CN117396190A - 含有稳定的无定形固体溶液和分散体的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

包含水难溶性药物(PSD)和蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的药物组合物。该组合物是无定形固体溶液或无定形固体分散体，其中PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中。无定形固体溶液中无定形形式的PSD在暴露于提高的温度和湿度条件时可以稳定地抵抗结晶。含有组合物的口服剂型的特征在于具有比不含SAIB的等效口服剂型更高的水溶出率、更高的血清最大浓度(Cmax)和/或更大的曲线下面积(AUC)。

Description

含有稳定的无定形固体溶液和分散体的药物组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2021年5月24日提交的美国临时申请号63/192,374的优先权；其全部内容经此引用并入本文。
技术领域
本发明大体上涉及药物制剂和制造领域。其特别涉及含有无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物、制造其的方法、和提高溶出率和溶出程度的方法、以及调节水难溶性药物的溶出表现、口服吸收和/或生物利用度的方法。
发明背景
水难溶性药物
大约75-90％的发现的药物表现出溶解度限制的吸收，这给制药工业带来了“溶解度差的挑战”。此类药物候选物倾向于表现出高亲脂性、差的水溶性，并因此表现出低的口服生物利用度。
已经提出了各种药学方法来改善此类药物的性质。这些方法包括成盐、同质异形体、无定形化、络合、减小粒度和药物递送系统，例如脂质体、微乳等。
通常由高熔融温度反映的高晶格能是获得足够溶解度的障碍。任何降低或消除晶格能的方法都会提高表观溶解度，如亚稳态和无定形同质异形体。
在无定形化中，结晶药物转化为无定形形式。根据定义，无定形形式是不具有长程有序的非结晶材料。取决于温度，其表现为玻璃状固体(硬而脆，高粘度，低分子流动性)和过冷液体(较软和橡胶态，低粘度，高分子流动性)。从玻璃态到橡胶态的转变的特征在于称为玻璃化转变温度(Tg)的温度。无定形材料的分子流动性在高于其Tg时分子流动性的提高通常还伴随着脱玻化作用成更稳定的结晶形式。因此，药物的高玻璃化转变温度、无定形形式常常是优选的。
无定形药物由于其在分子水平上缺乏结晶有序性而倾向于表现出过饱和溶解度，并由此倾向于具有更高的溶出率和溶出程度，随后具有更大的吸收。但是，药物的无定形形式是热力学不稳定的，并且可在环境条件下转化为更稳定的结晶形式，或者转化可以在夸张的温度和湿度条件下以更快的速率发生。由于这个原因，无定形药物通常不原样用于剂型中。
为了提高无定形药物的热力学稳定性，通常加入亲水性或疏水性聚合物。亲水性聚合物通常优于疏水性聚合物，因为它们能够提高药物的可润湿性、分散和溶出率。最常用的亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、环糊精和衍生物、乳糖、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸酯(EUDRAGIT E、L、S、FS)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA 64)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)和聚乙二醇(PEG)衍生物。
无定形固体分散体稳定性的提高是药物和聚合物性质、浓度、加工方法、储存条件等的函数。聚合物可以通过提高其Tg和药物分子之间的距离来提高无定形药物的稳定性。但是，形成无定形固体分散体通常不会无限地或在所有条件下提高无定形药物的稳定性。无定形药物在环境温度和湿度条件下可以是相对稳定的。但是，偏离环境条件(如暴露于高温度或湿度，这可以在制造、运输、储存或使用过程中发生)可以导致无定形药物结晶。该结晶可导致药物不符合溶出规格。结晶的另一个原因可以是无定形药物在固体分散体中的不均匀分布，这可以导致在聚合物浓度不佳且富含药物的区域中形成晶核。
如果无定形药物形成均相溶液而不是分散体，则可以提高无定形药物在聚合物或赋形剂中的稳定性，因为溶液在热力学上更稳定。
蔗糖乙酸异丁酸酯
蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)于1969年被引入作为食品添加剂，并在超过28个国家被批准作为用于碳酸饮料和非碳酸饮料的食品添加剂。尽管SAIB已在涂料工业中发现许多用途，但目前它在食品中的唯一用途是在柑橘类碳酸或非碳酸饮料中作为“增重剂”或“密度调节剂”。也就是说，当与风味油(例如橙油)混合时，SAIB具有调节油-增重剂共混物的密度以稳定风味油在水中的乳液的能力。在任何国家，软饮料中允许的SAIB的最大水平为500ppm。在动物(小鼠、大鼠和狗)和人(包括儿童)中均可获得关于SAIB的广泛的安全性数据。
SAIB被USFDA分类为“通常认为安全”(GRAS)，并且被European Union分类为食品添加剂，如编号E444中的“E”所示。
在1996年，Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives(JECFA)指定SAIB的永久可接受每日摄入量至高20mg/kg体重，包括在儿科人群中。
已经在贮库制剂(参见例如US 10,682,340)以及口服剂型(参见例如US 8,133,507)中公开了SAIB。
一直需要提供用于提高水难溶性药物的溶解度、溶出度和/或口服生物利用度的替代的和/或改进的方法。
本发明解决了这种需要以及其它需要，这将从以下说明书和所附权利要求书中变得显而易见。
发明概述
本发明如所附权利要求书中所述。
简而言之，在一方面，本发明提供了一种药物组合物。该组合物包含：
(a)水难溶性药物(PSD)；
(b)蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)；
(c)基于该组合物的总重量计小于0.01重量％的溶剂；和
(d)任选的，至少一种不溶于SAIB的可药用赋形剂，
其中组合物：
(i)是无定形固体溶液或无定形固体分散体；
(ii)具有0.1∶1至1∶5的PSD对SAIB的质量比；和
(iii)具有0∶1至100∶1的赋形剂对SAIB的质量比，并且
其中PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的药物组合物的口服剂型。
在又一方面，本发明提供了制备本发明的药物组合物的方法。在一个迭代中，方法包括：
将SAIB加热到足以溶解PSD并使PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中的温度；
在混合的情况下将PSD和任选的至少一种可药用赋形剂添加到加热的SAIB中以溶解PSD并形成混合物；和
冷却混合物以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
在另一迭代中，方法包括：
形成包含PSD、SAIB、有机溶剂和任选的至少一种可药用赋形剂的混合物；
将混合物造粒以形成颗粒；和
从颗粒中除去有机溶剂以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
附图概述
图1显示了来自实施例2的各种药物在暴露于40℃/75％RH之前和之后的物理混合物以及无定形固体溶液的照片。
图2显示了以下的NIR光谱：(A)暴露于40℃/75％RH之前和之后的SAIB、阿瑞匹坦、阿瑞匹坦-SAIB物理混合物、和阿瑞匹坦AmSSol；(B)暴露于40℃/75％RH之前和之后的SAIB、阿立哌唑、阿立哌唑-SAIB物理混合物、和阿立哌唑AmSSol；(C)暴露于40℃/75％RH之前和之后的SAIB、卡马西平、卡马西平-SAIB物理混合物、和卡马西平AmSSol；和(D)暴露于40℃/75％RH之前和之后的SAIB、环孢素、环孢素-SAIB物理混合物、和环孢素AmSSol。
图3显示了以下的NIR光谱：(A)暴露于40℃/75％RH之前和之后的SAIB、度鲁特韦、度鲁特韦-SAIB物理混合物、和度鲁特韦AmSSol；(B)暴露于40℃/75％RH之前和之后的SAIB、利福昔明、利福昔明-SAIB物理混合物、和利福昔明AmSSol；(C)暴露于40℃/75％RH之前和之后的SAIB、西罗莫司、西罗莫司-SAIB物理混合物、和西罗莫司AmSSol；和(D)暴露于40℃/75％RH之前和之后的SAIB、他克莫司、他克莫司SAIB物理混合物、和他克莫司AmSSol。
图4显示了初始和暴露于40℃/75％RH后药物和SAIB的物理混合物以及相应的AmSSol的NIR高光谱图像(NIR hyperspectroscopy image)。
图5显示了以下的X射线粉末衍射图：(A)暴露于40℃/75％RH之前和之后的阿瑞匹坦、阿瑞匹坦-SAIB物理混合物、和阿瑞匹坦AmSSol；(B)暴露于40℃/75％RH之前和之后的阿立哌唑、阿立哌唑-SAIB物理混合物、和阿立哌唑AmSSol；(C)暴露于40℃/75％RH之前和之后的卡马西平、卡马西平-SAIB物理混合物、和卡马西平AmSSol；和(D)暴露于40℃/75％RH之前和之后的环孢素、环孢素-SAIB物理混合物、和环孢素AmSSol。
