CN104224858A - 蛹虫草微胶囊、制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明蛹虫草微胶囊、制剂及其制备方法，提出一种蛹虫草微胶囊，该微胶囊以蛹虫草超微粉为囊芯、预胶化淀粉为囊材构成，其组成质量比为：蛹虫草：预胶化淀粉＝10：1-3，以囊芯与囊材在15℃的水体系中混合分散，再通过升温保温、除水、干燥、过筛制备得到微胶囊。本发明还提出一种蛹虫草微胶囊制剂，由蛹虫草微胶囊加微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁按照常规制剂方法制备而成。具有稳定性好，产品保质期长，有效成分含量高、成分溶解溶出快、味觉良好、方便使用的特点。

Description

蛹虫草微胶囊、制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药及其制备方法，特别涉及一种蛹虫草微胶囊、制剂及其制备方法。

背景技术

蛹虫草，又称北冬虫夏草、北虫草，是虫草属真菌。其药理、药化和临床实验证明蛹虫草完全可以作为冬虫夏草的代用品。冬虫夏草与人参、鹿茸齐名，为中国传统的三大补品而驰名中外，中医认为，虫草入肺肾二经，主治肾虚，阳萎遗精，腰膝酸痛，病后虚弱，自汗盗汗等，是唯一的一种能同时平衡、调节阴阳的中药。因此，有关蛹虫草的应用研究也成为国内外在虫草研究方向上的热点。

蛹虫草除了含有蛋白质、脂类、糖类、维生素、微量元素等生命基本元素外，还含有虫草酸、虫草素、虫草多糖、SOD(超氧化物歧化酶)等多种生物活性物质。虫草酸(甘露醇)可以显著地降低颅压，促进机体新陈代谢，因而使脑溢血和脑血栓病症得到缓解。虫草素是一种具有抗菌活性的核苷类物质，对核多聚腺苷酸聚合酶有很强的抑制作用。在DNA转录mRNA过程中使mRNA成熟障碍，抑制癌细胞的生长，并有降血糖的作用。虫草多糖是一种高度分枝的半乳甘露聚糖，它能促进淋巴细胞转化，提高血清IgG的抗体含量和机体的免疫功能，增强机体自身抗癌抑癌的能力。SOD可以消除机体内超氧自由基，具有抗衰老、抗癌抑癌的作用。此外，蛹虫草还含有丰富的硒(Se)，是人体必需的微量元素，是谷胱甘肽过氧化酶的活性中心，以硒半胱氨酸的形式连接在酶蛋白的肽链上，保护细胞膜的稳定性的正常的通透性，并刺激免疫球蛋白和抗体的产生，增强机体免疫和抗氧化能力。同时，大量的科学实践证明硒可以明显地抑制癌细胞的生长。

目前，蛹虫草被广泛用于医药和保健品中。由于蛹虫草独特的腥气微苦味，市场上蛹虫草产品以胶囊剂为主以掩蔽其气味，但胶囊剂的材料安全性使部分消费者持怀疑谨慎态度。现有的蛹虫草片，气味口感欠佳，部分消费者不易接受，并且与胶囊剂一样稳定性低，影响功效的发挥。蛹虫草酒类产品虽然较易制得，但对于不宜饮酒的人群有局限；冲剂、口服液等产品也存在稳定性低，影响功效的问题。另外，现有技术添加大量助剂辅料，显著影响了制剂产品蛹虫草含量，而且制剂过程中腺苷、蛋白等有效成分下降明显，即降低产品有效性，又增加了服用量。因此需要寻找一种稳定性好，有效成分含量高，可靠性强且人们乐于接受的蛹虫草制剂产品。

超微粉碎技术是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把药物／食品加工成微米甚至纳米级的微粉，已经在各行各业得到了广泛的应用，在中药、食品生产及应用中已成为一种基本加工技术。目前，超微粉碎技术也已用于蛹虫草腺苷等有效成分的提取中(CN201210000824.X，CN201110437505.0)，从而有效的解决了虫草有效成分溶解、溶出的问题。但对于蛹虫草而言，超微粉末又存在两个明显的不足：一是超微粉易潮解板结、流动性差、可压性差、不易压制成型、全草粉难以制剂；二是微粉中的稳定性差的有效成分更易分解变质，导致其稳定性的急剧降低，严重影响产品质量。因此，单一的超微粉碎技术对解决蛹虫草制剂难以达到良好的效果。

