硫酸鈉進行乾燥，並加以濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；94：6→70：30)進行純化，獲得(R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙硫醇140 mg。產率78%。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ 1.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 5.6, 1.6 Hz 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H) (i-3)將實施例19步驟(i-2)中所獲得之化合物(139 mg)、三甲基矽烷基(乙烯基)矽烷(93 mg)及2,2'-偶氮雙(異丁腈)(AIBN)(2.6 mg)加以混合，於70℃下攪拌6小時。追加三甲基矽烷基(乙烯基)矽烷(93 mg)及AIBN(2.6 mg)，並於70℃下攪拌2小時。將反應液利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；98：2→82：18)進行純化，獲得標題化合物117 mg。產率54%。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ -0.06 (s, 9H), 0.69 - 0.77 (m, 1H), 0.83 - 0.91 (m, 1H), 1.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.0 Hz 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.94 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H)
(ii)3-{(1R)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙磺醯基]乙基}-1,2-苯并㗁唑 [化78]
Figure 02_image219
於冰浴冷卻下，向實施例19步驟(i)中所獲得之化合物(112 mg)之正乙醇-水(1 mL/1 mL))溶液中加入雙(單過氧化鄰苯二甲酸)鎂六水合物(476 mg)，並於室溫下攪拌5小時。加入1 M硫代硫酸鈉水溶液(2 mL)，進行驟冷，利用乙酸乙酯(2 mL)萃取3次。將有機層利用5%碳酸氫鈉水溶液(2 mL)洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，並加以濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；98：2→70：30)進行純化，獲得標題化合物126 mg。產率100%、93.1%ee。 1H NMR (400 Hz, CDCl 3) δ -0.01 (s, 9H), 0.92 - 1.11 (m, 2H), 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.78 - 2.90 (m, 2H), 4.86 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.0 Hz 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
(iii)(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺 [化79]
Figure 02_image221
於10℃下，向實施例19步驟(ii)中所獲得之化合物(31.1 mg)之THF(300 μL)溶液中加入1 mol/L之氟化四丁基銨(300 μL)，於20℃下攪拌5小時後，冷卻至10℃。加入乙酸鈉(41 mg)後，滴加羥胺-O-磺酸(57 mg)之水(600 μL)溶液，於20℃下攪拌2小時。向反應液中加入水(3 mL)，利用乙酸乙酯(3 mL)萃取3次。將有機層利用硫酸鈉進行乾燥，並加以濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯；88/12→0：100)進行純化，獲得作為白色結晶之標題化合物13 mg。產率58%、0%ee。
實施例20： 實施例13之形態I之製備 將實施例1之化合物利用大賽璐公司製造之CHIRALPAK® AY-H(流動相：100%乙腈)進行分取，對所獲得之實施例13之乙腈溶液進行濃縮，藉此將實施例13之化合物之形態I進行單離，特徵如下所述。
實施例21： 實施例13之形態II之製備 將實施例13(0.01～0.03 g)添加於玻璃螺旋管中，添加丙酮/庚烷混液(1：1)(約0.02 mL)，在螺旋管上蓋上蓋，將溶液於約80℃下加熱約1小時。取下螺旋管之蓋子，於室溫下靜置1天，單離實施例13之化合物之形態II，特徵如下所述。
實施例22： 實施例13 形態III之製備 將實施例13(0.01～0.03 g)添加於玻璃螺旋管中，添加乙酸乙酯(約0.02 mL)，在螺旋管上蓋上蓋，使懸浮液於約50℃下振盪約10天。將實施例13之化合物之形態III單離，特徵如下所述。
結晶形態之特徵 藉由包括X射線粉末繞射(XRPD)、示差掃描熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、及動態蒸氣吸附(DVS)之各種分析技術，使用下述步序，使本發明之結晶形態表徵。
實施例23： 實施例20～22中所獲得之化合物之X射線粉末分析(XRPD) 藉由以下之測定條件，實施實施例13之形態I～形態III之XRPD分析。 X射線粉末繞射(測定條件A)：藉由繞射計(Bruker AXS D8 ADVANCE、Bruker、Billerica、Massachusetts、America)，使用銅放射(Cu Kα1、λ＝1.5406Å、Kα2、λ＝1.5444Å)實施XRPD分析。於具備零背景板之銅支架之中心載置粉末化試樣，將試樣製備成用以分析者。以電壓40 kV及安培數40 mA操作發電機。關於所使用之狹縫，係Soller狹縫2.500 rad、散射線去除1.0°、及發散。試樣轉速係0.25轉/秒。掃描係以2～40°之2θ實施10分鐘，並以步長0.015°之2θ實施。藉由DIFFRAC. EVA( Bruker、Billerica、Massachusetts、America)實施資料分析。
X射線粉末繞射(測定條件B)：藉由繞射計(PANanalytical XPERT-PRO、PANanalytical B.V.、Almelo、Netherlands)，使用銅放射(Cu Kα、λ＝1.5418Å)實施XRPD分析。於具備零背景板之銅支架之中心載置粉末化試樣，將試樣製備成用以分析者。以電壓40 kV及安培數40 mA操作發電機。關於所使用之狹縫，係Soller狹縫2.500 rad、散射線去除1.0°、及發散。試樣轉速係0.25轉/秒。掃描係以4～40°之2θ實施10分鐘，並以步長0.015°之2θ實施。藉由HigiScore Plus ver. 4.9(Malvern PANalytical B.V.、Almelo、Netherlands)實施資料分析。
藉由測定條件A，實施實施例13之形態I之XRPD分析。實施例13之形態I之XRPD圖案如表9及圖2所示。 [表9]
實施例13   形態I
峰位置(2θ) 相對強度 峰位置(2θ) 相對強度
5.735 100.0% 32.698 1.0%
17.262 32.7% 31.818 0.9%
14.079 23.0% 25.053 0.7%
23.289 7.8% 31.251 0.5%
23.087 7.7% 36.644 0.4%
26.503 7.2% 28.301 0.4%
19.125 7.0% 11.489 0.4%
21.566 6.7% 39.346 0.3%
22.461 3.3% 21.841 0.3%
19.334 3.1% 32.127 0.3%
28.704 2.4% 29.332 0.2%
28.948 2.2% 13.365 0.2%
25.502 1.6% 37.749 0.2%
34.912 1.5% 37.266 0.2%
18.350 1.4% 16.755 0.2%
25.852 1.0% 20.334 0.1%
藉由測定條件B，實施實施例13之形態II之XRPD分析。實施例13之形態II之XRPD圖案如表10及圖3所示。 [表10]
實施例13   形態II
峰位置(2θ) 相對強度
17.581 100.0%
8.723 79.3%
13.525 77.6%
22.634 57.4%
21.645 54.5%
