DE60022188T2

DE60022188T2 - Amorphe salpetersäureester und deren pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60022188T2
Application number: DE60022188T
Authority: DE
Inventors: Francesca Benedini; Patrizia Antognazza
Original assignee: Nicox SA
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 1999-06-24
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2020-06-22
Also published as: CN1187312C; CA2377132A1; ATE302746T1; WO2001000563A1; MXPA01013273A; KR100672001B1; IT1312115B1; TR200103624T2; EP1187803B1; IL146789A0; NO20016232L; JP2003503380A; ITMI991402A1; ES2246878T3; ITMI991402A0; NZ515757A; US6753442B1; EP1187803A1; HUP0201721A2; KR20020008220A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend ein Nitroxyderivat der Hydroxybenzoesäure in einer modifizierten physikalischen Form und die pharmazeutischen Formulierungen davon, wobei die Derivate die allgemeine Formel A-X₁-NO₂ (I)aufweisen, worin A ein Hydroxybenzoesäurederivat wie hiernach definiert wird, X₁ ist ein bivalenter Bindungsrest wie hiernach definiert, wobei die Zusammensetzungen in der Lage sind in sehr kurzer Zeit, nämlich im Bereich von 2 bis 2,5 Stunden, den Plasmakonzentrationspeak des Hydroxybenzoesäurederivats, definiert als A, zu induzieren.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können verwendet werden um orale Dosierungsformen herzustellen, die zur Induktion eines schnellen Beginns der pharmakologischen Wirkung geeignet sind.
Wie wohl bekannt, erzeugen die pharmakologisch aktiven Substanzen, wenn sie per os verabreicht werden, die systemische Wirkung nur nach einem Absorptionsprozess durch die Wände des Gastroentestinaltrakts. Der Arzneimittelabsorptionsprozess ist ein komplexes Phänomen, das von verschiedenen Faktoren abhängt, unter ihnen eine Arzneimittel-Lipolöslichkeit und Hydrolöslichkeit. Es ist schwierig, theoretisch die optimale Kombination dieser Faktoren zum Erhalt eines maximalen Absorptionspeak des Wirkstoffs in einer kurzen Zeit für kurze Zeiten von 2 bis 2,5 Stunden höchstens theoretisch vorherzusagen und in der Praxis ist dies unmöglich genau festzustellen.
Allgemein hängt die therapeutische Wirkung eines Arzneimittels, das seine Aktivität auf dem systemischen Weg zeigt, wenn es per os verabreicht wird, insbesondere von den folgenden Faktoren ab:

– Arzneimittelabsorption durch die Gastrointestinalwand,
– Konzentration in der Blutflüssigkeit,
– mögliche Wechselwirkung mit dem Zielgewebe.

Insbesondere für Arzneimittel mit einer anti-entzündlichen und analgetischen Aktivität ist ein essentielles Merkmal der Wirkung die Schnelligkeit, d.h. der Beginn der Wirkung muss sich in relativ kurzer Zeitspanne nach der Einnahme zeigen.
Die Nitroderivatverbindungen der Formel (I), in der unmodifizierten physikalischen Form gemäß der vorliegenden Erfindung, sind aus den Patentanmeldungen WO 95/30641 und WO 97/16405 im Namen des Anmelders bekannt.
WO 95/30641 offenbart die Synthese von 2-Acetoxybenzoat von 2-[2-(Nitrooxy)ethoxy]ethyl und die anti-entzündlichen und analgetischen Aktivitäten und Gastrointestinaltoleranz davon. WO 97/16405 offenbart das 2-Acetoxybenzoat von (3-Nitroxymethyl)phenyl mit anti-entzündlichen und Anti-Thrombosewirkungen.
Die anti-entzündlichen Vorläuferarzneimittel weisen eine global ver gleichbare oder höhere Effizienz auf, haben jedoch den Vorteil, dass sie weniger Nebenwirkungen zeigen. Der Nachteil dieser Produkte ist derjenige, dass sie keine chemisch-physikalischen Eigenschaften zeigen, die einen Blut-Peak vor einer maximalen Absorption in einer Zeitspanne von 2,5 Stunden höchstens ermöglichen. Pharmakokinetische Studien, die von dem Anmelder unter Verwendung einer konventionellen pharmazeutischen Formulierung für die orale Verwendung der Nitroderivatverbindungen der Formel (I) durchgeführt wurden, die nicht gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, haben gezeigt, dass es keinen Blutkonzentrationspeak in den oben erwähnten kurzen Zeitspannen gibt, und dass das Produkt daher seine therapeutischen Eigenschaften nicht zeitgemäß zeigt. Siehe die Beispiele, die zeigen, dass der Blutpeak nach zu langen Zeitspannen nach der Einnahme auftritt, nämlich nach ungefähr 6 Stunden.
WO 92/01668 offenbart Benzoesäurederivate mit einer karidovaskulären Aktivität, wobei diese Verbindungen eine -ONO₂-Gruppe enthalten, gebunden an den Benzoesäurerest durch eine bivalente Bindungsgruppe, die keinen Phenylring enthalten.