图6显示了以下的NIR光谱：(A)暴露于40℃/75％RH之前和之后的度鲁特韦、度鲁特韦-SAIB物理混合物、和度鲁特韦AmSSol；(B)暴露于40℃/75％RH之前和之后的利福昔明、利福昔明-SAIB物理混合物、和利福昔明AmSSol；(C)暴露于40℃/75％RH之前和之后的西罗莫司、西罗莫司-SAIB物理混合物、和西罗莫司AmSSol；和(D)暴露于40℃/75％RH之前和之后的他克莫司、他克莫司-SAIB物理混合物、和他克莫司AmSSol。
图7是实施例4中阿瑞匹坦制剂的溶出曲线图。
图8是来自实施例5的阿瑞匹坦制剂在暴露于40℃/75％RH 1个月和3个月之前和之后的溶出曲线图。
图9是来自实施例6的阿瑞匹坦制剂在暴露于25℃/60％3个月之前和之后的溶出曲线图。
图10是实施例9中他克莫司制剂的溶出曲线图。
图11是来自实施例10的他克莫司制剂暴露于40℃/75％RH 1个月和2个月之前和之后的溶出曲线图。
图12是来自实施例11的他克莫司制剂在暴露于25℃/60％RH 3个月之前和之后的溶出曲线图。
发明详述
令人惊讶地发现，水难溶性药物(PSD)可以与蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)一起配制以形成稳定的无定形固体溶液或无定形固体分散体。PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中。无定形固体溶液中无定形形式的PSD在暴露于提高的温度和湿度条件时可以稳定地抵抗结晶。含有无定形固体溶液或无定形固体分散体的口服剂型可以具有比不含SAIB的等效口服剂型更高的水溶出率、更高的血清最大浓度(Cmax)和/或更大的曲线下面积(AUC)。
定义
为了便于理解本发明，下面定义了几个术语。未定义的那些具有与本发明相关的技术领域中的普通技术人员通常理解的含义。
缩写“SAIB”是指蔗糖乙酸异丁酸酯。SAIB具有CAS登记号27216-37-1。SAIB可从Eastman Chemical Company，Kingsport，Tennessee处购得。
术语“水难溶性药物”、“难溶性药物”和“PSD”指的是其溶解度使得在37℃和大气压下要施用的剂量不能溶解在250毫升pH为1-6.8的水性介质中的药物。此类药物的实例包括他克莫司和阿瑞匹坦。
术语“结晶”描述了在晶格中具有高度规则的化学结构的固体。结晶固体具有明确的熔点和X射线粉末衍射图中的特征性尖峰。
术语“无定形”描述了在其原子位置上没有长程有序的固体材料。无定形固体通常是过冷液体，其中分子以随机方式排列，使得没有明确限定的排列且没有长程有序。无定形固体通常是各向同性的，即它们在所有方向上表现出类似的性质，并且不具有确定的熔点。例如，无定形材料是在其X射线粉末衍射(XRPD)图中不具有一个或多个尖锐的特征性结晶峰的固体材料。相反，在其XRPD图中出现一个或几个宽峰(例如晕)。宽峰是无定形固体的特征。
在无定形固体溶液(AmSSol)和无定形固体分散体(AmSD)二者中，术语“无定形”表征PSD分子的状态。PSD分子以高能无定形状态存在。无定形PSD分子在固体SAIB基质内稳定以防止再结晶。
“分子状态”是指PSD作为SAIB中的分子分散体存在，或者换句话说，PSD以分子级分散在SAIB中。
“无定形状态”是指PSD以分散在SAIB中的无定形形式存在。
“固体溶液”与其液体对应物一样，仅具有一个相，而与组分的数量无关，并且该相在室温和压力下为固体。在真正的固体溶液中，固体组分之一完全溶解在另一固体组分中。
“物理混合物”描述了其中组分简单混合的混合物。至多存在药物向溶液或无定形形式的不完全相转变。相转变可通过各种分析工具来确认，如粉末X射线衍射、DSC和光谱方法。通常，物理混合物中的至少一些药物为结晶形式。
术语“有机溶剂”和“溶剂”是指可以帮助药物溶解在SAIB中的可药用溶剂。可药用溶剂可选自根据International Council for Harmonization of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for Human Use(ICH)Q3C Impurities：Guidelinefor Residual Solvents的2类或3类溶剂。可药用溶剂的实例包括乙醇、异丙醇、1-丁醇、乙酸等。
术语“稳定的”和“稳定性”是指无定形固体溶液或无定形固体分散体中的无定形药物在经受特定条件(例如室温和环境湿度或在75％相对湿度下40℃)一段特定时间(例如1天、2天、3天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或更久)时不会变为一种或多种结晶物理性质(例如通过XRPD、DSC等测得的不同固体形式)或不产生显著分数(例如≤25重量％)的结晶药物。