26.801 36.9%
20.344 31.2%
15.518 21.8%
26.240 16.4%
35.202 10.6%
29.297 7.5%
藉由測定條件A，實施實施例13之形態III之XRPD分析。實施例13之形態III之XRPD圖案如表11及圖4所示。 [表11]
實施例13   形態III
峰位置(2θ) 相對強度 峰位置(2θ) 相對強度
11.114 100.0% 20.056 3.2%
20.264 82.6% 23.292 3.0%
13.785 66.1% 31.389 3.0%
16.975 41.1% 33.727 2.9%
21.365 38.6% 30.116 2.8%
26.254 37.8% 18.328 2.3%
27.947 28.2% 23.626 2.0%
22.366 26.7% 29.826 1.8%
24.846 23.8% 34.387 1.5%
22.062 21.0% 37.571 1.4%
18.444 17.0% 32.999 1.4%
28.534 11.5% 15.651 1.0%
13.224 10.9% 27.542 0.9%
29.309 8.0% 16.712 0.8%
38.501 5.0% 28.785 0.7%
34.566 4.7% 23.759 0.7%
14.770 4.3% 36.171 0.3%
35.679 3.8% 10.006 0.3%
31.633 3.8% 36.988 0.3%
32.683 3.3% 35.293 0.2%
實施例24： 實施例20～22中所獲得之化合物之示差掃描熱量測定(DSC) 藉由以下之手法，實施實施例13之形態I～形態III之示差掃描熱量測定。 示差掃描熱量測定：使用示差掃描熱量測定(DSC)機器(DSCQ1000、TA Instruments、New Castle、DE、USA)來評價熱特性。各實驗中，將固體試樣約1～10 mg放入由針孔通氣之標準鋁鍋，以5～10℃/分鐘之速度，且於50 mL/分鐘之氮氣沖洗下進行加熱。使用Universal Analysis 2000 Version 4.1D(TA Instruments、New Castle、DE、USA)實施資料分析。
實施例13之形態I之DSC如圖5所示。形態I之熔點為100℃以上，結晶之穩定性較高。
實施例13之形態II之DSC如圖6所示。形態II之熔點為100℃以上，結晶之穩定性較高。
實施例13之形態III之DSC如圖7所示。形態III之熔點為100℃以上，結晶之穩定性較高。
實施例25： 實施例20～22中所獲得之化合物之熱重量分析(TGA) 藉由以下之手法，實施實施例13之形態I～形態III之熱重量分析。 熱重量分析：藉由TGA機器(TGA Q500、TA Ins truments、New Castle、DE、USA)實施熱重量分析(TGA)。各實驗中，將固體試樣約1～10 mg放入開放鋁鍋，以5～10℃/分鐘之速度，且於60 mL/分鐘之氮氣沖洗下進行加熱。使用Universal Analysis 2000 Version 4.1D(TA Instruments、New Castle、DE、USA)實施資料分析。
實施例13之形態I之TGA如圖8所示。形態I於熔化溫度之前不會減量，適於製劑化。
實施例13之形態II之TGA如圖9所示。形態II於熔化溫度之前不會減量，適於製劑化。
實施例13之形態III之TGA如圖10所示。形態III於熔化溫度之前不會減量，適於製劑化。
實施例26： 實施例20～22中所獲得之化合物之動態蒸氣吸附(DVS) 藉由以下手法，實施實施例13之形態I～形態III之動態蒸氣吸附測定。 動態蒸氣吸附：使用動態蒸氣吸附(DVS)機器(IGAsorp、Hiden Isochema、Warrington、England)，於室溫下評價吸濕性。將水吸附及解吸作為相對濕度(RH)之函數，在0～90%之範圍內於25℃下進行研究。每隔10%RH增大腔室內之相對濕度，進行保持直至固體及氛圍達到平衡。繼續平衡試驗直至於5小時或10小時後合格或失效。於該時點，RH上升10%，反覆製程直至達到90%RH而平衡化。於該期間中，監測水分吸附。為瞭解吸，以相同方式降低相對濕度，測定完全之吸附/解吸循環。循環係視需要反覆進行。以dm/dt模式(經時性之質量變動)操作所有實驗，從而確定平衡化終點。使用固體約5～10 mg。使用Hisorp v4.02(Hiden Isochema、Warrington、England)實施資料分析。
實施例13之形態I之DVS如圖11所示。形態I於0-90%RH內重量變化在1%以內，適於製劑化。
實施例13之形態II之DVS如圖12所示。形態II於0-90%RH內重量變化在1%以內，適於製劑化。
實施例13之形態III之DVS如圖13所示。形態III於0-90%RH內重量變化在1%以內，適於製劑化。
實施例27：實施例13之形態III之製造實施例(另一種方法) 將實施例13之形態I、形態II及形態III(0.08～0.12 g)分別添加於玻璃螺旋管中，添加乙醇、2-丙醇、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮及四氫呋喃/庚烷混液(1：1)(約0.02 mL)，於螺旋管上蓋上蓋，使懸浮液於45～55℃下振盪約9～11天。其結果為，於所有玻璃螺旋管中將實施例13之化合物之形態III單離。
以下示出本發明之代表性化合物之藥理試驗結果，對有關該化合物之藥理作用進行說明，但本發明並不限定於該等試驗例。
試驗例1. T型鈣離子通道抑制活性 使用分別表現人Cav3.1、人Cav3.2及人Cav3.3之HEK293細胞(HEK293細胞來源：ATCC, Manassas, VA, USA、表現細胞構建來源：ChanTest Corporation., Cleveland, OH, USA)，藉由全細胞膜片鉗製法，對本發明化合物對於T型鈣離子通道之抑制活性進行測量。關於HEK293細胞之培養溶液，使用於杜爾貝科改良伊格爾培養基/哈姆氏F-12混合培養基中加入有胎牛血清10%、青黴素G鈉100 U/mL、鏈黴素硫酸鹽100 μg/mL、G418 500 μg/mL者。關於全細胞電流之評價，使用IonWorks Barracuda系統及Population Patch Clamp(均為Molecular Device Corporation, Union City, CA, USA)。記錄時之細胞外記錄溶液係使用漢克氏緩衝鹽溶液。內部記錄溶液係使用50 mmol/L CsCl、90 mmol/L CsF、5 mmol/L MgCl 2、1 mmol/L 二醇醚二胺四乙酸(EGTA)及10 mmol/L 4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-乙磺酸(HEPES(pH值7.2)。維持-90 mV之保持電壓後，改變為-65 mV之保持電壓，於60秒鐘後施加-20 mV之脈衝200毫秒，使細胞膜上之通道活化，而引起鈣電流。經由IonWorks Barracuda系統之放大器記錄鈣電流，藉由該系統之程式(Version 2.0.2)進行分析。鈣電流之記錄係在化合物之添加前及添加後實施2次。於化合物添加後之測定時，於包含化合物之記錄溶液中暴露5分鐘以上後，記錄電流。分析時，自1減去化合物添加後之電流測量值相對於化合物添加前之電流測量值的比，並換算為百分率。進而，將陽性對照化合物及溶劑治療時所獲得之相同值分別視為抑制率100%、0%，將標準化後所得之值作為各化合物之抑制率。陽性對照化合物使用作為T型鈣離子通道抑制劑所知之TTA-A2。IC 50值係應用於Hill之式(Hill equation)而算出。
本發明化合物於對於T型鈣離子通道之評價濃度(600 μmol/L)下之抑制率(%)(括弧內係藉由劑量反應性試驗所算出之IC 50值(μmol/L))如表12所示。 [表12]
實施例 Cav3.1 % C3.2 % Cav3.3 %
1 46.0(449) 33.0(848) 30.7(922)
2 72.7 64.0 70.0
3 69.9(325) 64.0(362) 61.0(440)
5 64.5 54.0 55.6
6 80.4 67.4 72.9
8 83.1(216) 70.3(318) 73.0(321)
9 96.5 96.9 94.3
10 68.5 57.7 69.7
11 56.0 50.8 54.3
12 95.0 91.5 93.0
13 50.9(465) 42.6(713) 39.9(746)
14 49.6(549) 33.8(839) 31.8(888)
試驗例2.利血平誘發帕金森氏症模型小鼠中對於左旋多巴誘發運動亢進之增強效果 藉由利血平治療，多巴胺缺乏之小鼠係反映出帕金森氏症之運動減退症狀之模型動物，藉由左旋多巴(L-DOPA)，該症狀得到緩和。針對本發明化合物對於左旋多巴之效果的增強效果進行驗證。