Wo 98/57967 offenbart ein Itraconazol, das eine verbesserte Löslichkeit durch Reduktion der Teilchengröße und Veränderung der Kristallinität von kristallin zu amorph zeigt. Für die Herstellung des verbesserten Itraconazols wird die Verbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst und Lösungsinduziert getrocknet, um ein pulverförmiges Itraconazol zu erhalten.
US 5,597,847 offenbart Nitrooxybutylderivate von Diclofenac.
US 5,621,000 offenbart Nitrooxybutylderivate von Ketoprofen.
Es wurde ein Bedarf festgestellt, zur Verfügung stehende pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verwendung zur Verfügung zu haben, umfassend die Nitroderivatverbindungen der Formel (I), um einen maximalen Plasmakonzentrationspeak (C_max) in kurzen Zeitspannen zu erzeugen, so dass t_max (wobei t_max die Zeit ist, zu der C_max auftritt) ungefähr 2,5 Stunden höchstens, vorzugsweise weniger oder gleich 2 Stunden beträgt.
Es wurde von dem Anmelder festgestellt, dass es möglich ist dieses technische Problem mit den Zusammensetzungen und Formulierungen daraus für die orale Verwendung, wie hiernach angegeben, zu lösen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und mindestens ein Exzipienz, wie definiert in Anspruch 1, und pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verwendung; wobei diese Verbindung die folgende Formel aufweist A-X₁-NO₂ (I)worin
A = R(COX),
X = O, NH, NR_1C, worin R_1C ein lineares oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl ist, R ist gewählt aus den folgenden Resten:
worin:
R₁ eine OCOR₃-Gruppe ist, worin R₃ Methyl, Ethyl oder ein lineares oder verzweigtes C₃-C₅-Alkyl ist oder der Rest eines gesättigten heterocyclischen Rings mit 5 bis 6 Atomen, der aromatisch oder vollständig oder teilweise gesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring ein oder mehr Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus O und N;
R₂ ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Alkoxyl, lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Perfluoralkyl, z.B. Trifluormethyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)alkylamino;
R₁ und R₂ sind zusammen die Dioxymethylengruppe, mit der Maßgabe, dass wenn X = NH, dann Y Ethylen ist und R₂ = H, wie hiernach definiert;
R₁ kann an Position 2 nicht OCOR₃ sein, wenn R₃ Methyl ist;
nI ist eine ganze Zahl und ist 0 oder 1.
Vorzugsweise ist in (Ia) X = O, R₁ ist Acetoxy und befindet sich in ortho-Stellung im Hinblick auf die -CO-Gruppe, R₂ ist Wasserstoff; vorzugsweise ist in (Ib) R₃ = CH₃, nI = 0; X entspricht O und die Bindung des aromatischen Rings mit der COX-Gruppe ist den 1- oder 2 -Stellungen;
X₁ ist eine bivalente Bindungsbrücke, gewählt aus den folgenden:
YO:
Y = lineares oder verzweigtes C₁-C₂₀-, bevorzugt C₂-C₅-Alkylen; oder optional substituiertes C₅-C₇-Cycloalkylen;
oder X₁ ist gewählt aus den folgenden:
worin n3 eine ganze Zahl von 0 bis 3 und n3' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
worin n3 und n3' die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen;
worin nf' eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, vorzugsweise 1 bis 4;
worin R_1f = H, CH₃ und nf' wie oben definiert ist; wobei die Verbindung der Formel (I) sich vollständig oder teilweise (für mindestens 5 %) in amorpher Form befindet, wobei die Bildung der Amorphität durch DSC gemessen wird.
Der Grad der Amorphität kann durch wohl bekannte Verfahren, wie z.B. DSC, RX, IR, usw. gemessen werden. Unter teilweise amorph wird verstanden, dass in den Zusammensetzungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I) mindestens 5 %, vorzugsweise 10 %, noch bevorzugter mindestens 80 %, wie gemessen durch DSC, amorph sind.
Der Grad der Amorphität wird durch DSC als Variation (Reduktion) des Schnittbereichs (subtended area) eines endothermen Schmelzpeaks des Wirkstoffs bestimmt. Wenn die Amorphität vollständig ist, verschwindet der Schmelzpeak, der für den Wirkstoff der Formel (I) charakteristisch ist, im wesentlichen. Dies bedeutet, dass es keine Variation der Enthalpie, assoziiert mit dem Schmelzpeak, gibt.
Ein Test zur Messung des Grads der Amorphität gemäß der vorliegenden Erfindung ist der folgende: Eine Menge des Nitroderivats der Formel (I) wird mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1 : 2 versetzt; 43 g der Verbindung der Formel (I) werden in 5 1 Ethylalkohol gelöst; die so erhaltene organische Lösung wird bei Raumtemperatur mit 5 1 deionisiertem Wasser, enthaltend 7 % G/V (350 g) Hydroxypropyl-β-cyclodextrin vermischt. Die hydroalkoholische Lösung wird in der Sprühtrocknungs-LabPlant SD-05-Spray-Trocknungsausrüstung behandelt, mit einem heißen Luftfluss am Einlass bei einer Temperatur von 60°C, unter Erhalt eines Luftflusses, um Auslasstemperaturen von ungefähr 45°C zu ermöglichen; der Verlust der Kristallinität wird an dem Pulver (5 bis 10 mg) durch das DSC-Verfahren bewertet und die Variation des Peakbereichs wird durch Vergleich des Bereichs mit demjenigen des unter denselben Bedingungen ohne Zugabe von Cyclodextrin behandelten Vorläufers bestimmt.