术语“可药用赋形剂”、“赋形剂”和“可药用载体”可互换使用。它们是指与药物一起配制的除PSD和SAIB之外的物质。赋形剂通常不向制剂提供任何药理学活性，尽管它可提供化学和/或生物稳定性和/或释放特性。可药用赋形剂可以选自USFDA的“InactiveIngredient Database”或落在“公认安全”(GRAS)类别中的那些。
赋形剂的类别包括稀释剂、崩解剂、超级崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、亲水性聚合物、表面活性剂、包衣等。稀释剂的实例包括乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、磷酸三钙、异麦芽酮糖醇等。崩解剂和超级崩解剂的实例包括羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊化淀粉、甘露醇等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等。粘合剂的实例包括HPMC、HPC、壳聚糖、泊洛沙姆、PVP等。表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等。
术语“不溶性”是指物质在室温和压力下的溶解度小于1克/10,000毫升溶剂。
术语“立即释放”或“即时释放”是指药物在数秒至不超过大约120分钟的时间内释放到环境中。
术语“延长释放(extended release)”或“延长释放(extended release)”采用药物科学领域广泛认可的定义。延长释放剂型将在延长的时段(例如4、6、8、10、12或24小时)内以基本恒定的速率释放药物，或者基本恒定量的药物将在延长的时段(例如4、6、8、10、12或24小时)内逐渐释放。
术语“口服生物利用度”是指药物在从胃肠道吸收后可用于体循环的程度。差的口服生物利用度是在药物组合物(特别是含有水难溶性的活性成分的那些药物组合物)的开发中遭遇的重大问题。
术语“供体氢总数”是指分子中氮-氢和氧-氢键的总数。
药物组合物
在一方面，本发明提供了药物组合物。该组合物包含：
(a)水难溶性药物(PSD)；
(b)蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)；
(c)基于组合物的总重量计小于0.01重量％的溶剂；和
(d)任选的，至少一种不溶于SAIB的可药用赋形剂，
其中该组合物：
(i)是无定形固体溶液或无定形固体分散体；
(ii)具有0.1∶1至1∶5的PSD对SAIB的质量比；和
(iii)具有0∶1至100∶1的赋形剂对SAIB的质量比，并且
其中PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中。
PSD可选自Biopharmaceutical Classification System(BCS)的II类或IV类。这两种类型均以其在水中的低溶解度而闻名。此类药物的实例包括阿瑞匹坦、阿立哌唑、卡马西平、环孢素、度鲁特韦、利福昔明、西罗莫司和他克莫司。
在130℃或150℃和大气压下，PSD在SAIB中的溶解度可为至少0.1mg/g、至少0.4mg/g、至少1.0mg/g、至少1.5mg/g、至少2.0mg/g、至少10mg/g、至少20mg/g、至少30mg/g、至少50mg/g、至少75mg/g、至少100mg/g、至少150mg/g、或至少200mg/g。
在各种实施方案中，PSD可具有至少500克/摩尔、至少750克/摩尔、至少1000克/摩尔、或至少1200克/摩尔的分子量。令人惊讶地，已经发现PSD的分子量可以对其在SAIB中的溶解度具有积极影响。随着PSD的分子量增加，其在SAIB中的溶解度也可以增加。
各种实施方案中，PSD可以具有每分子至少1、至少2、至少3、至少4、或至少5的供体氢总数(TNDH)。令人惊讶地，已经发现PSD分子中的TNDH可以对其在SAIB中的溶解度具有积极影响。随着TNDH增加，PSD在SAIB中的溶解度也可以增加。