本試驗中，使用雄性Crl:CD1(ICR)小鼠(Charles River Laboratories Japan股份有限公司)。於運動量測定開始之20～24小時前腹腔內投予利血平(3 mg/kg)。於運動量測定之1小時前經口投予本發明化合物(實施例1、2、3、4及5，分別為12.5 mg/kg或25 mg/kg)，於即將開始運動量測定之前腹腔內投予以游離體濃度換算計包含左旋多巴之1/4量之苄絲肼之左旋多巴(200 mg/kg)。運動量係測定90分鐘，將總運動量進行比較。圖14中示出其結果，實施例1、2、3、4及5之化合物顯著地顯示出由左旋多巴帶來之運動減退小鼠之運動量增加作用。另一方面，作為帕金森氏症治療藥而臨床使用之MAOB抑制劑即雷沙吉蘭(3 mg/kg或10 mg/kg)顯示出運動量增加傾向，但未觀察到統計上的顯著差異。
該結果顯示，本發明化合物有可能增強帕金森氏症治療中所使用之左旋多巴之效果。同樣地，對於人類，亦期待使用先前公知之操作流程會具有左旋多巴之帕金森氏症治療效果之增強作用。 圖14中，(A)N＝7或8、(B)N＝8、(C)N＝7、(D)N＝13或14、(E)N＝6、7或8、(F)N＝7或8。又，#表示在與L-DOPA單獨投予組之統計學比較(Dunnett檢定)中p＜0.05。
試驗例3. 基於6-羥多巴胺(6-OHDA)之單側黑質紋狀體多巴胺神經破壞模型中之左旋多巴誘發旋轉行動之持續時間延長效果 6-OHDA係特異性地破壞多巴胺神經之神經毒素。關於藉由將6-OHDA注入單側內側前腦束(MFB)而破壞了自單側黑質向紋狀體投射之多巴胺神經的模型動物，已知會因左旋多巴或多巴胺受體促效劑等使腦內多巴胺神經系統活化之帕金森氏症治療藥而出現旋轉行動，可以該旋轉行動作為指標，對帕金森氏症治療藥之有用性進行評價。延長由左旋多巴引起之旋轉行動時間會導致帕金森氏症中之ON時間的延長。為了評價本發明化合物之ON時間延長效果，使用本模型而對左旋多巴誘發旋轉行動時間之延長進行評價。
於本試驗中，使用雄性Slc:韋斯大鼠(Japan SLC股份有限公司)。於毀損術實施時之麻醉30分鐘前腹腔內投予地昔帕明(25 mg/kg)。麻醉下將大鼠固定於腦固定裝置，將6-OHDA(含0.02%抗壞血酸)9 μg/4 μL歷時4分鐘投予至前腦內側神經束(以前囟作為起點，AP：-4.4 mm，ML：1.5 mm，DV：7.8 mm)。於手術2週後，將鹽酸阿樸嗎啡(0.5 mg/kg)皮下投予，觀察旋轉運動，採用1分鐘內旋轉7次以上之大鼠作為模型動物。
於旋轉行動觀察之60分鐘前，經口投予本發明化合物(實施例1、2、3、5、8、13及14，且分別為10 mg/kg或30 mg/kg)至該等動物，於旋轉行動觀察之20分鐘前腹腔內投予以游離體重量換算計包含左旋多巴之1/4量之苄絲肼之鹽酸左旋多巴甲酯(換算為左旋多巴游離體重量為5 mg/kg)。觀察120分鐘旋轉行動，將觀察開始後100分鐘至120分鐘之期間之旋轉數作為晚發相旋轉數進行合計。
圖15中表示其結果，實施例1、2、13、及14之化合物以及作為MAOB抑制劑之雷沙吉蘭(0.6 mg/kg)使晚發相旋轉數顯著地增加。又，於實施例3、5、及8之化合物以及作為MAOB抑制劑之沙芬醯胺時，雖未觀察到統計上的顯著差異，但顯示出增加晚發相旋轉數之傾向。
該結果顯示，本發明之化合物可使用於帕金森氏症治療之左旋多巴之效果持續。同樣地，對於人類，亦期待使用先前公知之操作流程，會具有於利用左旋多巴之帕金森氏症治療中ON時間之延長效果。 圖15中，(A)N＝12、(B)N＝10、11或12、(C)N＝9或11、(D)N＝7或12、(E)N＝10或11、(F)N＝12或16、(G)N＝12或16、(H)N＝10、11或12、(I)N＝10或11。又，#及##分別表示在與L-DOPA單獨投予組之統計學比較(Dunnett檢定)中為p＜0.05及p＜0.01。
試驗例4. 他克林誘發帕金森氏症震顫模型中之抗震顫作用 關於帕金森氏症中被觀察到之震顫，認為其一個原因在於：由於腦內之多巴胺量減少，故乙醯膽鹼神經系統相對變得過度活躍而導致發病。本模型中，藉由乙醯膽鹼酯酶抑制藥而使乙醯膽鹼神經系統活化，從而導致腦內之多巴胺與乙醯膽鹼失衡，由此引起震顫症狀，因此本模型作為模擬帕金森氏症中之震顫之藥劑誘發性模型廣為人知。使用本模型，對本發明化合物於帕金森氏症中之震顫抑制效果進行評價。
本試驗中，使用雄性Slc:SD大鼠(Japan SLC股份有限公司)。經口投予本發明化合物(實施例1(10 mg/kg、30 mg/kg或100 mg/kg)、實施例13(3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg或100 mg/kg))，於1小時後腹腔內投予他克林(2.5 mg/kg)。在投予他克林之10分鐘後，計數下顎震顫數10分鐘。結果如圖16所示。實施例1及13之化合物顯著地減少了每單位時間之下顎震顫次數。
該結果顯示，本發明之化合物在經口投予時有可能緩和帕金森氏症中之震顫症狀。同樣地，對於人類，亦期待使用先前公知之操作流程，會具有帕金森氏症震顫之治療效果。 圖16中，(A)N＝9或10、(B)N＝10或12。又，#及##分別表示在與他克林單獨投予組之統計學比較(Dunnett檢定)中為p＜0.05及p＜0.01。
試驗例5. 左旋多巴誘發運動困難抑制效果 基於6-羥多巴胺(6-OHDA)之單側黑質紋狀體多巴胺神經破壞模型如試驗例2中所記載，通用於帕金森氏症治療藥之藥效評價。另一方面，已知對本模型反覆投予左旋多巴會誘發運動困難，此情況類似於在臨床上長期服用左旋多巴會使帕金森氏症患者產生運動困難。使用本模型，對本發明化合物對於由反覆投予左旋多巴帶來之運動困難誘發的影響進行評價。
如試驗例2中記載，製作單側黑質紋狀體多巴胺神經破壞模型。於左旋多巴之反覆投予開始前一天，向腹腔內投予包含鹽酸苄絲肼(22.8 mg/kg)之鹽酸左旋多巴甲酯(5.86 mg/kg)(以游離體重量換算計為4：1)，在投予後20分鐘直至140分鐘為止之期間觀察旋轉行動。自出現旋轉行動之個體中，使用總旋轉數(投予後20～140分鐘)、旋轉後期(投予後120～140分鐘)及旋轉持續時間這3個因子，以各群中之分散變得均等之方式進行分組。
在分組之2天後，將鹽酸左旋多巴甲酯(6 mg/kg)及鹽酸苄絲肼(12 mg/kg)以1天1次之方式反覆投予2週。又，實施例1之化合物(30 mg/kg或100 mg/kg)及13之化合物(30 mg/kg或100 mg/kg)及作為MAOB抑制劑之雷沙吉蘭(0.2 mg/kg或0.6 mg/kg)於左旋多巴投予之1小時前每天經口投予。
於反覆投予1週及2週之期間進行運動困難評價。於L-DOPA投予後，在運動困難測定用之透明圓筒籠中放入各大鼠，20分鐘後每隔20分鐘進行1分鐘行動觀察，而進行運動困難樣症狀之評分。評分係基於大鼠用異常不自主運動量表(Abnormal Involuntary Movement Scales)(AIMS; Neurobiology of Disease 10, 165-186 (2002))來進行(評價內容：[旋轉行動]向破壞相反側之旋轉行動；[上肢之活動]不隨意之伸曲、掌部之開合、腕部之上下、舞蹈病樣之顫抖、肌肉緊張不足樣之硬直；[體軸之狀態]上半身、頭部向破壞相反側之扭轉、失去平衡跌倒、肌肉緊張不足樣之姿勢之維持；[口舌]顎部之不隨意異常運動、舌向前方突出；[評分]0：無、1：未達30秒出現、2：30秒以上出現、3：經常出現(因聲音等之刺激而停止)、4：經常出現(不會因聲音等之刺激而停止))。觀察係於左旋多巴投予後進行至多180分鐘。
結果如圖17所示。於實施例1及13之化合物之反覆投予組中，抑制由左旋多巴反覆投予引起之運動困難之發病，並在與溶劑反覆投予組之比較中觀察到統計上的顯著差異。另一方面，於作為MAOB抑制劑之雷沙吉蘭反覆投予組中，使由左旋多巴反覆投予引起之運動困難顯著惡化。該結果顯示，本發明之化合物於反覆經口投予時有可能抑制帕金森氏症中之左旋多巴誘發運動困難的發病。同樣地，對於人類，亦期待使用先前公知之操作流程，會具有因長期服用左旋多巴而發病之藥劑誘發性運動困難之發病抑制效果。 圖17中，(A)N＝10、(B)N＝10或11、(C)N＝10。又，##表示在L-DOPA與溶劑反覆投予組之統計學比較(Dunnett檢定)中為p＜0.01。
試驗例6. 單胺氧化酶B(MAOB)抑制活性 MAOB係與以多巴胺為代表之內源性單胺神經傳導物質之氧化性脫胺基酸反應相關之酵素。MAOB抑制劑藉由抑制多巴胺分解而使腦內之多巴胺濃度上升，從而改善帕金森症候群，另一方面，因過度之多巴胺濃度上升，亦會導致產生運動困難等副作用。對本發明之化合物對於大鼠紋狀體及猴紋狀體之MAOB的抑制活性進行評價。
