KR20230035592A

KR20230035592A - 벤조이소옥사졸 유도체

Info

Publication number: KR20230035592A
Application number: KR1020237003716A
Authority: KR
Inventors: 도모유키 다나카; 요시아키 이소베; 히로유키 기타노; 히로아키 다나카; 슌 나라이; ?? 나라이
Original assignee: 스미토모 파마 가부시키가이샤
Priority date: 2020-07-07
Filing date: 2021-07-06
Publication date: 2023-03-14
Also published as: US20230202991A1; BR112022024340A2; TW202214580A; MX2023000437A; JP7326624B2; US11535599B2; US20220289694A1; WO2022009863A1; AU2021303974A1; EP4180090A1; CA3183354A1; CN115836058A; JPWO2022009863A1

Abstract

본 발명은 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(식 중, R¹은 수소 등을 나타내고, R²는 할로겐 등을 나타내고, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 수소 등을 나타낸다)을 유효 성분으로서 함유하는, 여러가지 신경계 질환 또는 정신 질환에 대한 치료제에 관한 것이다.

Description

벤조이소옥사졸 유도체

본 발명은 칼슘 채널 저해 활성을 갖는 벤조이소옥사졸 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 그들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 또는 파킨슨병 치료제, 본태성 진전 치료제 및 신경인성 동통 치료제에 관한 것이다.

세포막 상에 있는 칼슘 채널은, 전위 의존형 채널 단백질의 다종다양한 슈퍼패밀리의 하나이며, 세포 외액으로부터 세포 내로의 Ca²⁺ 이온의 진입을 제어하는 막 관통형 서브유닛 단백질이다. 생체 세포에 있어서 존재하는 전위 의존형 칼슘 채널은 개구하는 전위에 따라, 고전위에서 활성화되는 L형(Cav.1) 및 비L형(P/Q형, N형 및 R형)(Cav.2)과 저전위에서 활성화되는 T형(Cav.3)으로 분류된다. L형 채널은 골격근, 심장, 내분비 조직, 뇌, 망막 등에 발현이 보이고, 비L형은 신경 세포에 발현하고 있고, T형 채널은 뇌에 넓게 또한 풍부하게 발현하고 있다(비특허문헌 1).

T형 칼슘 채널은, 간질, 본태성 진전, 파킨슨병, 소뇌성 운동 실조, 통각 과민 및 알로디니아를 포함하는 신경인성 동통, 침해 수용성 동통, 편두통, 통합 실조증, 자폐증, 양극성 장애, 우울증, 불안, 수면 장애, 심부정맥, 고혈압, 암, 당뇨병, 불임증 및 성 기능 부전을 포함하는 다양한 질환 및 장애에 관여하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2, 3 및 4). 현재, 이들 질환 및 장애에 대한 치료제·치료 방법은 수많이 존재하는데, 그들의 효과가 환자의 치료 만족도를 충분히 충족하고 있다고는 할 수 없어, 보다 좋은 치료제의 등장은 지금도 열망되고 있는 바이다.

특허문헌 1 및 2에는, 벤조이소옥사졸 유도체가 기재되어 있지만, 후술하는 식 (1)로 표시되는 화합물과 화학 구조가 다르다.

일본 특허 공개 소53-77057호 미국 4172896호

Pharmacological Reviews 57(4) 397-409(2005) Drug Discovery Today 11(5/6) 245-253(2006) Neuron 98(3) 466-481(2018) Q. Ashton Acton, PhD.(Eds.), Ion Channels-Advances in Research and Application. 2013 Edition. ScholarlyEditionsTM, Atlanta, Georgia, pp. 1-106. 비뇨기과 정기 간행물 57, 125-128(2011)

본 발명의 과제는, 여러가지 신경계 질환 또는 정신 질환에 대한 치료약, 구체적으로는 파킨슨병 치료약, 본태성 진전 치료약 및 신경인성 동통 치료약으로서 유용한 화합물을 제공하는 데 있다.

본 발명자들은, 예의 연구를 행한 결과, 하기 식 (1)로 표시되는 화합물이 T형 칼슘 채널 저해 활성을 가짐을 알아내고, 항 파킨슨병 작용(레보도파 작용의 증강 효과 및 항진전 작용) 및 항본태성 진전 작용을 갖는 것, 추가로 화학 요법 유발성 말초 신경 장애에 대하여 유효함을 알아내고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 따르면, 하기 식 (1)로 표시되는 벤조이소옥사졸 유도체(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 칭하기도 한다)가 제공된다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[항 1]

식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[식 중,

R¹은, 수소, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고,

R²는, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내거나, 혹은

R¹ 및 R²는 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기를 나타내고,

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다.]

[항 2]

R¹이, 수소, 불소, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

R²가, 불소, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나, 혹은

R¹ 및 R²가 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기인,

항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 3]

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인,

항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 4]

R¹이, 수소, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

R²가, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나, 혹은

항 1 내지 3의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 5]

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 또는 C_1-3 알콕시(해당 알콕시는, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 된다)인,

항 1 내지 4의 어느 것에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 6]

R¹ 및 R²가 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기이며,

항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 7]

이하의 화합물로부터 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

2-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드(실시예 2),

벤조[d]이소옥사졸-3-일-플루오로메탄술폰아미드(실시예 3),

벤조[d]이소옥사졸-3-일-디플루오로메탄술폰아미드(실시예 4),

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드(실시예 5),

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-1-술폰아미드(실시예 6),

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)부탄-1-술폰아미드(실시예 7),

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-1-플루오로에탄-1-술폰아미드(실시예 8),

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-2-메틸프로판-1-술폰아미드(실시예 9),

1-(5-메톡시벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 10),

1-(5-플루오로벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 11),

1-(5-클로로벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 12),

(R)-1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드, 또는

(S)-1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 13, 또는 14).

[항 7a]

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

2-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드(실시예 2),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1-플루오로메탄술폰아미드(실시예 3),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1,1-디플루오로메탄술폰아미드(실시예 4),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드(실시예 5),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-1-술폰아미드(실시예 6),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)부탄-1-술폰아미드(실시예 7),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1-플루오로에탄-1-술폰아미드(실시예 8),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-2-메틸프로판-1-술폰아미드(실시예 9),

1-(5-메톡시-1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 10),

1-(5-플루오로-1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 11),

1-(5-클로로-1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 12),

(1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 13), 또는

(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 14).

[항 8]

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

2-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드(실시예 2),

벤조[d]이소옥사졸-3-일-플루오로메탄술폰아미드(실시예 3),

(R)-1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드, 또는

[항 8a]

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

2-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드(실시예 2),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1-플루오로메탄술폰아미드(실시예 3),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드(실시예 5),

(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 14).

[항 9]

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

2-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드(실시예 2),

(R)-1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드, 또는

[항 9a]

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

2-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드(실시예 2),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드(실시예 5),

(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 14).

[항 10]

항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

[항 11]

항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환의 치료제 및/또는 예방제.

[항 12]

T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환이, 간질, 발작성 질환, 운동 기능 이상(경련을 포함하는 근육 경축에 관련하는 장애, 진전, 본태성 진전, 헌팅턴 무도병, 미오클로누스, 틱, 하지 정지 불능 증후군 및 디스토니아), 무동증 및 경직 증후군을 포함하는 운동 장애 및 파킨소니즘(파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 돌발성 및 약제 유발성 파킨소니즘, 뇌염 후 파킨소니즘, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 대뇌 피질 기저 핵 변성증, 루이소체형 인지증, 소뇌성 운동 실조, 파킨소니즘-ALS 인지증 복합 및 대뇌 기저핵 석회화를 포함한다), 약제 유발성 디스키네시아, 침해 수용성 동통(외상통, 편두통, 두통, 만성 동통(요배부통, 류마티스성 관절통, 섬유근 통증, 골관절염 등), 염증성 동통), 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아), 피로(파킨슨 피로, 다발성 경화증 피로, 수면 장애 또는 일주기 리듬의 장애에 의해 야기되는 피로, 투약 유발성 파킨소니즘을 포함하는 만성 피로 증후군 등), 편두통, 통합 실조증, 자폐증, 질 드라 투렛 증후군, 양극성 장애, 우울증, 불안(전반적 불안 장애, 패닉 장애 및 강박성 장애를 포함한다), 수면 장애(불면증, 과면증, 수면 발작, 렘 수면 장애를 포함한다), 심부정맥, 고혈압, 암, 당뇨병, 불임증 및 성 기능 부전을 포함하는 다양한 질환 및 장애인, 항 11에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 12a]

T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환이, 간질, 발작성 질환, 운동 기능 이상(경련을 포함하는 근육 경축에 관련하는 장애, 진전, 본태성 진전, 헌팅턴 무도병, 미오클로누스, 틱, 하지 정지 불능 증후군 및 디스토니아), 무동증 및 경직 증후군을 포함하는 운동 장애 및 파킨소니즘(파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 돌발성 및 약제 유발성 파킨소니즘, 뇌염 후 파킨소니즘, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 대뇌 피질 기저 핵 변성증, 루이소체형 인지증, 소뇌성 운동 실조, 파킨소니즘-ALS 인지증 복합 및 대뇌 기저핵 석회화를 포함한다), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 약제 유발성 디스키네시아, 침해 수용성 동통(외상통, 편두통, 두통, 만성 동통(요배부통, 류마티스성 관절통, 섬유근 통증, 골관절염 등), 염증성 동통), 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아), 피로(파킨슨 피로, 다발성 경화증 피로, 수면 장애 또는 일주기 리듬의 장애에 의해 야기되는 피로, 투약 유발성 파킨소니즘을 포함하는 만성 피로 증후군 등), 편두통, 통합 실조증, 자폐증, 질 드라 투렛 증후군, 양극성 장애, 우울증, 불안(전반적 불안 장애, 패닉 장애 및 강박성 장애를 포함한다), 수면 장애(불면증, 과면증, 수면 발작, 렘 수면 장애를 포함한다), 우울증에 있어서의 수면 장애, 심부정맥, 고혈압, 암, 당뇨병, 불임증 및 성 기능 부전을 포함하는 다양한 질환 및 장애인, 항 11에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 13]

T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환이, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 본태성 진전, 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)인, 항 11에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 13a]

T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환이, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 본태성 진전, 불안(전반적 불안 장애), 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)인, 항 11에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 14]

T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환이, 파킨슨병에 있어서의 진전, 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애인, 항 11에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 14a]

T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환이, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애를 포함한다), 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애인, 항 11에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 15]

치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.

[항 16]

T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.

[항 17]

T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 18]

치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 본태성 진전, 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)의 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.

[항 18a]

치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 본태성 진전, 불안(전반적 불안 장애), 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)의 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.

[항 19]

파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 본태성 진전, 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.

[항 19a]

파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 본태성 진전, 불안(전반적 불안 장애), 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.

[항 20]

파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 본태성 진전, 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 20a]

파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 본태성 진전, 불안(전반적 불안 장애), 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 21]

치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병에 있어서의 진전, 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애의 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.

[항 21a]

치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애를 포함한다), 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애의 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.

[항 22]

파킨슨병에 있어서의 진전, 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.

[항 22a]

파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애를 포함한다), 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.

[항 23]

파킨슨병에 있어서의 진전, 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 23a]

파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애를 포함한다), 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[항 24]

파킨슨병 치료약, 본태성 진전 치료약, 또는 신경인성 동통 치료약으로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하는 것을 특징으로 하는, T형 칼슘 채널의 이상이 관여하는 질환을 치료하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.

[항 25]

항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약과, 파킨슨병 치료약, 본태성 진전 치료약, 또는 신경인성 동통 치료약으로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.

[항 26]

파킨슨병 치료약, 본태성 진전 치료약, 또는 신경인성 동통 치료약으로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 또는 정신 질환을 치료하기 위한, 항 1 내지 9(항 7a 내지 9a를 포함한다)의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.

[항 27]

식 (2):

[식 중,

R^1A는, 수소, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고,

R^2A는, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고, 여기에 있어서, R^1A와 R^2A는, 다른 치환기이며,

로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 하기의 공정 1 내지 3을 포함하는 제조 방법;

(공정 1) 식 (3):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 상기와 동일한 기를 나타낸다.]

으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 식 (4a) 또는 (4b):

[식 중, R⁷은, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 메시틸렌카르보닐옥시메틸, 2-벤조티아조일(해당 기는, 벤젠환 상에 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 수산기, 시아노, 니트로, 아미노(해당 아미노는, C_1-3 알킬에 의해 1 내지 2개 치환되어 있어도 된다), 카르복실산, 카르바모일(해당 카르바모일은, 아미노 부분이 C_1-3 알킬에 의해 1 내지 2개 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 2-피리딜, 2-피리미디닐 또는 2-(트리메틸실릴)에틸로부터 선택되는 술핀산염을 방출하는 것이 가능한 탈리기를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜서, 식 (5):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은, 상기와 동일한 기를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,

(공정 2) 식 (5)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 산화하고, 식 (6):

으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,

(공정 3) 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 R⁷을 제거하여 술폰아미드화하여, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정.

[항 28]

이하의 공정을 포함하는, 항 27에 기재된 제조 방법;

(공정 4a) 식 (7):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 항 27과 동일한 기를 나타내고, R⁸은, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬카르보닐옥시메톡시를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 리파아제, 에스테라아제, 아미다아제, 또는 프로테아제로부터 선택되는 가수 분해 효소를 사용하여 광학 선택적으로 가수 분해하여, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.

[항 29]

R^1A가 수소이며, 이하의 공정을 포함하는, 항 27에 기재된 제조 방법;

(공정 4b) 식 (8):

[식 중, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 항 27과 동일한 기를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 환원 효소 및 NADH 또는 NADPH로부터 선택되는 보효소를 사용하여 광학 선택적으로 환원하여, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.

[항 30]

R⁷이, 2-벤조티아조일인, 항 27 내지 29의 어느 것에 기재된 제조 방법.

[항 31]

R⁸이 메틸이며, 가수 분해 효소가 리파아제인, 항 28 또는 30에 기재된 제조 방법.

[항 32]

R^2A가 메틸이며, 환원 효소가, 카르보닐 환원 효소 또는 알코올 탈수소 효소인, 항 29 또는 30에 기재된 제조 방법.

[항 33]

식 (2):

[식 중,

로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 하기의 공정 1 내지 2를 포함하는 제조 방법;

(공정 1) 식 (9):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 상기와 동일한 기를 나타내고, X^1A는, 할로겐을 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 식 (10):

[식 중, P^1A는, 2-인다놀-1-일, 2-페닐에탄-1-올-2-일, 또는 3-메틸부탄-1-올-2-일을 나타내고, P^2A는, 수소 또는 벤질(해당 기는, 벤젠환 상에 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타낸다.]

으로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염을 반응시켜서 디아스테레오머 분할을 하고, 식 (11):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵, R⁶, P^1A 및 P^2A는, 상기와 동일한 기를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,

(공정 2) 식 (11)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈보호하여, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정.

[항 34]

R^1A가 수소이며, R^2A가 메틸인, 항 33에 기재된 제조 방법.

[항 35]

P^1A가 2-인다놀-1-일이며, P^2A가 수소인, 항 33 또는 34에 기재된 제조 방법.

[항 36]

식 (2-1):

[식 중,

(공정 1) 식 (3-1):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 식 (4a) 또는 (4b):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜서, 식 (5-1):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,

(공정 2) 식 (5-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 산화하고, 식 (6-1):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,

(공정 3) 식 (6-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 R⁷을 제거하여 술폰아미드화하여, 식 (2-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정.

[항 37]

이하의 공정을 포함하는, 항 36에 기재된 제조 방법;

(공정 4a) 식 (7):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 항 36과 동일한 기를 나타내고, R⁸은, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬카르보닐옥시메톡시를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 리파아제, 에스테라아제, 아미다아제, 또는 프로테아제로부터 선택되는 가수 분해 효소를 사용하여 광학 선택적으로 가수 분해하여, 식 (3-1)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.

[항 38]

R^1A가 수소이며, 이하의 공정을 포함하는, 항 36에 기재된 제조 방법;

(공정 4b) 식 (8):

[식 중, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 항 36과 동일한 기를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 환원 효소 및 NADH 또는 NADPH로부터 선택되는 보효소를 사용하여 광학 선택적으로 환원하여, 식 (3-1)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.

[항 39]

R⁷이, 2-벤조티아조일인, 항 36 내지 38의 어느 것에 기재된 제조 방법.

[항 40]

R⁸이 메틸이며, 가수 분해 효소가 리파아제인, 항 37 또는 39에 기재된 제조 방법.

[항 41]

R^2A가 메틸이며, 환원 효소가, 카르보닐 환원 효소 또는 알코올 탈수소 효소인, 항 38 또는 39에 기재된 제조 방법.

[항 42]

식 (2-1):

[식 중,

(공정 1) 식 (9):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 식 (10):

으로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염을 반응시켜서 디아스테레오머 분할을 하고, 식 (11-1):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,

(공정 2) 식 (11-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈보호하여, 식 (2-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정.

[항 43]

R^1A가 수소이며, R^2A가 메틸인, 항 42에 기재된 제조 방법.

[항 44]

P^1A가 2-인다놀-1-일이며, P^2A가 수소인, 항 42 또는 43에 기재된 제조 방법.

[항 45]

식 (2-2):

[식 중,

(공정 1) 식 (3-2):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 식 (4a) 또는 (4b):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜서, 식 (5-2):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,

(공정 2) 식 (5-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 산화하고, 식 (6-2):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,

(공정 3) 식 (6-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 R⁷을 제거하여 술폰아미드화하여, 식 (2-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정.

[항 46]

이하의 공정을 포함하는, 항 45에 기재된 제조 방법;

(공정 4a) 식 (7):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 항 45와 동일한 기를 나타내고, R⁸은, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬카르보닐옥시메톡시를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 산 또는 염기를 사용하여 가수 분해하여, 식 (3-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.

[항 47]

R^1A가 수소이며, 이하의 공정을 포함하는, 항 45에 기재된 제조 방법;

(공정 4b) 식 (8):

[식 중, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 항 45와 동일한 기를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 환원제를 사용하여 환원하여, 식 (3-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.

[항 48]

R⁷이, 2-벤조티아조일인, 항 45 내지 47의 어느 것에 기재된 제조 방법.

[항 49]

R^1A가 수소이며, R^2A가 메틸인, 항 45 내지 48의 어느 것에 기재된 제조 방법.

[항 50]

식 (2-2):

[식 중,

(공정 1) 식 (9):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 식 (10-2):

[식 중, P^1B 및 P^2B는, 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 질소 원자의 보호기를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜서, 식 (11-2):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵, R⁶, P^1B 및 P^2B는, 상기와 동일한 기를 나타낸다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,

(공정 2) 식 (11-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈보호하여, 식 (2-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정, 단, P^1B 및 P^2B가 모두 수소일 경우에는, 본 공정은 불필요하다.

[항 51]

R^1A가 수소이며, R^2A가 메틸인, 항 50에 기재된 제조 방법.

[항 52]

X선 분말 회절에 있어서, 5.7°±0.2 및 17.3°±0.2°에 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 I의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.

[항 53]

X선 분말 회절에 있어서, 5.7°±0.2, 14.1±0.2°, 17.3°±0.2°, 19.1°±0.2°, 19.3±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.5±0.2°, 23.1°±0.2°, 23.3°±0.2°, 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 4개 이상의 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 I의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.

[항 54]

X선 분말 회절에 있어서, 8.7°±0.2°, 및 17.6°±0.2°에 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 II의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.

[항 55]

X선 분말 회절에 있어서, 8.7°±0.2°, 13.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 17.6°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.6°±0.2°, 26.2°±0.2°, 26.8°±0.2°, 및 35.2°±0.2°로부터 선택되는 4개 이상의 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 II의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.

[항 56]

X선 분말 회절에 있어서, 11.1°±0.2°, 및 20.3°±0.2°에 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 III의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.

[항 57]

X선 분말 회절에 있어서, 11.1°±0.2°, 13.8°±0.2°, 17.0°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 24.8°±0.2°, 26.3°±0.2°, 및 27.9°±0.2°로부터 선택되는 4개 이상의 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 III의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.

본 발명의 화합물은, T형 칼슘 채널 저해 활성을 갖는 것으로부터, 여러가지 신경계 질환 또는 정신 질환(예를 들어, 간질, 본태성 진전, 파킨슨병, 소뇌성 운동 실조, 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 약제 유발성 디스키네시아, 통각 과민 및 알로디니아를 포함하는 신경인성 동통, 침해 수용성 동통, 편두통, 통합 실조증, 자폐증, 양극성 장애, 우울증, 불안, 수면 장애, 우울증에 있어서의 수면 장애, 심부정맥, 고혈압, 암, 당뇨병, 불임증 및 성 기능 부전 등)에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 모노아민 산화 효소 B(monoamine oxidase B, 이하 「MAOB」라고 한다) 저해 작용에 의하지 않는 레보도파 유발 운동 항진 증강 작용을 갖고, 바람직한 화합물에 있어서는 탄산 탈수 효소 저해 작용의 감약에 의해 신결석 리스크가 저감되어 있는 것으로부터, 안전성이 높은 파킨슨병 치료를 위한 레보도파 제제와의 병용약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 레보도파 유발 디스키네시아 모델에 있어서 디스키네시아의 발증을 억제한 것으로부터, 기존의 레보도파와의 병용약과는 달리 안전성이 높은 파킨슨병 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다. 추가로, 파킨슨병 진전 모델이나 본태성 진전 모델에 대하여 유효성을 나타낸 것으로부터, 파킨슨병에 있어서의 진전, 본태성 진전, 나아가 신경계 질환 또는 정신 질환에 인정되는 파킨소니즘의 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다. 또한, 옥살리플라틴 유발 동통 모델에 있어서 항 알로디니아 작용을 나타낸 것으로부터, 신경인성 동통(특히, 화학 요법 유발성 말초 신경 장애에 있어서의 동통이나 알로디니아)의 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다.