Ein indikativer Test für die Abnahme der Kristallinität der Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel (I), basiert auf der Bestimmung der Auflösungsrate in Wasser.
Der Test zur Auflösungsrate wird in einer Auflösungsausrüstung gemäß der Vereinigten Staaten Pharmacopeia 23 unter Verwendung eines Volumens von deionisiertem Wasser von 1.000 ml durchgeführt. Die Rührklingengeschwindigkeit beträgt 100 Upm und die Temperatur 37 ± 0,5°C.
In einem kleinen Glasgefäß wird eine genaue Menge jeder Probe abgewogen, so dass sie eine Menge des Wirkstoffs entsprechend zu 30 mg enthält, die dann direkt in das Gefäß, das das deionisierte Wasser enthält, eingeführt wird. Zu bestimmten Zeiten, nämlich 5, 10, 15, 30, 45, 50, 60, 90 und 120 Minuten nach Beginn des Tests wird die Menge der Nitroderivatverbindung, die in die Lösung gegangen ist, bestimmt und zwar durch Messung der Konzentration G/V (Gewicht/Volumen) durch UV-Spektrophotometrie bei einer Wellenlänge von 235 nm unter Verwendung einer Kalibrierungskurve. Die Daten werden als Prozentsatz der in die Lösung gegangenen Nitroderivatverbindung in Zusammenhang mit der Zeit ausgedrückt. Die Menge der Verbindung der Formel (I), die nach 10 Minuten in die Lösung gegangen ist, ist mindestens 10mal höher im Hinblick auf die der Nitroderivatverbindung, die sich nicht in amorpher Form befindet.
Wie gesagt, sind die Formulierungen der Erfindung überraschend und unerwartet dazu in der Lage in sehr kurzen Zeitspannungen, in einem Bereich von 2 bis 2,5 Stunden den Plasmakonzentrationspeak des Hydroxybenzoesäurederivats A zu induzieren.
Bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel (I) R = (Ia), X = 0 und X₁ ist der aromatische Rest der Formel (PAI), worin n3' = 1 und n3 = 0; diese bevorzugten Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel (IA1):
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind.
Die Ester der Formel (IA1), worin die Nitroxymethylgruppe sich am aromatischen Ring in Meta-Position oder in Position 3 befindet, und zwar im Hinblick auf das Kohlenstoffatom, gebunden an den Sauerstoff der Estergruppe, wird bevorzugt.
Der Anmelder hat überraschend und unerwartet festgestellt, dass, wenn die Nitroderivate der Formel (I) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung in vollständig oder teilweise amorpher Form vorliegen, als Konsequenz einer gastrointestinalen Absorption hohe Plasmakonzentrationen in sehr kurzen Zeitspannen erhalten werden, wobei der maximale Plasmakonzentrationspeak in einer Zeitspanne von höchstens 2,5 Stunden erhalten wird.
Die Zusammensetzungen der Erfindung, umfassend ein um mindestens 5 % teilweise oder vollständig amorph gemachte Nitroderivatverbindung der Formel (I) (gemessen durch DSC) werden durch Behandlung des Nitroderivats mit ein oder mehr Exzipienzien, die dazu in der Lage sind, die Nitroderivate amorph zu machen, erhalten. Die für die Bildung der Amorphität verwendeten Techniken sind z.B. Co-Mahlen, Kneten, Sprühtrocknen, Lyophilisieren, vorzugsweise Sprühtrocknen und Co-Mahlen.
Insbesondere wird bei dem Sprühtrockenverfahren der Wirkstoff in einem Lösungsmittel, z.B. Alkoholen gelöst, und die so erhaltene organische Lösung wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung oder Suspension des Exzipienzien vermischt, der in der Lage ist, die Verbindungen der Formel (I) amorph zu machen. Die Lösung oder Suspension, die sich nach der Mischung ergibt, wird in einer Sprühtrocknungsausrüstung behandelt. Für diese und andere Techniken siehe die spezifischen Beispiele.
Exzipienzien gehören zu ein oder mehr Klassen, die hiernach erwähnt werden: C₅-C₆-Polyalkohole, Mono- und Disaccharide und ihre Derivate, Oligosaccharide, enthaltend von 3 bis 10 Saccharideinheiten und deren Derivate, Polysaccharide, ihre Derivate, einschließlich ihre Salze, Cyclodextrine und ihre Derivate, nicht-zyklische Cyclodextrinanaloge, z.B. nicht-zyklische Derivate von β-Cyclodextrin, Polymere und Copolymere von auf Vinyl-basierenden Monomereinheiten und/oder enthaltend eine Carbonsäurefunktion oder (Meth)acrylsäuremonomere.