由囊芯囊材构成的微胶囊技术是21世纪制药工业重点开发的高新技术之一。其应用范围也已经扩展到医药，食品，饲料，涂料，化妆品等多种行业。其中囊芯多为单一的物质、中药提取物等，少有中药微粉制得微胶囊的报道；可用作包裹材料(囊材)的有天然高分子材料如植物胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡拉胶、琼脂等，其次是淀粉及纤维素衍生物如糊精、低聚糖、甲壳素等及其衍生物和人工合成高分子材料。微胶囊的制备有多种方法如：相分离法，单凝聚或复凝聚法，以及溶剂-非溶剂法。其中相分离法采用囊材囊芯分散于水相，加入凝聚剂脱水、囊材凝聚、固化，经沉淀分离而制成微囊，现已成为药物微囊化的主要制备方法之一，该工艺设备简单，高分子囊材来源广泛，凝聚剂易得，适用于疏水性强的药物；而单(或复)凝聚法制备微囊，将药物混悬或乳化于该凝聚物溶液中，加入凝聚剂使囊材在药物表面凝聚，经沉淀、分离、干燥制得微囊粉，该法要求囊芯(药物)具备适当表面特性(易被囊材凝聚相所润湿)，还需加入凝聚剂以促进囊材的凝聚；溶剂-非溶剂法是加入一种对该聚合物不溶的液体(称非溶剂)，引起相分离而将药物包成微囊或形成微球。现有微胶囊技术需加入多种试剂(凝聚剂、电解质、表面活性剂、非水溶剂等)，产品安全性不易确保，并且伴随复杂的工艺过程，导致产品成本高可靠性差，极大地限制了微胶囊技术的实际应用。目前以蛹虫草超微粉制备微胶囊及其微胶囊制剂产品还未见报道。

发明内容

本发明的一个目的是针对蛹虫草产品及其制备技术的问题，提出了一种稳定性好，产品保质期长，有效成分含量高、成分溶解溶出快、味觉良好、方便使用的蛹虫革微胶囊，该微胶囊以蛹虫草超微粉为囊芯、预胶化淀粉为囊材构成，其组成质量比为：蛹虫草：预胶化淀粉＝10：1-3，以囊芯与囊材在15℃的水体系中混合分散，再通过升温保温、除水、干燥、过筛制备得到微胶囊。

所述蛹虫草微胶囊的制备方法包括如下步骤：

a、将蛹虫草原料清洗，≤50℃条件下烘干后粉碎得粗粉；

b、干燥粗粉经气引式粉碎机超微粉碎得蛹虫草超微粉；

c、预胶化淀粉以≤15℃的冷纯水配制成10％-20％的溶液，保持溶液体系≤15℃，搅拌下将蛹虫草超微粉分批加入冷溶液中，充分分散，混合均匀，然后缓慢升温至50℃，保温1小时。

d、将湿品静置于≤50℃下真空除水，相同温度条件下减压干燥5小时，过100目筛，即得蛹虫草微胶囊粉。

所述步骤二中蛹虫草超微粉粒径为30-82μm。

本发明的另一个目的是提供一种蛹虫草微胶囊制剂，该蛹虫草微胶囊制剂由蛹虫草微胶囊加微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁按照常规制剂方法制备而成。

所述蛹虫草微胶囊制剂中各组分的质量比为蛹虫草微胶囊粉：微晶纤维素：羧甲基淀粉钠：羧甲基纤维素钠：硬脂酸镁＝100：5-10：0-5：0-1：0-1。

进一步的，所述蛹虫草微胶囊制剂为经混合、制粒、干燥、灭菌、压片制成的普通片、分散片或咀嚼片

进一步的，所述的蛹虫草微胶囊制剂为经混合、制粒、干燥、灭菌、灌装后制成的胶囊或颗粒剂。

相对于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明制备过程除加入纯水外，不需添加任何化学凝聚剂，不仅简化了制备工艺降低成本，而且最大程度地杜绝了产品的安全隐患，增强了产品安全性。

(2)微胶囊粉性能优良，粒度细腻而均匀，分散性强、可压性好、流动性强，方便后续制剂加工；微胶囊化能够增强蛹虫草有效成分稳定性，提高产品可靠性、克服了现有超微粉技术的不足，能够明显提升制剂产品质量。