藉由以下方法製備包含MAOB之突觸線粒體組分。對於雄性Slc:韋斯大鼠(Japan SLC股份有限公司)及雄性食蟹猴(HAMRI股份有限公司)紋狀體，組織之濕重量每1 g，添加10 mL之0.32 mol/L之蔗糖水溶液來進行勻漿化。將勻漿於4℃條件下以1,000 g進行10分鐘離心分離而獲得上清液，將所獲得之上清液再次於4℃條件下以17,200 g進行20分鐘離心分離。於所獲得之沈澱物中添加相對於原本之組織濕重量1 g為10 mL之製備緩衝液(10 mmol/L Tris-HCl緩衝液(pH值7.4)、0.25 mol/L 蔗糖水溶液、0.5 mmol/L EDTA-2K)並進行懸浮，再次於4℃條件下以17,200 g進行20分鐘離心分離。於所獲得之沈澱物中添加相對於原本之組織濕重量1 g為40 mL之製備緩衝液，進行懸浮後，用作酶勻漿液。
作為MAOB之分解基質，使用經 14C標記之β苯基乙基胺([ 14C]β-PEA)。將[ 14C]β-PEA及稀釋成各種濃度之本發明之化合物與酶勻漿液一同在37℃條件下下保溫特定時間後，藉由添加3 mol/L之冰浴冷卻HCl而使反應終止。反應產物係利用水飽和甲苯及乙酸乙酯之1：1混合物進行萃取。分取有機層上清液，添加液體閃爍液(ACSII、GE Life Science公司)，利用液體閃爍計數器(TRI-CARB 3100TR, Packard)定量放射活性。化合物之IC 50值係將自複數次試驗獲得之各濃度之抑制率資料應用於雙參數對數模型而求出。再者，作為實驗系統之陽性對照化合物，有選擇地使用作為MAOB抑制劑之沙芬醯胺。
表13中顯示其結果，沙芬醯胺顯示出較強之MAOB抑制活性，相對於此，本發明之化合物之MAOB抑制活性均極弱。綜合地探討該結果與[試驗例1]及[試驗例2]之結果，顯示本發明化合物係不依賴於MAOB抑制之左旋多巴增強藥。 [表13]
實施例 大鼠紋狀體 MAOB IC 50(μmol/L)
1 349
2 ＞600
3 101
4 389
5 ＞600
6 ＞600
7 ＞600
8 ＞600
10 ＞600
11 ＞600
12 150
13 ＞600
14 ＞600
沙芬醯胺(陽性對照) 0.193
試驗例7. 駱駝蓬鹼誘發自發性震顫模型中之抗震顫作用 廣泛使用投予駱駝蓬鹼之試驗作為自發性震顫之動物模型。駱駝蓬鹼會使髓質之下橄欖核活動過多，由此引起與運動控制相關之小腦-丘腦-皮質環路之腦網絡異常，而誘發自發性震顫之特徵性動作性震顫。針對本發明化合物對因駱駝蓬鹼急性投予所誘發之震顫的抑制效果進行了研究。
對於雄性Crl:CD1小鼠(6～7週齡)(Charles River Laboratories Japan股份有限公司)，腹腔內投予駱駝蓬鹼(30 mg/kg)，而誘發震顫。本發明化合物(實施例1(25 mg/kg或50 mg/kg)、實施例13(25 mg/kg或50 mg/kg)、實施例14(3.125 mg/kg、6.25 mg/kg、12.5 mg/kg或25 mg/kg))係於駱駝蓬鹼投予之1小時前進行經口投予。又，於駱駝蓬鹼投予之20分鐘前腹腔內投予生理鹽水或陽性對照化合物之β-普萘洛爾(10 mg/kg)。關於小鼠，在駱駝蓬鹼投予之35分鐘前在驚愕反應裝置(O'hara & Co., Ltd.，東京)之隔音箱內所存在之測定籠(水平方向上接地之丙烯酸樹脂製圓筒，
Figure 02_image223
65 mm，長度145 mm)中各放入1隻小鼠。將小鼠所引起之振動資料作為震顫現象經時性地記錄。放入動物後，記錄即將投予駱駝蓬鹼之前之20分鐘(PRE)及剛投予後之20分鐘(POST)。針對時間序列信號資料，使用作為分析軟體之VitalTracer及BIMUTAS II-A(均為Kissei Comtech Co., Ltd.，松本市)進行頻率分析。抽選出12～15 Hz或12～18 Hz之光譜含量作為伴隨震顫而增加之值，並藉由以下之式算出各個體之震顫強度T。 T＝POST/PRE
結果如圖18所示。實施例1、13及14之化合物抑制了駱駝蓬鹼誘發震顫。作為自發性震顫治療劑用於臨床之β-普萘洛爾亦顯著地抑制駱駝蓬鹼誘發震顫。該等情況顯示本發明化合物對於自發性震顫較為有效。同樣地，對於人類，亦期待使用先前公知之操作流程，會具有自發性震顫之治療效果。 圖18中，(A)N＝11或12、(B)N＝16、(C)N＝7、13或14。又，**表示在與駱駝蓬鹼單獨投予組之統計學比較(Welch's t檢定)中為p＜0.01。#及##分別表示在與駱駝蓬鹼單獨投予組之統計學比較(Dunnett檢定)中為p＜0.05及p＜0.01。
試驗例8. 化學療法誘發性周邊神經病變模型中之抗觸感痛作用 作為化學療法誘發性周邊神經病變之一，有由抗癌劑順鉑或奧沙利鉑等鉑製劑引起之神經元病導致之感覺障礙，該障礙即便於藥劑中止後亦不易恢復。對針對由反覆投予奧沙利鉑所導致之感覺障礙的治療效果進行了研究。
對於雄性Crl:CD(SD)大鼠(7週齡)(Charles River Laboratories Japan股份有限公司)，將奧沙利鉑(5 mg/kg)在1週內1天進行2次連續腹腔內投予1次共計6次，而製作化學療法誘發性周邊神經病變模型。實施例13之化合物(100 mg/kg)係1天進行反覆經口投予1次共計17次。再者，於奧沙利鉑投予日，實施例13之化合物係於奧沙利鉑投予之1小時前進行投予。陽性對照物質度洛西汀(30 mg/kg)係於丙酮檢驗之1小時前進行經口投予。在奧沙利鉑治療開始後之第18天進行丙酮檢驗。於丙酮檢驗中，將0.1 mL之丙酮噴射至大鼠後肢之足底，藉由評分(冷感得分(Cold Score))對大鼠反應進行評價。丙酮噴射後觀察20秒鐘，將沒有任何反應之情形視為0分而結束觀察，於20秒鐘內出現某種反應之情形時繼續進行觀察直至噴射40秒後，依據評價尺度進行評分。對左右後肢進行丙酮噴射各2次，而算出總分。
評價尺度如以下所示。 得分0：無反應；得分1：出現跺腳(Stamping)、抽動(Flicking)等行動(瞬時或1次)；得分2：持續出現或出現複數次跺腳(Stamping)、抽動(Flicking)等行動；得分3：出現伴隨舔(Licking)、咬(Biting)等行動之逃避行動。
結果如圖19所示。反覆經口投予實施例13之化合物時，與溶劑反覆投予組相比，冷感得分(Cold Score)為顯著低值。又，臨床上用於由化學療法性周邊神經病變導致之觸感痛治療之度洛西汀單詞投予組之冷感得分(Cold Score)亦為顯著低值。此情況顯示，實施例13之化合物對於化學療法誘發性周邊神經病變(冷感觸感痛)較為有效。同樣地，對於人類，亦期待使用先前公知之操作流程，會具有對於化學療法性周邊神經病變之治療效果。 圖19中，N＝12。又，##表示在與奧沙利鉑＋溶劑反覆投予組之統計學比較(Wilcoxon檢定)中為p＜0.01。
試驗例9. 碳酸脫氫酶(CA)抑制活性 CA係催化自二氧化碳向碳酸氫鹽及質子之可逆性水合的鋅金屬酶家族。已知乙醯唑胺、托吡酯等具有磺醯胺骨架之化合物常常具有CA抑制活性，CA抑制劑因抑制腎小管之CA而引起高鈣尿症及尿pH值之上升，而導致產生尿路結石等嚴重之副作用(非專利文獻5)。由於本發明之化合物亦具有磺醯胺骨架，故而藉由以下方法對CA抑制作用進行評價。再者，此處，對於為在全身表現之高活性CA同功酶，且會被乙醯唑胺較強抑制之CA-II進行了研究。
CA-II之分解基質使用4-鄰硝基苯乙酸。藉由CA-II對4-鄰硝基苯乙酸進行脫水化而生成4-硝基苯酚。利用製備緩衝液(12.5 mmol/L 三羥甲基胺基甲烷、75 mmol/L NaCl、pH值7.5)以終濃度成為2 μg/mL之方式對市售之人CA-II(重組蛋白質、2184-CA、R&D Systems, Inc. USA)進行稀釋。加入4-鄰硝基苯乙酸(終濃度5 mmol/L)及製備成各濃度之本發明之化合物，於遮光條件下以37℃保溫30分鐘。加入緩衝液(12.5 mmol/L 三羥甲基胺基甲烷、pH值8.0)，使反應終止後，藉由吸光光度法(410 nm)，對作為反應產物之4-硝基苯酚之量進行定量。化合物之IC 50值係將自複數次試驗獲得之各濃度之抑制率資料應用於雙參數對數模型而求出。作為實驗系統之陽性對照化合物，使用作為CA抑制劑之托吡酯及乙醯唑胺。
結果如表14所示。托吡酯及乙醯唑胺均顯示出較強之CA-II抑制作用。另一方面，關於本發明化合物之CA-II抑制活性，可知除實施例3、4及8之化合物以外，總體較弱。該結果提示，本發明化合物使人類之尿路結石風險較低。 [表14]
實施例 人CA-II IC 50(μmol/L)
1 26.5
2 79.2
3 0.084
4 0.023
5 5.2
6 45.7
7 32.9
8 2.2
13 18.2
14 3.5
托吡酯(陽性對照) 0.17
乙醯唑胺(陽性對照) 0.014