Beispiele für C₅-C₆-Polyalkohole sind Sorbit, Mannit; Beispiele für Monosaccharide und ihre Derivate sind Glucose, Fructose, Mannose, Galactose, Glucosamin; Beispiele für Disaccharide sind Lactose, Saccharose, Maltose, usw.; Beispiele für Polysaccharide und ihre Derivate sind mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose und ihre Salze, vorzugsweise Natrium- und Calciumsalze und ihre vernetzten Formen, Celluloseacetat, Celluloseacetophthtalat und ihre Ether, z.B. Cellulosephthalathydroxypropylmethylether, Stärke und Derivate, wie z.B. Natriumcarboxymethylstärke, lösliche Stärke, vorgelierte Stärke; Beispiele für Cyclodextrine und Derivate davon sind Dimethyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 3-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Trimethyl-β-cyclodextrin.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale Verwendung, enthaltend als Wirkstoff die Zusammensetzungen, umfassend eine mindestens 5 % teilweise amorphe oder vollständig amorphe (gemessen durch DSC) Verbindung der Formel (I) und umfassend mindestens einen der oben erwähnten Exzipienzien.
Es wurde von dem Anmelder festgestellt, dass die Formulierungen der Erfindung eine verbesserte Auflösungsrate in Wasser zeigen, bestimmt durch den oben beschriebenen Auflösungstest.
Bei den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung liegt das Verhältnis zwischen der Gewichtsmenge der Nitroderivate der Formel (I) und der der Exzipienzien, die die Nitroderivate amorph machen können allgemein im Bereich 1 : 20 bis 1 : 0,5, vorzugsweise 1 : 0,7 und 1 : 10.
Wie gesagt, können die Formulierungen zur oralen Verwendung der vorliegenden Erfindung in sehr kurzen Zeitspannen, in einem Bereich von 2 bis 2,5 Stunden, den Plasmakonzentrationspeak des Hydroxybenzoesäurederivats, wie definiert in A, induzieren und es wurde ebenfalls festgestellt, dass sie die folgenden pharmakokinetischen Wirkungen erzeugen können:
Erhöhung von Plasma C_MAX (maximale Konzentration) des Hydroxybenzoesäurederivats, wie definiert in A, nach einfacher Verabreichung, im Hinblick auf das unbehandelte (nicht amorph gemachte) Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung;
Erhöhung um mindestens 20 %, vorzugsweise 50 %, des Schnittbereichs von der Kurve der Plasmakonzentrationen im Bereich von 0 bis 3,5 Stunden nach der Verabreichung.
Wenn in dem teilweise oder vollständig amorph gemachten Produkt der Formel (I) R = (Ia) ist, ist das Hydroxybenzosäurederivat, wie definiert in A, Salicylsäure (siehe Beispiele).
Die Nitroderivatverbindungen der Formel (I), worin R ein Rest der Formel Ia) oder Ib) ist, sind gemäß bekannten Verfahren in dem Stand der Technik erhältlich. Siehe z.B. die in den Patentanmeldungen im Namen des Anmelders WO 95/30641, WO 97/16405 oder in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP00/00353 beschriebenen Verfahren.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne ihren Umfang zu begrenzen.
BEISPIELE
A) CHARAKTERISIERUNG DER VERBINDUNG DER FORMEL (I) DURCH DSC
Die Charakterisierung wird beispielhaft für den 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure durchgeführt, der Substanz, die in den hiernach beschriebenen Beispielen verwendet wird, die gemäß Beispiel 1 der internationalen Patentanmeldung PCT/EP00/00353 erhalten wurde.
Die spezifische Schmelz-Enthalpie ΔH (Joule/g) des Produkts als solchen und des Produkts, behandelt mit den Verfahren, die in der Lage sind die Kristallinität (Formulierung) zu erniedrigen, wurde durch DSC-Analyse bestimmt.
Der prozentuale Kristallinitätsverlust wird durch die folgende Gleichung bewertet:
Die für die DSC-Analyse angenommenen Scanning-Parameter sind die folgenden:

Scanning-Bereich: von 30°C min. bis 330°C max.

Scanning-Rate: 10 K/min
Die DSC-Spur des Ester als solchen zeigt einen endothermen Schmelz-Peak bei T = 64,7°C mit einem respektivett ΔH = 99,81 Joule/g.
B) AUFLÖSUNGSRATENTEST DER VERBINDUNG DER FORMEL (I) 3-(NITROXYMETHYL)PHENYLESTER VON ACETYLSALICYLSÄURE
Die Auflösungsrate von 3-(Nitroxymethyl)phenylester von der Acetylsalicylsäure als solcher und in den Präparationen, die sie gemäß den hiernach beschriebenen Beispielen enthält, wurde in der Auflösungsausrüstung gemäß USP (US Pharmacopeia) XXIII bestimmt.
Der Test wird unter Verwendung eines Volumens von deionisiertem Wasser von 1.000 ml durchgeführt. Die Drehrate (angle rate) der Rührklinge beträgt 100 Upm und die Temperatur 37 ± 0,5°C.