(3)微胶囊制剂有效成分溶解性强、溶出快，有利于蛹虫草有效成分的吸收利用，有效发挥产品功效；

(4)制剂辅料用量少、制剂中的蛹虫草含量高，产品实用性及有效性强。

(5)制备的蛹虫草微胶囊片剂口感好、气味自然芬芳，改善了蛹虫草本身的腥气、苦味，方便使用。

(6)制备技术方法简单，操作简便，设备简单，生产周期短，无污染，成本低廉。

附图说明

图1为：芯／材比10：1制备的蛹虫草微胶囊与相同质量比例蛹虫草超微粉／预胶化淀粉物理混合物DTA对比；

图2为：10：1芯／材比制备的蛹虫草微胶囊DTA-TG谱；

图3为：10：1蛹虫草超微粉／预胶化淀粉物理混合物DTA-TG谱；

图4为：蛹虫草超微粉DTA-TG谱；

图5为：蛹虫草超微粉／微胶囊(400倍)显微图对比，左：超微粉；右：微胶囊粉。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：

实施例1

称取预胶化淀粉300g，搅拌下缓慢加入1000ml预冷于15℃的纯水中，体系均匀溶解后，补加冷水至预胶化淀粉含量达20％止。1000g蛹虫草超微粉搅拌下分批缓慢加入冷溶液中，≤15℃下充分搅拌均匀，后平铺于托盘(物料厚度1cm)置于50℃烘箱中，物料升温后保温1小时，再真空除水，减压干燥，过筛，得1236g蛹虫草微胶囊粉。

实施例2

与实施例1基本相同，但是采用预胶化淀粉200g，加冷水配制成15％的溶液与1000g蛹虫草超微粉制备得1127g蛹虫草微胶囊粉。

实施例3

与实施例1基本相同，但是采用预胶化淀粉100g，加冷水配制成10％的溶液与1000g蛹虫草超微粉制备得1006g蛹虫草微胶囊粉。

实施例4

蛹虫草微胶囊粉1000g与50g微晶纤维素、50g羧甲基淀粉钠混合过80目筛，湿法制粒，≤50℃下减压充分干燥，再加入10g硬脂酸镁混合均匀，控制≤50℃下微波灭菌1小时，压片，即制成1760片蛹虫草(微胶囊)分散片(600mg／片)。

实施例5

蛹虫草微胶囊粉1000g与100g微晶纤维素混合均匀后，过20目筛，湿法制粒，≤50℃下减压充分干燥，再加入10g硬脂酸镁混合均匀，控制≤50℃下微波灭菌1小时，压片，即制成1755片蛹虫草(微胶囊)片(600mg／片)。

实施例6

蛹虫草微胶囊粉1100g与50g微晶纤维素混合均匀后，以2.0g羧甲基纤维素钠配制的1％溶液湿法制粒，≤50℃下减压充分干燥，再加入10g硬脂酸镁混合均匀，控制≤50℃下微波灭菌1小时，压片，即制成1830片蛹虫草(微胶囊)片(600mg／片)。

实施例7

蛹虫草微胶囊粉1000g与100g微晶纤维素、7.5g羧甲基纤维素钠混合均匀后，过80目筛，以2.5g羧甲基纤维素钠配制的1％溶液湿法制粒，≤50℃下减压充分干燥，再加入10g硬脂酸镁混合均匀，控制≤50℃下微波灭菌1小时，压片，即制成1330片蛹虫草(微胶囊)咀嚼片(800mg／片)。

实施例8

蛹虫草微胶囊粉1000g与50g微晶纤维素、50g羧甲基淀粉钠混合均匀后，过80目筛，湿法制粒，≤50℃下减压充分干燥，再控制≤50℃下微波灭菌1小时，灌入0号胶囊，制得2571粒蛹虫草(微胶囊)胶囊剂(400mg／胶囊)。

实施例9

蛹虫草微胶囊粉1000g与100g微晶纤维素、7.5g羧甲基纤维素钠混合均匀后，过80目筛，以2.5g羧甲基纤维素钠配制的1％溶液湿法制粒，≤50℃下减压充分干燥，再控制≤50℃下微波灭菌1小时，以颗粒包装机包装制得902袋蛹虫草(微胶囊)颗粒剂(1220mg／袋)。试验例：

(1)微胶囊化可行性

蛹虫草超微粉(囊芯)与预胶化淀粉(囊材)冷溶液充分搅拌混合均匀，凝聚相冷溶液能够在囊芯物界面润湿、铺展，缓慢升温至50℃保温1小时，凝聚相溶液中囊材在囊芯表面逐步析出、成膜、固化，最终凝聚成蛹虫草微胶囊；