試驗例10. 基於6-羥多巴胺(6-OHDA)之單側黑質紋狀體多巴胺神經破壞模型中之抗震顫作用 基於6-OHDA之單側黑質紋狀體多巴胺神經破壞模型如試驗例3中所記載，通用於帕金森氏症治療藥之藥效評價。進而於本模型中，已知會產生與帕金森氏症患者之震顫週期一致之下顎震顫，而亦可期待作為帕金森氏症之震顫模型。使用本模型，對本發明化合物於帕金森氏症中之震顫抑制效果進行評價。
如試驗例3中所記載，製作單側黑質紋狀體多巴胺神經破壞模型。經口投予實施例13之化合物(3 mg/kg)，於1小時後計數下顎震顫數10分鐘。結果如圖20所示。實施例13之化合物顯著地減少了每單位時間之下顎震顫次數。
該結果顯示，本發明之化合物於經口投予時有可能緩和帕金森氏症中之震顫症狀。同樣地，對於人類，亦期待使用先前公知之操作流程會具有帕金森氏症震顫之治療效果。 圖20中，N＝8。又，*表示在與溶劑投予組之統計學比較(Dunnett檢定)中為p＜0.05。
試驗例11. 小鼠腦切片中之神經細胞放電抑制作用 關於帕金森氏症或自發性震顫等神經疾病中之運動症狀，提示與由丘腦底核或小腦等之過度興奮引起之運動迴路調節異常相關。藉由針對小鼠腦切片之膜片鉗製測定，而測量本發明化合物於丘腦底核神經細胞及小腦浦金埃氏細胞中之自發放電頻度的調節作用。自雄性C57BL/6J小鼠(＞7週齡)(Charles River Laboratories Japan股份有限公司)摘除腦組織，於切片製作溶液中製作腦切片(切片製作溶劑之組成：92 mmol/L N-甲基-D-還原葡糖胺(NMDG)、25 mmol/L D-「葡萄糖、20 mmol/L HEPES、30 mmol/L NaHCO 3、0.5 mmol/L CaCl 2、10 mmol/L MgSO 4・7H 2O、2.5 mmol/L KCl、1.25 mmol/L NaH 2PO 4・2H 2O、2 mmol/L 硫脲、5 mmol/L 抗壞血酸、3 mmol/L 丙酮酸、12 mmol/L N-乙醯基-L-半胱胺酸(NAC)(pH值7.4、利用5%CO 2・95%O 2混合氣體進行通氣))。腦切片利用加溫至37℃之記錄溶液(記錄溶劑之組成：11.9 mmol/L NaCl、0.2 mmol/L CaCl 2、0.2 mmol/L MgSO 4・7H 2O、0.25 mmol/L KCl、0.125 mmol/L NaH 2PO 4・2H 2O(利用5%CO 2・95%O 2混合氣體進行通氣))培養30分鐘後，將該記錄溶液於室溫進行灌流，並實施膜片鉗製測定。玻璃電極內部之記錄溶液係使用1 mmol/L MgCl 2、20 mmol/L KCl、 1 mmol/L EGTA、10 mmol/L HEPES、4 mmol/L D-葡萄糖、123 mmol/L 葡萄糖酸鉀(pH值7.4)。使電極密接於記錄對象之細胞，確認形成了千兆歐姆等級之封接電阻，使電位固定在靜止膜電位附近，對電極施加陰壓而對細胞膜穿孔。作為刺激操作流程，施加+200 pA或+400 pA之電流400毫秒，記錄引起之活動電位。上述刺激操作流程係各電流量各實施10次。活動電位經由放大器(MultiClamp 700B)，利用數位轉化器(Digidata1400A)得到數位化。刺激控制及經數位化之活動電位之記錄時，使用Clampex(第10.2版)軟體(均為Molecular Device Corporation, Union City, CA, USA)。活動電位之記錄係實施2次，即在實施例13之化合物(500μmol/L)之添加前及添加後實施。於實施例13之化合物添加後之測定時，使包含實施例13之化合物之記錄溶液灌流10分鐘以上後，記錄活動電位。進行分析時，將實施例13之化合物添加後之電流刺激時之峰放電頻率相對於實施例13之化合物添加前之電流刺激時之峰放電頻率(Hz)的比換算為百分率，而作為各細胞之峰放電頻率之變化率。
結果如圖21所示。實施例13之化合物顯著地控制了(A)丘腦底核神經細胞及(B)小腦浦金埃氏細胞之峰放電頻率。該等結果提示，本發明化合物對於神經疾病中之運動症狀之治療較為有效。 圖21中，(A)N＝10或11、(B)N＝5或6。又，*表示在與溶劑添加組之統計學比較(Welch's t檢定)中為p＜0.05。
試驗例12. 抗焦慮樣作用 於帕金森氏症中，已知非運動症狀之一為精神症狀(抑鬱或焦慮)。針對本發明品之抗焦慮樣作用，使用小鼠高架式十字迷宮進行評價。再者，本試驗法通常廣泛地用作評價藥劑之抗焦慮樣作用之方法。
本試驗中，使用雄性Crl:CD1(ICR)小鼠(Charles River Laboratories Japan股份有限公司)。於試驗開始之1小時前經口投予溶劑、實施例13之化合物(3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg、或100 mg/kg)或陽性對照物質之二氮平(diazepam)(3 mg/kg)。於中央平台(將照度調整至80-100 Lux等級)上，將小鼠頭部朝向封閉臂放置而開始試驗，使小鼠自由地進行5分鐘探索行動。於小鼠身體之1/3進入臂中之情形時，以臂進入來進行計數，又，利用秒錶，對在開放臂之停留時間進行測量。計算進入開臂次數相對於總入臂次數之比例及開臂停留時間相對於探索時間5分鐘之比例。於高架式十字迷宮中，小鼠由於在沒有牆壁之開放臂中感覺到焦慮，故而不喜歡進入開放臂或進行探索行動。因此，以進入開臂次數相對於總入臂次數之比例或開臂停留時間相對於總探索時間之比例來進行評價之情形時，值會變小。在與溶劑投予組相比，藥劑投予組中該等比例較高之情形時，可判斷為具有抗焦慮樣作用之藥劑。
結果如圖22所示。二氮平(DZP)使進入開臂次數之比例及開臂停留時間之比例顯著地增加，此情況表示本試驗作為抗焦慮樣作用之評價系統成立。實施例13之化合物自10 mg/kg之劑量起顯著地使進入開臂次數之比例及開臂停留時間之比例割合增加。該結果提示，實施例13之化合物具有抗焦慮樣作用。 圖22中，媒劑：N＝13、DZP：N＝11、實施例13：3 mg/kg N＝7、10 mg/kg N＝13、30 mg/kg N＝12、100 mg/kg N＝13。**表示在溶劑投予組與二氮平投予組之統計學比較(Student's t檢定)中為p＜0.01。又，#及##表示在溶劑投予組與實施例13投予組之統計學比較(Dunnett's檢驗)中為p＜0.05及p＜0.01。
試驗例13. 對於睡眠/清醒階段之作用 於帕金森氏症中，已知有作為非運動症狀之失眠等睡眠障礙(入眠障礙或中途清醒等)，重要的是改善睡眠質量。針對本發明品對於睡眠之作用，測量大鼠睡眠腦電波並進行評價。
本試驗中，使用雄性Crlj:WI大鼠(Charles River Laboratories Japan股份有限公司)。對於麻醉下大鼠，於腹腔內置放射頻波發射機(HD-S02, Data Science International, Inc.)，於顱骨內部定位固定2個腦電波測定電極(額頂電極：前囟前方2 mm且正中線左側2 mm處；頭頂電極：前囟後方5 mm且正中線右側2 mm處)。於背側頸部之肌肉內置放肌電圖記錄用電極。設置手術後1週以上之恢復期間後，用於睡眠腦電波測定。
於即將明期之前向大鼠經口投予實施例13之化合物(30 mg/kg或100 mg/kg)，於隔音箱內之飼養籠中於500 Hz下持續6小時記錄腦電波及肌電。關於所記錄之信號，利用睡眠分析程式Sleepsign(version 3, Kissei Comtec Co., Ltd.)，每隔10秒分類為清醒/快速動眼睡眠/非快速動眼睡眠這3個階段並進行合計。具體而言，若有每個個體設定之閾值以上的肌電應答，則視為清醒，將除此以外視為睡眠。於睡眠中，將腦電波之頻率成分之δ波(0.5-4 Hz)之功率值事前超過每個個體設定之闕值的情形分類為非快速動眼睡眠，將θ波(4-8 Hz)之功率值超過0.5-80 Hz之功率值整體之40%的情形分類為快速動眼睡眠。
結果如圖23所示。實施例13之化合物劑量依賴性且顯著地縮短非快速動眼睡眠潛伏時間並且增加非快速動眼睡眠時間，而顯著地縮短清醒時間。另一方面，顯示出延長快速動眼睡眠潛伏時間之傾向並且劑量依賴性且顯著地縮短快速動眼睡眠時間。該等結果顯示，實施例13之化合物有可能改善入眠障礙或中途清醒等睡眠障礙。 於圖23中，各群N＝8。*、**及***表示在溶劑投予組與實施例13投予組之統計學比較(One-way ANOVA, followed by parametric Dunnett檢定)中分別為p＜0.05、p＜0.01及p＜0.001。 [產業上之可利用性]