In einem kleinen Glasgefäß wird eine exakte Menge von jeder zu testenden Präparation abgewogen, so dass sie eine Menge des Wirkstoffs entsprechend 30 mg enthält, was direkt in das Gefäß eingeführt wird. Zu bestimmten Zeiten, nämlich 5, 10, 15, 30, 45, 50, 60, 90 und 120 Minuten nach Beginn des Tests wird die Menge der Verbindung, die in die Lösung gegangen ist, bestimmt, und zwar durch Messung der Konzentration G/V durch UV-Spektrophotometrie bei einer Wellenlänge von 235 nm unter Verwendung einer Kalibrierungskurve. Die Daten werden als Prozentzahl des Wirkstoffs, der in die Lösung gegangen ist, im Zusammenhang mit der Zeit ausgedrückt.
BEISPIEL 1 (Vergleich)
Auflösungsrate von 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure in vollständig kristalliner Form
Das umkristallisierte Produkt aus Isopropanol wird vollständig kristallin und es zeigt in der DSC-Analyse einen endothermen Peak bei T = 64,7°C mit ΔH 99,81 J/g und einen exothermen Abbaupeak bei T = 220°C mit ΔH 879,47 J/g.
30 mg der Verbindung werden in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. In Tabelle 1 werden die Prozentzahlen der Verbindung, die in die Lösung gegangen ist, gemessen zu den Zeiten wie im oben beschriebenen Test angegeben, angegeben. Nach 10 Minuten beträgt die Menge des in die Lösung gegangenen Wirkstoffs 0,3 %.
BEISPIEL 2
Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure in vollständig amorpher Form durch Sprühtrockenbehandlung der Verbindung in Mischung mit Hydroxypro pyl-β-cyclodextrin in einem Gewichtsverhältnis von Verbindung : Cyclodextrin von 1 : 8,33, korrespondierend zu einem molaren Verhältnis von 1 : 2.
43 g der Verbindung werden in 5 1 Ethylalkohol gelöst. Die so erhaltene organische Lösung wird bei Raumtemperatur mit 5 1 deionisiertem Wasser, enthaltend 7 % G/V (350 g) Hydroxypropyl-β-cyclodextrin vermischt. Die hydroalkoholische Lösung wird in der Sprühtrocken-LabPlant SD-05-Sprühtrockenausrüstung behandelt, mit einem Heißluftfluss am Einlass bei einer Temperatur von 60°C, und einem Erhalt eines Luftflusses, so dass die Auslasstemperaturen ungefähr 45°C betragen können.
Der Verlust der Kristallinität der Verbindung, gemessen an dem so erhaltenen Pulver gemäß dem DSC-Verfahren, beträgt 100 %. Tatsächlich liegt in der DSC-Spur der endotherme Schmelz-Peak nicht vor.
Eine Menge des Pulvers, korrespondierend zu 30 mg des Wirkstoffs wird abgewogen und in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. In Tabelle 1 sind die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, gemessen zu den in dem oben beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, im Hinblick auf die gewogene Menge, angegeben. Nach 10 Minuten beträgt der Prozentsatz des in die Lösung gegangenen Wirkstoffs 32 %.
BEISPIEL 3
Herstellung einer Zusammensetzung, umfassen 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure in teilweise amorpher Form durch Sprühtrockenbehandlung der Verbindung in Mischung mit Lactose in einem Verhältnis von 1 (Verbindung) : 9 (Lactose) pro Gewicht.
10 g der Verbindung werden in 1,5 1 Ethylalkohol gelöst. Die erhaltene organische Lösung wird mit 1,5 1 deionisiertem Wasser, enthaltend 6 % G/V (90 g) Lactose vermischt. Die hydroalkoholische Lösung wird in der Sprühtrockenausrüstung behandelt, die mit einem Heißluftfluss am Einlass von 70°C betrieben wird, wobei der Luftfluss so erhalten wird, dass er Auslasstemperaturen von ungefähr 50°C ermöglicht.
Der Verlust der Kristallinität, gemessen gemäß dem DSC-Verfahren an dem so erhaltenen Pulver, liegt bei 87 % (ΔH 12,58 J/g).
Eine Menge des Pulvers, die 30 mg des Wirkstoffs entspricht, wird gewogen und in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. In Tabelle 1 werden die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, gemessen zu den in dem oben beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, angegeben. Nach 10 Minuten beträgt der Prozentsatz des in die Lösung gegangenen aktiven Wirkstoffs 30 %.
BEISPIEL 3A
Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure in teilweise amorpher Form durch Sprühtrockenbehandlung der Verbindung in Mischung mit mikrokristalliner Cellulose in einem Verhältnis von 1 : 0,7.
10 g der Verbindung werden in 1,5 1 Ethylalkohol gelöst. Zu der Lösung werden 0,670 1 einer 1%gen G/V (Gewicht/Volumen) wässrigen Suspension mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 101) zugefügt. Die Suspension wird einem Sprühtrocknen unterzogen, wobei mit einer Lufttemperatur am Einlass von 70°C und einem Erhalt des Luftflusses, so dass Auslasstemperaturen von ungefähr 50°C ermöglicht werden, gearbeitet wird.
Eine Menge des Pulvers, die 30 mg des Wirkstoffs entspricht, wird gewogen und in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. In Tabelle 1 werden die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, gemessen zu den in dem oben beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, angegeben. Nach 10 Minuten beträgt der Prozentsatz des in die Lösung gegangenen aktiven Wirkstoffs 9,4 %. Der Kristallinitätsverlust beträgt 10 %.