在各种实施方案中，PSD可以具有250℃或更低、225℃或更低、200℃或更低、195℃或更低、190℃或更低、185℃或更低、180℃或更低、175℃或更低、170℃或更低、165℃或更低、160℃或更低、155℃或更低、或150℃或更低的熔点。或者或此外，PSD可以具有至少140℃、至少145℃、至少150℃、至少155℃、至少160℃、至少165℃、至少170℃、至少175℃、至少180℃、至少185℃、至少190℃、至少195℃、至少200℃、至少205℃、至少210℃、至少215℃、至少220℃、至少225℃、至少230℃、至少235℃、至少240℃、或至少245℃的熔点。令人惊讶地，已经发现PSD的熔点可以对其在SAIB中的溶解度具有负面影响。通常，当在相同温度下溶解时，PSD的熔点越高，其在SAIB中的溶解度越低。
在各种实施方案中，PSD可以具有2.6至3.3的分配系数(logP)。令人惊讶地，已经发现logP过高或过低可以对PSD在SAIB中的溶解度具有负面影响。例如，具有低于2.6或高于3.3的logP的PSD倾向于在SAIB中具有非常小或可忽略的溶解度。
PSD可有利地具有本文中描述的溶解度、分子量、氢供体总数、熔点和logP参数中的两种或更多种的任意组合。
药物组合物中PSD对SAIB的质量比也可以为0.1∶1至1∶4、0.1∶1至1∶3、0.1∶1至1∶2、或0.1∶1至1∶1。
在各种实施方案中，基于药物组合物的总重量计，药物组合物包含0.001重量％或更少的溶剂。
在各种实施方案中，药物组合物不含溶剂。
在各种实施方案中，药物组合物不含纤维素酯。
在各种实施方案中，药物组合物不含乙酸丁酸纤维素。
在各种实施方案中，当在40℃和75％相对湿度下在敞开容器中储存至少一周时，药物组合物是稳定的。
在各种实施方案中，当在室温和环境湿度下在密封容器中储存至少6个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月时，药物组合物是稳定的。
在各种实施方案中，本发明的药物组合物可具有高于不含SAIB的等效药物组合物的在水中的溶出率。
在各种实施方案中，本发明的药物组合物可具有高于包含相同成分的物理混合物的等效药物组合物的在水中的溶出率。
在各种实施方案中，药物组合物不包含至少一种赋形剂。
在各种实施方案中，药物组合物是或包含无定形固体溶液(AmSSol)。
在各种AmSSol实施方案中，药物组合物具有延迟释放曲线。
在各种AmSSol实施方案中，组合物包含：
(a)水难溶性药物(PSD)；
(b)蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)；和
(c)基于该组合物的总重量计小于0.01重量％的溶剂
其中该组合物：
(i)是无定形固体溶液；和
(ii)具有0.1∶1至1∶5的PSD对SAIB的质量比，并且
其中PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中。
在各种AmSSol实施方案中，基于药物组合物的总重量计，药物组合物包含0.001重量％或更少的溶剂。
在各种AmSSol实施方案中，药物组合物不含溶剂。
在各种AmSSol实施方案中，药物组合物不含纤维素酯。
在各种AmSSol实施方案中，药物组合物不含乙酸丁酸纤维素。
可将赋形剂加入到AmSSol中以制备无定形固体分散体(AmSD)。赋形剂可以改变水渗透到固体分散体中所含无定形疏水性药物中的速率，由此改变制剂的溶解表现。
可合意的是混入超过一种的来自相同类别的赋形剂或来自两种或更多种不同类别的赋形剂以实现特定的溶出曲线。例如，乳糖和甘露醇属于相同类别的稀释剂，但它们可一起使用。另一方面，月桂基硫酸钠和微晶纤维素分别属于表面活性剂与稀释剂的不同类别，但它们也可一起使用。微晶纤维素、交联羧甲基纤维素和月桂基硫酸钠属于赋形剂的三种不同类别，但它们也可一起使用。
赋形剂合意地不溶于SAIB并以分散形式存在。
如果使用的话，赋形剂也合意地不溶于一种或多种有机溶剂。
由此，在各种AmSD实施方案中，组合物包含：
(a)水难溶性药物(PSD)；
(b)蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)；
(c)基于组合物的总重量计小于0.01重量％的溶剂；和
(d)至少一种不溶于SAIB的可药用赋形剂，
其中该组合物：
(i)是无定形固体分散体；
(ii)具有0.1∶1至1∶5的PSD对SAIB的质量比；和
(iii)具有0∶1至100∶1的赋形剂对SAIB的质量比，并且
其中PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中。
AmSD形式的药物组合物可以具有即时释放曲线或延迟释放曲线。
PSD的溶出可以通过赋形剂对SAIB的相对比例来调节。通常，更高比例的一种或多种赋形剂有利于更快的水渗透和随后PSD向本体介质中的扩散——因此产生即时溶解曲线。