도 1a는, 실시예 15에서 행한 실시예 13의 화합물 X선 결정 구조도를 도시한다. 도 1a는 벤조이소옥사졸환을 정면으로부터 본 도면이다.
도 1b는, 실시예 15에서 행한 실시예 13의 화합물 X선 결정 구조도를 도시한다. 도 1b는 벤조이소옥사졸환을 옆에서 본 도면이다.
도 2는, 실시예 23에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 I)의 X선 분말 회절 패턴이다. x축은 2θ값, y축은 강도를 나타낸다.
도 3은, 실시예 23에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 II)의 X선 분말 회절 패턴이다. x축은 2θ값, y축은 강도를 나타낸다.
도 4는, 실시예 23에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 III)의 X선 분말 회절 패턴이다. x축은 2θ값, y축은 강도를 나타낸다.
도 5는, 실시예 24에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 I)에 관한 시차 주사 열량 측정(DSC)을 나타낸다. x축은 온도(℃), y축은 열류량(와트/g)을 나타낸다.
도 6은, 실시예 24에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 II)에 관한 시차 주사 열량 측정(DSC)을 나타낸다. x축은 온도(℃), y축은 열류량(와트/g)을 나타낸다.
도 7은, 실시예 24에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 III)에 관한 시차 주사 열량 측정(DSC)을 나타낸다. x축은 온도(℃), y축은 열류량(와트/g)을 나타낸다.
도 8은, 실시예 25에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 I)에 관한 열중량 분석(TGA)을 나타낸다. x축은 온도(℃), y축은 중량 변동(％)을 나타낸다.
도 9는, 실시예 25에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 II)에 관한 열중량 분석(TGA)을 나타낸다. x축은 온도(℃), y축은 중량 변동(％)을 나타낸다.
도 10은, 실시예 25에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 III)에 관한 열중량 분석(TGA)을 나타낸다. x축은 온도(℃), y축은 중량 변동(％)을 나타낸다.
도 11은, 실시예 26에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 I)에 관한 동적 증기 흡착(DVS)을 나타낸다. x축은 상대 습도(％), y축은 질량 변동(％)을 나타낸다.
도 12는, 실시예 26에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 II)에 관한 동적 증기 흡착(DVS)을 나타낸다. x축은 상대 습도(％), y축은 질량 변동(％)을 나타낸다.
도 13은, 실시예 26에서 행한 실시예 13의 화합물(형태 III)에 관한 동적 증기 흡착(DVS)을 나타낸다. x축은 상대 습도(％), y축은 질량 변동(％)을 나타낸다.
도 14는, 시험예 2에 있어서, 실시예 1 내지 5의 화합물에 관한, 레세르핀 유발 파킨슨병 모델 마우스에 있어서의 레보도파 유발 운동 항진에 대한 증강 효과를 도시하는 도면이다. 백색 칼럼은, 레보도파 단독 투여군의 토탈 운동량을 100％로서 나타내고, 착색 칼럼은, 레보도파 단독 투여군의 토탈 운동량에 대한 레보도파와 실시예 화합물 혹은 라사길린의 각각의 투여량(mg/kg)의 병용 투여에 있어서의 토탈 운동량의 비율(％)을 나타낸다.
도 15는, 시험예 3에 있어서, 실시예 1, 2, 3, 5, 8, 13 및 14의 화합물에 관한, 6-히드록시도파민(6-OHDA)에 의한 편측 흑질 선조체 도파민 신경 파괴 모델에 있어서의 레보도파 유발 회전 행동의 지속 시간 연장 효과를 도시하는 도면이다. 종축은, 후기 상회전수(회전 행동 관찰 개시부터 100분 내지 120분의 사이)를 나타낸다. 백색 칼럼(Veh)은 레보도파 단독 투여군을 나타내고, 착색 칼럼은, 레보도파와 실시예 화합물, 사피나미드 혹은 라사길린의 병용 투여군을, 병용하는 각각의 화합물의 투여량(mg/kg)과 함께 나타낸다.
도 16은, 시험예 4에 있어서, 실시예 1 및 13의 화합물에 관한, 타크린 유발 파킨슨병 진전 모델에 있어서의 항진전 작용을 도시하는 도면이다. 종축은, 타크린 투여 10분 후부터 10분간의 하악 진전 횟수를 나타낸다. 백색 칼럼(Vehicle)은 타크린 단독 투여군을 나타내고, 착색 칼럼은 타크린과 실시예 화합물의 병용 투여군을, 각각의 실시예 화합물의 투여량(mg/kg)과 함께 나타낸다.
도 17은, 시험예 5에 있어서, 실시예 1 및 13의 화합물에 관한, 레보도파 유발 디스키네시아 억제 효과를 도시하는 도면이다. 종축은, 레보도파 투여 후 20분부터 180분까지 20분마다 스코어 부여한 토탈 디스키네시아형 증상 스코어를 나타낸다. 백색 칼럼(MC)은 레보도파와 용매 반복 투여군을 나타내고, 착색 칼럼은 레보도파와 실시예 화합물 혹은 라사길린의 병용 반복 투여군을, 병용하는 각각의 화합물의 투여량(mg/kg)과 함께 나타낸다.
도 18은, 시험예 7에 있어서, 실시예 1, 13 및 14의 화합물에 관한, 하르말린 유발 본태성 진전 모델 마우스에 있어서의 진전 억제 효과를 도시하는 도면이다. 종축은, 하르말린에 의해 유발되는 진전의 강도를 나타낸다. 백색 칼럼(Vehicle)은 하르말린 단독 투여군을 나타내고, 사선 칼럼(Propranolol)은 하르말린과 β-프로프라놀롤(10mg/kg)의 병용 투여군을, 착색 칼럼은 하르말린과 실시예 화합물의 병용 투여군을, 병용하는 각각의 화합물의 투여량(mg/kg)과 함께 나타낸다.
도 19는, 시험예 8에 있어서, 실시예 13의 화합물에 관한, 화학 요법 유발성 말초 신경 장애 모델에 있어서의 항냉감 알로디니아 작용을 도시하는 도면이다. 종축은, 아세톤 시험에 있어서의 토탈 스코어를 나타낸다. 백색 칼럼은, 옥살리플라틴 반복 처치 전과 반복 처치 후의 옥살리플라틴+용매 반복 투여군을 나타내고, 착색 칼럼은 옥살리플라틴+실시예 화합물 혹은 둘록세틴의 반복 투여군을 나타낸다.
도 20은, 시험예 10에 있어서, 실시예 13의 화합물에 관한, 6-OHDA 편측 흑질 선조체 도파민 신경 파괴 모델에 있어서의 항진전 작용을 도시하는 도면이다. 종축은, 본 모델에 있어서의 10분간의 하악 진전 횟수를 나타낸다. 백색 칼럼(Vehicle)은 용매 투여군을 나타내고, 착색 칼럼은 실시예 화합물의 투여군을 그이 투여량(mg/kg)과 함께 나타낸다.
도 21은, 시험예 11에 있어서, 실시예 13의 화합물에 관한, 마우스 뇌 슬라이스에 있어서의 신경 세포 발화 억제 작용을 도시하는 도면이다. 종축은, 패치 클램프 방법에 의해 측정된, 신경 세포에 있어서의 실시예 화합물 첨가 전과 첨가 후의 스파이크 발화 빈도의 비를 백분율로 나타내고 있다. A, B는 각각 시상하핵 신경 세포 및 소뇌 푸르킨예 세포에 있어서의 결과를 나타낸다. 화합물의 용량은 뇌 슬라이스를 관류하는 기록 용액 중의 농도(μmol/L)로서 나타내고 있다.
도 22는, 시험예 12에 있어서, 실시예 13의 화합물에 관한, 항불안 작용을 도시하는 도면이다. 도 9a에 있어서의 종축은, 전체 암 진입 횟수에 대한 오픈 암 진입의 비율, 도 9b에 있어서의 종축은, 전체 탐색 시간에 대한 오픈 암 체재 시간의 비율을 나타낸다. 백색 칼럼(Vehicle)은 용매 투여군을 나타내고, 사선 칼럼(DZP_3)은 양성 대조 물질로서 사용한 항불안약인 디아제팜(diazepam)3mg/kg 투여군, 착색 칼럼은 실시예 13의 투여군을 나타내고, 칼럼의 하한에 기재된 숫자는 그의 투여량을 나타낸다.
도 23은, 시험예 13에 있어서, 실시예 13의 화합물에 관한, (A) 논렘 수면 잠복 시간, (B) 렘 수면 잠복 시간, (C) 각성 시간, (D) 논렘 수면 시간, (E) 렘 수면 시간에 대한 작용을 도시하는 도면이다. 종축은 투여 후 6시간까지의 합계 시간을 분으로 나타내고 있다. 백색 칼럼은 용매 투여군을 나타내고, 회색 칼럼은 실시예 13의 화합물 투여량군이며, 투여량(mg/kg)을 숫자로 나타낸다.

본 명세서에 있어서의 용어에 대해서 이하에 설명한다.

본 명세서에 있어서, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기일 경우에도 해당한다.

「할로겐」으로서는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 들 수 있다. 바람직하게는 불소, 또는 염소이다. 더욱 바람직하게는, 불소이다.

「C_1-6 알킬」이란, 탄소 원자수가 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C₆ 알킬」이란, 탄소 원자수가 6의 알킬을 의미한다. 다른 숫자의 경우도 마찬가지이다. 「C_1-6 알킬」로서, 바람직하게는 「C_1-4 알킬」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C_1-3 알킬」을 들 수 있다. 「C_1-3 알킬」의 구체예로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등을 들 수 있다. 「C_1-4 알킬」의 구체예로서는, 예를 들어, 상기 「C_1-3 알킬」의 구체예로서 든 것에 추가로, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 「C_1-6 알킬」의 구체예로서는, 예를 들어, 상기 「C_1-4 알킬」의 구체예로서 든 것에 추가로, 펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.

「C_3-6 시클로알킬」이란, 탄소 원자수가 3 내지 6의 환상 알킬을 의미하고, 일부 가교된 구조의 것도 포함된다. 「C_3-6 시클로알킬」로서, 바람직하게는 「C_3-5시클로알킬」을 들 수 있다. 「C_3-5시클로알킬」의 구체예로서는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 들 수 있다. 「C_3-6 시클로알킬」의 구체예로서는, 예를 들어, 상기 「「C_3-5시클로알킬」의 구체예로서 든 것에 추가로, 시클로헥실 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알콕시」란, 상기 「C_1-6 알킬」에 의해 치환된 옥시기를 의미한다. 「C_1-6 알콕시기」로서, 바람직하게는 「C_1-4 알콕시」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C_1-3 알콕시」를 들 수 있다. 「C_1-3 알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시 등을 들 수 있다. 「C_1-4 알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어, 상기 「C_1-3 알콕시」의 구체예로서 든 것에 추가로, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시를 들 수 있다. 「C_1-6 알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어, 상기 「C_1-4 알콕시」의 구체예로서 든 것에 추가로, 펜틸옥시, 3-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 1,1-디메틸프로폭시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알콕시카르보닐」이란, 상기 「C_1-6 알콕시」에 의해 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「C_1-6 알콕시카르보닐기」로서, 바람직하게는 「C_1-4 알콕시카르보닐」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C_1-3 알콕시카르보닐」을 들 수 있다. 「C_1-3 알콕시카르보닐」의 구체예로서는, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-메틸에톡시카르보닐 등을 들 수 있다. 「C_1-4 알콕시카르보닐」의 구체예로서는, 예를 들어, 상기 「C_1-3 알콕시카르보닐」의 구체예로서 든 것에 추가로, 부톡시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, 1-메틸프로폭시카르보닐, 2-메틸프로폭시카르보닐을 들 수 있다. 「C_1-6 알콕시카르보닐」의 구체예로서는, 예를 들어, 상기 「C_1-4 알콕시카르보닐」의 구체예로서 든 것에 추가로, 펜틸옥시카르보닐, 3-메틸부톡시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 2,2-디메틸프로폭시카르보닐, 1-에틸프로폭시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 4-메틸펜틸옥시카르보닐, 3-메틸펜틸옥시카르보닐, 2-메틸펜틸옥시카르보닐, 1-메틸펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알킬카르보닐옥시메톡시」란, 상기 「C_1-6 알킬」에 의해 치환된 카르보닐옥시메톡시기를 의미한다. 「C_1-6 알킬카르보닐옥시메톡시기」로서, 바람직하게는 「C_1-4 알킬카르보닐옥시메톡시」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C_1-3 알킬카르보닐옥시메톡시」를 들 수 있다. 「C_1-3 알킬카르보닐옥시메톡시」의 구체예로서는, 예를 들어, 메틸카르보닐옥시메톡시, 에틸카르보닐옥시메톡시, 프로필카르보닐옥시메톡시, 1-메틸에틸카르보닐옥시메톡시 등을 들 수 있다. 「C_1-4 알킬카르보닐옥시메톡시」의 구체예로서는, 예를 들어, 상기 「C_1-3 알킬카르보닐옥시메톡시」의 구체예로서 든 것에 추가로, 부톡시카르보닐옥시메톡시, 1,1-디메틸에틸카르보닐옥시메톡시, 1-메틸프로필카르보닐옥시메톡시, 2-메틸프로필카르보닐옥시메톡시를 들 수 있다. 「C_1-6 알킬카르보닐옥시메톡시」의 구체예로서는, 예를 들어, 상기 「C_1-4 알킬카르보닐옥시메톡시」의 구체예로서 든 것에 추가로, 펜틸카르보닐옥시메톡시, 3-메틸부틸카르보닐옥시메톡시, 2-메틸부틸카르보닐옥시메톡시, 2,2-디메틸프로필카르보닐옥시메톡시, 1-에틸프로필카르보닐옥시메톡시, 1,1-디메틸프로필카르보닐옥시메톡시, 4-메틸펜틸카르보닐옥시메톡시, 3-메틸펜틸카르보닐옥시메톡시, 2-메틸펜틸카르보닐옥시메톡시, 1-메틸펜틸카르보닐옥시메톡시, 헥실카르보닐옥시메톡시 등을 들 수 있다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶에서, 바람직한 것은 이하와 같지만, 본 발명의 기술적 범위는 하기에 드는 화합물의 범위에 한정되는 것은 아니다.

R¹ 및 R²의 바람직한 형태로서는, R¹이, 수소, 불소, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

R²가, 불소, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나,

혹은, R¹ 및 R²가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기를 들 수 있다.

R¹ 및 R²의 보다 바람직한 양태로서는, R¹이, 수소, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

R²가, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나,

R¹ 및 R²의 더욱 보다 바람직한 양태로서는, R¹이, 수소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

R²가, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나,

R¹ 및 R²가 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 구성한 C_3-6 시클로알킬로서는, 예를 들어 이하의 (2a) 내지 (2d)를 들 수 있다. 바람직하게는 (2a) 또는 (2b)를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, (2a)를 들 수 있다.

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶의 바람직한 형태로서는, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐(해당 할로겐으로서는, 불소, 염소, 또는 브롬이 바람직하다), 시아노, 니트로, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 들 수 있다.

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶의 보다 바람직한 양태로서는, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐(해당 할로겐으로서는, 불소, 또는 염소가 바람직하다), 또는 C_1-3 알콕시(해당 알콕시는, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 된다)를 들 수 있다.

R^1A 및 R^2A의 바람직한 형태로서는, R^1A가, 수소, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

R^2A가, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 들 수 있다. 여기에 있어서, R^1A와 R^2A는, 다른 치환기다.

R^1A 및 R^2A의 보다 바람직한 양태로서는, R^1A가, 수소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

R^2A가, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 들 수 있다. 여기에 있어서, R^1A와 R^2A는, 다른 치환기다.

R^1A 및 R^2A의 더욱 보다 바람직한 양태로서는, R^1A가 수소이며,

R^2A가 메틸을 들 수 있다.

R⁷의 바람직한 형태로서는, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 메시틸렌카르보닐옥시메틸, 2-벤조티아조일(해당 기는, 벤젠환 상에 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 2-피리딜, 2-피리미디닐 또는 2-(트리메틸실릴)에틸을 들 수 있다.

R⁷의 보다 바람직한 양태로서는, 2-벤조티아조일(해당 기는, 벤젠환 상에 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 2-피리미디닐 또는 2-(트리메틸실릴)에틸을 들 수 있다.

R⁷의 더욱 보다 바람직한 양태로서는, 2-벤조티아조일을 들 수 있다.

R⁸의 바람직한 형태로서는, C_1-6 알킬을 들 수 있고, 보다 바람직한 양태로서는, 메틸을 들 수 있다.

X^1A의 바람직한 형태로서는 할로겐을 들 수 있고, 보다 바람직한 양태로서는, 염소 또는 브롬을 들 수 있고, 더욱 보다 바람직한 양태로서는, 염소를 들 수 있다.

P^1A 및 P^2A의 바람직한 형태로서는, P^1A가, 2-인다놀-1-일 또는 2-페닐에탄-1-올-2-일, 3-메틸부탄-1-올-2-일이며,

P^2A가, 수소, 2,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질을 들 수 있다.

P^1A 및 P^2A의 보다 바람직한 양태로서는, P^1A가, 2-인다놀-1-일 또는 2-페닐에탄-1-올-2-일이며,

P^2A가 수소를 들 수 있다.

P^1A 및 P^2A의 더욱 보다 바람직한 양태로서는, P^1A가 2-인다놀-1-일이며,

P^2A가 수소를 들 수 있다.

P^1B 및 P^2B의 바람직한 형태로서는, 동일하거나 또는 다르고, 수소, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐(해당 벤질옥시카르보닐은, 페닐 부분에 C_1-6 알콕시에 의해 1 내지 5개 치환되어 있어도 된다), 벤질(해당 벤질은, 페닐 부분에 C_1-6 알콕시에 의해 1 내지 5개 치환되어 있어도 된다)을 들 수 있다.

P^1B 및 P^2B의 보다 바람직한 양태로서는, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 2,4-디메톡시벤질 또는 p-메톡시벤질을 들 수 있다.

가수 분해 효소의 바람직한 형태로서는, 리파아제, 에스테라아제, 아미다아제, 또는 프로테아제를 들 수 있다.

가수 분해 효소의 보다 바람직한 양태로서는, 리파아제를 들 수 있다.

환원 효소의 바람직한 형태로서는, 카르보닐 환원 효소 또는 알코올 탈수소 효소를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 카르보닐 환원 효소를 들 수 있다.

보효소의 바람직한 형태로서는, NADH 또는 NADPH를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, NADPH를 들 수 있다.

가수 분해 반응에 사용하는 산 또는 염기의 바람직한 형태로서는, 산으로서는 염산, 황산, 또는 트리플루오로아세트산을 들 수 있고, 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화리튬을 들 수 있다.

환원제의 바람직한 형태로서는, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄을 들 수 있다.

질소 원자의 보호기의 바람직한 형태로서는, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐(해당 벤질옥시카르보닐은, 페닐 부분에 C_1-6 알콕시에 의해 1 내지 5개 치환되어 있어도 된다), 벤질(해당 벤질은, 페닐 부분에 C_1-6 알콕시에 의해 1 내지 5개 치환되어 있어도 된다)을 들 수 있고, 바람직하게는, 2,4-디메톡시벤질 또는 p-메톡시벤질을 들 수 있다.

식 (1)로 표시되는 화합물 중에서, 바람직한 화합물로서는, 이하와 같은 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (A)를 들 수 있다.

(A)

R¹이, 수소 또는 할로겐이며,

R²가, 할로겐 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (B)를 들 수 있다.

(B)

R¹ 및 R²가, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (C)를 들 수 있다.

(C)

R¹ 및 R²가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기이며,

식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (D)를 들 수 있다.

(D)

혹은, R¹ 및 R²가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기이며,

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐(해당 할로겐으로서는, 불소, 또는 염소가 바람직하다), 또는 C_1-3 알콕시(해당 알콕시는, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 된다)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (E)를 들 수 있다.

(E)

R¹이, 수소 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐(해당 할로겐으로서는, 불소, 또는 염소가 바람직하다), 또는 C_1-6 알콕시(해당 알콕시는, 불소에 의해 1 내지 3개 치환되어 있어도 된다)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

2-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드(실시예 2),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1-플루오로메탄술폰아미드(실시예 3),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드(실시예 5),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-1-술폰아미드(실시예 6),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)부탄-1-술폰아미드(실시예 7),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-2-메틸프로판-1-술폰아미드(실시예 9),

(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 14).

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

2-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드(실시예 2),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1-플루오로메탄술폰아미드(실시예 3),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드(실시예 5),

(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 14).

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

2-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드(실시예 2),

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드(실시예 5),

(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 14).

1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 1),

(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(실시예 14).

식 (I)의 화합물의 몇 가지에는 다형이 존재한다. 결정성 물질을, X선 분말 회절(이하, 「XRPD」) 분석, 시차 주사 열량 측정(이하, 「DSC」), 열중량 분석(이하, 「TGA」), 동적 증기 흡착(이하, 「DVS」), 확산 반사 적외 푸리에 변환(DRIFT) 분광법, 근적외(NIR) 분광법, 액상 및/또는 고상 핵자기 공명 분광법 등의 관용의 기술을 사용하여 분석할 수 있음이 일반적으로 알려져 있다. 또한, 결정성 물질의 함수율은, 칼 피셔 분석에 의해 측정할 수 있다.

예를 들어, 실시예 13의 화합물에는 다형이 존재하고, 본 명세서에서는 3개의 결정형(형태 I, 형태 II 및 형태 III)이 특정되지만, 본 발명의 결정형은 이들 결정형에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, 형태 I의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 적어도 5.7°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 I)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 적어도 17.3°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 I)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 적어도 5.7°±0.2°, 및 17.3°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 I)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, 형태 I의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 5.7°±0.2°, 14.1±0.2°, 17.3°±0.2°, 19.1°±0.2°, 19.3°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.5°±0.2°, 23.1°±0.2°, 23.3°±0.2°, 및 26.5°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 10개의 피크로부터 선택되는 4개 또는 5개를 가짐으로써, 당해 결정은 특정된다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 2에 도시하는 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 I)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 시차 주사 열량 측정(DSC)에 있어서 144.0℃±5℃에 보외 개시 온도(Tim)를 갖는 융해에 수반하는 흡열 피크를 갖는 결정 형태(형태 I)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 5에 도시하는 DSC 온도 기록도와 실질적으로 동일한 DSC 온도 기록도를 갖는 결정 형태(형태 I)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 8에 도시하는 TGA 그래프와 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 갖는 결정 형태(형태 I)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 11에 도시하는 DVS 그래프와 실질적으로 동일한 DVS 그래프를 갖는 결정 형태(형태 I)를 들 수 있다.

실시예 13의 형태 I는, 실시예 13의 아세토니트릴 용액을 농축하거나, 또는, 실시예 13의 형태 I와 II의 혼합물의 물 현탁액을 25℃에서 9 내지 11일간 진탕함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, 형태 II의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤족사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 적어도 17.6°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 II)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 적어도 8.7°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 II)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 적어도 8.7°±0.2°, 및 17.6°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 II)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, 형태 II의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 8.7°±0.2°, 13.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 17.6°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.6°±0.2°, 26.2°±0.2°, 26.8°±0.2° 및 35.2°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 10개의 피크로부터 선택되는 4개 또는 5개를 가짐으로써, 당해 결정은 특정된다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 3에 도시하는 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 II)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 시차 주사 열량 측정(DSC)에 있어서 143.8℃±5℃에 보외 개시 온도(Tim)를 갖는 융해에 수반하는 흡열 피크를 갖는 결정 형태(형태 II)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 6에 도시하는 DSC 온도 기록도와 실질적으로 동일한 DSC 온도 기록도를 갖는 결정 형태(형태 II)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 9에 도시하는 TGA 그래프와 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 갖는 결정 형태(형태 II)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 12에 도시하는 DVS 그래프와 실질적으로 동일한 DVS 그래프를 갖는 결정 형태(형태 II)를 들 수 있다.