BEISPIEL 3B
Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure in teilweise amorpher Form durch Behandlung durch Co-Mahlen in Mischung mit mikrokristalliner Cellulose und Natriumlaurylsulfat in Gewichtsverhältnissen von Wirkstoff : mikrokristalline Cellulose : Tensid von 1 : 0,5 : 0,1.
10 g des Wirkstoffs werden in einem Mörser mit 1 g Natriumlaurylsulfat für 5 Minuten vermischt und darauffolgend mit 5 g mikrokristalliner Cellulose. Die pulverförmige Mischung wird unter Kraftanwendung mit einem Stößel 30 Minuten co-gemahlen.
Der Auflösungstest wird unter Verwendung von 48 mg der erhaltenen Mischung, entsprechend 30 mg des Wirkstoffs durchgeführt.
Die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, zu den in dem oben beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, sind in Tabelle 1 angegeben. Der Prozentsatz des in Lösung gegangenen aktiven Wirkstoffs nach 10 Minuten entspricht 4,8 %.
Die Pulver-DSC-Analyse zeigt einen Kristallinitätsverlust des Wirkstoffs von 6 %.
BEISPIEL 4
Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure in teilweise amorpher Form durch Sprühtrockenbehandlung der Verbindung in Vermischung mit Lactose in einem Verhältnis von 1 (Verbindung) : 4 (Lactose) pro Gewicht.
10 g der Verbindung werden in 1,5 1 Ethylalkohol gelöst. Die erhaltene organische Lösung wird mit 0,75 1 deionisiertem Wasser, enthaltend 5 % G/V (45 g) Lactose vermischt. Die hydroalkoholische Lösung wird in der Sprühtrockenausrüstung behandelt, die mit einem Heißluftfluss am Einlass von 70°C betrieben wird, wobei der Luftfluss erhalten wird, so dass er Auslasstemperaturen von ungefähr 50°C ermöglicht.
Der Kristallinitätsverlust, bewertet an dem so erhaltene Pulver gemäß dem DSC-Verfahren, beträgt 83 % (ΔH 16,44 J/g).
Eine Menge des Pulvers, die 30 mg des Wirkstoffs entspricht, wird gewogen und in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. In Tabelle 1 werden die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, gemessen zu den in dem in B) beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, angegeben. Nach 10 Minuten beträgt der Prozentsatz des in die Lösung gegangenen aktiven Wirkstoffs 17,1 %.
BEISPIEL 5
Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure in teilweise amorpher Form durch Co-Mahlbehandlung der Verbindung in Mischung mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in einem Verhältnis von Verbindung : Cyclodextrin von 1 : 4,16 pro Gewicht, korrespondierend zu einem molaren Verhältnis von 1 : 1.
10 g der Verbindung werden mit 41,6 g Cyclodextrin vermischt. Die Mischung wird in einem Mörser 30 Minuten co-gemahlen.
Der Kristallinitätsverlust, bewertet an dem so erhaltenen Pulver gemäß des DSC-Verfahren, beträgt 43 % (ΔH 56,5 J/g).
Eine Menge des erhaltenen Pulvers, die 30 mg des Wirkstoffs entspricht, wird gewogen und in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. In Tabelle 1 werden die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, gemessen zu den in dem in B) beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, angegeben. Nach 10 Minuten beträgt der Prozentsatz des in die Lösung gegangenen aktiven Wirkstoffs 6,9 %.
BEISPIEL 6
Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure in teilweise amorpher Form durch Behandlung der Verbindung durch Kneten in Mischung mit Lactose in einem Verhältnis von 1 Verbindung : 9 Lactose pro Gewicht.
5 g der Verbindung werden direkt mit 45 g Lactose vermischt. Die Mischung wird mit 10 ml Ethanol 50 % in Wasser geknetet und dann lässt man sie im Vakuum der Wasserpumpe bei Raumtemperatur 24 Stunden trocknen. Das getrocknete Produkt wird durch ein Sieb mit einer Maschenzahl von 600 μm vor den Analysen gesiebt.
Der Kristallinitätsverlust, gemessen an dem so erhaltenen Pulver gemäß dem DSC-Verfahren, beträgt 7 % (ΔH 92,34 J/g).
Eine Menge des erhaltenen Pulvers, die 30 mg des Wirkstoffs entspricht, wird gewogen und in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. In Tabelle 1 werden die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, gemessen zu den in dem in B) beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, angegeben. Nach 10 Minuten beträgt der Prozentsatz des in die Lösung gegangenen aktiven Wirkstoffs 11,5 %.
BEISPIEL 6A
Beispiel 6 wurde unter Verwendung einer Mischung, umfassend außerdem Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, in Verhältnissen von Wirkstoff : Lactose : Hydroxypropyl-β-cyclodextrin von 1 : 0,5 : 0,2 pro Gewicht wiederholt.