本發明之化合物具有T型鈣離子通道抑制活性，因此可用作針對各種神經系統疾病或精神疾病之治療藥及/或預防藥。又，由於具有不依賴於MAOB抑制作用之左旋多巴誘發運動亢進增強作用，且較佳之化合物因碳酸脫氫酶抑制作用之減弱而使得腎結石風險降低，因此可用作安全性較高之與用以帕金森氏症治療之左旋多巴製劑之併用藥。又，由於在左旋多巴誘發運動困難模型中抑制了運動困難之發病，故而可用作不同於既有之與左旋多巴之併用藥且安全性較高的帕金森氏症治療藥及/或預防藥。此外，由於對於帕金森氏症震顫模型或自發性震顫模型顯示出有效性，故而亦可用作帕金森氏症中之震顫之治療藥或自發性震顫、進而神經系統疾病或精神疾病中被觀察到之帕金森症候群之治療藥及/或預防藥。又，於高架式十字迷宮中之抗焦慮樣作用或睡眠腦電波評價中顯示出非快速動眼睡眠潛伏時間之縮短或清醒時間之縮短作用，因此亦可用作針對精神症狀或睡眠障礙等帕金森氏症之非運動症狀之治療藥及/或預防藥。進而，由於在奧沙利鉑誘發疼痛模型中顯示出抗觸感痛作用，故而亦可用作神經性病變疼痛(尤其是化學療法誘發性周邊神經病變中之疼痛或觸感痛)之治療藥及/或預防藥。
圖1-1係表示實施例15中所進行之實施例13之化合物之X射線晶體結構圖。圖1-1係自正面觀察苯并異㗁唑環之圖。 圖1-2係表示實施例15中所進行之實施例13之化合物之X射線晶體結構圖。圖1-2係自側面觀察苯并異㗁唑環之圖。 圖2係實施例23中所進行之實施例13之化合物(形態I)之X射線粉末繞射圖案。x軸表示2θ值，y軸表示強度。 圖3係實施例23中所進行之實施例13之化合物(形態II)之X射線粉末繞射圖案。x軸表示2θ值，y軸表示強度。 圖4係實施例23中所進行之實施例13之化合物(形態III)之X射線粉末繞射圖案。x軸表示2θ值，y軸表示強度。 圖5係表示實施例24中所進行之與實施例13之化合物(形態I)相關之示差掃描熱量測定(DSC)。x軸表示溫度(℃)，y軸表示熱流量(瓦特/g)。 圖6係表示實施例24中所進行之與實施例13之化合物(形態II)相關之示差掃描熱量測定(DSC)。x軸表示溫度(℃)，y軸表示熱流量(瓦特/g)。 圖7係表示實施例24中所進行之與實施例13之化合物(形態III)相關之示差掃描熱量測定(DSC)。x軸表示溫度(℃)，y軸表示熱流量(瓦特/g)。 圖8係表示實施例25中所進行之與實施例13之化合物(形態I)相關之熱重量分析(TGA)。x軸表示溫度(℃)，y軸表示重量變動(%)。 圖9係表示實施例25中所進行之與實施例13之化合物(形態II)相關之熱重量分析(TGA)。x軸表示溫度(℃)，y軸表示重量變動(%)。 圖10係表示實施例25中所進行之與實施例13之化合物(形態III)相關之熱重量分析(TGA)。x軸表示溫度(℃)，y軸表示重量變動(%)。 圖11係表示實施例26中所進行之與實施例13之化合物(形態I)相關之動態蒸氣吸附(DVS)。x軸表示相對濕度(%)，y軸表示質量變動(%)。 圖12係表示實施例26中所進行之與實施例13之化合物(形態II)相關之動態蒸氣吸附(DVS)。x軸表示相對濕度(%)，y軸表示質量變動(%)。 圖13係表示實施例26中所進行之與實施例13之化合物(形態III)相關之動態蒸氣吸附(DVS)。x軸表示相對濕度(%)，y軸表示質量變動(%)。 圖14A～F係表示於試驗例2中，實施例1～5之化合物於利血平誘發帕金森氏症模型小鼠中對於左旋多巴誘發運動亢進之增強效果的圖。白色柱將左旋多巴單獨投予組之總運動量表示為100%，帶色柱表示左旋多巴與實施例化合物或雷沙吉蘭各自之投予量(mg/kg)併用投予時之總運動量相對於左旋多巴單獨投予組之總運動量的比例(%)。 圖15A～I係表示於試驗例3中，實施例1、2、3、5、8、13、及14之化合物於基於6-羥多巴胺(6-OHDA)之單側黑質紋狀體多巴胺神經破壞模型中之左旋多巴誘發旋轉行動之持續時間延長效果的圖。縱軸表示晚發相旋轉數(旋轉行動觀察開始後100分鐘至120分鐘之期間)。白色柱(Veh)表示左旋多巴單獨投予組，帶色柱表示左旋多巴與實施例化合物、沙芬醯胺或雷沙吉蘭之併用投予組以及所併用之各化合物之投予量(mg/kg)。 圖16A、B係表示於試驗例4中，實施例1及13之化合物於他克林誘發帕金森氏症震顫模型中之抗震顫作用之圖。縱軸表示他克林投予10分鐘後10分鐘期間之下顎震顫次數。白色柱(媒劑)表示他克林單獨投予組，帶色柱表示他克林與實施例化合物之併用投予組以及各實施例化合物之投予量(mg/kg)。 圖17A～C係表示於試驗例5中，實施例1及13之化合物之左旋多巴誘發運動困難抑制效果的圖。縱軸表示左旋多巴投予後20分鐘直至180分鐘為止每隔20分鐘進行評分後所得之運動困難樣症狀總得分。白色柱(MC)表示左旋多巴與溶劑反覆投予組，帶色柱表示左旋多巴與實施例化合物或雷沙吉蘭之併用反覆投予組以及所併用之各化合物之投予量(mg/kg)。 圖18A～C係表示於試驗例7中，實施例1、13及14之化合物於駱駝蓬鹼誘發自發性震顫模型小鼠中之震顫抑制效果的圖。縱軸表示由駱駝蓬鹼誘發之震顫之強度。白色柱(媒劑)表示駱駝蓬鹼單獨投予組，斜線柱(普萘洛爾)表示駱駝蓬鹼與β-普萘洛爾(10 mg/kg)之併用投予組，帶色柱表示駱駝蓬鹼與實施例化合物之併用投予組以及所併用之各化合物之投予量(mg/kg)。 圖19係表示於試驗例8中，實施例13之化合物於化學療法誘發性周邊神經病變模型中之抗冷感觸感痛作用之圖。縱軸表示丙酮試驗中之總分。白色柱表示奧沙利鉑重複治療前與重複治療後之奧沙利鉑＋溶劑反覆投予組，帶色柱表示奧沙利鉑＋實施例化合物或度洛西汀之反覆投予組。 圖20係表示於試驗例10中，實施例13之化合物於6-OHDA單側黑質紋狀體多巴胺神經破壞模型中顯示抗震顫作用之圖。縱軸表示本模型中10分鐘之下顎震顫次數。白色柱(媒劑)表示溶劑投予組，帶色柱表示實施例化合物之投予組以及其投予量(mg/kg)。 圖21係表示於試驗例11中，實施例13之化合物於小鼠腦切片中之神經細胞放電抑制作用之圖。縱軸表示藉由膜片鉗製法所測得之神經細胞中實施例化合物添加前與添加後之峰放電頻率之比的百分率。A、B分別表示丘腦底核神經細胞及小腦浦金埃氏細胞中之結果。化合物之劑量係以灌流腦切片之記錄溶液中之濃度(μmol/L)表示。 圖22係表示於試驗例12中，實施例13之化合物之抗焦慮作用之圖。圖22A中之縱軸表示進入開臂次數相對於總入臂次數之比例，圖22B中之縱軸表示開臂停留時間相對於總探索時間之比例。白色柱(媒劑)表示溶劑投予組，斜線柱(DZP_3)表示用作陽性對照物質之抗焦慮藥即二氮平(diazepam)3 mg/kg投予組，帶色柱表示實施例13之投予組，柱之下限所記載之數字表示其投予量。 圖23係表示於試驗例13中，實施例13之化合物對於(A)非快速動眼睡眠潛伏時間、(B)快速動眼睡眠潛伏時間、(C)清醒時間、(D)非快速動眼睡眠時間、(E)快速動眼睡眠時間之作用的圖。縱軸以分數表示投予後6小時為止之合計時間。白色柱表示溶劑投予組，灰色柱係實施例13之化合物投予量組，並以數字表示投予量(mg/kg)。

Claims (35)

  1. 一種化合物、或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物由式(1)表示， [化1]
    Figure 03_image225
    [式中， R 1表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2表示與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)]。
  2. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1為氫、氟、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為氟、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一同構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由氟、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1為氫、氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一起構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素、或C 1-3烷氧基(該烷氧基可經1～3個氟取代)。
  6. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R 1為氫、氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2為氟、或C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由氟、羥基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，或者 R 1及R 2為與其等所鍵結之碳原子一起構成C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由氟、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)之基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，為氫、鹵素、或C 1-3烷氧基(該烷氧基可經1～3個氟取代)。
