NO321523B1 - Preparat omfattende et nitroksyderivat, farmasoytisk formulering inneholdende dette og fremgangsmate for fremstilling av preparatet. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår preparater omfattende nitroksyderivater av hydroksybenzosyre i fysisk modifisert form, farmasøytiske formuleringer med disse og en fremgangsmåte for fremstilling av preparatene. Derivatene har den generelle formel: A-Xi - N02, hvor A er definert nedenfor og Xi er et sammenbindende toverdig radikal definert nedenfor. Formuleringene er i stand til på svært kort tid, i størrelsesorden 2-2,5 timer, å indusere i plasma en konsentrasjonstopp av A.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes til fremstilling av orale doserings-former som er egnet til å indusere en hurtig start på den farmakologiske virkning.

Slik det er vel kjent, vil farmakologisk aktive stoffer administrert per os gi en systemisk virkning kun etter at de er blitt absorbert gjennom veggene i fordøyelses-kanalen. Medikamentets absorpsjonsprosess er et komplekst fenomen som avhenger av forskjellige faktorer, blant annet medikamentets fettløselighet og vannløselighet. Det er vanskelig å forutse teoretisk, og i praksis umulig å vite, hva som er den optimale kombinasjon av disse faktorer for å oppnå den største absorpsjonstoppen for det aktive prinsipp på kort tid, høyst ca. 2-2,5 timer.

Generelt vil den terapeutiske virkning av et medikament som viser sin aktivitet

via en systemisk rute ved administrasjon per os, spesielt avhenge av følgende faktorer:

- absorpsjonen av medikamentet gjennom den gastrointestinale vegg,

- konsentrasjonen i hematisk væske,

- mulig interaksjon med vevet som er målet for medikamentet.

Spesielt for medikamenter som har betennelseshemmende eller smertestillende aktivitet, er hurtig virkning et vesentlig trekk, dvs. virkningen må starte forholdsvis kort tid etter at medikamentet er tatt.

Nitroderivatforbindelsene med formelen over er i umodifisert fysisk form kjent

fra publikasjonene WO 95/30641 og WO 97/16405. Disse forbindelser har i forhold til de anti-inflammatoriske forløpermedikamenter en sammenlignbar eller høyere totalvirkning, og de har den fordel at de viser lavere bivirkninger. Ulempen med disse produkter er at de ikke viser kjemisk-fysiske egenskaper slik at det oppnås en største hematisk absorpsjonstopp i en tidsperiode på høyest 2,5 timer. Farmakokinetiske undersøkelser av nitroderivatforbindelsene med formel (I) utført av søker ved å anvende en konvensjonell farmasøytisk formulering for oralt bruk, men som ikke er behandlet som rapportert i den foreliggende beskrivelse, har vist at det ikke er noen hematisk konsentrasjonstopp i den ovennevnte korte tidsperiode, og produktet vil derfor ikke vise sine terapeutiske egenskaper i tide, se eksemplene som viser at den hematiske topp fant sted etter for lang tid fra inntak, ca. 6 timer.

I WO 92/01668 beskrives benzosyrederivater som har kardiovaskulær aktivitet. Forbindelsene innholder en gruppe -ONO2 bundet til benzosyreresiduet ved hjelp av en toverdig sammenbindende gruppe som ikke inneholder noen fenylring.

I WO 98/57967 beskrives et intrakonasol som far forbedret oppløselighet ved å redusere partikkelstørrelsen og endre krystalliniteten fra krystallinsk til amorf form. For fremstilling av det forbedrede intrakonasol oppløses forbindelsen i et organisk løsnings-middel og tørkes slik at det oppnås pulverformig intrakonasol.

I US 597 847 beskrives nitroksybutyl-derivater av diklofenac.

I US 621 000 beskrives nitroksybutyl-derivater av ketoprofen.

Det har vært et følt behov for å ha tilgjengelig farmasøytiske preparater for oralt bruk, innbefattet nitroderivatforbindelsene med formelen over, slik at det produseres en største konsentrasjonstopp (Cmax) i plasma i løpet av kort tid, slik at tmax (t^ er tidspunktet når Cmax inntrer) er på høyest 2,5 timer, fortrinnsvis lik eller kortere enn 2 timer.