1.000 g des Wirkstoffs wurden mit 500 g Lactose und 200 g Hydroxypropyl-β-cyclodextrin vermischt. Die Mischung wird durch eine mechanische Knetvorrichtung mit 100 ml, einer Lösung 3 % G/V von Polyvinylpyrrolidon in Wasser/Isopropylalkohol, 1 : 1, geknetet, wobei durch progressive Additionen gearbeitet wird.
Die Knetmasse wird durch eine Granulatordüse extrudiert und in einer Trockenvorrichtung bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch die Maschen eines oszillierenden Granulators passiert, um die Granulometrie zu vereinheitlichen.
Eine Menge des erhaltenen Pulvers, die 30 mg des Wirkstoffs entspricht, wird gewogen und in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. In Tabelle 1 werden die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, gemessen zu den in dem in B) beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, angegeben. Nach 10 Minuten beträgt der Prozentsatz des in die Lösung gegangenen aktiven Wirkstoffs 15,6 %. Der Kristallinitätsverlust beträgt 39,4 %.
BEISPIEL 7 (Vergleich)
Sprühtrocknen des Wirkstoffs per se 16 g 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure werden in 3 l einer Mischung aus Ethylalkohol/Wasser 80/20 gelöst. Die hydroalkoholische Lösung wird in der Sprühtrockenausrüstung mit einem Heißluftfluss am Einlass von 60°C und einem Erhalt eines Luftflusses, so dass die Auslasstemperaturen ungefähr 45°C annehmen können, behandelt.
Die DSC-Analyse an dem erhaltenen Pulver zeigt, dass die Verbindung in vollständig kristalliner Form vorliegt (ΔH 100,5 J/g).
30 mg des Wirkstoffs werden abgewogen und in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. In Tabelle 1 werden die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, gemessen zu den in dem in A) beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, angegeben. Nach 10 Minuten beträgt der Prozentsatz des in die Lösung gegangenen aktiven Wirkstoffs 0,5 %, daher nicht eindeutig unterschiedlich von derjenigen Prozentzahl, die bei dem Auflösungstest des Wirkstoffs per se erhalten wird (Referenzbeispiel 1).
BEISPIEL 8 (Vergleich)
Herstellung von Tabletten gemäß dem Stand der Technik, enthaltend:
300 mg 3-(Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure, 143,7 mg mikrokristalline Cellulose, 3 mg Talk, 3 mg Magnesiumstearat und 0,3 mg Siliziumdioxid.
300 g des aktiven Wirkstoffs werden in einem Mörser mit 0,3 g kolloidalem Siliziumdioxid vermischt, 143,7 g mikrokristalline Cellulose wird in Aliquots zugefügt, gemäß dem aufeinanderfolgenden Verdünnungsverfahren. Dann werden 3 g Talk zugefügt. Die Mischung wird in eine Pulvermischvorrichtung (Turbula) übertragen und 10 Minuten gemischt. 3 g Magnesiumstearat werden zugefügt und das Mischen für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Die pulverförmige Mischung wird direkt durch einen Rotationskompressor (Officine Ronchi), ausgerüstet mit Schussstempeln (bombed punches) (9,5 mm Durchmesser; 9 mm Biegeradius), direkt komprimiert, wodurch Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 450 mg und einer durchschnittlichen Bruchfestigkeit von 10 kg erhalten werden. Die so erhaltenen Tabletten werden in einem Mörser zerkrümelt, bis ein Pulver erhalten wird, das durch die 200 μm-Maschen eines Siebs passieren kann. Eine Menge des erhalten Pulvers, korespendierend zu 30 mg des Wirkstoffs wird gewogen und in die Ausrüstung zur Bestimmung der Auflösungsrate übertragen. Die Prozentzahlen der in die Lösung gegangenen Verbindung, zu den in den in B) beschriebenen Auflösungstest angegebenen Zeiten, sind in Tabelle 1 angegeben. Nach 10 Minuten beträgt der Prozentsatz des Wirkstoffs, der in Lösung gegangenen ist, 0,34 %.
Die DSC-Analyse zeigt keine Beweise einer Bildung einer Amorphität des Wirkstoffs aufgrund der Kompaktierung.
IN VIVO TESTS
BEISPIEL 9
Die Pharmakokinetik bei Tieren unter Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, beschrieben in Beispiel 3B. Eine einzelne Dosis von 80 mg/kg, entsprechend 50 mg/kg des Wirkstoffs, der pharmazeutischen Zusammensetzung (Pulver) von Beispiel 3B in wässriger Suspension (5 ml/kg) wurde per os an eine Gruppe von 10 Ratten, die 180 bis 200 g wogen, verabreicht.
0,5 ml Blutproben wurden aus der Caudalvene der Tiere nach 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung genommen.
Die Proben werden in mit Heparin versehene Teströhrchen übertragen und 15 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Ein 100 μl-Aliquotserum wurde mit 25 μl einer internen Standardlösung (hergestellt durch Lösen von 10 mg Naproxen in 100 ml Acetonitril) versetzt. Die Probe wird in eine HPLC Hewlett Packard Reihe 1050-Ausrüstung mit einem variablen Wellenlängendetektor, einer Pumpe einem Autosampler mit einer 5 μm ODS 2 (10 × 0,46 cm) -Säule, verbunden in Reihe mit einer 5 μm ODS 2 (C18 – 250 × 4 mm) – Säule injiziert. Die bewegliche Phase besteht aus Acetonitril/Essigsäure 3 % im Verhältnis von 60/40 pro Volumen. Der Fluss beträgt 0,8 ml/Minute. Alle Analysen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt und die Messungen wurden bei einer Wellenlänge von 234 nm bewirkt. Der C_MAX-Wert beträgt 61,7 μg/ml zum Zeitpunkt von 2 Stunden.