  7. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自以下之化合物： 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、 2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟甲烷磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1,1-二氟甲烷磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-1-磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丁烷-1-磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟乙烷-1-磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺、 1-(5-甲氧基-1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、 1-(5-氟-1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、 1-(5-氯-1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺。
  8. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自以下之化合物： 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、 2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟甲烷磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1,1-二氟甲烷磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-1-氟乙烷-1-磺醯胺、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺。
  9. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自以下之化合物： 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、 2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺、 1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)環丙烷-1-磺醯胺、 (1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺、或 (1S)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺。
  10. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至9中任一項之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。
  11. 一種由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如請求項1至9中任一項之化合物、或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  12. 如請求項11之治療劑及/或預防劑，其中由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病係如下多種疾病及障礙，其等包括：癲癇、癲癇發作、運動功能異常(與包括痙攣之肌肉痙攣相關之障礙、震顫、自發性震顫、亨爾頓氏舞蹈病、肌陣攣、抽搐、不寧腿症候群及肌肉緊張不足)、包括運動不能及僵體症候群之運動障礙及帕金森症候群(包括帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、突發性及藥劑誘發性帕金森症候群、腦炎後帕金森症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底核退化症、路易體癡呆、小腦性運動失調、帕金森症候群-ALS癡呆複合症及基底節鈣化)、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、藥劑誘發性運動困難、傷害感受性疼痛(外傷痛、偏頭痛、頭痛、慢性疼痛(腰背部痛、風濕性關節痛、肌肉纖維疼痛、骨關節炎等)、炎症性疼痛)、神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)、疲勞(帕金森疲勞、多發性硬化症疲勞、由睡眠障礙或晝夜節律之障礙引起之疲勞、包括投藥誘發性帕金森症候群之慢性疲勞症候群等)、偏頭痛、精神分裂症、自閉症、妥瑞症候群、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮(包括廣泛性焦慮症、驚恐障礙及強迫症)、睡眠障礙(包括失眠症、睡眠過度、發作性睡病、快速動眼睡眠障礙)、抑鬱症中之睡眠障礙、心律不整、高血壓、癌、糖尿病、不孕症及性功能障礙。
  13. 如請求項11之治療劑及/或預防劑，其中由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病係帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙、便秘、睡眠障礙、記憶障礙、抑鬱、焦慮、頭痛、腰痛之症狀)、帕金森氏症中之左旋多巴誘發性運動困難、自發性震顫、焦慮(廣泛性焦慮症)、或神經性病變疼痛(帶狀疱疹痛、三叉神經痛、複雜性區域疼痛症候群、周邊神經病變(糖尿病性神經障礙、Hansen氏病等)、化學療法誘發性周邊神經病變、幻肢痛、中樞性疼痛(脊椎損傷後痛、腦中風後痛等)、格巴二氏症候群伴發之疼痛、多發性硬化症伴發之疼痛、帕金森氏症伴發之疼痛、神經性病變疼痛伴發之痛覺過敏或觸感痛)。
  14. 如請求項11之治療劑及/或預防劑，其中由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病係帕金森氏症(包括震顫、肌肉僵硬/肌強硬、運動不能/運動減退、姿勢反射障礙)、自發性震顫、或化學療法誘發性周邊神經病變。
  15. 一種用以治療及/或預防由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病之方法，其包括向需要治療之患者投予治療上有效量之如請求項1至9中任一項之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。
  16. 一種如請求項1至9中任一項之化合物、或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病之治療劑及/或預防劑。
  17. 如請求項1至9中任一項之化合物、或其製藥學上所容許之鹽，其用於治療及/或預防由T型鈣離子通道異常引起之神經系統疾病或精神疾病。
  18. 一種醫藥，其含有如請求項1至9中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，用以治療與T型鈣離子通道異常相關之疾病，其特徵在於：與選自分類為帕金森氏症治療藥、自發性震顫治療藥、或神經性病變疼痛治療藥之藥劑中之至少1種以上之藥劑併用。
  19. 一種醫藥，其係將含有如請求項1至9中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥，與選自分類為帕金森氏症治療藥、自發性震顫治療藥、或神經性病變疼痛治療藥之藥劑中之至少1種以上之藥劑組合而成。
  20. 一種醫藥，其含有如請求項1至9中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，用以治療神經系統疾病或精神疾病，其特徵在於：與選自分類為帕金森氏症治療藥、自發性震顫治療藥、或神經性病變疼痛治療藥之藥劑中之至少1種以上之藥劑併用。
  21. 一種式(2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法， [化2]