Søker har funnet at det er mulig å løse dette tekniske problem med forbindelsene og formuleringene for oralt bruk som angitt nedenfor.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat for oralt bruk, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som har formelen (I)

hvor forbindelsen er helt eller delvis og minst 5 % amorf bestemt med DSC, og minst én eksipiens valgt blant: C5-C6-polyalkoholer, mono- og disakkarider og derivater av disse, oligosakkarider som innholder 3-10 sakkaridenheter og derivater av disse, polysakkarider og derivater av disse innbefattende salter, syklodekstriner og derivater av disse, ikke-sykliske derivater av P-syklodekstrin, polymerer og kopolymerer av vinylbaserte monomerenheter som eventuelt inneholder en karboksylfunksjon, og (met)akrylmonomerer,

hvor i formel (I)

A = R(COX), hvor

X = O, NH, NRic, hvor RiC er et lineært eller forgrenet Ci-Ci0-alkyl, og

R er valgt blant følgende radikaler:

hvor:

Ri er en gruppe OCOR3, hvor R3 er metyl, etyl, lineært eller forgrenet C3-C5-alkyl, eller en rest som er en heterosyklisk ring med 5 eller 6 atomer og som kan være aromatisk eller helt eller delvis mettet, hvor den heterosykliske ring inneholder ett eller flere heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt blant O og N,

R2 er hydrogen, hydroksy, halogen, lineært eller forgrenet Ci-C4-alkyl, lineært eller forgrenet Ci-C4-alkoksyl, lineært eller forgrenet Ci-C4-perfluoralkyl, trifluormetyl, mono- eller di-Ci-C4-alkylamino,

Ri og R2 sammen er dioksymetylengruppen, forutsatt at når X = NH, så er Y

definert nedenfor lik etylen, og R2 = H,

Ri kan ikke være OCOR3 i posisjon 2 når R3 er metyl,

ni er et helt tall lik 0 eller 1,

Xi er en toverdig sammenknyttende bro valgt blant følgende:

YO:

Y = lineært eller forgrenet Ci-C2o-alkylen, eller usubstituert eller substituert C5-C7-sykloalkylen, eller

Xj er valgt blant følgende:

hvor n3 er et helt tall fra 0 til 3, n3' er et helt tall fra 1 til 3,

I

1

hvor n3 og n3' har betydningen angitt over, hvor nf er et helt tall fra 1 til 6,

hvor Rif = H, CH3 og nf er som definert over.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også en farmasøytisk formulering omfattende preparatet ifølge oppfinnelsen og minst én farmasøytisk eksipiens.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: - forbindelsen som har formel (I) blandes med minst én eksipiens er angitt over, og

- den oppnådde blanding gjøres amorf.

Graden av amorfitet kan måles med velkjente metoder, som for eksempel DSC, RX, IR, etc. Med delvis amorft menes at i de farmasøytiske preparater ifølge oppfinn-i

i

eisen er forbindelsen med formel (I) generelt minst 5 % amorf, fortrinnsvis 10 %, mer foretrukket minst 80 %, målt med DSC.

Graden av amorfitet bestemmes med DSC som variasjon (reduksjon) i arealet under den endoterme smeltetopp for det aktive prinsipp. Når forbindelsen er fullstendig amorf, vil smeltetoppen som er karakteristisk for det aktive prinsipp med formel (I) i det vesentlige forsvinne. Dette betyr at det er variasjon i entalpien forbundet med smeltetoppen.

En test for måling av graden av amorfitet er som følger: en mengde nitroderivat med formel (I) tilsettes til hydroksypropyl-P-syklodekstrin i molforholdet 1:2 ved at 43 g av forbindelsen (I) oppløses i S 1 etanol, og den således oppnådde organiske oppløsning blandes ved romtemperatur med 5 1 avionisert vann som inneholder 7 % (vekt/volum)

(350 g) hydroksypropyl-P-syklodekstrin. Den vandige alkoholløsning behandles i forstøvningstørkeutstyret "LabPlant SD-05 Spray-Drying" med en varm luftstrøm med temperatur 60 °C ved innløpet, luftstrømmen opprettholdes inntil det oppnås en utløpstemperatur på ca. 45 °C. Tapet i krystallinitet for pulveret bestemmes (5-10 mg) med DSC-metoden, og variasjonen i arealet under toppen bestemmes ved å sammenligne arealet med utgangsforbindelsen behandlet under de samme betingelser men uten tilsetning av syklodekstrin.

En test som gir en indikasjon på minskningen i krystallinitet hos forbindelsene med formel (I) er basert på bestemmelse av oppløsningshastigheten i vann.

Testen for å bestemme oppløsningshastighet utføres i et oppløsningsutstyr ifølge "United States Pharmacopeia 23" ved å anvende en mengde avionisert vann på 1 000 ml. Bladrørerens hastighet er 100 rpm og temperaturen er 37 + 0,5 °C.