本发明使用的单一囊材-预胶化淀粉为膨胀性多糖类囊材(药用辅料)，水相中具有低温溶解度高、高温溶解度小的特性，保持低温冷溶液与超微粉搅拌混合能够使囊材在囊芯物界面充分润湿、均匀铺展，然后再升温使囊材逐步析出于囊芯表面而凝聚成囊。芯／材比10：1～3范围内随囊材比例的增加，微囊化率明显提高，但囊芯蛹虫草含量下降明显，微胶囊粉载药量降低(表1)。

(2)DTA-TG热分析

以10：1芯／材比制备的蛹虫草微胶囊与相同质量比例囊芯-囊材物理混合物对比测试DTA-TG分析(附图1-3)，微胶囊与混合物对比(附图1)发现：二者DTA谱具有显著不同的热特性，微胶囊77.47℃、166.54℃和288.21℃分别对应于体系的吸热最低点、低沸点组分挥发截止点及分解放热起始点温度，该体系各节点温度皆明显高于物理混合系的对应值(55.23℃、116.44℃和283.51℃)；对物理混合物而言，其吸热点(55.23℃)低于单纯的蛹虫草超微粉的58.73℃(附图4)，且吸热峰更宽，吸热温度变化更大(由超微粉的23.0℃-86.39℃的63.39℃区间变化扩大至23.0℃-116.44℃的93.44℃范围)，其DTA谱为典型的混合物特征(温度范围增大、吸热点降低)；而微胶囊体系，由于仍然是一种“混合物”，表现出宽吸热峰(23.0℃-166.54℃)，但其吸热点却提高至77.47℃，显著高于单纯的蛹虫草超微粉的58.73℃值，说明体系不是一般意义的“混合物”。

TG谱显示：微胶囊与混合物有明显不同变化特点，255℃前，微胶囊体系质量随温度上升呈现平稳下降的变化(附图2)，而混合物体系质量呈明显二阶段降低(附图3)；体系失重率也呈现明显差异：微胶囊体系分解前失重率19.02％，样品的总失重率66.825％，而混合物分解前失重率8.367％+7.551％＝15.918％，样品总失重率为68.734％；

体系热效应，混合物与微胶囊二体系的热效应也表现出显著差异，混合物二吸热峰分别吸热-1.39KJ／g和-151.90J／g(附图3)，微胶囊(附图2)则为-1.62KJ／g和-187.41J／g，稍高于混合物(超微粉附图4为单一吸热峰，吸热-3.42KJ／g)；混合物分解放热起始温度283.51℃，放热量2.19KJ／g，微胶囊分解放热起始温度288.21℃高于混合物(稳定性更强)，放热量1.07KJ／g，显著低于混合物。

综合热分析结果表明，微胶囊与混合物二者是明显不同的物象体系，显示微胶囊已经生成。

(3)物象显微观察

以数码显微成像系统(Nikon DS-5Mc-U)观察蛹虫草超微粉与微胶囊，其显微结果差异明显(附图5)，图左的超微粉呈不规则橄榄形，颗粒度较均匀，颗粒遮光性较好(实芯)而呈现阴影；图右为微胶囊，为外形不规则的颗粒，由于制备过程中体系搅拌、变温、干燥(固化)等均匀性不可避免存在差异，单一微粉颗粒或多颗粒可同时形成胶囊，导致微胶囊颗粒度大小不一，与超微粉比较其颗粒有明显增大、外形不规则更明显，且均匀度明显降低，体系中较大的微胶囊由于内部颗粒间隙并不致密(非实芯)，同时在外层囊材的折光性作用下，致使颗粒遮光性降低透光性增强，而使较大颗粒呈(半)透明状，单一微粉形成的微胶囊则保持原有均匀的遮光特性。

(4)微胶囊包裹率测定

依据文献(药学实践杂志，1998，19(2)：89-90)溶剂浸取法，对比测定微胶囊包裹率，以囊材(预胶化淀粉)不溶性溶剂异丙醇浸取蛹虫草相同质量份的蛹虫草超微粉和蛹虫草微胶囊，对比二者紫外吸收强度的差异得包裹率。结果显示(表1)，预胶化淀粉对蛹虫草超微粉有良好的微胶囊化效果，能够形成稳定的微胶囊，随芯／材比10：1-3的增加(蛹虫草含量降低)，包裹率由75.23％提高达90％以上。