对于即时释放曲线，一种或多种赋形剂对SAIB的质量比可以为5∶1至100∶1、10∶1至100∶1、20∶1至100∶1、30∶1至100∶1、40∶1至100∶1、50∶1至100∶1、60∶1至100∶1、70∶1至100∶1、80∶1至100∶1、或90∶1至100∶1。
另一方面，为了延长的药物溶出，一种或多种赋形剂对SAIB的质量比可以为0∶1至4∶1、0∶1至3∶1、0∶1至2∶1、0∶1至1∶1、0.01∶1至4∶1、0.01∶1至3∶1、0.01∶1至2∶1、0.01∶1至1∶1、0.1∶1至4∶1、0.1∶1至3∶1、0.1∶1至2∶1、或0.1∶1至1∶1。
在各种AmSD实施方案中，基于该药物组合物的总重量计，药物组合物包含0.001重量％或更少的溶剂。
在各种AmSD实施方案中，药物组合物不含溶剂。
在各种AmSD实施方案中，药物组合物不含纤维素酯。
在各种AmSD实施方案中，药物组合物不含乙酸丁酸纤维素。
在各种AmSD实施方案中，与单独的PSD或PSD与一种或多种赋形剂的物理混合物相比，药物组合物可以提高PSD的溶出率和溶出程度以及生物利用度。口服生物利用度的提高由血浆浓度曲线下的面积和最大血浆浓度来指示。
根据本发明的无定形固体分散体可以显示出与基于亲水性聚合物的无定形固体分散体类似的物理稳定性，如通过XRPD和溶出所示。
制备方法
本发明的药物组合物可通过各种技术制备，包括高剪切造粒和热熔挤出。
由此，在另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法。
一种此类方法包括：
将SAIB加热到足以溶解PSD并使PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中的温度；
在混合的情况下将PSD和任选的至少一种可药用赋形剂添加到加热的SAIB中以溶解PSD并形成混合物；和
冷却混合物以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
为了促进PSD的溶出并使PSD在混合时以分子状态或无定形状态存在于SAIB中，可有利地将SAIB加热至提高的温度。SAIB应被加热的温度取决于要溶解的PSD。一些PSD可受益于比另一些PSD更高的温度以溶解并以分子状态或无定形状态存在于SAIB中。特定PSD的精确温度可通过常规实验来确定。
通常，可将SAIB加热到一定温度，如60至200℃、70至200℃、80至200℃、90至200℃、100至200℃、110至200℃、120至200℃、130至200℃、140至200℃、150至200℃、80至175℃、90至175℃、100至175℃、110至175℃、120至175℃、130至175℃、140至175℃、150至175℃、80至160℃、90至160℃、100至160℃、110至160℃、120至160℃、130至160℃、140至160℃、150至160℃、80至150℃、90至150℃、100至150℃、110至150℃、120至150℃、130至150℃、或140至150℃。
在许多情况下，将SAIB加热到80至175℃、90至175℃、100至175℃、110至175℃、120至175℃、130至175℃、80至160℃、90至160℃、100至160℃、110至160℃、120至160℃、130至160℃、80至150℃、90至150℃、100至150℃、110至150℃、120至150℃、130至150℃的温度可为足够的。
将PSD添加到加热的SAIB中的方式没有特殊限制。PSD可一次性全部添加或逐渐地添加。
PSD和加热的SAIB的混合物可使用任何常规设备如高剪切混合器混合或共混，直到PSD溶解在SAIB中。PSD的溶解可通过包括视觉和/或分析的各种技术来确认。
冷却步骤可通过终止或除去对SAIB的供热和/或将混合物暴露于任何合适的冷却介质或设备来进行。
在各种实施方案中，方法在不存在有机溶剂的情况下进行。
在各种实施方案中，方法在不存在纤维素酯的情况下进行。
在各种实施方案中，方法在不存在乙酸丁酸纤维素的情况下进行。
在各种实施方案中，方法的一个或多个步骤可有利地在热熔挤出机中进行。例如，加热和/或混合步骤可在挤出机(如双螺杆挤出机)中进行。在挤出后，可将PSD/SAIB/一种或多种赋形剂混合物成型和冷却，或冷却并成型为片剂、颗粒、丸粒、片材、线料、棒或粉末。这些中间体形式可使用常规技术进一步加工成口服剂型，如片剂和胶囊。
制备本文中描述的药物组合物的另一种方法包括：
形成包含PSD、SAIB、有机溶剂和任选的至少一种可药用赋形剂的混合物；
将混合物造粒以形成颗粒；和
从颗粒中除去有机溶剂以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