I et lite glass-skip utveies en nøyaktig mengde av hver prøve slik at det inneholder en mengde av det aktive prinsipp på 30 mg, som blir direkte ført inn i karet som inneholder avionisert vann. Ved forutbestemte tidspunkter, henholdsvis 5,10, 15, 30,45, 50,60, 90 og 120 minutter fra starten på testen, blir mengden oppløst nitroderivatforbindelse bestemt ved å måle konsentrasjonen i vekt/volum med UV-spektrofotometri ved bølgelengde 235 nm og ved å anvende en kalibreringslinje. Dataene uttrykkes som prosent nitroderivatforbindelse som er blitt oppløst, som funksjon av tiden. Mengden forbindelse med formel (I) som er blitt oppløst ved tidspunktet 10 minutter er minst 10 ganger større enn for nitroderivatforbindelsen som ikke er i amorf form.

Som nevnt er preparatene ifølge oppfinnelsen uventet i stand til å indusere på svært kort tid, av størrelsesorden 2-2,5 timer, en konsentrasjonstopp i plasma av hydroksybenzosyre-derivatet A.

I forbindelsene med formel (I) er fortrinnsvis R = (Ia), X = O, og Xi er det aromatiske radikal med formel (PAI) hvor n3'= 1 og n3 = 0; de foretrukne forbindelser har følgende generelle formel (LAI):

hvor Ri og R2 er som definert over.

Esteren med formel (lal) hvor nitroksymetylgruppen er bundet til den aromatiske ring i meta-posisjon, eller posisjon 3, i forhold til karbonatomet som er bundet til oksygenet i estergruppen, foretrekkes.

Søker har uventet funnet at når nitroderivatene med formel (I) er til stede i de farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen i en fullstendig eller delvis amorf form, så vil det som følge av gastrointestinal absorpsjon oppnås høye konsentrasjoner i plasma på svært kort tid, og den høyeste toppkonsentrasjon i plasma oppnås i løpet av en tidsperiode på høyst 2,5 timer.

De delvis eller fullstendig amorfe nitroderivatforbindelser med formel (I) oppnås ved å behandle nitroderivatene med en eller flere eksipienser som er i stand til å gjøre nitroderivatene amorfe.

Teknikkene anvendt til å oppnå amorf form er for eksempel sammaling, elting, forstøvningstørking og lyofilisering, fortrinnsvis forstøvningstørking og sammaling.

Spesielt når det gjelder teknikken med forstøvningstørking så oppløses den aktive forbindelse i et oppløsningsmiddel, for eksempel alkoholer, og den således oppnådde

organiske oppløsning blandes ved romtemperatur med en oppløsning eller suspensjon av eksipiensen som er i stand til å gjøre forbindelsene med formel (I) amorfe. Oppløsningen eller suspensjonen dannet etter blanding, behandles i forstøvningstørkeutstyr. For denne og andre teknikker henvises til de spesifikke eksempler.

Eksipienser tilhører fortrinnsvis en eller flere av klassene: C5.6-polyalkoholer, jmono - og disakkarider og derivater av disse, oligosakkarider som inneholder fra 3 til 10 sakkaridenheter og derivater av disse, polysakkarider og derivater innbefattende salter av disse, syklodekstriner og derivater av disse, ikke-sykliske syklodekstrinanaloger, for eksempel ikke-sykliske derivater av P-syklodekstrin, polymerer og kopolymerer med vinyl-baserte monomerenheter og/eller som inneholder en karboksylfunksjon, eller (met)akrylmonomerer.

Eksempler på C5_6-polyalkoholer er sorbitol og mannitol. Eksempler på mono-sakkarider og derivater av disse er glukose, fruktose, mannose, galaktose og glykosamin. Eksempler på disakkarider er laktose, sakkarose, maltose etc. Eksempler på polysakkarider og derivater av disse er mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksymetylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, karboksy-metylcellulose og salter av disse, fortrinnsvis natrium- og kalsiumsalter, og tverrbundne former av slike, celluloseacetat, celluloseacetoftalat og etere av disse, for eksempel celluloseftalathydroksypropylmetyletere, stivelse og derivater av disse som for eksempel natriumkarboksymetylstivelse, løselig stivelse, pregelet stivelse. Eksempler på syklodekstriner og derivater av disse er dimetyl-p-syklodekstrin, 2-hydroksy-etyl-p-syklodekstrin, 2-hydroksypropyl-p-syklodekstrin, 3-hydroksypropyl-p-syklodekstrin og trimetyl-P-syklodekstrin.

Det er funnet av søker at formuleringene ifølge oppfinnelsen viser forbedret oppløsningshastighet i vann, bestemt med den ovenfor beskrevne oppløsningstest.

I preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er forholdet mellom vektmengde nitroderivater med formelen (I) og den vektmengde eksipienser som er i stand til å gjøre nitroderivatene amorfe, generelt i området fra 1: 20 til 1: 0,5, fortrinnsvis fra 1: 0,7 til 1:10.

Som nevnt er formuleringene for oralt bruk ifølge den foreliggende oppfinnelse i stand til å indusere på svært korte tider, i størrelsesorden 2-2,5 timer, en konsentrasjonstopp i plasma av hydroksybenzosyre-derivatet A, og det er også funnet at det er i stand til å gi følgende farmakokinetiske virkninger: å øke Cmax (største konsentrasjon) av hydroksybenzosyre-derivatet A i plasma etter én enkelt administrasjon, sammenlignet med det ubehandlede (ikke amorfe) produkt,

å øke arealet under kurven som viser konsentrasjonene i plasma 0-3,5 timer etter administrasjon, med minst 20 %, fortrinnsvis 50 %.

Når det delvis eller fullstendig amorfe produkt med formel (I) har R = (Ia) vil hydroksybenzosyre-derivatet A være salisylsyre (se eksemplene).

Nitroderivatforbindelsene med formel (I), hvor R er et radikal med formel Ia) eller Ib), kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter i faget. Se for eksempel fremgangsmåtene beskrevet i publikasjonene WO 95/30641, WO 97/16405 og i internasjonal patentsøknad PCT/EP00/00353.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen.

EKSEMPLER

A) Karakterisering av forbindelsen som har formel ( l ) med DSC

Karakteirseringen er eksemplifisert med 3-(nitroksymetyl)fenyl-esteren av acetylsalisylsyre, stoffet anvendt i eksemplene beskrevet nedenfor, som er blitt fremstilt ifølge eksempel 1 i internasjonal patentsøknad PCT/EP00/00353.

Den spesifikke smelte-entalpi AH (Joule/g) for produktet som sådant og for produktet behandlet ved fremgangsmåtene som gjør det mulig å redusere krystalliniteten (formuleringen), ble bestemt med DSC-analyse.

Krystallinitetstap i % ble bestemt med følgende ligning:

Skanning-parametrene benyttet ved DSC-analysen var som følger: skanningområde: fra 30 °C til 330 °C.

skanninghastighet: 10 K/min

DSC-kurven for ubehandlet ester viste en endoterm smeltetopp ved T = 64,7 °C og smelte-entalpi AH = 99,81 Joule/g.

B) Bestemmelse av oppløsningshastighet for forbindelse med formel ( R 3-fnitroksvmetvDfenvlester av acetylsalisylsyre

Oppløsningshastigheten av ubehandlet 3-(nitroksymetyl)fenylester av acetylsalisylsyre og i preparater som inneholder denne ifølge eksemplene beskrevet nedenfor, ble utført i en apparatur for oppløsning i henhold til USP ("United States Pharmacopeia") XXIII.

Testen ble utført ved å anvende 1 000 ml avionisert vann. Bladrørerens rotasjonshastighet var 100 rpm og temperaturen var 37+ 0,5 °C.

I et lite glasskår ble det veid ut en nøyaktig mengde av hvert preparat som skulle testes, slik at innholdet av aktivt prinsipp var lik 30 mg. Dette ble fylt direkte i karet. Ved forutbestemte tidspunkter på 5, 10, 15, 30,45, 50,60, 90 og 120 minutter fra starten på testen, ble det bestemt mengde forbindelse som hadde gått i oppløsning ved å måle konsentrasjonen i vekt/volum med UV-spektrofotometri ved bølgelengde 235 nm, ved å anvende en kalibreringskurve. Dataene ble uttrykt som prosent aktivt prinsipp som hadde gått i oppløsning som funksjon av tid.

EKSEMPEL 1 (sammenligningseksempel)

Oppløsningshastigheten for 3-( niteoksvmetvDfenvlester av fullstendig krystallinsk acet<y>lsalis<y>ls<y>re.

Produktet rekrystallisert fra isopropanol viste seg å være fullstendig krystallinsk og med DSC-analyse viste det en endoterm topp ved T = 64,7 °C med AH = 99,81 J/g, og en eksoterm dekomponeringstopp ved T = 220 °C på AH= 879,47 J/g. 30 mg av forbindelsen ble overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. I tabell 1 er det rapportert prosent oppløst forbindelse målt ved tidspunktene angitt i testen beskrevet over. Etter 10 minutter var mengden oppløst aktivt prinsipp 0,3 %.