실시예 13의 형태 II는, 실시예 13의 아세토니트릴/물 혼합액(1:1) 용액 또는 아세톤/헵탄 혼합액(1:1) 용액을 약 80℃에서 약 1시간 가열하고, 실온에서 1일 정치함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, 형태 III의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤족사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 적어도 11.1°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 III)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 적어도 20.3°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 III)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 적어도 11.1°±0.2°, 및 20.3°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 III)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, 형태 III의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 2θ로 나타내고, 11.1°±0.2°, 13.8°±0.2°, 17.0°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 24.8°±0.2°, 26.3°±0.2°, 및 27.9°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 10개의 피크로부터 선택되는 4개 또는 5개를 가짐으로써, 당해 결정은 특정된다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 4에 도시하는 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태(형태 III)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 시차 주사 열량 측정(DSC)에 있어서 142.5℃±5℃에 보외 개시 온도(Tim)를 갖는 융해에 수반하는 흡열 피크를 갖는 결정 형태(형태 III)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 7에 도시하는 DSC 온도 기록도와 실질적으로 동일한 DSC 온도 기록도를 갖는 결정 형태(형태 III)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 10에 도시하는 TGA 그래프와 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 갖는 결정 형태(형태 III)를 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태로서는, (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드이며, 도 13에 도시하는 DVS 그래프와 실질적으로 동일한 DVS 그래프를 갖는 결정 형태(형태 III)를 들 수 있다.

실시예 13의 형태 III는, 실시예 13의 유기 용매(에탄올, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세톤 및 테트라히드로푸란/헵탄 혼합액(1:1)) 등) 현탁액을 약 50℃에서 9 내지 11일간 진탕함으로써 제조할 수 있다. 또는, 실시예 13의 유기 용매(아세토니트릴, 아세트산에틸, 아세톤, 아세톤/물 혼합액(1:1) 및 테트라히드로푸란/헵탄 혼합액(1:1)) 등) 현탁액을 약 25℃에서 9 내지 11일간 진탕함으로써 제조할 수 있다. 또는, 실시예 13의 형태 I와 II의 혼합물의 유기 용매(에탄올, 2-프로판올, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세톤 및 테트라히드로푸란/헵탄 혼합액(1:1)) 등) 현탁액을 약 50℃에서 9 내지 11일간 진탕함으로써 제조할 수 있다. 또는, 실시예 13의 형태 I와 II의 혼합물의 유기 용매(2-프로판올, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세톤, 메탄올/물 혼합액(1:1), 2-프로판올/물 혼합액(1:1), 아세톤/물 혼합액(1:1) 및 테트라히드로푸란/헵탄 혼합액(1:1)) 등) 현탁액을 약 25℃에서 9 내지 11일간 진탕함으로써 제조할 수 있다. 또는, 실시예 13의 tert-부틸메틸에테르 용액을 약 80℃에서 약 1시간 가열하고, 실온에서 1일 정치함으로써 제조할 수 있다. 형태 III는, I 내지 III의 형태의, 복수 종류의 용매에 의한 현탁액을 9 내지 11일간 진탕함으로써 재현성 좋게 제조할 수 있는 것으로부터, 재안정의 형태이다.

X선 분말 회절 패턴의 2θ값은, 기기마다 또는 시료마다 조금 변화할 수 있으므로, 본 명세서에 기재한 수치는 절대적은 아니다(Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W.(1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E.(1974), X-Ray Diffraction Procedures 참조). 일반적으로, X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각의 측정 오차는, 2θ로 예를 들어 약 ±0.2°이며, X선 분말 회절 데이터를 검토할 때에는 그 정도의 측정 오차를 고려해야 한다. 또한, 실험 조건이나 시료 조제(바람직한 배향)에 따라 강도가 변동할 수 있다. 본원에 있어서는, 구리 방사(Cu Kα1, λ=1.5406Å, Kα2, λ=1.5444Å)를 사용하여 실시했을 때의 측정값으로 나타내고 있다.

또한, 측정 조건(예를 들어, 사용하는 기기 또는 장치)에 의해 1 또는 그 이상의 측정 오차를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 얻어질 가능성이 있는 것도 알려져 있다. 예를 들어, 30 마이크로미터를 초과하는 사이즈나 애스펙트비가 단일이 아닌 결정립은, 피크의 상대 강도에 영향을 미칠 가능성이 있다. 또한, 반사의 위치가, 회절계에 샘플을 두었을 때의 엄밀한 높이와 회절계의 제로 교정에 의해 영향을 받을 가능성도 있다. 샘플 표면의 평면성도 다소 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 특별히 기재하지 않는 한, 상기 본 발명의 결정 형태는, 도 2, 3 및 4에 도시하는 X선 분말 회절 패턴을 가져오게 하는 결정에 한정되는 것은 아니고, 이들 도면에 도시하는 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가져오게 하는 결정은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.

또한, 시차 주사 열량 측정(DSC)의 보외 개시 온도(Tim), 흡열 피크 온도(Tpm) 등에 있어서는, ±5℃가 허용된다. 시차 주사 열량 측정(DSC)의 보외 개시 온도(Tim)란, 흡열 피크의 곡선의 상승 부분과 기선의 각각의 외삽선이 교차하는 점의 온도를 말하고, 흡열 피크 온도(Tpm)란, 흡열 피크의 피크 톱의 온도를 말한다.

「제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, 산 부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 시트르산염, 옥살산염, 프탈산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, para-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 염기 부가염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염 등의 무기 염기염, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸아민의 유기 염기염 등을 들 수 있다. 또한, 「제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르트산, 또는 글루탐산 등의 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 아미노산염도 들 수 있다.

원료 화합물 및 중간체의 적합한 염 및 의약품 원료로서 허용할 수 있는 염은, 관용의 무독성 염이며, 그들로서는, 유기산염(예를 들어 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염 또는 para-톨루엔술폰산염 등) 및 무기산염(예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염 또는 인산염 등)과 같은 산 부가염, 아미노산(예를 들어 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산 등)과의 염, 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염 등) 및 알칼리 토류 금속염(예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 또는 유기 염기염(예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등) 등 외에, 당업자가 적절히 선택할 수 있다.

본 발명의 화합물염을 취득하고 싶을 때, 본 발명의 화합물이 염의 형으로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 되고, 또한, 유리의 형으로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매에 용해 혹은 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가하여 통상의 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.

본 발명에 있어서, 식 (1)로 표시되는 화합물의 어느 하나 또는 2개 이상에 ¹H를 ²H(D)으로 변환한 중수소 변환체도, 식 (1)로 표시되는 화합물에 포함된다.

본 발명에는, 식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은, 수화물 및/또는 각종 용매와의 용매화물(에탄올화물 등)의 형으로 존재하기도 하므로, 이들 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 본 발명에는, 본 발명의 화합물 (1)의 모든 호변 이성체, 존재하는 모든 입체 이성체, 및 모든 양태의 결정형의 것, 또한 이들의 혼합물도 포함된다.

본 발명의 화합물 (1) 중에는, 광학 활성 중심으로 기초하는 광학 이성체, 분자 내 회전의 속박에 의해 발생한 축성 또는 면성 키랄리티에 기초하는 아트로프 이성체, 기타의 입체 이성체, 호변 이성체 및 기하 이성체 등이 존재할 수 있는 것이 있는데, 이들을 포함하여, 모든 가능한 이성체, 라세미체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.

특히 광학 이성체나 아트로프 이성체는, 라세미체로서, 또는 광학 활성의 출발 원료나 중간체가 사용된 경우에는 광학 활성체로서, 각각 얻을 수 있다. 필요하다면, 하기 제조법의 적절한 단계에서, 대응하는 원료, 중간체 또는 최종품의 라세미체를, 광학 활성 칼럼을 사용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지된 분리 방법에 의해, 물리적으로 또는 화학적으로 그들 광학 대장체로 분할할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 디아스테레오머법에서는, 광학 활성 분할제를 사용하는 반응에 의해 라세미체로부터 2종의 디아스테레오머를 형성한다. 이 다른 디아스테레오머는 일반적으로 물리적 성질이 다르기 때문에, 분별 결정화 등의 공지된 방법에 의해 분할할 수 있다.

제조법 1

식 (I)의 화합물[하기 식 (Ia)의 화합물]은, 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 항 1의 정의와 동일하다. P¹은, 2,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질, 2-인다놀-1-일, 2-페닐에탄-1-올-2-일, 3-메틸부탄-1-올-2-일 등의, 산성 조건으로 제거할 수 있는 질소 원자의 보호기이며, P²는, 수소, 또는 2,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질, 2-인다놀-1-일, 2-페닐에탄-1-올-2-일, 3-메틸부탄-1-올-2-일 등의, 산성 조건으로 제거할 수 있는 질소 원자의 보호기이다.)

화합물 (IIa)를 탈보호하면, 화합물 (Ia)가 얻어진다.

화합물 (IIa)의 탈보호는, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 화합물 (IIa)와 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기 강산, 혹은 염산, 황산, 질산 등의 무기 강산과 반응시킴으로써 달성된다.

화합물 (IIa)의 탈보호는, 용매 중 또는 무용매 하에 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 톨루엔, THF, 디옥산, DME, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, DMSO 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 또한, 화합물 (IIa)의 보호기로서 2,4-디메톡시벤질기 이외에도, t-부톡시카르보닐기, t-부틸기, p-메톡시벤질기 등 산성 조건에서 개열하는 보호기로 대용해도 된다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로, 약 -30℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 70℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

제조법 2

상기 제조법에서 사용되는 화합물 (IIa)는 하기 반응식으로 나타내지는 방법에 따라서 제조된다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 항 1의 정의와 동일하다. P¹ 및 P²는, 제조법 1과 동의이다.)

(공정 1): 화합물 (VIIa)를 히드록실아민과 반응시키면, 화합물 (VIa)가 얻어진다.

공정 1의 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 화합물 (VIIa)를 적당한 용매 중 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 히드록실아민을 반응시킴으로써 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 Et₂O, THF, 디옥산, DME 등의 에테르류나 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, 물, 톨루엔 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 염기의 구체예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 수산화알칼리 금속, t-부톡시칼륨 등의 알콕시알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 등의 탄산알칼리 금속, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

(공정 2): 화합물 (VIa)를 클로로황산과 반응시키면, 화합물 (Va)가 얻어진다.

공정 2의 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 화합물 (VIa)를 용매 중, 클로로황산과 반응시킴으로써 달성된다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 Et₂O, THF, 디옥산, DME, 톨루엔 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

(공정 3): 화합물 (Va)를 술폰아미드화하면, 화합물 (IVa)가 얻어진다.

공정 3의 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 화합물 (Va)를 술포닐클로라이드로 변환 후, 아민과 반응시킴으로써 달성된다. 술포닐클로라이드로의 변환은 용매 중 또는 무용매 중에서 옥시염화인을 작용시킴으로써 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 Et₂O, THF, 디옥산, DME, 톨루엔 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

공정 3의 중간체인 술포닐클로라이드의 술폰아미드로의 변환은, 용매 중 염기 존재 하 또는 비존재 하에서, 산성 조건에서 제거할 수 있는 보호기에 의해 모노 또는 디 치환된 아민 NHP¹P²를 작용시킴으로써 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 Et₂O, THF, 디옥산, DME, DMF, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 염기의 구체예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 수산화알칼리 금속, t-부톡시칼륨 등의 알콕시알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 등의 탄산알칼리 금속, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

(공정 4): 화합물 (IVa)를 알킬화 또는 할로겐화하면, 화합물 (IIIa)가 얻어진다. 단, 당해 공정은, R¹이 수소인 경우에는 생략된다.

공정 4의 알킬화 혹은 할로겐화 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 알킬화 반응은 적당한 용매 중에서 염기 존재 하에서 화합물 (IVa)와 알킬할라이드 R¹X를, 할로겐화 반응은 적당한 용매 중에서 염기 존재 하에서 화합물 (IVa)와 할로겐화 시약을 반응시킴으로써 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 THF, 디옥산, DME, HMPA, DMPU 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 사용되는 염기의 구체예로서는, n-부틸리튬, s-부틸리튬 등의 알킬리튬시약, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 수소화나트륨, t-부톡시칼륨 등의 알칼리 금속 시약을 들 수 있다. 할로겐화 시약의 구체예로서는, N-플루오로벤젠술폰이미드, (디에틸아미노)술퍼트리플루오라이드, 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼트리플루오라이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -78 내지 25℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

(공정 5): 화합물 (IIIa)를 알킬화 혹은 할로겐화하면, 화합물 (IIa)가 얻어진다.

공정 5의 알킬화 혹은 할로겐화 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 알킬화 반응은 적당한 용매 중에서 염기 존재 하에서 화합물 (IIIa)와 알킬할라이드 R²X를, 할로겐화 반응은 적당한 용매 중에서 염기 존재 하에서 화합물 (IIIa)와 할로겐화 시약을 반응시킴으로써 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 THF, 디옥산, DME, HMPA, DMPU 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 사용되는 염기의 구체예로서는, n-부틸리튬, s-부틸리튬 등의 알킬리튬시약, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 수소화나트륨, t-부톡시칼륨 등의 알칼리 금속 시약을 들 수 있다. 할로겐화 시약의 구체예로서는, N-플루오로벤젠술폰이미드, (디에틸아미노)술퍼트리플루오라이드, 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼트리플루오라이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -78 내지 25℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

화합물 (IIa)에 있어서, R¹과 R²가 다르고, 또한 P¹과 P² 중 적어도 한쪽이 광학 활성체일 경우, 화합물 (IIa)는 디아스테레오머 혼합물이다. 화합물 (IIa)가 디아스테레오머 혼합물일 경우, 통상의 방법에 따라서 분할할 수 있다. 예를 들어, 디아스테레오머의 분할은, 크로마토그래피, 분별 결정화 등에 의해 달성된다.

제조법 3

제조법 1에서 사용되는 화합물 (IIa)는 하기 반응식으로 나타내지는 방법에 의해서도 제조된다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 P²는 제조법 1과 동의이다. P^1B는, 수소, 또는 2,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질, 2-인다놀-1-일, 2-페닐에탄-1-올-2-일, 3-메틸부탄-1-올-2-일 등의, 산성 조건으로 제거할 수 있는 질소 원자의 보호기이며, P³은 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 C_3-6 시클로알킬 등의, 산소 원자의 보호기이다.)

(공정 1): 화합물 (Va)를 에스테르화하면, 화합물 (VIIIa)가 얻어진다.

공정 1의 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 화합물 (Va)를 적당한 용매 중, 은염 존재 하에서 할로겐화알킬을 반응시킴으로써 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 Et₂O, THF, 디옥산, DME 등의 에테르류나 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, 물, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF, NMP, DMSO 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 은염의 구체예로서는, 산화은, 염화은, 브롬화은 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

(공정 2): 화합물 (VIIIa)를 알킬화 또는 할로겐화하면, 화합물 (IXa)가 얻어진다. 단, 당해 공정은, R¹이 수소인 경우에는 생략된다.

공정 2의 알킬화 혹은 할로겐화 반응은, 제조법 2의 공정 4에 기재된 방법에 따라서 행할 수 있다.

(공정 3): 화합물 (IXa)를 알킬화 혹은 할로겐화하면, 화합물 (Xa)가 얻어진다.

공정 3의 알킬화 혹은 할로겐화 반응은, 제조법 2의 공정 5에 기재된 방법에 따라서 행할 수 있다.

(공정 4): 화합물 (Xa)를 탈에스테르화하면, 화합물 (XIa)가 얻어진다.

공정 4의 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 적당한 용매 중에서 화합물 (Xa)를 알칼리 금속의 요오드화물염과 반응시킴으로써 달성된다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 THF, 디옥산, DME, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 알칼리 금속의 요오드화물염의 구체예로서는, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

(공정 5): 화합물 (XIa)를 술폰아미드화하면, 화합물 (IIa)가 얻어진다.

공정 5의 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 화합물 (XIa)를 술포닐클로라이드 등으로 변환 후, 아민과 반응시킴으로써 달성된다. 술포닐클로라이드로의 변환은 용매 중 또는 무용매 중에서 옥시염화인을 작용시킴으로써 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 Et₂O, THF, 디옥산, DME, 톨루엔 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다. 공정 5의 중간체인 술포닐클로라이드의 술폰아미드로의 변환은, 제조법 2의 공정 3에 기재된 방법에 따라서 행할 수 있다.

화합물 (IIa)에 있어서, R¹ 및 R²가 모두 수소일 경우에는, 그 후에 이어지는 탈보호의 공정은 불필요하다.

화합물 (IIa)에 있어서, R¹과 R²가 다르고, 또한 P^1B와 P² 중 적어도 한쪽이 광학 활성체일 경우, 화합물 (IIa)는 디아스테레오머 혼합물이다. 화합물 (IIa)가 디아스테레오머 혼합물일 경우, 제조법 2의 공정 5에 기재된 방법에 따라서 분할할 수 있다.

제조법 4

제조법 3에서 사용되는 화합물 (XIa)는 하기 제조법에 의해서도 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 항 1의 정의와 동일하다. X는 할로겐, 톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 탈리기를 의미한다.

(공정 1): 화합물 (XIIa)를 치환 반응하면, 화합물 (XIa)가 얻어진다.

공정 1의 치환 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 적당한 용매 중에서 화합물 (XIIa)와 아황산염을 반응시킴으로써 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 THF, 디옥산, 아세토니트릴, DMF, 아세톤, 물, 에탄올, 메탄올 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 사용되는 아황산염으로서는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아황산암모늄, 메틸아민아황산염, 에틸아민아황산염, 디메틸아민아황산염, 트리에틸아민아황산염 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 1주일이다.

제조법 5

제조법 1에서 사용되는 화합물 (Ia)는 하기 제조법에 의해서도 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 항 1의 정의와 동일하다. R⁷은 2-(메톡시카르보닐)에틸, 메시틸렌카르보닐옥시메틸, 2-벤조티아조일(해당 기는, 벤젠환 상에 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 수산기, 시아노, 니트로, 아미노(해당 아미노는, C_1-3 알킬에 의해 1 내지 2개 치환되어 있어도 된다), 카르복실산, 카르바모일(해당 카르바모일은, 아미노 부분이 C_1-3 알킬에 의해 1 내지 2개 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 2-피리딜, 2-피리미디닐 또는 2-(트리메틸실릴)에틸 등이 적당한 조건 하에서 제거하고 술핀산염을 방출하는 것이 가능한 탈리기이다. M은 금속 이온 또는 4급 암모늄 이온이다.)

화합물 (XIIIa)를 분해한 후, 아미노화 시약과 반응하면 화합물 (Ia)가 얻어진다.

화합물 (XIIIa)의 탈리기의 제거는, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, R⁷이 2-(메톡시카르보닐)에틸기이면, 적당한 용매 중, 염기를 작용시킴으로써 달성된다. 염기로서는 나트륨메톡시드, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 또한, R⁷이 2-피리딜기, 2-피리미디닐기나 2-벤조티아조일기이면, 적당한 용매 중에서 적당한 친핵제를 사용하여 달성된다. 친핵제로서는 나트륨에톡시드, 에탄티올나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 등을 들 수 있다. 또한, R⁷이 2-(트리메틸실릴)에틸기이면, 적당한 용매 중에서 적당한 불화물 시약을 사용하여 달성된다. 불화물 시약으로서 테트라부틸암모늄플루오라이드, 디플루오로트리메틸규산트리스(디메틸아미노)술포늄 등을 들 수 있다.

중간체인 술핀산염의 술폰아미드로의 변환은, 용매 중, 염기 존재 하에서 암모니아 또는 그의 염과 산화제를 반응시키거나, 또는, 용매 중, 염기 존재 하에서 탈리기가 결합한 암모니아를 작용시킴으로써 행해진다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 물, THF, 디옥산, DME, DMF, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 염기의 구체예로서는, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다. 산화제로서는, 메타클로로과벤조산(mCPBA) 등을 들 수 있다. 탈리기가 결합한 암모니아의 구체예로서는 히드록실아민-O-술폰산, O-메시틸렌술포닐히드록실아민, 모노클로라민 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

제조법 6

제조법 5에서 사용되는 화합물 (XIIIa)는 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 항 1의 정의와 동일하고, R⁷은 제조법 5와 동의이며, X는 제조법 4와 동의이다.

(공정 1): 화합물 (XIIa)를 치환 반응하면, 화합물 (XIVa)가 얻어진다.

공정 1의 치환 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 적당한 용매 중에서 화합물 (XIIa)에 티올(R⁷-SH)의 알칼리 금속염을 작용시킴으로써 달성된다. 알칼리 금속염의 구체예로서는, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등을 들 수 있다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 THF, 디옥산, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 클로로벤젠 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

(공정 2): 화합물 (XIVa)를 산화 반응하면, 화합물 (XIIIa)가 얻어진다.

공정 2의 산화 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 적당한 용매 중에서 화합물 (XIVa)에 산화제를 작용시킴으로써 달성된다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 클로로벤젠 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 사용되는 산화제로서는 과망간산칼륨, 텅스텐산나트륨과 과산화수소, mCPBA, 비스(모노퍼옥시프탈산)마그네슘6수화물, Oxone 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 48시간이다.

제조법 7

제조법 6에서 사용되는 화합물 (XIVa)는 하기 제조법에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 항 1의 정의와 동일하고, R⁷은 제조법 5와 동의이다. R⁸은 C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시 또는 C_1-6 알킬카르보닐옥시메톡시이다.)

(공정 1): 화합물 (XVa)를 가수 분해하면, 화합물 (XVIa)가 얻어진다.

공정 1의 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 화합물 (XVa)를 적당한 수성 용매 중, 산 또는 염기 존재 하에서 반응을 행함으로써 달성된다. 수성 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 Et₂O, THF, 디옥산, DME이나 DMF, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있는 용매를, 단독 혹은 복수를 물에 첨가하여 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 산으로서는, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

R¹과 R²가 다른 경우, 화합물 (XVa)를 수성 용매 중에서 가수 분해 효소를 사용하여 반응시키면 광학 활성의 화합물 (XVIa)를 얻을 수 있다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 THF, DMSO, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 에탄올, 헥산 등의 용매를, 단독 혹은 복수를 물에 첨가하여 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 가수 분해 효소로서는, 리파아제, 에스테라아제, 아미다아제, 프로테아제 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 1주일이다.