    Figure 03_image227
    [式中， R 1A表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，此處，R 1A與R 2A為不同之取代基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)]， 該製造方法包括下述步驟1～3； (步驟1)使式(3)： [化3]
    Figure 03_image229
    [式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、及R 6表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽與式(4a)或(4b)： [化4]
    Figure 03_image231
    [式中，R 7表示選自2-(甲氧基羰基)乙基、均三甲苯羰氧基甲基、2-苯并噻唑基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、羥基、氰基、硝基、胺基(該胺基可經1～2個C 1-3烷基取代)、羧酸、胺甲醯基(該胺甲醯基之胺基部分可經1～2個C 1-3烷基取代)、C 1-6烷氧基羰基所組成之群中之1～3個取代基取代)、2-吡啶基、2-嘧啶基或2-(三甲基矽烷基)乙基中之能夠釋出亞磺酸鹽的脫離基] 所表示之化合物或其鹽反應而製造式(5)： [化5]
    Figure 03_image233
    [式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟2)使式(5)所表示之化合物或其鹽氧化，而製造式(6)： [化6]
    Figure 03_image235
    [式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟3)將式(6)所表示之化合物或其鹽之R 7去除，進行磺醯胺化，而製造式(2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之步驟。
  22. 如請求項21之製造方法，其包括以下之步驟； (步驟4a)使用選自脂肪酶、酯酶、醯胺酶、或蛋白酶中之水解酶，將式(7)： [化7]
    Figure 03_image237
    [式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5及R 6表示與請求項21相同之基，R 8表示C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基羰氧基甲氧基] 所表示之化合物或其鹽光學選擇性地水解，而製造式(3)所表示之化合物之步驟。
  23. 如請求項21之製造方法，其中R 1A為氫，且包括以下之步驟； (步驟4b)使用選自還原酶、及NADH或NADPH中之輔酶，將式(8)： [化8]
    Figure 03_image239
    [式中，R 2A、R 3、R 4、R 5及R 6表示與請求項21相同之基] 所表示之化合物或其鹽光學選擇性地還原，而製造式(3)所表示之化合物之步驟。
  24. 如請求項21至23中任一項之製造方法，其中R 7為2-苯并噻唑基。
  25. 如請求項22或24之製造方法，其中R 8為甲基，水解酶為脂肪酶。
  26. 如請求項23或24之製造方法，其中R 2A為甲基，還原酶為羰基還原酶或醇脫氫酶。
  27. 一種式(2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法， [化9]
    Figure 03_image241
    [式中， R 1A表示氫、鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2A表示鹵素、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)，此處，R 1A與R 2A為不同之取代基， R 3、R 4、R 5及R 6相同或不同，表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、C 3-6環烷基(該環烷基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或C 1-6烷氧基(該烷氧基可經獨立地選自由鹵素、羥基、C 3-6環烷基及C 1-3烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)]， 該製造方法包括下述步驟1～2； (步驟1)使式(9)： [化10]
    Figure 03_image243
    [式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、及R 6表示與上述相同之基，X 1A表示鹵素] 所表示之化合物或其鹽與式(10)： [化11]
    Figure 03_image245
    [式中，P 1A表示2-茚醇-1-基、2-苯基乙烷-1-醇-2-基、或3-甲基丁烷-1-醇-2-基，P 2A表示氫或苄基(該基於苯環上可經獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基所組成之群中之1～5個取代基取代)] 所表示之光學活性化合物或其鹽反應而進行非鏡像異構物拆分，而製造式(11)： [化12]
    Figure 03_image247
    [式中，R 1A、R 2A、R 3、R 4、R 5、R 6、P 1A、及P 2A表示與上述相同之基] 所表示之化合物或其鹽之步驟； (步驟2)對式(11)所表示之化合物或其鹽進行去保護，而製造式(2)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之步驟。
  28. 如請求項27之製造方法，其中R 1A為氫，R 2A為甲基。
  29. 如請求項27或28之製造方法，其中P 1A為2-茚醇-1-基，P 2A為氫。
  30. 一種形態I之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其於X射線粉末繞射中，在5.7°±0.2、及17.3°±0.2°處具有繞射角(2θ°)波峰。
  31. 一種形態I之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其於X射線粉末繞射中，具有選自5.7°±0.2、14.1±0.2°、17.3°±0.2°、19.1°±0.2°、19.3±0.2°、21.6°±0.2°、22.5±0.2°、23.1°±0.2°、23.3°±0.2°、及26.5°±0.2°中之4個以上之繞射角(2θ°)波峰。
  32. 一種形態II之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其於X射線粉末繞射中，在8.7°±0.2°、及17.6°±0.2°處具有繞射角(2θ°)波峰。
  33. 一種形態II之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其於X射線粉末繞射中，具有選自8.7°±0.2°、13.5°±0.2°、15.5°±0.2°、17.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.6°±0.2°、22.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.8°±0.2°、及35.2°±0.2°中之4個以上之繞射角(2θ°)波峰。
  34. 一種形態III之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其於X射線粉末繞射中，在11.1°±0.2°、及20.3°±0.2°處具有繞射角(2θ°)波峰。
  35. 一種形態III之結晶形態之(1R)-1-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙烷-1-磺醯胺，其於X射線粉末繞射中，具有選自11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、17.0°±0.2°、20.3°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、22.4°±0.2°、24.8°±0.2°、26.3°±0.2°、及27.9°±0.2°中之4個以上之繞射角(2θ°)波峰。
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