EKSEMPEL 2

Fremstillin<g> av 3-( nitroksvmetyl) fenylester av fullstendig amorf acetylsalisylsyre ved forstøvnin<g>størking av forbindelsen i blanding med hydroksvpropvl- P- syklodekstrin i et vi ektforhold forbindelse : svklodekstrin på 1: 8, 33, tilsvarende et molforhold på 1: 2. 43 g av forbindelsen ble oppløst i 5 1 etanol. Den således oppnådde organiske oppløsning ble blandet ved romtemperatur med 5 1 avionisert vann som innholdt 7 % vekt/volum (350 g) hydroksypropyl-P-syklodekstrin. Den vandige alkoholløsning ble behandlet i forstøvningstørkeapparaturen "LabPlant SD-05 Spray-Drying" med en varm-luftstrøm som ved innløpet hadde temperaturen 60 °C, og luftstrømmen ble opprettholdt inntil utløpstemperatur var ca 45 °C.

Forbindelsens krystallinitetstap, målt for det således oppnådde pulver med DSC-metoden, var 100 %. DSC-kurven viste faktisk ingen endoterm smeltetopp.

En mengde pulver tilsvarende 30 mg aktivt prinsipp ble veid ut og overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. I tabell 1 er det rapportert prosent forbindelse i oppløsning, målt ved tidspunktene angitt i oppløsningstesten beskrevet over, basert på utveid mengde. Etter 10 minutter var 32 % av aktivt prinsipp oppløst.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av 3-( nitroksymetyDfenylester av delvis amorf acetylsalisylsyre ved forstøv-nin<g>størkning av forbindelsen i blanding med laktose i et vektforhold forbindelse: laktose på 1:9. 10 g av forbindelsen ble oppløst i 1,5 1 etanol. Den fremstilte organiske oppløsning ble blandet med 1,5 1 avionisert vann som inneholdt 6 % vekt/volum (90 g) laktose. Den vandige alkoholløsning ble behandlet i forstøvningstørkeutstyret, og det ble benyttet en varmluftstrøm som ved innløpet hadde temperatur på 70 °C og luftstrømmen ble opprettholdt inntil utløpstemperaturen var ca 50 °C.

Krystallinitetstapet hos det således fremstilte pulver, målt med DSC-metoden, var 87 % (AH = 12,58 J/g).

En mengde pulver lik 30 mg aktivt prinsipp ble veid ut og overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. I tabell 1 er det angitt prosent forbindelse som har gått i oppløsning, målt ved tidspunktene angitt i den ovenfor beskrevne oppløsnings-test. Etter 10 minutter var 30 % av det aktive stoff oppløst.

EKSEMPEL 3A

Fremstilling av 3-( nitroksvmetyl) fenylester av delvis amorf acetylsalisylsyre ved forstøv-ningstørkning av forbindelsen i blanding med mikrokrvstallinsk cellulose i et vektforhold forbindelse: mikrokrvstallinsk cellulose på 1: 0, 7.

10 g av forbindelsen ble oppløst i 1,5 1 etanol. Til oppløsningen ble det tilsatt 0,670 1 av en 1 % vekt/volum vandig suspensjon av mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel

PH 101"). Suspensjonen ble underkastet forstøvningstørking, og det ble benyttet luft som ved innløpet hadde en temperatur på 70 °C og luftstrømmen ble opprettholdt inntil utløpstemperaturen var ca. 50 °C.

En mengde pulver lik 30 mg aktivt prinsipp ble veid ut og overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. I tabell 1 er det angitt prosent forbindelse som har gått i oppløsning, målt ved tidspunktene angitt i den ovenfor beskrevne oppløsnings-test. Etter 10 minutter var 9,4 % av det aktive stoff oppløst. Krystallinitetstapet var 10 %.

EKSEMPEL 3B

Fremstilling av 3-( nitroksymetyDfenylester av delvis amorf acetylsalisylsyre ved å sammale denne i blanding mikrokrvstallinsk cellulose og natriumlaurvlsulfat i et vektforhold aktivt prinsipp: mikrokrvstallinsk cellulose: surfaktant lik 1: 0. 5: 0. 1. 10 g av det aktive stoff ble i en morter blandet med 1 g natriumlaurylsulfat i 5 minutter og deretter med 5 g mikrokrystallinsk cellulose. Pulverblandingen ble med kraft sammalt med en pistill i 30 minutter.

Oppløsningstesten ble utført ved å anvende 48 mg av den oppnådde blanding, lik 30 mg aktivt prinsipp.

Mengdene forbindelse som hadde gått i oppløsning ved tidspunktene angitt i den ovenfor beskrevne oppløsningstest, er rapportert i tabell 1. Prosent aktivt prinsipp som hadde blitt oppløst etter 10 minutter var lik 4,8 %.