表1：不同芯／材比微胶囊的包裹率

由于包裹率的提高需增加囊材比，导致载药量的明显降低，因此需选择适当囊材比(芯／材比10：1-2)使其即保障较高的包裹率又有合适的载药量，以提高制剂产品的有效性。

(5)溶出实验

样品：蛹虫草超微粉(20130311)、同批超微粉制备的芯／材比10：1微胶囊(20130409)、同批微胶囊粉制备的普通片(20130422，实施例5)

以“虫草制品中虫草素和腺苷的测定高效液相色谱法(NY／T2116-2012)”的标准测定方法，分别测定各样品中虫草素和腺苷含量及浓度(普通片研磨成粉测定)，纯水中测定普通片溶出度。含量及浓度结果见表2

表2：样品虫草素、腺苷含量及浓度

蛹虫草微胶囊与其超微粉(原料)的溶解性能几无差异，浓度数据的小幅降低与样品中的蛹虫草含量降低是一致的，证明本发明制备的微胶囊不影响蛹虫草的溶解溶出，所选用的囊材(预胶化淀粉)具有良好的微胶囊化特性(湿润、铺展、固化、成囊)和优异的水溶释放囊芯特点。普通片溶出度结果见表3

表3：蛹虫草微胶囊(普通)片溶出度

由此可见，以蛹虫草微胶囊制备的片剂具有良好的溶出性能，可以保证蛹虫草腺苷等有效成分的溶出利用。

(6)稳定性试验

以《保健食品检验与评价技术规范(2003版)》的原则方法，对本发明制备的微胶囊制剂与市售片剂产品进行了热稳定性对比实验，以NY／T2116-2012的标准方法测定0天、30天、60天、90天各样品虫草素和腺苷含量，与样品0天比较的相对含量变化，结果见表4

表4：各样品稳定性测定结果

样品外观变化，上述试验条件下，90天市售蛹虫草片外观色略变深，出现异常刺激气味，味微苦；微胶囊制剂外观颜色仅轻微变深、气味基本无改变。

结果显示，微胶囊制剂产品中腺苷等有效成分性质稳定，外观变化轻微，产品的保质期可定为2年，微胶囊技术对提高蛹虫草稳定性效果明显。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种蛹虫草微胶囊，其特征在于：该微胶囊以蛹虫草超微粉为囊芯、预胶化淀粉为囊材构成，其组成质量比为：蛹虫草：预胶化淀粉＝10：1-3，以囊芯与囊材在15℃的水体系中混合分散，再通过升温保温、除水、干燥、过筛制备得到微胶囊。

2.如权利要求1所述的蛹虫草微胶囊，其特征在于：所述蛹虫草微胶囊的制备方法包括如下步骤：

步骤一、将蛹虫草原料清洗，≤50℃条件下烘干后粉碎得粗粉；

步骤二、干燥粗粉经气引式粉碎机超微粉碎得蛹虫草超微粉；

步骤三、预胶化淀粉以≤15℃的冷纯水配制成10％-20％的溶液，保持溶液体系≤15℃，搅拌下将蛹虫草超微粉分批加入冷溶液中，充分分散，混合均匀，然后缓慢升温至50℃，保温1小时；

步骤四、将湿品静置于≤50℃下真空除水，相同温度条件下减压干燥5小时，过100目筛，即得蛹虫草微胶囊。

3.如权利要求2所述的蛹虫草微胶囊，其特征在于，所述步骤二中蛹虫草超微粉粒径为30-82μm。

4.一种蛹虫草微胶囊制剂，其特征在于，该蛹虫草微胶囊制剂由蛹虫草微胶囊加微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁按照常规制剂方法制备而成。

5.如权利要求4所述的蛹虫草微胶囊制剂，其特征在于，所述蛹虫草微胶囊制剂中各组分的质量比为蛹虫草微胶囊粉：微晶纤维素：羧甲基淀粉钠：羧甲基纤维素钠：硬脂酸镁＝100：5-10：0-5：0-1：0-1。

6.如权利要求5所述的蛹虫草微胶囊制剂，其特征在于，所述蛹虫草微胶囊制剂为经混合、制粒、干燥、灭菌、压片制成的普通片、分散片或咀嚼片。

7.如权利要求5所述的蛹虫草微胶囊制剂，其特征在于，所述的蛹虫草微胶囊制剂为经混合、制粒、干燥、灭菌、灌装后制成的胶囊或颗粒剂。