(공정 2): 화합물 (XVIa)를 치환 반응하면, 화합물 (XIVa)가 얻어진다.

공정 2의 치환 반응은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 적당한 용매 중에서 화합물 (XVIa)에 티올(R⁷SH), 미츠노부 시약 및 포스핀 시약을 작용시키거나, 혹은 디술피드(R⁷S-SR⁷)와 포스핀 시약을 작용시킴으로써 달성된다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 THF, 디옥산, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 클로로벤젠 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 사용되는 미츠노부 시약으로서는 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등을 들 수 있다. 포스핀 시약으로서는 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간이다.

제조법 8

제조법 7에서 사용되는 화합물 (XVIa) 중 R¹이 수소인 (XVIb)는 하기 제조법에 의해서도 제조할 수 있다.

(식 중, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 항 1의 정의와 동일하고, R^2B는, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이다.)

(공정 1): 화합물 (XVIIb)를 환원 반응하면 화합물 (XVIb)가 얻어진다.

공정 1의 화합물 (XVIIb)의 환원은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들어, 적당한 용매 중에서 화합물 (XVIIb)에 환원제를 작용시킴으로써 달성된다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 THF, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 물 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 사용되는 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -100 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 48시간이다.

비대칭 환원에 의해 광학 활성의 화합물 (XVIb)를 얻을 수 있다. 예를 들어 이 반응은 화합물 (XVIIb)를 수성 용매 중, 환원 효소와 보효소를 사용하여 반응시킴으로써 달성된다. 용매의 구체예로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 선택되어야 하는데, 예를 들어 THF, DMSO, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 에탄올, 헥산 등의 용매를, 단독 혹은 복수를 물에 첨가하여 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 환원 효소로서는, 카르보닐 환원 효소 또는 알코올 탈수소 효소 등을 들 수 있다. 보효소로서는 NADH, NADPH 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 사용되는 원료 화합물 및 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 1주일이다.

또한, 상기 제조 방법에 있어서의 중간체 또는 최종 생성물은, 그 관능기를 적절히 변환하는 것, 또한 특히, 아미노, 수산기, 카르보닐, 할로겐 등으로부터 여러가지 측쇄를 신장하는 것 및 그 때에 필요에 따라 상기 보호, 탈보호를 행함으로써, 본 발명에 포함되는 다른 화합물로 유도할 수도 있다. 관능기의 변환 및 측쇄의 신장은, 통상적으로 행해지는 일반적 방법(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.(1999) 등을 참조)에 의해 행할 수 있다.

식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에는, 비대칭이 발생하는 경우 또는 비대칭 탄소를 갖는 치환기를 갖는 경우가 있고, 그러한 화합물에 있어서는 광학 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물에는 이들 각 이성체의 혼합물이나 단리된 것도 포함되고, 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 제조 방법으로서는 예를 들어, 비대칭점을 갖는 원료를 사용하는 방법이나, 또는 도중의 단계에서 비대칭을 도입하는 방법을 들 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체의 경우, 광학 활성의 원료를 사용하거나, 제조 공정의 적당한 단계에서 광학 분할 등을 행함으로써, 광학 이성체를 얻을 수 있다. 광학 분할법으로서는 예를 들어, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 중간체가, 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 불활성 용매 중(예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매, 또는 상기 용매로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매), 광학 활성의 산(예를 들어, 만델산, N-벤질옥시알라닌, 락트산 등의 모노카르복실산, 타르타르산, o-디이소프로필리덴타르타르산, 말산 등의 디카르복실산, 캄포술폰산, 브로모캄포술폰산 등의 술폰산)을 사용하여 염을 형성시키는 디아스테레오머법을 들 수 있다. 식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체가, 카르복실기 등의 산성 관능기를 갖는 경우에는, 광학 활성의 아민(예를 들어 1-페닐에틸아민, 키닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리키닌 등의 유기 아민)을 사용하여, 염을 형성시킴으로써, 광학 분할을 행할 수도 있다.

염을 형성시키는 온도로서는, -50℃부터 용매의 비점까지의 범위, 바람직하게는 0℃부터 용매의 비점까지의 범위, 보다 바람직하게는 실온부터 용매의 비점까지의 범위로부터 선택된다. 광학 순도를 향상시키기 위해서는, 일단, 용매의 비점 부근까지 온도를 높이는 것이 바람직하다. 석출된 염을 여과 취출할 때, 필요에 따라 냉각하여, 수율을 향상시킬 수 있다. 광학 활성의 산 또는 아민의 사용량은, 기질에 대하여 약 0.5 내지 약 2.0 당량의 범위, 바람직하게는 1 당량 전후의 범위가 적당하다. 필요에 따라 결정을 불활성 용매 중(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 디에틸에테르 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매; 또는 상기 용매로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매)에서 재결정하여, 고순도의 광학 활성의 염을 얻을 수도 있다. 또한, 필요에 따라 광학 분할한 염을 통상의 방법으로 산 또는 염기로 처리하여, 프리체로서 얻을 수도 있다.

이상 설명한 각각의 제조법에 있어서의 원료, 중간체 중, 특별히 구태여 그 제조법을 기재하지 않은 것에 대해서는, 시판 화합물이거나, 또는 시판 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법, 혹은 그에 준한 방법에 의해 합성할 수 있다.

본 발명의 신규 벤조이소옥사졸 유도체는, T형 칼슘 채널 저해 활성을 갖는 것으로부터, T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 여러가지 신경계 질환 또는 정신 질환(예를 들어, 간질, 발작성 질환, 운동 기능 이상(경련을 포함하는 근육 경축에 관련하는 장애, 진전, 본태성 진전, 헌팅턴 무도병, 미오클로누스, 틱, 하지 정지 불능 증후군 및 디스토니아), 무동증 및 경직 증후군을 포함하는 운동 장애 및 파킨소니즘(파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 돌발성 및 약제 유발성 파킨소니즘, 뇌염 후 파킨소니즘, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 대뇌 피질 기저 핵 변성증, 루이소체형 인지증, 소뇌성 운동 실조, 파킨소니즘-ALS 인지증 복합 및 대뇌 기저핵 석회화를 포함한다), 약제 유발성 디스키네시아, 침해 수용성 동통(외상통, 편두통, 두통, 만성 동통(요배부통, 류마티스성 관절통, 섬유근 통증, 골관절염 등), 염증성 동통), 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아), 피로(파킨슨 피로, 다발성 경화증 피로, 수면 장애 또는 일주기 리듬의 장애에 의해 야기되는 피로, 투약 유발성 파킨소니즘을 포함하는 만성 피로 증후군 등), 편두통, 통합 실조증, 자폐증, 질 드라 투렛 증후군, 양극성 장애, 우울증, 불안(전반적 불안 장애, 패닉 장애 및 강박성 장애를 포함한다), 수면 장애(불면증, 과면증, 수면 발작, 렘 수면 장애를 포함한다), 심부정맥, 고혈압, 암, 당뇨병, 불임증 및 성 기능 부전을 포함하는 다양한 질환 및 장애 등)에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.

본 발명의 신규 벤조이소옥사졸 유도체는, 바람직하게는, 본태성 진전, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.

본 발명의 신규 벤조이소옥사졸 유도체는, 보다 바람직하게는, 본태성 진전, 파킨슨병에 있어서의 진전, 화학 요법 유발성 말초 신경 장애에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.

본 발명의 신규 벤조이소옥사졸 유도체는, 간질, 발작성 질환, 운동 기능 이상(경련을 포함하는 근육 경축에 관련하는 장애, 진전, 본태성 진전, 헌팅턴 무도병, 미오클로누스, 틱, 하지 정지 불능 증후군 및 디스토니아), 무동증 및 경직 증후군을 포함하는 운동 장애 및 파킨소니즘(파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 돌발성 및 약제 유발성 파킨소니즘, 뇌염 후 파킨소니즘, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 대뇌 피질 기저 핵 변성증, 루이소체형 인지증, 소뇌성 운동 실조, 파킨소니즘-ALS 인지증 복합 및 대뇌 기저핵 석회화를 포함한다), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 약제 유발성 디스키네시아, 침해 수용성 동통(외상통, 편두통, 두통, 만성 동통(요배부통, 류마티스성 관절통, 섬유근 통증, 골관절염 등), 염증성 동통), 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아), 피로(파킨슨 피로, 다발성 경화증 피로, 수면 장애 또는 일주기 리듬의 장애에 의해 야기되는 피로, 투약 유발성 파킨소니즘을 포함하는 만성 피로 증후군 등), 편두통, 통합 실조증, 자폐증, 질 드라 투렛 증후군, 양극성 장애, 우울증, 불안(전반적 불안 장애, 패닉 장애 및 강박성 장애를 포함한다), 수면 장애(불면증, 과면증, 수면 발작, 렘 수면 장애를 포함한다), 우울증에 있어서의 수면 장애, 심부정맥, 고혈압, 암, 당뇨병, 불임증 및 성 기능 부전을 포함하는 다양한 질환 및 장애 등에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.

본 발명의 신규 벤조이소옥사졸 유도체는, 바람직하게는, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 본태성 진전, 불안(전반적 불안 장애), 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.

본 발명의 신규 벤조이소옥사졸 유도체는, 보다 바람직하게는, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애를 포함한다), 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한, MAOB 저해 작용에 의하지 않는 레보도파 유발 운동 항진 증강 작용을 갖고, 바람직한 화합물에 있어서는 탄산 탈수 효소 저해 작용의 감약에 의해 신결석 리스크가 저감하고 있는 것으로부터, 안전성이 높은 파킨슨병 치료를 위한 레보도파 제제와의 병용약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 레보도파 유발 디스키네시아 모델에 있어서 디스키네시아의 발증을 억제한 것으로부터, 약제 유발성 디스키네시아 발증 리스크가 높은 기존의 레보도파와의 병용약과는 달리 안전성이 높은 파킨슨병 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다. 추가로, 파킨슨병 진전 모델이나 본태성 진전 모델에 대하여 유효성을 나타낸 것으로부터, 파킨슨병에 있어서의 진전이나, 본태성 진전, 나아가 신경계 질환 또는 정신 질환에 인정되는 파킨소니즘의 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 고가식 십자 미로에 있어서의 항불안형 작용이나 수면 뇌파 평가에 있어서 논렘 수면 잠복 시간의 단축이나 각성 시간의 단축 작용을 나타낸 것으로부터, 정신 증상이나 수면 장애 등의 파킨슨병의 비운동 증상에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다. 또한, 옥살리플라틴 유발 동통 모델에 있어서 항 알로디니아 작용을 나타낸 것으로부터, 신경인성 동통(특히, 화학 요법 유발성 말초 신경 장애에 있어서의 동통이나 알로디니아)의 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다.

또한, 본 발명에 있어서, 「예방」이란, 질환을 발증하고 있지 않은 건강인에 대하여 본 발명의 유효 성분을 투여하는 행위이며, 예를 들어, 질환의 발증을 방지하는 것을 목적으로 하는 것이다. 「치료」란, 의사에 의해 질환을 발증하고 있다고 진단된 사람(환자)에 대하여 본 발명의 유효 성분을 투여하는 행위이다. 이러한 질환에 이환되어 있는 환자가, 이러한 질환에 관련하는 발작을 억제하기 위하여 복용하는 행위도, 여기에서의 「예방」 또는 「치료」에 해당한다.

본 발명의 신규 벤조이소옥사졸 유도체는, MAOB 저해약인 라사길린이나 사피나미드와 비교하여 MAOB 저해 활성이 약한 것으로부터, 레보도파와 병용하여 반복 투여했을 때에 디스키네시아를 발증하기 어려운 안전한 약제이다. 본 명세서에 있어서, 「MAOB 저해 활성이 약하다」란, 본 명세서의 시험예 6에 기재된 조건으로 MAOB 저해 활성을 측정했을 때에, IC₅₀의 값이 70μmol/L 이상의 값인 것을 의미하고, 바람직하게는, 100μmol/L 이상의 값인 것을 의미한다.

본 발명의 신규 벤조이소옥사졸 유도체의 바람직한 형태에 있어서는, 탄산 탈수 효소 저해약인 토피라메이트나 아세타졸라미드와 비교하여 CA-II 저해 활성이 약한 것으로부터, 요로 결석 등의 리스크가 낮은 안전한 약제이다. 본 명세서에 있어서, 「CA-II 저해 활성이 약하다」란, 본 명세서의 시험예 9에 기재된 조건으로 CA-II 저해 활성을 측정했을 때에, IC₅₀의 값이 1μmol/L 이상의 값인 것을 의미하고, 바람직하게는, 3μmol/L 이상의 값인 것을 의미하고, 보다 바람직하게는, 10μmol/L 이상의 값인 것을 의미한다.

본 발명의 화합물 투여 경로로서는, 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 내 투여의 어느 것이어도 되고, 그의 하루 투여량은, 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상·연령 등에 따라 다르다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 통상적으로, 인간 또는 포유 동물 1kg 체중당 약 0.01 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 500mg을 1 내지 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 정맥 주사 등의 비경구 투여의 경우에는, 통상적으로, 예를 들어, 인간 또는 포유 동물 1kg 체중당 약 0.01mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 100mg을 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 상기와 같이 의약 용도로 사용하는 경우, 통상적으로, 제제용 담체와 혼합하여 조제된 제제의 형으로 투여된다. 제제용 담체로서는, 제제 분야에 있어서 상용되고, 또한 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 무독성의 물질이 사용된다. 구체적으로는, 예를 들어 시트르산, 글루탐산, 글리신, 유당, 이노시톨, 포도당, 만니톨, 덱스트란, 소르비톨, 시클로덱스트린, 전분, 부분 알파화 전분, 백당, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 메타규산알루민산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 이온 교환 수지, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 알긴산, 알긴산나트륨, 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘, 탈크, 트라가칸트, 벤토나이트, 비검, 카르복시비닐 폴리머, 산화티타늄, 소르비탄 지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 지방산글리세린 에스테르, 정제 라놀린, 글리세로 젤라틴, 폴리소르베이트, 마크로골, 식물유, 로우, 프로필렌글리콜, 에탄올, 벤질알코올, 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산, 물 등을 들 수 있다.

제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 현탁제, 주사제, 좌제, 점안제, 연고제, 도포제, 첩부제, 흡입제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 통상의 방법에 따라서 조제할 수 있다. 또한, 액체 제제에 있어서는, 사용 시, 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁하는 형이어도 된다. 또한, 정제 및 과립제는 주지의 방법으로 코팅해도 된다. 또한, 이들 제제는 치료상 가치가 있는 다른 성분을 함유해도 된다.

본 발명의 화합물은, 파킨슨병 치료약, 본태성 진전 치료약, 또는 신경인성 동통 치료약으로 분류되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다. 또한, 여기서 병용이란, 본 발명의 화합물과는 별도로 조제된 제제로서 투여되는 형태이며, 투여 대상에 대하여 본 발명의 화합물을 함유하는 제제와 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다.

파킨슨병 치료약으로 분류되는 약제로서는, 예를 들어, 레보도파, 카르비도파, 엔타카폰, MAOB 저해제(예를 들어, 셀레길린, 라사길린, 사피나미드 등), 도파민 수용체 아고니스트(예를 들어, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 카베르골린, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀 등), 아만타딘, 드록시도파, 이스트라데필린, 항콜린약(예를 들어, 트리헥시페니딜, 비페리덴 등) 등을 들 수 있다.

본태성 진전 치료약으로 분류되는 약제로서는, 예를 들어, 아로티놀롤, 프리미돈, 프로프라놀롤 등을 들 수 있다.

신경인성 동통 치료약으로 분류되는 약제로서는, 예를 들어, 세로토닌·노르아드레날린 재도입 저해약(예를 들어, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란 등), 3환계 항우울약(예를 들어, 아미트리프틸린, 이미프라민, 클로미프라민, 노르트립틸린, 데시프라민 등), 세로토닌 재도입약(예를 들어, 파록세틴 염산염, 에스시탈로프람, 플루복사민 말레산염, 세르트랄린 염산염 등), 미르타자핀, 백시니아 바이러스 접종 집토끼 염증 피부 추출액, 트라마돌, 부프레노르핀, 가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 발프로산나트륨, 라모트리진, 토피라메이트, 덱스트로메토르판 브롬화수소염산, 멕실레틴 염산염, 비타민 B12 등을 들 수 있다.

실시예

이하에 본 발명을, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해, 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 물론 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 참고예 및 실시예에 있어서 나타내진 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법에 따르는 것은 아니다.

명세서의 기재를 간략화하기 위하여 참고예, 실시예 및 실시예 중의 표에 있어서 이하에 나타내는 바와 같은 약호를 사용할 것도 있다. THF는 테트라히드로푸란, DMSO는 디메틸술폭시드, TFA는 트리플루오로아세트산, Et₂O는 디에틸에테르, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, DME은 1,2-디메톡시에탄, NMP는 N-메틸피롤리돈, HMPA는 헥사메틸인산트리아미드, HMPU는 디메틸프로필렌우레아를 의미한다. NMR에 사용되는 기호로서는, s는 일중선, d는 이중선, dd는 이중선의 이중선, t는 삼중선, td는 삼중선의 이중선, q는 사중선, m은 다중선, br은 폭넓음, brs는 폭넓은 일중선, brm은 폭넓은 다중선 및 J는 결합 상수를 의미한다. 광학 활성체의 합성 시에 사용되는 용어로서는, ee는 거울상체 과잉률(Enantiomeric Excess)을 의미한다.

참고예 및 실시예 기재된 각종 데이터는 이하의 기기로 취득하였다.

NMR 스펙트럼: [¹H-NMR] 400 MHz: JEOL JNM-AL 시리즈 AL400

LC-MS 스펙트럼: Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC, Agilent 1260 InfinityHPLC - Agilent 6120 Quadrupole LC/MS

광학 순도 측정: Shimadzu LC-20AT HPLC 시스템, Agilent 1200 HPLC 시스템

고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계; LCMS의 측정 조건은 이하와 같으며, 관찰된 질량 분석의 값[MS(m/z)]을 MH^-로, 유지 시간을 Rt(분)로 나타낸다.

측정 조건 (i)

칼럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1×30㎜ column

용매: A액: 0.05％ HCOOH/H₂O, B액: CH₃CN

구배 조건: 0.0 내지 1.3분; A/B =90/10 내지 5/95(선형 구배(linear gradient)) 1.3 내지 1.5분; A/B =90/10

유속: 0.80mL/min

UV: 220㎚,254㎚

칼럼 온도: 40℃

측정 조건 (ii)

칼럼: ZORBAX SB-C18 2.1×50㎜ 1.8㎛

용매: A액: 0.1％ HCOOH/H₂O, B액: CH₃CN

구배 조건: B％ 5％(ini)→90％(5-6분)→5％(6-10분)

유속: 0.60mL/min

UV: 210㎚, 254㎚, 280㎚

칼럼 온도: 40℃

참고예 1:

2-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)아세트산(IUPAC명: (1,2-벤조옥사졸-3-일)아세트산)

4-히드록시-2H-크로멘-2-온(1.00g), 에틸렌디아민4아세트산2수소2나트륨2수화물(0.18g)을 황산히드록실아민(2.03g), 물(5.6mL), 25％ 수산화나트륨 수용액(2.7mL)의 혼합액에 첨가하고, 85℃ 가온 하에서 4시간 교반하였다. 용액을 황산에 의해 산성으로 조정 후, 디클로로에탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 표제 화합물(862mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 4.09(s, 2H), 7.39(dd, 1H), 7.65(ddd, 1H), 7.73(d, 2H), 7.84(d, 1H)

참고예 2-4:

대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 1에 기재된 방법과 마찬가지로 반응·처리하여 표 1에 나타내는 화합물을 얻었다.

참고예 5:

벤조[d]이소옥사졸-3-일메탄술폰산(IUPAC명: (1,2-벤조옥사졸-3-일)메탄술폰산)

참고예 1에서 얻어진 화합물(17.0g)의 톨루엔(150mL)/아세트산에틸(25mL) 혼합 용매 현탁액에, 클로로황산(9.6mL)의 1,2-디클로로에탄(50mL) 용액을 실온에서 적하 후, 80도 가온 하에서 2시간 교반하였다. 석출 고체를 여과취출하고, 톨루엔으로 세정 후 건조시켜서, 표제 화합물(20.5g)을 얻었다.

MS(m/z)212(MH-), Rt=0.28min.

참고예 6-8:

대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 반응·처리하여 표 2에 나타내는 화합물을 얻었다.

참고예 9:

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)메탄술폰아미드(IUPAC명: 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-N,N-비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]메탄술폰아미드)

참고예 5에서 얻어진 화합물(5.30g)의 톨루엔(80mL) 현탁액에, 옥시염화인(22.9g)을 첨가하고 2시간 가열 환류 후, 감압 농축하였다. 잔사를 THF(80mL)에 용해하고, 트리에틸아민(13.9ml), 4-디메틸아미노피리딘(0.30g), 비스(2,4-디메톡시벤질)아민(7.89mL)의 THF(80mL)에 적하 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸; 1:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(5.05g)을 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.77(s, 6H), 3.77(s, 6H), 4.31(s, 4H), 4.45(s, 2H), 6.39-6.41(m, 4H), 7.18(d, 2H), 7.31(ddd, 1H), 7.52-7.54(m, 2H), 7.88(d, 1H)

참고예 10-12:

대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 9에 기재된 방법과 동일하게 반응·처리하여 표 3에 나타내는 화합물을 얻었다.

참고예 13:

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)에탄-1-술폰아미드(IUPAC명: 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-N,N-비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]에탄-1-술폰아미드)

참고예 9에서 얻어진 화합물(4.69g)의 THF(40mL) 용액에 n-부틸리튬(1.55mol/L 헥산 용액, 7.1ml)을 질소 분위기 하 -78℃에서 첨가하고, 그대로의 온도에서 1시간 교반하였다. -78℃ 냉각 하에서 요오드메탄(0.63mL)을 첨가한 후에, 천천히 실온으로 되돌리면서 12시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸; 2:1)로 정제하여, 표제 화합물(4.26g)을 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.81(d, 3H), 3.74(s, 6H), 3.77(s, 6H), 4.20(d, 2H), 4.33(d, 2H), 4.60(q, 1H), 6.36-6.40(m, 4H), 7.16(d, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.49-7.55(m, 2H), 7.98(d, 1H)

참고예 14 내지 21:

대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 13에 기재된 방법과 마찬가지로 반응·처리하여 표 4에 나타내는 화합물을 얻었다.