BEISPIEL 10 (Vergleich)
Pharmakokinetik bei einem Tier durch Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Beispiel 8.
Eine einzelne Dosis von 75 mg/kg, entsprechend 50 mg/kg aktivem Wirkstoff des aus den zerstoßenen Tabletten, wie beschrieben in Beispiel 8, in wässriger Suspension (5 ml/kg) erhaltenen Pulvers, wurde per os an eine Gruppe von 20 Ratten, die 180 bis 200 g wogen, verabreicht.
0,5 ml Blutproben wurden aus der Caudalvene der Tiere 1,5, 3, 6, 12, 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Man schreitet gemäß dem vorheri gen Beispiel 8 fort. Der C_MAX-Wert beträgt 53,2 μg/ml zum Zeitpunkt von 6 Stunden.

Claims

Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) A-X₁-NO₂, worin die Verbindung vollständig oder mindestens 5 % teilweise amorph ist, wobei die Bildung der Amorphität durch DSC gemessen wird und mindestens ein Exzipienz, gewählt aus den folgenden Klassen: C₅-C₆-Polyalkoholen, Mono- und Disacchariden und ihren Derivaten, Oligosacchariden, enthaltend 3 bis 10 Saccharideinheiten und ihren Derivaten, Polysacchariden, ihren Derivaten, beinhaltend Salze, Cyclodextrinen und ihren Derivaten, nicht-zyklischen Derivaten von β-Cyclodextrin, Polymeren und Copolymeren von auf Vinyl-basierenden monomeren Einheiten und/oder enthaltend eine Carboxylfunktion oder (Meth)acrylsäuremonomeren; worin in Formel (I) A = R(COX), X = O, NH, NR_1C, worin R_1C ein lineares oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl ist, R ist gewählt aus den folgenden Resten:
worin: R₁ eine OCOR₃-Gruppe ist, worin R₃ Methyl, Ethyl oder ein lineares oder verzweigtes C₃-C₅-Alkyl ist oder der Rest eines gesättigten heterocyclischen Rings mit 5 bis 6 Atomen, der aromatisch oder vollständig oder teilweise gesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring ein oder mehr Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus O und N; R₂ ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Alkoxyl, lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Perfluoralkyl, Trifluormethyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkylamino; R₁ und R₂ sind zusammen die Dioxymethylengruppe, mit der Maßgabe, dass wenn X = NH, dann Y Ethylen ist, wie hiernach definiert und R₂ = H; R₁ kann an Position 2 nicht OCOR₃ sein, wenn R₃ Methyl ist; nI ist eine ganze Zahl und ist 0 oder 1; X₁ ist eine bivalente Bindungsbrücke, gewählt aus den folgenden: YO: Y = lineares oder verzweigtes C₁-C₂₀-Alkylen; oder substituiertes oder nicht-substituiertes C₅-C₇-Cycloalkylen; oder X₁ ist gewählt aus den folgenden:
worin n3 eine ganze Zahl von 0 bis 3 und n3' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
worin n3 und n3' die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen;
worin nf' eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
worin R_1f = H, CH₃ und nf' wie oben definiert ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) mindestens 10 % amorph ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) mindestens 80 % amorph ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) vollständig amorph ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verhältnis zwischen der Gewichtsmenge des Nitroderivats der Formel (I) und derjenigen des mindestens einen Exzipienz im Bereich von 1:20 bis 1:0,5 liegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verhältnis zwischen der Gewichtsmenge des Nitroderviats der Formel (I) und derjenigen des mindestens einen Exzipienz im Bereich von 1:0,7 bis 1:10 liegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei in der Verbindung der Formel (I): R = (IA), X = O und X₁ der aromatische Rest der Formel (PAI) ist, worin n3' = 1 und n3 = 0; wobei diese Verbindungen die folgende allgemeine Formel (IA1) aufweisen
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, worin R₁ Acetoxy ist und sich in ortho-Stellung im Hinblick auf die -CO-Gruppe befindet und R₂ ist Wasserstoff.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung der Formel (IA1) 3-(Nitrooxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und mindestens ein pharmazeutisch akzeptables Exzipienz.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 für die orale Verwendung.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, umfassend die folgenden Schritte: – Vermischen der Verbindung der Formel (I) mit mindestens einem Exzipienz gemäß Anspruch 1; – Bewirken einer Amorphität der erhaltenen Mischung.
Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die Bewirkung einer Amorphität durch eines der folgenden Verfahren durchgeführt wird: Co-Mahlen, Kneten, Sprühtrocknen, Lyophilisieren.
Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die Bewirkung einer Amorphität durch Co-Mahlen durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die Bewirkung einer Amorphität durch Sprühtrocknen durchgeführt wird.