DSC-analyse av pulveret viste et krystallinitetstap for det aktive stoff på 6 %.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av 3-( nitroksymety0fenvlester av delvis amorf acetylsalisylsyre ved forstøv-ningstørkning av forbindelsen i blanding med laktose i et vektforhold forbindelse: laktose på 1:4. 10 g av forbindelsen ble oppløst i 1,5 1 etanol. Den fremstilte organiske oippløsning ble blandet med 0,75 1 avionisert vann som inneholdt 6 % vekt/volum (45 g) laktose. Den vandige alkoholløsning ble behandlet i forstøvningstørkeutstyret og det ble benyttet en varmluftstrøm som ved innløpet hadde en temperatur på 70 °C og luftstrømmen ble opprettholdt inntil utløpstemperaturen var ca 50 °C.

Krystallinitetstapet hos det således fremstilte pulver, målt med DSC-metoden, var 83% (AH =16,44 J/g).

En mengde pulver lik 30 mg aktivt prinsipp ble veid ut og overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. Prosent forbindelse som har gått i oppløsning, målt ved tidspunktene angitt i den ovenfor beskrevne oppløsningstest i B. Etter 10 minutter var 17,1 % av det aktive stoff oppløst.

i

EKSEMPEL 5

Fremstillin<g> av 3-( nitroksvmetvl) fenvlester av delvis amorf acetylsalisylsyre ved sammaling av forbindelsen i blanding med hvdroksvpropvl- P- syklodekstrin i et vektforhold forbindelse : syklodekstrin på 1: 4. 16. tilsvarende et molforhold på 1: 1. 10 g av forbindelsen ble blandet med 41,6 g syklodekstrin. Blandingen ble sammalt i en morter i 30 minutter.

Krystallinitetstapet for det således oppnådde pulver, bestemt ifølge DSC-metoden, var 43 % (AH = 56,5 J/g).

Av det fremstilte pulver ble det veid ut en mengde tilsvarende 30 mg aktivt prinsipp og overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. Prosent forbindelse som var blitt oppløst ved tidspunktene nevnt i oppløsningstesten angitt i B), er rapportert i tabell 1. Etter 10 minutter var 6,9 % av det aktive stoff oppløst.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 3-( nitroksvmetvDfenylester av delvis amorf acetylsalisylsyre ved å behandle forbindelsen ved elting i blanding med laktose i et vektforhold forbindelse:laktose på 1:9. 5 g av forbindelsen ble direkte blandet med 45 g laktose. Blandingen ble eltet med 10 ml av 50 % etanol i vann og fikk deretter tørke under vannstrålepumpe-vakuum ved romtemperatur i 24 timer. Det tørkede produkt ble før analyse siktet gjennom en sikt som hadde 600 \ im åpninger.

Krystallinitetstapet målt for det således oppnådde pulver i henhold til DSC-metoden, var 7 % (AH = 92,34 J/g).

En mengde pulver lik 30 mg aktivt prinsipp ble veid ut og overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. I tabell 1 er det angitt prosent forbindelse som har gått i oppløsning, målt ved tidspunktene angitt i den ovenfor beskrevne oppløsnings-test i B. Etter 10 minutter var 11,5 % av det aktive stoff oppløst.

EKSEMPEL 6A

Eksempel 6 ble gjentatt, men ved å anvende en blanding som også omfattet hydroksypropyl-P-syklodekstrin i vektforhold aktivt prinsipp: laktose: hydroksypropyl-P-jsyklodekstrin lik 1: 0,5: 0,2. 1 000 g av det aktive stoff ble blandet med 500 g laktose og 200 g hydroksypropyl-P-syklodekstrin. I en mekanisk elter ble blandingen eltet med 100 ml av en oppløsning av 3 % vekt/volum polyvinylpyrrolidon i vann/isopropanol 1:1, som ble tilsatt etter hvert.

Den eltede masse ble ekstrudert igjennom en granulatordyse og tørket i en tørker ved en temperatur på 40 °C. Det tørkede granulat ble ført gjennom sikten i en oscillerende granulator for å oppnå jevn kornstørrelse.

En mengde av det oppnådde pulver tilsvarende 30 mg aktivt prinsipp, ble veid ut og overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. Prosent forbindelse som var oppløst, ved tidspunktene angitt i oppløsningstesten beskrevet i B), er rapportert i tabell 1. Etter 10 minutter var 15,6 % av det aktive stoff oppløst. Krystallinitetstapet var 39,4 %.

EKSEMPEL 7 (sammenligningseksempel)

Forstøvnin<g>størkin<g> av ubehandlet aktivt prinsipp.