참고예 22:

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-1-플루오로메탄술폰아미드(IUPAC명: 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-N,N-비스[((2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-플루오로메탄술폰아미드)

참고예 9에서 얻어진 화합물(2.00g)의 THF(30mL) 용액에 질소 기류 하-78℃에서 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(1.0mol/l THF 용액, 4.29mL)를 첨가한 후에, 0℃ 냉각 하에서 20분 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각하고, N-플루오로벤젠술폰이미드(1.29g)의 THF(15mL) 용액을 적하하였다. 천천히 실온으로 승온하고 12시간 교반한 후에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 세정 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸; 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.98g)을 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.80(s, 6H), 3.82(s, 6H), 4.32(d, 2H), 4.61(d, 2H), 6.22(d, 1H), 6.45-6.47(m, 4H), 7.20(d, 2H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.53-7.61(m, 2H), 8.01(d, 1H)

참고예 23-24:

대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 22에 기재된 방법과 마찬가지로 반응·처리하여 표 5에 나타내는 화합물을 얻었다.

참고예 25:

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-3-히드록시프로판-1-술폰아미드(IUPAC명: 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-N,N-비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-히드록시프로판-1-술폰아미드)

참고예 21에서 얻어진 화합물(4.64g)의 THF(50mL) 용액에 질소 기류 하 0℃에서 리튬알루미늄히드리드(1mol/l THF 용액, 7.94mL)를 첨가하고, 그대로의 온도에서 1시간 교반하였다. 포화 황산나트륨 수용액을 첨가하고 환원제를 실활시킨 뒤에, 석출된 고체를 셀라이트 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸; 1:19)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.13g)을 비정질로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.44-2.53(m, 1H), 2.56-2.65(m, 1H), 3.65-3.70(m, 1H), 3.74(s, 6H), 3.76(s, 6H), 4.18(d, 2H), 4.24(d, 2H), 4.78(dd, 1H), 6.36-6.39(m, 4H), 7.14(d, 2H), 7.28(ddd, 1H), 7.49-7.56(m, 2H), 7.95(d, 1H)

참고예 26:

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-3-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드(IUPAC명: 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-3-클로로-N,N-비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]프로판-1-술폰아미드)

참고예 25에서 얻어진 화합물(3.13g)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 질소 기류 하에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(1.12mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸; 1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.12g)을 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.72-2.79(m, 2H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.76(s, 6H), 3.77(s, 6H), 4.21(d, 2H), 4.25(d, 2H), 4.71(dd, 1H), 6.38-6.42(m, 4H), 7.16(d, 2H), 7.29(ddd, 1H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.86(d, 1H)

참고예 27:

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)시클로프로판-1-술폰아미드(IUPAC명: 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-N,N-비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]시클로프로판-1-술폰아미드)

참고예 26에서 얻어진 화합물(3.12g)의 THF(50mL) 용액에 n-부틸리튬(2.65mol/L 헥산 용액, 2.5mL)을 질소 분위기 하 -78℃에서 첨가한 후에, 1시간에 걸쳐서 실온으로 승온하였다. 실온에서 철야 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸; 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(2.86g)을 비정질로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.40(dd, 2H), 1.81(dd, 2H), 3.60(s, 6H), 3.71(s, 6H), 4.18(s, 4H), 6.18(d, 2H), 6.24(dd, 2H), 7.09(d, 2H), 7.30-7.35(m, 1H), 7.49-7.54(m, 2H), 8.06(d, 1H)

실시예 1:

1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(IUPAC명: 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드)

참고예 13에서 얻어진 화합물(4.26g)의 톨루엔(30mL) 용액에 트리플루오로아세트산(20mL)을 첨가하고 실온에서 3시간 교반 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(100mL)을 첨가하고 교반 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸; 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.16g)을 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.81(d, 3H), 4.92(q, 1H), 7.17(s, 2H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.63-7.67(m, 1H), 7.74-7.76(m, 1H), 7.96-7.98(m, 2H)

MS(m/z)225(MH-), Rt=0.50min.

실시예 2-12:

대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 1과 마찬가지로 반응·처리하여, 표 6에 나타내는 화합물을 얻었다.

실시예 13 및 14:

(R)-1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(IUPAC명: (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드) 및 (S)-1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드(IUPAC명: (1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드)

실시예 1의 화합물을 다이셀사제 CHIRALPAK™ AY-H(이동상: 100％ 아세토니트릴)로 분취하고, 전 피크(에난티오머 A, 절대 배치 미결정) 및 후 피크(에난티오머 B, 절대 배치 미결정)를 얻었다.

실시예 13(에난티오머 A): 유지 시간 3.46분, Chiral HPLC(Chiralpak™ AY-H, 0.46㎝ I.D.×25㎝ L, 이동상: 100％ 아세토니트릴, 유량: 1.0mL/min, 온도: 40℃, 파장: 238㎚)

실시예 14(에난티오머 B): 유지 시간 4.15분, Chiral HPLC(Chiralpak™ AY-H, 0.46㎝ I.D.×25㎝ L, 이동상: 100％ 아세토니트릴, 유량: 1.0mL/min, 온도: 40℃, 파장: 238㎚)

실시예 13 및 실시예 14의 화합물 비선광도를 이하의 조건에서 측정하였다.

측정 기기: JASCO P-1020 Polarimeter

온도: 21.6℃

용액 농도: 10mg/mL

측정 용매: MeOH

파장: 589㎚

셀장: 50㎜

실시예 13(에난티오머 A): 비선광도 -30.1886

실시예 14(에난티오머 B): 비선광도 +31.4743

실시예 15:

실시예 13의 단결정 X선 결정 구조 해석

결정의 구조를 결정하기 위하여 실시예 13의 단결정에 대하여 회절계(핀포인트 구조 계측 장치)를 사용하여, -173℃에서 단결정 X선 회절 측정을 실시하였다.

단결정의 취득

실시예 13(0.01 내지 0.03g)을 유리 스크류관에 첨가하고, 테트라히드로푸란(약 0.02mL)을 첨가하고, 스크류관에 캡을 하고, 현탁액을 약 50℃에서 약 10일간 진탕하여, 실시예 13의 단결정을 취득하였다.

단결정 X선 결정 구조 해석

실시예 13의 단결정을 회절계에 설치하고, -173℃의 불활성 가스 기류 중에서, 소정의 파장의 X선을 사용하여, 회절 화상을 측정하였다. 이어서, 회절 화상으로부터 산출된 면 지수와 회절 강도의 조로부터, 직접법에 의한 구조 결정과 최소 제곱법에 의한 구조 정밀화[Acta Cryst. A64, 112(2008)]를 행하고, 분자 구조 및 결정 구조를 얻었다. X선 결정 구조 해석의 결과로부터, 실시예 13의 화합물(비선광도가 -30.1886인 에난티오머 A)의 벤조이소옥사졸의 α 위치에 있어서의 절대 입체 배치는 R이었다. 해석한 결과는 표 7, 도 1-1 및 도 1-2에 나타내진다.

실시예 16:

(1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드의 제조(실시예 13의 다른 방법)

표제의 화합물을 이하에 기재하는 공정에 의해 제조했다:

(i) 프로판-2-일(1,2-벤조옥사졸-3-일)메탄술포네이트

(1,2-벤조옥사졸-3-일)메탄술폰산(13.00g)의 아세토니트릴(130ml) 용액에 산화은(16.96g)과 2-요오드화프로필(7.32ml)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 19:1→1:1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물을 13.00g 얻었다. 수율 84％.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 1.34(d, J=6.4Hz, 6H), 4.75(s, 2H), 4.85(dt, J=12.8, 6.4Hz, 1H), 7.38(t, J=8.0, 6.0, 2.4Hz, 1H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.90(d, J=8.0Hz, 1H),

(ii) 프로판-2-일1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술포네이트

실시예 16 공정 (i)에서 얻어진 화합물(13.00g, 50.9mmol)의 THF(255ml) 용액에 수소화나트륨(2.222g, 50.9mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 10분 교반하였다. 거기에 요오드화메틸(3.80ml, 61.1mmol)을 첨가하고 0℃에서 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 19:1→3:1)로 정제하여 황색 오일상의 표제 화합물을 10.60g 얻었다. 수율 77％.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 1.20(d, J=6.2Hz, 3H), 1.27(d, J=6.2Hz, 3H), 1.95(d, J=7.2Hz, 3H), 4.72(sep, 6.2Hz, 2H), 4.82(q, J=7.2Hz, 1H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.49-7.55(m, 2H), 7.89(d, J=8.0Hz, 1H),

MS(m/z): 270.2 [M+1]+, Rt=0.99min.

(iii) 나트륨1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술포네이트

실시예 16 공정 (ii)에서 얻어진 화합물(7.80g, 29.0mmol)의 아세톤(250ml) 용액에 요오드화나트륨(4.34g, 29.0mmol)을 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다. 백색 석출물을 여과취출하고 아세톤으로 끼얹어 씻어서 백색 고체의 표제 화합물(6.60g, 91％ 수율)을 얻었다.

¹H NMR(400Hz, DMSO-d₆) δ 1.65(d, J=7.2Hz, 3H), 4.22(q, J=7.2Hz, 1H), 7.31(t, J=7.4Hz, 1H), 7.57(dt, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 765(d, J=8.8Hz, 1H), 8.09(d, J=8.0Hz, 1H)

MS(m/z): 228.1 [M-21]+, Rt=0.48min.

(iii-a) 나트륨1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술포네이트(실시예 16 공정 (iii)의 다른 방법)

3-(1-브로모에틸)-1,2-벤조옥사졸(226mg), 아황산나트륨(189mg) 및 요오드화칼륨(17mg)을 THF(0.5mL), 물(1mL)에 현탁하고 50℃에서 80시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸(1mL)을 첨가하여 혼합하고, 분액하였다. 수층을 농축 건고하여, 포괄적 주제 화합물의 혼합물 416mg을 얻었다. 수율 96％.

(iv) 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술포닐클로라이드

실시예 16 공정 (iii)에서 얻어진 화합물(600mg, 2.408mmol)의 THF(10ml) 현탁액에 염화티오닐(0.210ml, 2.89mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(9.32μl, 0.120mmol)를 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 냉수로 3회 세정하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜서 농축하여, 갈색 오일상의 표제 화합물(606.00mg, 수율 102％)을 얻었다.

MS(m/z): 246.1 [M+1]+, Rt=1.00min.

(v) (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-N-[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]에탄-1-술폰아미드

(1S,2S)-(+)-trans-1-아미노-2-인다놀(359mg, 2.406mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.880ml)의 아세토니트릴(10ml) 용액에 실시예 16 공정 (iv)에서 얻어진 화합물(591mg, 2.406mmol)의 아세토니트릴(10ml) 용액을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 10％ 시트르산 수용액으로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 19:1→1:1)로 정제하여, 백색 고체의 표제 화합물(174mg, 수율 20.18％)과 그의 디아스테레오머인 (1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-N-[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]에탄-1-술폰아미드(192.00mg, 수율 22.27％)를 얻었다.

(1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-N-[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]에탄-1-술폰아미드

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 2.10(d, J=7.2Hz, 3H), 2.89(dd, J=15.2, 9.2Hz, 1H), 3.20(dd, J=16.0, 8.0Hz, 1H), 4.27-4.35(m, 1H), 4.36(d, 9.6Hz, 1H), 4.63(d, 3.6Hz, 1H), 4.74(dd, J=9.6, 7.2Hz, 1H), 5.14(q, J=7.2Hz, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.21-7.24(m, 2H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.62(d, J=3.6Hz, 2H), 8.03(dd, J=9.2, 1.2Hz, 1H)

MS(m/z): 359.2 [M+1]+, Rt=0.92min.

(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-N-[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]에탄-1-술폰아미드

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 2.13(d, J=7.2Hz, 3H), 2.84(dd, J=16.0, 8.0Hz, 1H), 3.24(dd, J=16.0, 8.0Hz, 1H), 3.59(d, 3.2Hz, 1H), 4.36-4.42(m, 1H), 4.48(d, J=9.2Hz, 1H), 4.62(dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 5.07(q, 7.2Hz, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.22-7.30(m, 3H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.59-7.65(m, 2H), 7.97-8.00(m, 1H)

MS(m/z): 359.2 [M+1]+, Rt=0.90min.

(vi) (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드

실시예 16 공정 (v)에서 얻어진 화합물(51mg, 0.142mmol)의 톨루엔(1ml) 현탁액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산(0.252ml, 2.85mmol)을 첨가하고 0℃에서 0.5시간 교반하였다. 아세토니트릴 1mL를 첨가하고, 아세트산에틸로 희석하여 분액하였다. 유기층을 물로 3회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 19:1→1:1)로 정제하여, 백색 고체의 표제 화합물(27.50mg, 수율 85％, >99％ee)을 얻었다.

실시예 17:

표제의 화합물을 이하에 기재하는 공정에 의해 제조했다:

(i) 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에틸아세테이트

3-(1-브로모에틸)-1,2-벤조옥사졸(4.52g), 아세트산나트륨(3.28g) 및 요오드화칼륨(3.32g)에 DMF(20mL)를 첨가하여 50℃에서 14시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 티오황산나트륨 5수화물(2g)의 물(40g) 용액을 첨가하고, 아세트산에틸(40mL)로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸(20mL)로 2회 추출하고, 합친 유기층을 티오황산나트륨5수화물(1g)의 물(20g) 용액으로 세정하였다. 유기층에 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 여과, 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 98:2→70:30)로 정제하여, 무색 오일상의 표제 화합물 3.72g(수율91％)을 얻었다.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 1.79(d, J=6.8Hz, 3H), 2.144(s, 3H), 6.39(q, J=6.8Hz, 1H), 7.34(ddd, J=8.0, 6.4, 1.6Hz, 1H), 7.54-7.61(m, 2H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H).

(ii) 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-올

실시예 17 공정 (i)에서 얻어진 화합물(1.54g)의 메탄올(15mL) 용액에 빙랭 하 1N 수산화나트륨 수용액(7.5mL)을 첨가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 어느 정도 농축한 후, 아세트산에틸(25mL)로 3회 추출한 후, 유기층에 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 여과, 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 98:2→70:30)로 정제하여, 무색 오일상의 표제 화합물 1.20g을 얻었다. 수율 98％.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 1.77(d, J=6.4Hz, 3H), 2.32(d, J=4.8Hz, 1H), 5.39(ddd, J=13.6, 6.8, 4.8Hz, 1H), 7.33(ddd, J=8.0, 6.0, 2.0Hz, 1H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.89(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H)

(iii) 1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-온

실시예 17 공정 (ii)에서 얻어진 화합물(1.42g)과 이산화망간(7.58g)의 디클로로메탄(20g) 용액을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축 건고하여 표제 화합물을 1.31g(수율93％)을 얻었다.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 2.81(s, 3H), 7.41-7.469(m, 1H), 7.58-7.67(m, 2H), 8.24(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H)

(iv) (1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-올

인산2수소나트륨·2수화물(1.25g), 인산수소2나트륨·12수화물(2.87g) 및 황산마그네슘(38mg)을 탈이온수(160g)에 실온에서 용해하였다. Codexis사제 케토 리덕타아제(KRED P1-B05)(200mg) 및 NADP⁺(80mg)를 첨가하고 실온에서 교반하여 용해하였다. 실시예 17 공정 (iii)에서 얻어진 화합물(10.00g)의 이소프로필알코올(31.5g) 용액을 첨가하여 35℃에서 41시간 교반하였다. 반응액을 어느 정도 농축한 후, 클로로벤젠(200g)을 첨가하여 셀라이트 여과한 여액을 분액하였다. 유기층을 물(200g)로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 담황색 오일상의 포괄적 주제 화합물을 포함하는 혼합물 9.61g을 얻었다. 혼합물 1g을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 98:2→96:4)로 정제하여, 무색 오일상의 표제 화합물 901mg을 얻었다. 수율 85％, 99.3％ee.

(iv-a) (1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-올

카르보닐 환원 효소 스크리닝 키트(CODEX(등록 상표), CODEXIS사)를 사용하여, 표 8에 나타내는 1-24에 나타내는 카르보닐 환원 효소와 보효소의 조합을 사용하여, 실시예 17 공정 (iii)에서 얻어진 화합물의 환원 반응을 행하였다.

표 8에 나타내는 카르보닐 환원 효소 1-19에 있어서는, 이하의 조작을 행하였다.

보효소 혼합물(128mM 인산나트륨, 1.7mM 황산마그네슘, 1.1mM NADP⁺, pH7.0)(0.6g)의 탈이온수(33g) 용액을 조제하고, 그중 0.9mL씩을 카르보닐 환원 효소 1-19(10mg)에 각각 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 실시예 17 공정 (iii)에서 얻어진 화합물(161mg)의 이소프로필알코올(4mL) 용액을 조정하고, 그중 0.1mL씩을 상기 반응계에 각각 첨가하고, 30℃에서 20시간 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 혼합하고, 원심 분리를 행하고, 아세트산에틸층을 HPLC로 분석하였다.

표 8에 나타내는 카르보닐 환원 효소 20-24에 있어서는, 이하의 조작을 행하였다.

보효소 혼합물(263mM 인산나트륨, 1.7mM 황산마그네슘, 1.1mM NADP⁺, 1.1mM NAD⁺, 80mM D-글루코오스, 4.3U/mL 글루코오스탈수소 효소, pH7.0)(0.3g)의 탈이온수(6g) 용액을 조제하고, 실시예 17 공정 (iii)에서 얻어진 화합물(48mg)의 DMSO(0.3mL) 용액과 혼합하였다. 혼합액 1mL씩을 카르보닐 환원 효소 20-24(10mg)에 각각 첨가하고, 30℃에서 20시간 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 혼합하고, 원심 분리를 행하고, 아세트산에틸층을 HPLC로 분석하였다.

표 8에 나타내는 바와 같이, 카르보닐 환원 효소(1-24)와 보효소(NADPH 또는 NADH)의 조합에 있어서, 실시예 17 공정 (iii)에서 얻어진 화합물이 광학 선택적으로 환원되는 것을 확인하였다.

(iv-b) (1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-올(실시예 17 공정 (iv)의 다른 방법)

실시예 17 공정 (i)에서 얻어진 화합물(3.50g)에 인산 완충액(pH7.0)(35mL)과 노보자임 435(0.70g)를 첨가하고 37℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액을 아세트산에틸(70mL, 35mL×2)로 추출하고, 유기층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 98:2→70:30)로 정제하여, 무색 오일상의 (R)-아세트산 1-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)에틸 1.74g(수율 50％, 97.4％ee)과 함께, 무색 오일상의 표제 화합물 1.37g(수율 49％, 99.1％ee)을 얻었다.

(v) 3-{(1R)-1-[(1,3-벤조티아졸-2-일)술파닐]에틸}-1,2-벤조옥사졸

실시예 17 공정 (iv) 또는 (iv-b)에서 얻어진 화합물(979mg)과 디벤조티아조일디술피드(2.39g)의 THF(20mL) 현탁액에 수랭 하 트리n-부틸포스핀(1.78mL)을 10분에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50mL) 및 5％ 탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 첨가하고 분액하였다. 수층을 아세트산에틸(50mL)로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 5％ 탄산수소나트륨 수용액(50mL)으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 98:2→82:18)로 정제하여, 무색 검상의 표제 화합물 1.873g을 얻었다. 수율 100％, 98.0％ee.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 2.07(d, J=6.4Hz, 1H), 5.74(q, J=7.2Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.44(dt, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.52-7.60(m, 2H), 7.76(d, J=8.0Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.92(d, J=8.0Hz, 1H)

(vi) 3-[(1R)-1-(1,3-벤조티아졸-2-술포닐)에틸]-1,2-벤조옥사졸

실시예 17 공정 (v)에서 얻어진 화합물(250mg)의 클로로벤젠(7.5g) 용액에 비스(모노퍼옥시프탈산)마그네슘6수화물(0.95g)의 물(5g) 용액을 첨가하고 실온에서 4일간 교반하였다. 비스(모노퍼옥시프탈산)마그네슘6수화물(0.24g)의 물(1.25g) 용액을 추가하고 실온에서 8시간 교반한 후, 아황산수소나트륨 수용액(0.24g/1g)을 수랭 하에서 적하하고 ??칭하였다. 클로로벤젠(20g), 물(20g)을 첨가하고 분액하였다. 유기층을 인산2수소칼륨(272mg)과 인산수소2칼륨(87mg)의 물(10g) 용액으로 세정하고, 계속하여 물(10g)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 농축 잔사를 클로로벤젠(2g) 및 헵탄(4g)으로 리슬러리한 후 석출 결정을 여과취출하고, 헵탄(1g)으로 끼얹어 씻었다. 40℃에서 진공 건조시켜서, 표제 화합물(10.44g)을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 72％, 99.8％ee.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 2.11(d, J=7.6Hz, 1H), 5.37(q, J=7.2Hz, 1H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.56-7.60(m, 3H), 7.62-7.66(m, 1H), 7.91-7.97(m, 2H) 8.24(d, J=8.4Hz, 1H)

(vii) (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드

염화마그네슘(0.69g)의 NMP(20g) 용액에 실시예 17 공정 (vi)에서 얻어진 화합물(5.0g)을 첨가하여 현탁시킨 것을, 0℃로 식힌 수소화붕소나트륨(1.10g)의 에탄올(22.5g) 현탁액에 적하하고, NMP(2.5g)로 씻어 넣은 후, 0℃에서 2시간 반응시켰다. 0℃로 식힌 아세트산나트륨(11.91g)과 히드록시아민-O-술폰산(16.42g)의 물(62.5g) 용액에, 상기 반응액을 적하하고, 물(5g)로 씻어 넣은 후, 0℃에서 3.5시간 반응시켰다. 반응액에 6M 염산(25g) 및 아세트산에틸(90g)을 첨가하고 분액하였다. 수층을 아세트산에틸(45g)로 2회 추출한 후, 유기층을 1M 염산(90g)으로 세정하였다. 유기층에 활성탄(0.25g)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 여과하고 농축하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 전량을 22.5g으로 조제하고, 20℃에서 헵탄을 20g 적하하여 결정화시켰다. 0℃까지 냉각한 후, 석출 결정을 여과취출하고, 헵탄-아세트산에틸(5g/2.5g) 혼합액으로 끼얹어 씻었다. 결정을 40℃에서 진공 건조시켜서, 조 결정 2.40g을 대황 백색 결정으로서 얻었다.