16 g av 3-(nitroksymetyl)fenylester av acetylsalisylsyre ble oppløst i 3 1 av en 80/20 blanding av etanol/vann. Den vandige alkoholløsning ble behandlet i apparaturen for forstøvningstørking med en varmluftstrøm ved innløpet på 60 °C, og luftstrømmen ble opprettholdt inntil utløpstemperaturen var ca. 45 °C.

DSC-analyse av det oppnådde pulver viste at forbindelsen var i en fullstendig krystallinsk form (AH = 100,5 J/g).

30 mg pulver av det aktive stoff ble veid ut og overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. Prosent forbindelse som var oppløst, målt ved tidspunktene angitt i oppløsningstesten beskrevet i A) er rapportert i tabell 1. Etter 10 minutter var 0,5 % aktivt prinsipp oppløst, og dette var derfor ikke vesentlig forskjellig fra det som ble

oppnådd ved oppløsningstesten av det ubehandlede aktive stoff (jfr. eksempel 1).

EKSEMPEL 8 (sammenligningseksempel)

Fremstilling av tabletter ifølge kjent teknikk, som inneholdt: 300 mg 3- nitroksymetvD-fenvlester av acetylsalisylsyre. 143, 7 mg mikrokrvstallinsk cellulose. 3 mg talkum, 3 mg ma<g>nesiumstearat og 0. 3 mg silika.

l 300 g av det aktive stoff ble i en morter blandet med 0,3 g kolloidalt silika, 143,7 g mikrokrystallinsk cellulose tilsatt i alikvoter i henhold til den etterfølgende fortynningsmetode. Deretter ble 3 g talkum tilsatt. Blandingen ble fylt i en pulverblander ("Turbula") og blandet i 10 minutter. Det ble tilsatt 3 g magnesiumstearat og blandingen ble fortsatt i ytterligere 5 minutter. Pulverblandingen ble presset direkte i en roterende kompressor ("Officine Ronchi") utstyrt med avrundede stempler (9,5 mm diameter, 9 mm krumningsradius) slik at det ble oppnådd tabletter med en gjennomsnittsvekt på 450 mg og en midlere bruddstyrke på 10 kg. De således oppnådde tabletter ble smuldret opp i en morter inntil det var oppnådd et pulver som passerte gjennom en 200 um sikt.

En mengde av det oppnådde pulver tilsvarende 30 mg aktivt prinsipp ble veid ut og overført til utstyret for bestemmelse av oppløsningshastigheten. mengde forbindelse i prosent som var oppløst ved tidene angitt i oppløsningstesten beskrevet i B) er rapportert i tabell 1. Etter 10 minutter var 0,34 % aktivt prinsipp oppløst.

DSC-analysen viste ingen tegn til at det aktive stoff var blitt amorft på grunn av sammenpressingen.

TESTER IN VIVO

EKSEMPEL 9

Farmakokinetikk hos dyr ved å anvende det farmasøytiske preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i eksempel 3B.

En enkelt dose på 80 mg/kg, lik 50 mg/kg av aktivt prinsipp, av det

farmasøytiske preparat (pulver) i eksempel 3B i vandig suspensjon (5 ml/kg) ble administrert via os til en gruppe på 10 rotter som veide 180-200 g.

Det ble tatt 0,5 ml blodprøver fra dyrenes kaudalvene etter 0,5, 1, 1,5,2,4, 8, 12 og 24 timer fra administrasjon.

Prøvene ble fylt i hepariniserte prøverør og sentrifugert i 15 minutter ved romtemperatur. En 100 ul alikvot med serum ble tilsatt med 25 ul av en indre standard-løsning (fremstilt ved å oppløse 10 mg naproxen i 100 ml acetonitril). Prøven ble injisert i en HPLC-appartur "Hewelett Packard" som hadde detektor med variabel bølgelengde, pumpe, selvprøvetaker med en 5 um ODS 2 (10X 0,46 cm) kolonne koblet i serie med en 5 um ODS (C18-250X 4 mm) kolonne. Den bevegelige fase besto av acetonitril /3 % eddiksyre i volumforholdet 60/40. Strømningshastigheten var 0,8 ml/min. Alle analyser ble utført ved romtemperatur og målingene ble foretatt ved en bølgelengde på 234 nm. Cmax-verdien var 61,7 ug/ml ved tidspunktet 2 timer.

EKSEMPEL 10 (sammenligningseksempel)

Farmakokinetikk hos dyr ved å anvende det farmasøytiske preparat beskrevet i eksempel 8.