조 결정(2.0g)에 아세트산이소프로필(19.6g)을 첨가하고 50℃에서 1시간 교반한 후 10℃로 냉각하여 3시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후 아세트산이소프로필 0.5g으로 세정하였다. 여액을 농축한 후, 아세트산이소프로필을 첨가하여 전량을 4.4g으로 조제하고, 50℃에서 4시간 현탁 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 석출 결정을 여과취출하고, 아세트산이소프로필(1.5g)로 끼얹어 씻었다. 결정을 40℃에서 진공 건조시켜서, 표제 화합물 10.44g을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 37.6％, 98.5％ee.

실시예 18:

표제의 화합물을 이하에 기재하는 공정에 의해 제조했다:

(i) 3-{(1R)-1-[(피리미딘-2-일)술파닐]에틸}-1,2-벤조옥사졸

트리페닐포스핀(531mg)의 톨루엔(1.5mL) 용액에 0℃에서 아조디카르복실산디이소프로필(90％, 420μL)을 적하하여 0℃에서 15분 교반하였다. 실시예 17 공정 (iv) 또는 (iv-a)에서 얻어진 화합물(245mg)의 톨루엔(2mL) 용액을 적하하여 0℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 피리미딘-2-티올(227mg)을 첨가하여 0℃에서 5시간 교반하였다. 석출물을 여과 제거하고, 여액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 80:20→70:30)로 정제하여 표제 화합물을 290mg 얻었다. 수율 75％, 100％ee.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 1.98(d, J=7.2Hz, 3H), 5.64(q, J=7.2Hz, 1H), 7.01(t, J=5.0, 1H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.53-7.58(m, 2H), 7.87(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 8.56(d, J=5.2Hz, 2H)

(ii) 3-[(1R)-1-(피리미딘-2-술포닐)에틸]-1,2-벤조옥사졸

실시예 18 공정 (i)에서 얻어진 화합물(257mg)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 빙랭 하 m-클로로과벤조산(542mg)을 첨가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 아세트산에틸(5mL), 티오황산나트륨5수화물(250mg)과 탄산수소나트륨(250mg)의 물(5mL) 용액을 첨가하고 분액하였다. 수층을 아세트산에틸(2mL)로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 티오황산나트륨5수화물(250mg)과 탄산수소나트륨(250mg)의 물(5mL) 용액으로 2회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 80:20→20:80)로 정제하여 표제 화합물을 238mg 얻었다. 수율 82％, 99.3％ee.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 2.08(d, J=7.2Hz, 3H), 5.57(q, J=7.2Hz, 1H), 7.38(ddd, J=8.4, 6.4, 2.0Hz1H), 7.53-7.60(m, 3H), 8.05(d, J=8.0Hz, 1H), 8.91(d, J=4.8Hz, 2H)

(iii) (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드

실시예 18 공정 (ii)에서 얻어진 화합물(28.9mg)과 염화마그네슘(28.6mg)의 DMF(300μL) 용액에 10℃에서 수소화붕소나트륨(22.7mg)의 에탄올(300μL)을 적하하여 20℃에서 1시간 교반한 후 10℃로 냉각하였다. 아세트산나트륨(82mg)을 첨가한 후, 히드록실아민-O-술폰산(113mg)의 물(600μL) 용액을 적하하고, 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 1N 염산(1.5mL)에 첨가하고, 아세트산에틸(3mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산(1.5mL)으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 88/12-0-100)로 정제하여 표제 화합물 17mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 75％, 25.2％ee.

실시예 19:

표제의 화합물을 이하에 기재하는 공정에 의해 제조했다:

(i) 3-[(1R)-1-{[2-(트리메틸실릴)에틸]술파닐}에틸]-1,2-벤조옥사졸

(i-1) 실시예 17 공정 (iv) 또는 (iv-a)에서 얻어진 화합물(979mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드(1550mg)의 THF(10mL) 용액에 티오아세트산(0.67mL)을 첨가하고 교반하였다. 수랭 하, 트리n-부틸포스핀(2.27mL)을 적하하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 물(25mL)로 희석한 후, 아세트산에틸(25mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 94:6→70:30)로 정제하여 티오아세트산(R)-S-(1,2-벤족사졸-3-일)에틸)을 285mg 얻었다. 수율 21％, 99.6％ee.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 1.87(d, J=7.2Hz, 3H), 2.39(s, 1H), 4.58(quin, J=7.0Hz, 1H), 7.34(ddd, J=8.0, 6.0, 1.6Hz1H), 7.53-7.59(m, 2H), 7.88(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H)

(i-2) 실시예 19 공정 (i-1)에서 얻어진 화합물(221mg)의 메탄올(2mL) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1mL)을 적하하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 물(1mL)을 첨가하고, 1N 염산(1mL)을 적하하여 pH<3으로 하고, 아세트산에틸(4.5mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 물(2mL)로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 94:6→70:30)로 정제하여, (R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄티올을 140mg 얻었다. 수율 78％.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ 1.92(d, J=6.8Hz, 3H), 2.22(d, J=7.2Hz, 1H), 5.24(q, J=3.2Hz, 1H), 7.31(ddd, J=8.0, 5.6, 1.6Hz1H), 7.53-7.59(m, 2H), 7.71(d, J=8.0Hz, 1H)

(i-3) 실시예 19 공정 (i-2)에서 얻어진 화합물(139mg), 트리메틸실릴(비닐)실란(93mg) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN)(2.6mg)을 혼합하고, 70℃에서 6시간 교반하였다. 트리메틸실릴(비닐)실란(93mg) 및 AIBN(2.6mg)을 추가하고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 98:2→82:18)로 정제하여 표제 화합물을 117mg 얻었다. 수율 54％.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ-0.06(s, 9H), 0.69-0.77(m, 1H), 0.83-0.91(m, 1H), 1.80(d, J=7.6Hz, 3H), 2.37-2.48(m, 2H), 4.45(q, J=7.2Hz, 1H), 7.31(ddd, J=8.0, 6.0, 2.0Hz1H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.94(dt, J=8.0, 1.2Hz, 1H)

(ii) 3-{(1R)-1-[2-(트리메틸실릴)에탄술포닐]에틸}-1,2-벤조옥사졸

실시예 19 공정 (i)에서 얻어진 화합물(112mg)의 n-부탄올-물(1mL/1mL)) 용액에 빙랭 하, 비스(모노퍼옥시프탈산)마그네슘6수화물(476mg)을 첨가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 1M 티오황산나트륨 수용액(2mL)을 첨가하여 ??칭하고 아세트산에틸(2mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 수용액(2mL)으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 98:2→70:30)로 정제하여 표제 화합물을 126mg 얻었다. 수율 100％, 93.1％ee.

¹H NMR(400Hz, CDCl₃) δ-0.01(s, 9H), 0.92-1.11(m, 2H), 2.01(d, J=7.2Hz, 3H), 2.78-2.90(m, 2H), 4.86(q, J=7.2Hz, 1H), 7.38(ddd, J=8.0, 6.0, 2.0Hz1H), 7.58-7.64(m, 2H), 7.99(d, J=8.0Hz, 1H)

(iii) (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드

실시예 19 공정 (ii)에서 얻어진 화합물(31.1mg)의 THF(300μL) 용액에 10℃에서 1mol/L의 불화테트라부틸암모늄(300μL)을 첨가하여 20℃에서 5시간 교반한 후, 10℃로 냉각하였다. 아세트산나트륨(41mg)을 첨가한 후, 히드록실아민-O-술폰산(57mg)의 물(600μL) 용액을 적하하고, 20℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(3mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(3mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸; 88/12→0:100)로 정제하여 표제 화합물 13mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 58％, 0％ee.

실시예 20:

실시예 13의 형태 I의 조제

실시예 1의 화합물을 다이셀사제 CHIRALPAK™ AY-H(이동상: 100％ 아세토니트릴)로 분취하고, 얻은 실시예 13의 아세토니트릴 용액을 농축함으로써 실시예 13의 화합물 형태 I를 단리하고, 이하에 논하는 바와 같이 특징지었다.

실시예 21:

실시예 13의 형태 II의 조제

실시예 13(0.01 내지 0.03g)을 유리 스크류관에 첨가하고, 아세톤/헵탄 혼합액(1:1)(약 0.02mL)을 첨가하고, 스크류관에 캡을 하고, 용액을 약 80℃에서 약 1시간 가열하였다. 스크류관의 캡을 풀고, 실온에서 1일 정치하여 실시예 13의 화합물 형태 II를 단리하고, 이하에 논하는 바와 같이 특징지었다.

실시예 22:

실시예 13 형태 III의 조제

실시예 13(0.01 내지 0.03g)을 유리 스크류관에 첨가하고, 아세트산에틸(약 0.02mL)을 첨가하고, 스크류관에 캡을 하고, 현탁액을 약 50℃에서 약 10일간 진탕하였다. 실시예 13의 화합물 형태 III를 단리하고, 이하에 논하는 바와 같이 특징지었다.

결정 형태의 특징짓기

본 발명의 결정 형태를, X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량 측정(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 동적 증기 흡착(DVS)을 포함하는 여러가지 분석 기술에 의해, 하기의 수순을 사용하여 특징지었다.

실시예 23:

실시예 20 내지 22에서 얻어진 화합물의 X선 분말 해석(XRPD)

실시예 13의 형태 I 내지 형태 III의 XRPD 분석을, 이하의 측정 조건에 의해 실시하였다.

X선 분말 회절(측정 조건 A): XRPD 분석을, 회절계(Bruker AXS D8 ADVANCE, Bruker, Billerica, Massachusetts, America)로, 구리 방사(Cu Kα1, λ=1.5406Å, Kα2, λ=1.5444Å)를 사용하여 실시하였다. 시료를, 제로 백그라운드 플레이트를 구비한 강 홀더의 중심에 분말화 시료를 얹고, 분석을 위한 조제를 하였다. 발전기를, 전압 40kV 및 암페어수 40mA로 조작하였다. 사용한 슬릿은, Soller slit 2.500rad, 산란선 제거 1.0°, 및 발산이었다. 시료 회전 속도는, 0.25회전/초였다. 주사는, 2 내지 40°의 2θ로 10분간, 스텝 사이즈 0.015°의 2θ로 실시하였다. 데이터 분석을, DIFFRAC.EVA(Bruker, Billerica, Massachusetts, America)에 의해 실시하였다.

X선 분말 회절(측정 조건 B): XRPD 분석을, 회절계(PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B.V., Almelo, Netherlands)로, 구리 방사(Cu Kα, λ=1.5418Å)를 사용하여 실시하였다. 시료를, 제로 백그라운드 플레이트를 구비한 강 홀더의 중심에 분말화 시료를 얹고, 분석을 위한 조제를 하였다. 발전기를, 전압 40kV 및 암페어수 40mA로 조작하였다. 사용한 슬릿은, Soller slit 2.500rad, 산란선 제거 1.0°, 및 발산이었다. 시료 회전 속도는, 0.25회전/초였다. 주사는, 4 내지 40°의 2θ로 10분간, 스텝 사이즈 0.015°의 2θ로 실시하였다. 데이터 분석을, HigiScore Plus ver. 4.9(Malvern PANalytical B.V., Almelo, Netherlands)에 의해 실시하였다.

실시예 13의 형태 I의 XRPD 분석을, 측정 조건 A에 의해 실시하였다. 실시예 13의 형태 I의 XRPD 패턴은, 표 9 및 도 2에 도시된다.

실시예 13의 형태 II의 XRPD 분석을, 측정 조건 B에 의해 실시하였다. 실시예 13의 형태 II의 XRPD 패턴은, 표 10 및 도 3에 도시된다.

실시예 13의 형태 III의 XRPD 분석을, 측정 조건 A에 의해 실시하였다. 실시예 13의 형태 III의 XRPD 패턴은, 표 11 및 도 4에 도시된다.

실시예 24:

실시예 20 내지 22에서 얻어진 화합물의 시차 주사 열량 측정(DSC)

실시예 13의 형태 I 내지 형태 III의 시차 주사 열량 측정을, 이하의 방법에 의해 실시하였다.

시차 주사 열량 측정: 열적 특성을, 시차 주사 열량 측정(DSC) 기기(DSCQ1000, TA Instruments, New Castle, DE, USA)를 사용하여 평가하였다. 고체 시료 약 1 내지 10mg을, 각 실험에 대하여 핀홀로 통기한 표준 알루미늄 냄비에 넣고, 5 내지 10℃/분의 속도로, 50mL/분의 질소 퍼지 하에서 가열하였다. 데이터 분석을, Universal Analysis 2000 Version4.1D(TA Instruments, New Castle, DE, USA)를 사용하여 실시하였다.

실시예 13의 형태 I의 DSC는, 도 5에 도시된다. 형태 I은, 융점이 100℃ 이상이며, 결정의 안정성이 높다.

실시예 13의 형태 II의 DSC는, 도 6에 도시된다. 형태 II는, 융점이 100℃ 이상이며, 결정의 안정성이 높다.

실시예 13의 형태 III의 DSC는, 도 7에 도시된다. 형태 III는, 융점이 100℃ 이상이며, 결정의 안정성이 높다.

실시예 25:

실시예 20 내지 22에서 얻어진 화합물의 열중량 분석(TGA)

실시예 13의 형태 I 내지 형태 III의 열중량 분석을, 이하의 방법에 의해 실시하였다.

열중량 분석: 열중량 분석(TGA)을 TGA 기기(TGA Q₅00, TA Ins truments, New Castle, DE, USA)로 실시하였다. 고체 시료 약 1 내지 10mg을, 각 실험에 대하여 개방 알루미늄 냄비에 넣고, 5 내지 10℃/분의 속도로, 60mL/분의 질소 퍼지 하에서 가열하였다. 데이터 분석을, Universal Analysis 2000 Version4.1D(TA Instruments, New Castle, DE, USA)를 사용하여 실시하였다.

실시예 13의 형태 I의 TGA는, 도 8에 도시된다. 형태 I는, 융해 온도까지 감량이 없어, 제제화에 적합하다.

실시예 13의 형태 II의 TGA는, 도 9에 도시된다. 형태 II는, 융해 온도까지 감량이 없어, 제제화에 적합하다.

실시예 13의 형태 III의 TGA는, 도 10에 도시된다. 형태 III는, 융해 온도까지 감량이 없어, 제제화에 적합하다.

실시예 26:

실시예 20 내지 22에서 얻어진 화합물의 동적 증기 흡착(DVS)

실시예 13의 형태 I 내지 형태 III의 동적 증기 흡착 측정을, 이하의 방법에 의해 실시하였다.

동적 증기 흡착: 흡습성을, 동적 증기 흡착(DVS) 기기(IGAsorp, Hiden Isochema, Warrington, England)를 사용하여 실온에서 평가하였다. 물 흡착 및 탈착을, 상대 습도(RH)의 함수로서, 0 내지 90％의 범위에 걸쳐 25℃에서 연구하였다. 챔버 내의 상대 습도를, 10％ RH씩 증대하고, 고체 및 분위기가 평형에 달할 때까지 유지하였다. 평형 시험을, 5시간 또는 10시간 후에 합격 또는 실효할 때까지 계속하였다. 이 시점에서, RH는 10％ 상승하고, 프로세스를, 90％ RH에 달하여 평형화될 때까지 반복하였다. 이 기간 중, 수분 수착을 모니터링하였다. 탈착을 위해서, 상대 습도를 동일한 양식으로 저감하고, 완전한 수착/탈착 사이클을 측정하였다. 사이클은, 필요에 따라 반복하였다. 모든 실험을, dm/dt 모드(경시적으로 질량 변동)에서 조작하고, 평형화 엔드 포인트를 결정하였다. 고체 약 5 내지 10mg을 사용하였다. 데이터 분석을, Hisorp v4.02(Hiden Isochema, Warrington, England)를 사용하여 실시하였다.

실시예 13의 형태 I의 DVS는, 도 11에 도시된다. 형태 I는, 0-90％ RH에 있어서 중량 변화가 1％ 이내이며, 제제화에 적합하다.

실시예 13의 형태 II의 DVS는, 도 12에 도시된다. 형태 II는, 0-90％ RH에 있어서 중량 변화가 1％ 이내이며, 제제화에 적합하다.

실시예 13의 형태 III의 DVS는, 도 13에 도시된다. 형태 III는, 0-90％ RH에 있어서 중량 변화가 1％ 이내이며, 제제화에 적합하다.

실시예 27: 실시예 13의 형태 III의 제조 실시예(다른 방법)

실시예 13의 형태 I, 형태 II 및 형태 III(0.08 내지 0.12g)을 각각 유리 스크류관에 첨가하고, 에탄올, 2-프로판올, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세톤 및 테트라히드로푸란/헵탄 혼합액(1:1)(약 0.02mL)을 첨가하고, 스크류관에 캡을 하고, 현탁액을 45 내지 55℃에서 약 9 내지 11일간 진탕하였다. 그 결과, 모든 유리 스크류관에서 실시예 13의 화합물 형태 III를 단리하였다.

이하에, 본 발명의 대표적 화합물의 약리 시험 결과를 나타내고, 해당 화합물에 관한 약리 작용을 설명하지만, 본 발명은 이들 시험예에 한정되는 것은 아니다.

시험예 1. T형 칼슘 채널 저해 활성

본 발명 화합물의 T형 칼슘 채널에 대한 저해 활성을, 인간 Cav3.1, 인간 Cav3.2 및 인간 Cav3.3을 각각 발현시킨 HEK293 세포(HEK293 세포 입수원: ATCC, Manassas, VA, USA, 발현 세포 구축원: ChanTest Corporation., Cleveland, OH, USA)를 사용하여 전체 세포 패치 클램프 방법으로 계측하였다. HEK293 세포의 배양 용액에는, 둘베코 개변 이글 배지/햄 F-12 혼합 배지에 소태아 혈청을 10％, 페니실린 G 나트륨을 100U/mL, 스트렙토마이신 황산염을 100μg/mL, G418을 500μg/mL 첨가한 것을 사용하였다. 전체 세포 전류의 평가에는, IonWorks Barracuda 시스템 및 Population Patch Clamp(모두 Molecular Device Corporation, Union City, CA, USA)를 사용하였다. 기록 시의 세포 외 기록 용액에는 행크스 완충염 용액을 사용하였다. 내부 기록 용액에는, 50mmol/L CsCl, 90mmol/L CsF, 5mmol/L MgCl₂, 1mmol/L 글리콜에테르디아민4아세트산(EGTA) 및 10mmol/L 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산(HEPES(pH7.2)를 사용하였다. -90mV의 유지 전압을 유지한 후, -65mV의 유지 전압으로 바꾸고, 60초 후에 -20mV의 펄스를 200밀리초 가하고 세포막 상의 채널을 활성화하여 칼슘 전류를 야기시켰다. 칼슘 전류를 IonWorks Barracuda 시스템의 증폭기를 통하여 기록하고, 동시스템의 프로그램(Version 2.0.2)으로 해석하였다. 칼슘 전류의 기록은, 화합물의 첨가 전과 후의 2회 실시하였다. 화합물 첨가 후의 측정 시에는, 화합물을 포함하는 기록 용액에 5분간 이상 폭로한 뒤에 전류를 기록하였다. 해석 시에는, 화합물 첨가 전의 전류 계측값에 대한 화합물 첨가 후의 전류 계측값의 비를 1로부터 빼고, 백분율로 환산하였다. 또한 양성 대조 화합물 및 용매 처치 시에 대하여 얻어진 마찬가지의 값을 각각 저해율 100％, 0％로 간주하고 정규화한 값을 각 화합물의 저해율로 하였다. 양성 대조 화합물에는 T형 칼슘 채널 저해제로서 알려지는 TTA-A2를 사용하였다. IC₅₀값은 힐의 식(Hill equation)에 적용시켜서 산출하였다.

본 발명 화합물의 T형 칼슘 채널에 대한 평가 농도(600μmol/L)에 있어서의 저해율(％)(괄호 내는 용량 반응성 시험에 의해 산출한 IC₅₀값(μmol/L))을 표 12에 나타내었다.

시험예 2. 레세르핀 유발 파킨슨병 모델 마우스에 있어서의 레보도파 유발 운동 항진에 대한 증강 효과

레세르핀 처치에 의해 도파민이 고갈된 마우스는 파킨슨병의 과동 증상을 반영한 모델 동물이며, 레보도파(L-DOPA)에 의해 그 증상은 완화된다. 본 발명 화합물의 레보도파 효과에 대한 증강 효과에 대하여 검증하였다.

본 시험에 있어서는, 웅성 Crl: CD1(ICR) 마우스(니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)를 사용하였다. 운동량 측정 개시의 20 내지 24시간 전에 레세르핀(3mg/kg)을 복강 내 투여하였다. 본 발명 화합물(실시예 1, 2, 3, 4 및 5, 각각 12.5mg/kg 또는 25mg/kg)을 운동량 측정의 1시간 전에 경구 투여하고, 운동량 측정 개시 직전에 프리체 농도 환산으로 레보도파의 1/4양의 벤세라지드를 포함하는 레보도파(200mg/kg)를 복강 내 투여하였다. 운동량은 90분간 측정하고, 총운동량을 비교하였다. 도 14에 그 결과를 나타내는데, 실시예 1, 2, 3, 4 및 5의 화합물은 유의미하게 레보도파에 의한 과동 마우스의 운동량 증가 작용을 나타냈다. 한편, 파킨슨병 치료약으로서 임상 사용되고 있는 MAOB 저해제인 라사길린(3mg/kg 또는 10mg/kg)은 운동량 증가 경향을 나타냈지만 통계학적으로 유의미한 차는 보이지 않았다.

이 결과는, 본 발명 화합물이 파킨슨병 치료에 사용되는 레보도파의 효과를 증강할 가능성을 나타내는 것이다. 인간에게 있어서도 마찬가지로, 종래 공지된 프로토콜을 사용하여 레보도파에 의한 파킨슨병 치료 효과의 증강 작용이 기대된다.

도 14에 있어서, (A) N=7 또는 8, (B) N=8, (C) N=7, (D) N=13 또는 14, (E) N=6, 7 또는 8, (F) N=7 또는 8이다. 또한, #은 L-DOPA 단독 투여군과의 통계학적 비교(Dunnett's test)에 있어서 p<0.05인 것을 나타낸다.

시험예 3. 6-히드록시도파민(6-OHDA)에 의한 편측 흑질 선조체 도파민 신경 파괴 모델에 있어서의 레보도파 유발 회전 행동의 지속 시간 연장 효과

6-OHDA는 도파민 신경을 특이적으로 파괴하는 신경독이다. 6-OHDA를 편측 내측 전뇌 다발(MFB)에 주입함으로써 편측의 흑질로부터 선조체에 투사하는 도파민 신경을 파괴한 모델 동물은, 레보도파나 도파민 수용체 아고니스트 등 뇌내 도파민 신경계를 부활화하는 파킨슨병 치료약에 의해 회전 행동을 나타내는 것이 알려져 있고, 이 회전 행동을 지표로 파킨슨병 치료약의 유용성을 평가할 수 있다. 레보도파에 의한 회전 행동 시간을 연장하는 것은, 파킨슨병에 있어서의 ON 시간의 연장으로 이어진다. 본 발명 화합물의 ON 시간 연장 효과를 평가하기 위해서, 본 모델을 사용하여 레보도파 유발 회전 행동 시간의 연장에 대하여 평가하였다.

본 시험에 있어서는, 웅성 Slc: Wistar 래트(닛폰 에스엘씨 가부시키가이샤)를 사용하였다. 파괴술 실시 시의 마취 30분 전에 데시프라민(25mg/kg)을 복강 내 투여하였다. 마취 하, 래트를 뇌 고정 장치에 고정하고, 내측 전뇌 다발(bregma를 기점으로 하여, AP: -4.4㎜,ML: 1.5㎜,DV: 7.8㎜)에 6-OHDA(0.02％ 아스코르브산 함유) 9μg/4μL를 4분간에 걸쳐서 투여하였다. 수술 2주일 후, 염산아포모르핀(0.5mg/kg)을 피하 투여하여 회전 운동을 관찰하고, 1분간에 7회전 이상을 한 래트를 모델 동물로서 채용하였다.

이들 래트에 본 발명 화합물(실시예 1, 2, 3, 5, 8, 13 및 14, 각각 10mg/kg 또는 30mg/kg)을 회전 행동 관찰의 60분 전에 경구 투여하고, 프리체 중량 환산으로 레보도파의 1/4양의 벤세라지드를 포함하는 레보도파 메틸에스테르염산염(레보도파 프리체 중량으로 환산하여 5mg/kg)을 회전 행동 관찰의 20분 전에 복강 내 투여하였다. 120분간 회전 행동을 관찰하고, 관찰 개시부터 100분 내지 120분 동안의 회전수를 후기 상회전수로서 집계하였다.

도 15에 그 결과를 나타내는데, 실시예 1, 2, 13 및 14의 화합물 그리고 MAOB 저해제인 라사길린(0.6mg/kg)은 후기 상회전수를 유의미하게 증가시켰다. 또한, 실시예 3, 5 및 8의 화합물 그리고 MAOB 저해제인 사피나미드에 있어서는, 통계학적 유의차는 보이지 않았지만, 후기 상회전수를 증가시키는 경향을 나타냈다.

이 결과는, 본 발명의 화합물이 파킨슨병 치료에 사용되는 레보도파의 효과를 지속시킬 수 있는 것을 나타내는 것이다. 인간에게 있어서도 마찬가지로, 종래 공지된 프로토콜을 사용하여 레보도파에 의한 파킨슨병 치료에 있어서의 온 시간의 연장 효과가 기대된다.

도 15에 있어서, (A) N=12, (B) N=10, 11 또는 12, (C) N=9 또는 11, (D) N=7 또는 12, (E) N=10 또는 11, (F) N=12 또는 16, (G) N=12 또는 16, (H) N=10, 11 또는 12, (I) N=10 또는 11이다. 또한, # 및 ##는 각각 L-DOPA 단독 투여군과의 통계학적 비교(Dunnett's test)에 있어서 p<0.05 및 p<0.01인 것을 나타낸다.

시험예 4. 타크린 유발 파킨슨병 진전 모델에 있어서의 항진전 작용

파킨슨병에 인정되는 진전은, 그 원인의 하나로, 뇌 내의 도파민량이 감소되기 때문에 상대적으로 아세틸콜린 신경계가 과활동이 되어 발증하는 것으로 생각되고 있다. 본 모델에서는, 아세틸콜린에스테라아제 저해약에 의해 아세틸콜린 신경계를 부활화시켜, 뇌 내의 도파민과 아세틸콜린의 밸런스를 무너뜨리는 것에 의해 진전 증상을 야기시키는 것으로부터, 파킨슨병에 있어서의 진전을 모방한 약제 유발성 모델로서 널리 알려져 있다. 본 모델을 사용하여, 본 발명 화합물의 파킨슨병에 있어서의 진전 억제 효과에 대하여 평가하였다.

본 시험에 있어서는, 웅성 Slc:SD 래트(닛폰 에스엘씨 가부시키가이샤)를 사용하였다. 본 발명 화합물(실시예 1(10mg/kg, 30mg/kg 또는 100mg/kg), 실시예 13(3mg/kg, 10mg/kg, 30mg/kg 또는 100mg/kg))을 경구 투여하고, 1시간 후에 타크린(2.5mg/kg)을 복강 내 투여하였다. 타크린 투여의 10분 후부터 10분간, 하악 진전수를 카운트하였다. 결과를 도 16에 도시한다. 실시예 1 및 13의 화합물은, 단위 시간당의 하악 진전 횟수를 유의미하게 감소시켰다.

이 결과는, 본 발명의 화합물은 경구 투여로 파킨슨병에 있어서의 진전 증상을 완화활 가능성을 나타내는 것이다. 인간에게 있어서도 마찬가지로, 종래 공지된 프로토콜을 사용하여 파킨슨병 진전의 치료 효과가 기대된다.

도 16에 있어서, (A) N=9 또는 10, (B) N=10 또는 12이다. 또한, # 및 ##는 각각 타크린 단독 투여군과의 통계학적 비교(Dunnett's test)에 있어서 p<0.05 및 p<0.01인 것을 나타낸다.

시험예 5. 레보도파 유발 디스키네시아 억제 효과

6-히드록시도파민(6-OHDA)에 의한 편측 흑질 선조체 도파민 신경 파괴 모델은, 시험예 2에 기재한 바와 같이 파킨슨병 치료약의 약효 평가에 범용되고 있다. 한편, 본 모델에 대한 레보도파의 반복 투여는, 디스키네시아를 유발시키는 것이 알려져 있고, 이것은 임상에 있어서의 레보도파 장기 복용이 파킨슨병 환자에게 디스키네시아를 발생시키는 것과 유사하다. 본 모델을 사용하여, 본 발명 화합물의 레보도파 반복 투여에 의한 디스키네시아 유발에 대한 영향에 대하여 평가하였다.

시험예 2에 기재한 바와 같이 편측 흑질 선조체 도파민 신경 파괴 모델을 제작하였다. 레보도파의 반복 투여 개시 전일에, 벤세라지드염산염(22.8mg/kg)을 포함하는 레보도파 메틸에스테르염산염(5.86mg/kg)(프리체 중량 환산으로 4:1)을 복강 내에 투여하고, 회전 행동을 투여 후 20분부터 140분까지 관찰하였다. 회전 행동을 나타낸 개체로부터 총회전수(투여 후 20 내지 140분간)와 회전 후기(투여 후120 내지 140분간) 및 회전 지속 시간 3 인자를 사용하여 각 군에서의 분산이 균등해지도록 군 분류를 행하였다.

군 분류의 2일 후부터, 레보도파 메틸에스테르염산염(6mg/kg) 및 벤세라지드염산염(12mg/kg)을 1일 1회 2주일의 반복 투여를 행하였다. 또한, 실시예 1의 화합물(30mg/kg 또는 100mg/kg) 및 13의 화합물(30mg/kg 또는 100mg/kg) 및 MAOB 저해제인 라사길린(0.2mg/kg 또는 0.6mg/kg)은 레보도파 투여의 1시간 전에 매일 경구 투여하였다.

반복 투여 1주일 및 2주일에 있어서 디스키네시아 평가를 행하였다. L-DOPA 투여 후 디스키네시아 측정용의 투명 원통 케이지에 각각의 래트를 넣고, 20분 후부터 20분 간격으로 1분간 행동 관찰을 행하고 디스키네시아형 증상의 스코어 부여를 행하였다. 스코어 부여는, 래트용 비정상 불수의 운동 스케일(Abnormal Involuntary Movement Scales)(AIMS; Neurobiology of Disease 10, 165-186(2002))에 기초하여 행하였다(평가 내용: [회전 행동] 파괴 반대측으로의 회전 행동, [상지의 움직임] 불수의적인 굴신, 손바닥의 개폐, 손목의 상하, 무도병형의 떨림, 디스토니아형의 경직, [체축의 상태] 파괴 반대측으로의 상반신·목의 비틀림, 밸런스를 잃고 쓰러짐, 디스토니아형의 자세의 유지, [구설] 턱의 불수의적 이상 운동, 혀의 전방의의 돌출, [스코어 부여] 0: 없음, 1: 30초 미만 발현, 2: 30초 이상 발현, 3: 상시 발현(소리 등의 자극에 의해 멈춤), 4: 상시 발현(소리 등의 자극에 의해서도 멈추지 않음)). 관찰은 레보도파 투여 후 180분까지 행하였다.

결과를 도 17에 도시한다. 실시예 1 및 13의 화합물 반복 투여군에 있어서는, 레보도파 반복 투여의 의한 디스키네시아의 발증을 억제하고, 용매 반복 투여군과의 비교에 있어서 통계학적으로 유의미한 차가 보였다. 한편, MAOB 저해제인 라사길린 반복 투여군에 있어서는, 레보도파 반복 투여의 의한 디스키네시아를 유의미하게 증악시켰다. 이 결과는, 본 발명의 화합물은 반복 경구 투여에서 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발 디스키네시아의 발증을 억제할 가능성을 나타내는 것이다. 인간에게 있어서도 마찬가지로, 종래 공지된 프로토콜을 사용하여 레보도파 장기 복용에 의해 발증하는 약제 유발성 디스키네시아의 발증 억제 효과가 기대된다.

도 17에 있어서, (A) N=10, (B) N=10 또는 11, (C) N=10이다. 또한, ##는 L-DOPA와 용매 반복 투여군의 통계학적 비교(Dunnett's test)에 있어서 p<0.01인 것을 나타낸다.

시험예 6. 모노아민 산화 효소 B(MAOB) 저해 활성

MAOB는, 도파민을 비롯한 내인성 모노아민 신경 전달 물질의 산화적 탈아미노산 반응에 관여하는 효소이다. MAOB 저해제는 도파민 분해를 저해함으로써 뇌 내의 도파민 농도를 상승시켜서, 파킨소니즘을 개선하는 한편, 과잉의 도파민 농도 상승에 의해, 디스키네시아 등의 부작용이 발생하는 원인이 된다. 본 발명의 화합물에 있어서의 래트 선조체 및 원숭이 선조체의 MAOB에 대한 저해 활성을 평가하였다.

MAOB를 포함하는 미토콘드리아·시나프트솜 분획을 이하의 방법으로 조제하였다. 웅성 Slc: Wistar 래트(닛폰 에스엘씨 가부시키가이샤) 및 웅성 게잡이 원숭이(햄리 가부시키가이샤) 선조체에 대하여 조직의 습중량 1g당 10mL의 0.32mol/L의 수크로오스 수용액을 첨가하여 균질화하였다. 호모지네이트를 4℃ 조건 하에서 1,000g에서 10분간 원심 분리하여 얻어진 상청을, 다시 4℃ 조건 하에서 17,200g에서 20분간 원심 분리하였다. 얻어진 침전에, 원래의 조직 습중량 1g당 10mL의 조제 완충액(10mmol/L Tris-HCl 완충액(pH7.4), 0.25mol/L 수크로오스 수용액, 0.5mmol/L EDTA-2K)을 첨가하여 현탁하고, 다시 4℃ 조건 하에서 17,200g에서 20분간 원심 분리하였다. 얻어진 침전에, 원래의 조직 습중량 1g당 40mL의 조제 완충액을 첨가하고, 현탁 후, 효소 호모지네이트액으로서 사용하였다.

MAOB의 분해 기질로서, ¹⁴C로 표지한 β 페닐에틸아민([¹⁴C]β-PEA)을 사용하였다. [¹⁴C]β-PEA 및 각 농도로 희석한 본 발명의 화합물을 효소 호모지네이트액과 함께 37℃ 조건 하에서 소정의 시간 인큐베이트한 후, 3mol/L의 빙랭 HCl을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 반응 생성물은, 물 포화 톨루엔 및 아세트산에틸의 1:1 혼합물로 추출하였다. 유기층 상청을 분취하고 액체 신틸레이션 칵테일(ACSII, GE 라이프 사이언스사)을 첨가하고, 액체 신틸레이션 카운터(TRI-CARB 3100TR, Packard)로 방사 활성을 정량하였다. 화합물의 IC₅₀값은, 복수회의 시험으로부터 얻은 각 농도의 저해율 데이터를 2 파라미터의 로지스틱 모델에 적용시켜서 구하였다. 또한 실험계의 양성 대조 화합물로서, 선택적 MAOB 저해제인 사피나미드를 사용하였다.

표 13에 그 결과를 나타내는데, 사피나미드는 강한 MAOB 저해 활성을 나타내고 있는 데 반하여, 본 발명의 화합물에 있어서의 MAOB 저해 활성은 어느 것이든 극히 약하였다. 이 결과와 〔시험예 1〕 및 〔시험예 2〕의 결과를 종합적으로 고찰하면, 본 발명 화합물은 MAOB 저해에 의하지 않는 레보도파 증강약인 것을 나타내고 있다.

시험예 7. 하르말린 유발 본태성 진전 모델에 있어서의 항진전 작용

본태성 진전의 동물 모델로서 하르말린를 투여하는 시험이 널리 사용되고 있다. 하르말린는 연수 하 올리브핵을 과잉 활동시킴으로써, 운동 제어에 영향을 미치는 소뇌-시상-피질 루프의 네트워크 이상을 야기하고, 본태성 진전에 특징적인 동작 시 진전을 유발한다. 하르말린 급성 투여에 의해 유발되는 진전에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과에 대하여 검토하였다.

웅성 Crl: CD1 마우스(6 내지 7주령)(니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)에 대하여 하르말린(30mg/kg)을 복강 내 투여하고, 진전을 유발시켰다. 본 발명 화합물(실시예 1(25mg/kg 또는 50mg/kg), 실시예 13(25mg/kg 또는 50mg/kg), 실시예 14(3.125mg/kg, 6.25mg/kg, 12.5mg/kg 또는 25mg/kg))는 하르말린 투여의 1시간 전에 경구 투여하였다. 또한, 생리 식염액 혹은 양성 대조 화합물의 β-프로프라놀롤(10mg/kg)을 하르말린 투여의 20분 전에 복강 내 투여하였다. 마우스는 하르말린 투여의 35분 전에 경악 반응 장치(O'hara & Co., Ltd., 도쿄)의 방음 상자 내에 있는 측정 케이지(수평 방향으로 접지된 아크릴제 원통, φ65㎜, 길이 145㎜)에 1개체씩 넣었다. 마우스가 일으키는 진동 데이터를 진전 현상으로서 경시적으로 기록하였다. 동물을 넣은 후, 하르말린 투여 직전 20분간(PRE) 및 투여 직후 20분간(POST)을 기록하였다. 시계열 신호 데이터에 대해서는, 해석 소프트웨어로서 VitalTracer 및 BIMUTAS II-A(모두 Kissei Comtech Co., Ltd., 마쓰모토시)를 사용하여 주파수 해석을 행하였다. 진전에 수반하여 증가하는 값으로서 12 내지 15Hz 또는 12 내지 18Hz의 스펙트럼 함유량을 추출하고, 각 개체의 진전 강도 T를 이하의 식으로 산출하였다.

T=POST/PRE

결과를 도 18에 도시한다. 실시예 1, 13 및 14의 화합물은 하르말린 유발 진전을 억제하였다. 본태성 진전 치료제로서 임상에 있어서 사용되고 있는 β-프로프라놀롤도 유의미하게 하르말린 유발 진전을 억제하였다. 이들은, 본 발명 화합물이 본태성 진전에 대하여 유효함을 나타내고 있다. 인간에게 있어서도 마찬가지로, 종래 공지된 프로토콜을 사용하여 본태성 진전의 치료 효과가 기대된다.

도 18에 있어서, (A) N=11 또는 12, (B) N=16, (C) N=7, 13 또는 14이다. 또한, **은 하르말린 단독 투여군과의 통계학적 비교(Welch's t-test)에 있어서 p<0.01인 것을 나타낸다. # 및 ##는 각각 하르말린 단독 투여군과의 통계학적 비교(Dunnett's test)에 있어서 p<0.05 및 p<0.01인 것을 나타낸다.

시험예 8. 화학 요법 유발성 말초 신경 장애 모델에 있어서의 항 알로디니아 작용

화학 요법 유발성 말초 신경 장애의 하나에는, 항암제 시스플라틴이나 옥살리플라틴과 같은 백금 제제에 의해 야기되는 신경 세포체 장애에 의한 감각 장애가 있고, 이 장애는 약제 중지 후에도 회복이 곤란하다. 옥살리플라틴의 반복 투여의 의한 감각 장애에 대한 치료 효과에 대하여 검토하였다.

웅성 Crl: CD(SD) 래트(7주령)(니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)에 대하여, 옥살리플라틴(5mg/kg)을 1주일에 1일 1회 2회 연속 복강 내 투여를 계 6회 행하고, 화학 요법 유발성 말초 신경 장애 모델을 제작하였다. 실시예 13의 화합물(100mg/kg)은 1일 1회 반복 경구 투여를 계 17회 행하였다. 또한, 옥살리플라틴 투여일에 있어서는, 실시예 13의 화합물은, 옥살리플라틴 투여의 1시간 전에 투여하였다. 양성 대조 물질 둘록세틴(30mg/kg)은 아세톤 테스트에 1시간 전에 경구 투여하였다. 옥살리플라틴 처치 개시로부터 18일째에 아세톤 테스트를 행하였다. 아세톤 테스트에서는 래트 뒷다리의 발 바닥에 0.1mL의 아세톤을 분사하고, 그의 반응을 스코어 부여(콜드 스코어(Cold Score))에 의해 평가하였다. 아세톤 분사 후 20초간 관찰하고, 아무것도 반응을 나타내지 않았을 경우에는 스코어 0로 하여 관찰 종료, 20초간에 어떠한 반응을 나타냈을 경우에는 분사 40초 후까지 관찰을 계속하고, 평가 스케일에 따라서 스코어 부여를 행하였다. 좌우 뒷다리 2회씩 아세톤 분사를 행하고, 토탈 스코어를 산출하였다.

평가 스케일은 이하와 같다.

스코어 0: 반응 없음, 스코어 1: 밟기(Stamping), 튕기기(Flicking) 등의 행동(순시 혹은 1회)을 나타내고, 스코어 2: 지속적 혹은 복수회의 밟기, 튕기기 등의 행동을 나타내고, 스코어 3: 핥기(Licking), 물기(Biting) 등의 행동을 수반하는 도피 행동을 나타낸다.

결과를 도 19에 도시한다. 실시예 13의 화합물은, 반복 경구 투여에 의해 용매 반복 투여군에 비해 유의미하게 콜드 스코어가 저값이었다. 또한, 임상에 있어서 화학 요법성 말초 신경 장애에 기인하는 알로디니아 치료에 사용되는 둘록세틴 단회 투여군의 콜드 스코어도 유의미하게 저값이었다. 이것은, 실시예 13의 화합물이 화학 요법 유발성 말초 신경 장애(냉감 알로디니아)에 대하여 유효함을 나타내고 있다. 인간에게 있어서도 마찬가지로, 종래 공지된 프로토콜을 사용하여 화학 요법성 말초 신경 장애에 대한 치료 효과가 기대된다.

도 19에 있어서, N=12이다. 또한, ##는 옥살리플라틴+용매 반복 투여군과의 통계학적 비교(Wilcoxon test)에 있어서 p<0.01인 것을 나타낸다.

시험예 9. 탄산 탈수 효소(CA) 저해 활성

CA는, 이산화탄소로부터 중탄산 및 프로톤에의 가역적 수화를 촉매하는 아연 금속 효소 패밀리이다. 아세타졸라미드, 토피라메이트 등 술폰아미드 골격을 갖는 화합물은 종종 CA 저해 활성을 갖고 있고, CA 저해제는 요세관의 CA를 저해함으로써 고칼슘뇨증 및 오줌 pH의 상승을 야기하여, 요로 결석과 같은 위중한 부작용의 원인이 되는 것이 알려져 있다(비특허문헌 5). 본 발명의 화합물도 술폰아미드 골격을 갖는 것으로부터, CA 저해 작용에 대해서 이하의 방법으로 평가하였다. 또한 본 명세서에서는, 전신에 발현하는 고활성의 CA 아이소자임이며, 아세타졸라미드로 강하게 저해되는 것이 알려져 있는 CA-II에 대하여 검토하였다.

CA-II의 분해 기질에는, 4-니트로페닐아세트산을 사용하였다. 4-니트로페닐아세트산은 CA-II에 의해 탈수화되어 4-니트로페놀이 생성된다. 시판하고 있는 인간 CA-II(재조합 단백, 2184-CA, R&D Systems, Inc. USA)를 조제 완충액(12.5mmol/L Tris, 75mmol/L NaCl, pH7.5)으로 최종 농도가 2μg/mL로 되도록 희석하였다. 4-니트로페닐아세트산(최종 농도 5mmol/L) 및 각 농도로 조제한 본 발명의 화합물을 첨가하고, 차광 조건 하에서 37℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 완충액(12.5mmol/L Tris, pH8.0)을 첨가하고 반응을 정지한 뒤, 반응 생성물인 4-니트로페놀의 양을 흡광 광도법(410㎚)으로 정량하였다. 화합물의 IC₅₀값은, 복수회의 시험으로부터 얻은 각 농도의 저해율 데이터를 2 파라미터의 로지스틱 모델에 적용시켜서 구하였다. 실험계의 양성 대조 화합물로서, CA 저해제인 토피라메이트와 아세타졸라미드를 사용하였다.

결과를 표 14에 나타내었다. 토피라메이트와 아세타졸라미드는 모두 강한 CA-II 저해 작용을 나타냈다. 한편, 본 발명 화합물의 CA-II 저해 활성은, 실시예 3, 4 및 8의 화합물을 제외하고 대체로 약한 것이 명확해졌다. 이 결과는, 본 발명 화합물은 인간에게 있어서의 요로 결석 리스크가 낮음을 시사하는 것이다.