En enkelt dose på 75 mg/kg, lik 50 mg/kg av det aktive stoff, av pulveret

oppnådd ved å knuse tablettene beskrevet i eksempel 8, ble som en vandig suspensjon (5 ml/kg) administrert via os til en gruppe på 10 rotter som veide 180-200 g.

Det ble tatt 0,5 ml blodprøver fra dyrenes kaudalvene etter 1,5, 3, 6, 12 og 24 timer fra administrasjon.

Det ble gått frem som beskrevet i det foregående eksempel 8. Cmax-verdien var 53,2 ug/ml ved tidspunktet 6 timer.

Claims (15)

1. Preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som har formelen (I) A-X,-N02 (I) hvor forbindelsen er helt eller delvis og minst 5 % amorf bestemt med DSC, og minst én eksipiens valgt blant: C5-C6-polyalkoholer, mono- og disakkarider og derivater av disse, oligosakkarider som innholder 3-10 sakkaridenheter og derivater av disse, polysakkarider og derivater av disse innbefattende salter, syklodekstriner og derivater av disse, ikke-sykliske derivater av P-syklodekstrin, polymerer og kopolymerer av vinylbaserte monomerenheter som eventuelt inneholder en karboksylfunksjon, og (met)akrylmonomerer, hvor i formel (I) A = R(COX), hvor X = 0, NH, NRic, hvor Rie er et lineært eller forgrenet CpCio-alkyl, og R er valgt blant følgende radikaler: hvor: Ri er en gruppe OCOR3, hvor R3 er metyl, etyl, lineært eller forgrenet C3-C5-alkyl, eller en rest som er en heterosyklisk ring med 5 eller 6 atomer og som kan være aromatisk eller helt eller delvis mettet, hvor den heterosykliske ring inneholder ett eller flere heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt blant OogN, R2 er hydrogen, hydroksy, halogen, lineært eller forgrenet Ci-C4-alkyl, lineært eller forgrenet CrC4-alkoksyl, lineært eller forgrenet Ci-C4-perfluoralkyl, trifiuormetyl, mono- eller di-Ci-C4-alkylamino, Ri og R2 sammen er dioksymetylengruppen, forutsatt at når X = NH, så er Y definert nedenfor er lik etylen, og R2 = H, Ri kan ikke være OCOR3 i posisjon 2 når R3 er metyl, ni er et helt tall lik 0 eller 1, Xj er en toverdig sammenknyttende bro valgt blant følgende: YO: Y = lineært eller forgrenet Ci-C20-alkylen, eller usubstituert eller substituert C5-C7-sykloalkylen, eller Xi er valgt blant følgende: hvor n3 er et helt tall fra 0 til 3, n3' er et helt tall fra 1 til 3, hvor n3 og n3' har betydningen angitt over, hvor nf er et helt tall fra 1 til 6, hvor Rif = H, CH3 og nf er som definert over.

2. Preparat ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (I) er minst 10 % amorf.

3. Preparat ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (I) er minst 80 % amorf.

4. Preparat ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (I) er fullstendig amorf.

5. Preparater ifølge krav 1-4, hvor vektforholdet mellom mengden nitroderivater med formel (I) og mengden av den minst ene eksipiens er i området fra 1:20 til 1:0,5.

6. Preparater ifølge krav 1-4, hvor vektforholdet mellom mengden nitroderivater med formel (I) og mengden av den minst ene eksipiens er i området fra fra 1:0,7 till: 10.

7. Preparat ifølge krav 1-6, hvor i forbindelsen som har formelen (I) er R = (Ia), X = O og Xi er det aromatiske radikal med formelen (PAI) hvor n3' = 1 og n3 = 0, og hvor forbindelsen har følgende generelle formel (IA1): hvor Ri og R2 er som definert over.

8. Preparat ifølge krav 7, hvor R! er acetoksy og er i orto-posisjon til gruppen -CO-, og R2 er hydrogen.

9. Preparat ifølge krav 8, hvor forbindelsen med formel (LAI) er 3-(nitro-oksymetyl)fenylester av acetylsalisylsyre.

10. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter preparatet ifølge krav 1 -9 og minst én farmasøytisk eksipiens.

11. Farmasøytisk formulering ifølge krav 10, hvor den er for oralt bruk.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge krav 1-9, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: - forbindelsen som har formel (I) blandes med minst én eksipiens i henhold til krav 1, og - den oppnådde blanding gjøres amorf.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor forbindelsene gjøres amorfe ved å anvende sammaling, elting, forstøvningstørking eller lyofilisering.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor forbindelsen gjøres amorf ved sammaling.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor forbindelsen gj øres amorf ved forstøvningstørking.