시험예 10. 6-히드록시도파민(6-OHDA)에 의한 편측 흑질 선조체 도파민 신경 파괴 모델에 있어서의 항진전 작용

6-OHDA에 의한 편측 흑질 선조체 도파민 신경 파괴 모델은, 시험예 3에 기재한 바와 같이 파킨슨병 치료약의 약효 평가에 범용되고 있다. 또한 본 모델에 있어서는 파킨슨병 환자의 진전 주기와 일치한 하악 진전이 발생하는 것이 알려져 있고, 파킨슨병에 있어서의 진전 모델로서도 기대할 수 있다. 본 모델을 사용하여, 본 발명 화합물의 파킨슨병에 있어서의 진전 억제 효과에 대하여 평가하였다.

시험예 3에 기재한 바와 같이 편측 흑질 선조체 도파민 신경 파괴 모델을 제작하였다. 실시예 13의 화합물(3mg/kg)을 경구 투여하고, 1시간 후에 10분간, 하악 진전수를 카운트하였다. 결과를 도 20에 도시한다. 실시예 13의 화합물은, 단위 시간당의 하악 진전 횟수를 유의미하게 감소시켰다.

이 결과는, 본 발명의 화합물은 경구 투여로 파킨슨병에 있어서의 진전 증상을 완화할 가능성을 나타내는 것이다. 인간에게 있어서도 마찬가지로, 종래 공지된 프로토콜을 사용하여 파킨슨병 진전의 치료 효과가 기대된다.

도 20에 있어서, N=8이다. 또한, *은 용매 투여군과의 통계학적 비교(Dunnett's test)에 있어서 p<0.05인 것을 나타낸다.

시험예 11. 마우스 뇌 슬라이스에 있어서의 신경 세포 발화 억제 작용

파킨슨병이나 본태성 진전 등의 신경 질환에 있어서의 운동 증상에는, 시상하핵이나 소뇌 등의 과잉 흥분에 의한 운동 회로 조절 이상이 관여하는 것이 시사되어 있다. 본 발명 화합물의 시상하핵 신경 세포 및 소뇌 푸르킨예 세포에 있어서의 자발 발화 빈도의 조절 작용을, 마우스 뇌 슬라이스에 대한 패치 클램프 측정에 의해 계측하였다. 웅성 C57BL/6J 마우스(>7주령)(니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)로부터 뇌 조직을 적출하고, 절편 제작 용액 중에서 뇌 슬라이스를 제작했다(절편 제작 용매의 조성: 92mmol/L N-메틸-D-글루카민(NMDG), 25mmol/L D-「글루코오스, 20mmol/L HEPES, 30mmol/L NaHCO₃, 0.5mmol/L CaCl₂, 10mmol/L MgSO₄·7H₂O, 2.5mmol/L KCl, 1.25mmol/L NaH₂PO₄·2H₂O, 2mmol/L 티오우레아, 5mmol/L 아스코르브산, 3mmol/L 피루브산, 12mmol/L N-아세틸-L-시스테인(NAC)(pH7.4, 5％ CO₂·95％ O₂ 혼합 가스로 통기)). 뇌 슬라이스는 37℃로 가온한 기록 용액(기록 용매의 조성: 11.9mmol/L NaCl, 0.2mmol/L CaCl₂, 0.2mmol/L MgSO₄·7H₂O, 0.25mmol/L KCl, 0.125mmol/L NaH₂PO₄·2H₂O(5％ CO₂·95％ O₂ 혼합 가스로 통기))에서 30분간 배양한 뒤, 동 기록 용액을 실온에서 관류하여 패치 클램프 측정을 실시하였다. 유리 전극 내부의 기록 용액에는 1mmol/L MgCl₂, 20mmol/L KCl, 1mmol/L EGTA, 10mmol/L HEPES, 4mmol/L D-글루코오스, 123mmol/L 글루콘산칼륨(pH7.4)을 사용하였다. 전극을 기록 대상의 세포에 밀착시켜, 기가옴 레벨의 시일 저항이 형성된 것을 확인하고, 전위를 정지 막전위 부근에 고정하고, 전극에 음압을 부가하여 세포막을 천공하게 하였다. 자극 프로토콜로서, +200pA 또는 +400pA의 전류를 400밀리초간 가하고, 야기되는 활동 전위를 기록하였다. 상기 자극 프로토콜은 각 전류량에 대하여 각각 10회씩 실시하였다. 활동 전위는 증폭기(MultiClamp 700B)를 통하여, 디지타이저(Digidata1400A)로 디지털화하였다. 자극 제어와 디지털화된 활동 전위의 기록에는 Clampex(Version10.2) 소프트웨어를 사용했다(모두 Molecular Device Corporation, Union City, CA, USA). 활동 전위의 기록은 실시예 13의 화합물(500μmol/L)의 첨가 전과 후의 2회 실시하였다. 실시예 13의 화합물 첨가 후의 측정 시에는, 실시예 13의 화합물을 포함하는 기록 용액을 10분간 이상 관류시킨 뒤에 활동 전위를 기록하였다. 해석 시에는, 실시예 13의 화합물 첨가 전의 전류 자극 시에 있어서의 스파이크 발화 빈도(Hz)에 대한 실시예 13의 화합물 첨가 후의 전류 자극 시에 있어서의 스파이크 발화 빈도의 비를 백분율로 환산하고, 각 세포에 관한 스파이크 발화 빈도의 변화율로 하였다.

결과를 도 21에 도시한다. 실시예 13의 화합물은 (A) 시상하핵 신경 세포 및 (B) 소뇌 푸르킨예 세포의 스파이크 발화 빈도를 유의미하게 억제하였다. 이들 결과는, 본 발명 화합물이 신경 질환에 있어서의 운동 증상의 치료에 유효함을 시사하고 있다.

도 21에 있어서, (A) N=10 또는 11, (B) N=5 또는 6이다. 또한, *은 용매 첨가군과의 통계학적 비교(Welch's t-test)에 있어서 p<0.05인 것을 나타낸다.

시험예 12. 항불안형 작용

파킨슨병에 있어서는, 비운동 증상의 하나에 정신 증상(우울이나 불안)이 알려져 있다. 본 발명품의 항불안형 작용에 대해서, 마우스 고가식 십자 미로를 사용하여 평가하였다. 또한, 본 시험법은 약제의 항불안형 작용을 평가하는 방법으로서 널리 일반적으로 사용되고 있다.

본 시험에 있어서는, 웅성 Crl: CD1(ICR) 마우스(니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)를 사용하였다. 시험 개시의 1시간 전에 용매, 실시예 13의 화합물(3mg/kg, 10mg/kg, 30mg/kg, 또는 100mg/kg) 혹은 양성 대조 물질의 디아제팜(diazepam)(3mg/kg)을 경구 투여하였다. 마우스를 중앙 플랫폼(조도를 80-100 Lux 레벨으로 조정)에, 헤드를 폐쇄 암(closed arm)을 향해 두고 시험을 개시하고, 5분간 자유롭게 탐색 행동시켰다. 마우스의 몸의 1/3이 암에 침입한 경우에, 암 진입으로서 카운트하고, 또한, 오픈 암(open arm)의 체재 시간을 스톱워치로 계측하였다. 전체 암 진입 횟수에 대한 오픈 암 진입 횟수의 비율과 탐색 시간 5분간에 대한 오픈 암 체재 시간의 비율을 계산하였다. 고가식 십자 미로에 있어서, 마우스는 벽이 없는 오픈 암에서는 불안을 느끼기 때문에, 기꺼이 오픈 암에의 진입이나 탐색 행동을 취하지는 않는다. 이 때문에, 전체 암 진입 횟수에 대한 오픈 암 진입의 비율이나 전체 탐색 시간에 대한 오픈 암 체재 시간의 비율로 평가한 경우, 값이 작아진다. 용매 투여군에 비해 약제 투여군에 있어서 그들의 비율이 높은 경우에는, 항불안형 작용을 갖는 약제라고 판단할 수 있다.

결과를 도 22에 도시한다. 디아제팜(DZP)은 오픈 암 진입 횟수의 비율과 오픈 암 체재 시간의 비율을 유의미하게 증가시키고, 이것은, 본 시험이 항불안형 작용의 평가계로서 성립한 것을 나타내고 있다. 실시예 13의 화합물은 10mg/kg의 용량으로부터 유의미하게 오픈 암 진입 횟수의 비율과 오픈 암 체재 시간의 비율을 증가시켰다. 이 결과는, 실시예 13의 화합물이 항불안형 작용을 가짐을 시사하는 것이다.

도 22에 있어서, 비히클(Vehicle): N=13, DZP: N=11, 실시예 13: 3mg/kg N=7, 10mg/kg N=13, 30mg/kg N=12, 100mg/kg N=13이다. **은, 용매 투여군과 디아제팜 투여군의 통계학적 비교(Student's t-test)에 있어서 p<0.01인 것을 나타낸다. 또한, # 및 ##는, 용매 투여군과 실시예 13 투여군의 통계학적 비교(Dunnett's test)에 있어서 p<0.05 및 p<0.01인 것을 나타낸다.

시험예 13. 수면·각성 스테이지에 대한 작용

파킨슨병에 있어서는, 비운동 증상으로서 불면 등의 수면 장애(입면 장애나 중도 각성 등)가 알려져 있고, 수면의 질을 개선하는 것은 중요하다. 본 발명품의 수면에 대한 작용에 대해서, 래트 수면 뇌파를 계측하여 평가하였다.

본 시험에 있어서는, 웅성 Crlj: WI 래트(니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)를 사용하였다. 마취 하 래트에 대하여 복강 내에 라디오파 송신기(HD-S02, Data Science International, Inc.)를 유치하고, 두개골 내부에 2개의 뇌파 측정 전극을 정위 고정했다(전두 헤드 정상 전극: bregma로부터 2㎜ 전방 또한 정중선으로부터 2㎜ 좌측, 헤드 정상 전극: bregma로부터 5㎜ 후방 또한 정중선의 2㎜ 우측). 등측 경부의 근육에 근전도 기록용의 전극을 유치하였다. 수술 후 1주일 이상의 회복 기간을 둔 후, 수면 뇌파 측정에 사용하였다.

래트에 실시예 13의 화합물(30mg/kg 또는 100mg/kg)을 명기 직전에 경구 투여하고, 방음 상자 내의 사육 케이지에서 뇌파 및 근전을 500Hz에서 6시간에 걸쳐 기록하였다. 기록된 신호는 수면 해석 프로그램 Sleepsign(version3, Kissei Comtec Co., Ltd.)으로, 10초 간격으로 각성·렘 수면·논렘 수면의 3 스테이지로 분류하여 집계하였다. 구체적으로는, 개체마다 정한 역치 이상의 근전 응답이 있으면 각성으로 간주하고, 그 이외를 수면으로 간주하였다. 수면에 있어서, 뇌파의 주파수 성분에 있어서의 델타파(0.5-4Hz)의 파워값이 사전에 개체마다 설정한 역치를 초과하는 경우를 논렘 수면, 세타파(4-8Hz)의 파워값이 0.5-80Hz의 파워값 전체의 40％를 초과하는 경우를 렘 수면으로 분류하였다.

결과를 도 23에 도시한다. 실시예 13의 화합물은 용량 의존적 또한 유의미하게 논렘 수면 잠복 시간을 단축시킴과 함께 논렘 수면 시간을 증가시키고, 각성 시간을 유의미하게 단축시켰다. 한편, 렘 수면 잠복 시간을 연장시키는 경향을 나타내는 동시에 렘 수면 시간을 용량 의존적 또한 유의미하게 단축시켰다. 이들 결과는, 실시예 13의 화합물이 입면 장애나 중도 각성 등의 수면 장애를 개선할 수 있을 가능성을 나타내는 것이다.

도 23에 있어서, 각 군 N=8이다. *, ** 및 ***은, 용매 투여군과 실시예 13 투여군의 통계학적 비교(One-way ANOVA, 그 후 파라매트릭 Dunnett's test)에 있어서 각각 p<0.05, p<0.01 및 p<0.001인 것을 나타낸다.

본 발명의 화합물은, T형 칼슘 채널 저해 활성을 갖는 것으로부터, 여러가지 신경계 질환 또는 정신 질환에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다. 또한, MAOB 저해 작용에 의하지 않는 레보도파 유발 운동 항진 증강 작용을 갖고, 바람직한 화합물에 있어서는 탄산 탈수 효소 저해 작용의 감약에 의해 신결석 리스크가 저감되어 있는 것으로부터, 안전성이 높은 파킨슨병 치료를 위한 레보도파 제제와의 병용약으로서 유용하다. 또한, 레보도파 유발 디스키네시아 모델에 있어서 디스키네시아의 발증을 억제한 것으로부터, 기존의 레보도파와의 병용약과는 달리 안전성이 높은 파킨슨병 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다. 추가로, 파킨슨병 진전 모델이나 본태성 진전 모델에 대하여 유효성을 나타낸 것으로부터, 파킨슨병에 있어서의 진전의 치료약이나 본태성 진전, 나아가 신경계 질환 또는 정신 질환에 인정되는 파킨소니즘의 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다. 또한, 고가식 십자 미로에 있어서의 항불안형 작용이나 수면 뇌파 평가에 있어서 논렘 수면 잠복 시간의 단축이나 각성 시간의 단축 작용을 나타낸 것으로부터, 정신 증상이나 수면 장애 등의 파킨슨병의 비운동 증상에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다. 또한, 옥살리플라틴 유발 동통 모델에 있어서 항 알로디니아 작용을 나타낸 것으로부터, 신경인성 동통(특히, 화학 요법 유발성 말초 신경 장애에 있어서의 동통이나 알로디니아)의 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다.

Claims

식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[식 중,
R¹은, 수소, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고,
R²는, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내거나, 혹은
R¹ 및 R²는 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기를 나타내고,
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다.]
제1항에 있어서, R¹이, 수소, 불소, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,
R²가, 불소, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나, 혹은
R¹ 및 R²가 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 불소, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이, 수소, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,
R²가, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나, 혹은
R¹ 및 R²가 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 또는 C_1-3 알콕시(해당 알콕시는, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 된다)인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이, 수소, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,
R²가, 불소, 또는 C_1-6 알킬(해당 알킬은 불소, 수산기 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나, 혹은
R¹ 및 R²가 그들이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 불소, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 구성한 기이며,
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 또는 C_1-3 알콕시(해당 알콕시는, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 된다)인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 이하의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드,
2-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1-플루오로메탄술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1,1-디플루오로메탄술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-1-술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)부탄-1-술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1-플루오로에탄-1-술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-2-메틸프로판-1-술폰아미드,
1-(5-메톡시-1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드,
1-(5-플루오로-1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드,
1-(5-클로로-1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드,
(1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드, 또는
(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.
제1항에 있어서, 이하의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드,
2-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1-플루오로메탄술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1,1-디플루오로메탄술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-1-플루오로에탄-1-술폰아미드,
(1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드, 또는
(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.
제1항에 있어서, 이하의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드,
2-(1,2-벤조옥사졸-3-일)프로판-2-술폰아미드,
1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)시클로프로판-1-술폰아미드,
(1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드, 또는
(1S)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환의 치료제 및/또는 예방제.
제11항에 있어서, T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환이, 간질, 발작성 질환, 운동 기능 이상(경련을 포함하는 근육 경축에 관련하는 장애, 진전, 본태성 진전, 헌팅턴 무도병, 미오클로누스, 틱, 하지 정지 불능 증후군 및 디스토니아), 무동증 및 경직 증후군을 포함하는 운동 장애 및 파킨소니즘(파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 돌발성 및 약제 유발성 파킨소니즘, 뇌염 후 파킨소니즘, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 대뇌 피질 기저 핵 변성증, 루이소체형 인지증, 소뇌성 운동 실조, 파킨소니즘-ALS 인지증 복합 및 대뇌 기저핵 석회화를 포함한다), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 약제 유발성 디스키네시아, 침해 수용성 동통(외상통, 편두통, 두통, 만성 동통(요배부통, 류마티스성 관절통, 섬유근 통증, 골관절염 등), 염증성 동통), 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아), 피로(파킨슨 피로, 다발성 경화증 피로, 수면 장애 또는 일주기 리듬의 장애에 의해 야기되는 피로, 투약 유발성 파킨소니즘을 포함하는 만성 피로 증후군 등), 편두통, 통합 실조증, 자폐증, 질 드라 투렛 증후군, 양극성 장애, 우울증, 불안(전반적 불안 장애, 패닉 장애 및 강박성 장애를 포함한다), 수면 장애(불면증, 과면증, 수면 발작, 렘 수면 장애를 포함한다), 우울증에 있어서의 수면 장애, 심부정맥, 고혈압, 암, 당뇨병, 불임증 및 성 기능 부전을 포함하는 다양한 질환 및 장애인, 치료제 및/또는 예방제.
제11항에 있어서, T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환이, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애, 후각 장애, 렘 수면 장애, 변비, 수면 장애, 기억 장애, 우울, 불안, 두통, 요통의 증상을 포함한다), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네시아, 본태성 진전, 불안(전반적 불안 장애), 또는 신경인성 동통(대상 포진통, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 말초 신경 장애(당뇨병성 신경 장애, 한센병 등), 화학 요법 유발성 말초 신경 장애, 환영통, 중추성 동통(척추 손상 후통, 뇌졸중 후통 등), 길랭 바레 증후군에 수반하는 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 파킨슨병에 수반하는 동통, 신경인성 동통에 수반하는 통각 과민 또는 알로디니아)인, 치료제 및/또는 예방제.
제11항에 있어서, T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환이, 파킨슨병(진전, 근경직·근고축, 무동·과동, 자세 반사 장애를 포함한다), 본태성 진전, 또는 화학 요법 유발성 말초 신경 장애인, 치료제 및/또는 예방제.
치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, T형 칼슘 채널의 이상에 의해 야기되는 신경계 질환 또는 정신 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
파킨슨병 치료약, 본태성 진전 치료약, 또는 신경인성 동통 치료약으로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하는 것을 특징으로 하는, T형 칼슘 채널의 이상이 관여하는 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약과, 파킨슨병 치료약, 본태성 진전 치료약, 또는 신경인성 동통 치료약으로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
파킨슨병 치료약, 본태성 진전 치료약, 또는 신경인성 동통 치료약으로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 또는 정신 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.
식 (2):

[식 중,
R^1A는, 수소, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고,
R^2A는, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고, 여기에 있어서, R^1A와 R^2A는, 다른 치환기이며,
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 하기의 공정 1 내지 3을 포함하는 제조 방법;
(공정 1) 식 (3):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 상기와 동일한 기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 식 (4a) 또는 (4b):

[식 중, R⁷은, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 메시틸렌카르보닐옥시메틸, 2-벤조티아조일(해당 기는, 벤젠환 상에 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 수산기, 시아노, 니트로, 아미노(해당 아미노는, C_1-3 알킬에 의해 1 내지 2개 치환되어 있어도 된다), 카르복실산, 카르바모일(해당 카르바모일은, 아미노 부분이 C_1-3 알킬에 의해 1 내지 2개 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 2-피리딜, 2-피리미디닐 또는 2-(트리메틸실릴)에틸로부터 선택되는 술핀산염을 방출하는 것이 가능한 탈리기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜서, 식 (5):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은, 상기와 동일한 기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,
(공정 2) 식 (5)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 산화하고, 식 (6):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은, 상기와 동일한 기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,
(공정 3) 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 R⁷을 제거하여 술폰아미드화하여, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정.
제21항에 있어서, 이하의 공정을 포함하는, 제조 방법;
(공정 4a) 식 (7):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 제21항과 동일한 기를 나타내고, R⁸은, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬카르보닐옥시메톡시를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 리파아제, 에스테라아제, 아미다아제, 또는 프로테아제로부터 선택되는 가수 분해 효소를 사용하여 광학 선택적으로 가수 분해하여, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.
제21항에 있어서, R^1A가 수소이며, 이하의 공정을 포함하는, 제조 방법;
(공정 4b) 식 (8):

[식 중, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 제21항과 동일한 기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 환원 효소 및 NADH 또는 NADPH로부터 선택되는 보효소를 사용하여 광학 선택적으로 환원하여, 식 (3)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이, 2-벤조티아조일인, 제조 방법.
제22항 또는 제24항에 있어서, R⁸이 메틸이며, 가수 분해 효소가 리파아제인, 제조 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, R^2A가 메틸이며, 환원 효소가, 카르보닐 환원 효소 또는 알코올 탈수소 효소인, 제조 방법.
식 (2):

[식 중,
R^1A는, 수소, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고,
R^2A는, 할로겐, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고, 여기에 있어서, R^1A와 R^2A는, 다른 치환기이며,
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 동일하거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C_3-6 시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 C_1-6 알콕시(해당 알콕시는 할로겐, 수산기, C_3-6 시클로알킬 및 C_1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 하기의 공정 1 내지 2를 포함하는 제조 방법;
(공정 1) 식 (9):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은, 상기와 동일한 기를 나타내고, X^1A는, 할로겐을 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 식 (10):

[식 중, P^1A는, 2-인다놀-1-일, 2-페닐에탄-1-올-2-일, 또는 3-메틸부탄-1-올-2-일을 나타내고, P^2A는, 수소 또는 벤질(해당 기는, 벤젠환 상에 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타낸다.]
으로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염을 반응시켜서 디아스테레오머 분할을 하고, 식 (11):

[식 중, R^1A, R^2A, R³, R⁴, R⁵, R⁶, P^1A 및 P^2A는, 상기와 동일한 기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정,
(공정 2) 식 (11)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈보호하여, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정.
제27항에 있어서, R^1A가 수소이며, R^2A가 메틸인, 제조 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, P^1A가 2-인다놀-1-일이며, P^2A가 수소인, 제조 방법.
X선 분말 회절에 있어서, 5.7°±0.2 및 17.3°±0.2°에 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 I의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.
X선 분말 회절에 있어서, 5.7°±0.2, 14.1±0.2°, 17.3°±0.2°, 19.1°±0.2°, 19.3±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.5±0.2°, 23.1°±0.2°, 23.3°±0.2°, 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 4개 이상의 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 I의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.
X선 분말 회절에 있어서, 8.7°±0.2°, 및 17.6°±0.2°에 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 II의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.
X선 분말 회절에 있어서, 8.7°±0.2°, 13.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 17.6°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.6°±0.2°, 26.2°±0.2°, 26.8°±0.2°, 및 35.2°±0.2°로부터 선택되는 4개 이상의 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 II의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.
X선 분말 회절에 있어서, 11.1°±0.2°, 및 20.3°±0.2°에 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 III의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.
X선 분말 회절에 있어서, 11.1°±0.2°, 13.8°±0.2°, 17.0°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 24.8°±0.2°, 26.3°±0.2°, 및 27.9°±0.2°로부터 선택되는 4개 이상의 회절각(2θ°) 피크를 갖는, 형태 III의 결정 형태의 (1R)-1-(1,2-벤조옥사졸-3-일)에탄-1-술폰아미드.