有机溶剂合意地与SAIB混溶，并可以有助于在SAIB中溶解PSD和/或分散制剂的其它组分。可使用单一有机溶剂或有机溶剂的混合物。有机溶剂相对于SAIB的可用量包括0.1∶1至1∶1的质量比。
成形和造粒步骤可在任何合适的混合装置中进行，如掺合机或高剪切造粒机。
可通过使用诸如加热(例如在25至65℃下)真空干燥或二者的技术除去有机溶剂。其它溶剂去除技术包括冷冻干燥或喷雾干燥。合意的是除去尽可能多的溶剂，因为某些溶剂对于某些患者而言可能不能很好地耐受。可使用常规技术将干燥的颗粒进一步加工成口服剂型，如片剂和胶囊。
口服剂型
在又一方面，本发明提供了包含本发明的药物组合物的口服剂型。
口服剂型可为片剂或胶囊。在各种实施方案中，口服剂型是片剂。
口服剂型可以以0.5至500mg、0.5至450mg、0.5至400mg、0.5至350mg、0.5至300mg、0.5至250mg、0.5至200mg、0.5至150mg、0.5至100mg、或0.5至50mg的量含有PSD。
在各种实施方案中，基于口服剂型的总重量计，口服剂型包含0.01重量％或更少的溶剂。
在各种实施方案中，基于口服剂型的总重量计，口服剂型包含0.001重量％或更少的溶剂。
在各种实施方案中，口服剂型不含溶剂。
在各种实施方案中，口服剂型不含纤维素酯。
在各种实施方案中，口服剂型不含乙酸丁酸纤维素。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有高于不含SAIB的等效口服剂型的在水中的溶出率。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有高于包含相同成分的物理混合物的等效口服剂型的在水中的溶出率。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有高于不含SAIB的等效口服剂型的血清最大浓度(Cmax)。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有高于包含相同成分的物理混合物的等效口服剂型的血清最大浓度(Cmax)。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有是不含SAIB的等效口服剂型的Cmax的至少1.1×、至少1.2×、至少1.3×、至少1.4×、至少1.5×、至少1.6×、至少1.7×、至少1.8×、至少1.9×、或至少2×的Cmax。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有是包含相同成分的物理混合物的等效口服剂型的Cmax的至少1.1×、至少1.2×、至少1.3×、至少1.4×、至少1.5×、至少1.6×、至少1.7×、至少1.8×、至少1.9×、或至少2×的Cmax。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有大于不含SAIB的等效口服剂型的曲线下面积(AUC)。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有大于包含相同成分的物理混合物的等效口服剂型的曲线下面积(AUC)。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有是不含SAIB的等效口服剂型的AUC的至少1.1×、至少1.2×、至少1.3×、至少1.4×、至少1.5×、至少1.6×、至少1.7×、至少1.8×、至少1.9×、至少2.0×、至少2.1×、至少2.2×、至少2.3×、至少2.4×、或至少2.5×的AUC。
在各种实施方案中，本发明的口服剂型可具有是包含相同成分的物理混合物的等效口服剂型的AUC的至少1.1×、至少1.2×、至少1.3×、至少1.4×、至少1.5×、至少1.6×、至少1.7×、至少1.8×、至少1.9×、至少2.0×、至少2.1×、至少2.2×、至少2.3×、至少2.4×、或至少2.5×的AUC。
一般规定
为了消除任何疑问，本发明包括并明确考虑和公开了本文中提及的实施方案、特征、特性、参数和/或范围的任何和所有组合。也就是说，本发明的主题可由本文中提及的实施方案、特征、特性、参数和/或范围的任意组合来限定。
预期可明确排除未具体命名或确定为本发明一部分的任何成分、组分或步骤。
本发明的任何工艺/方法、设备、化合物、组合物、实施方案或组分可用过渡术语“包含”、“基本由……组成”或“由……组成”或这些术语的变体来修饰。
本文中使用的不定冠词“一个/种”和“一个/种”是指一个或多个，除非上下文另行明确说明。类似地，单数形式的名词包括其复数形式，反之亦然，除非上下文另行明确说明。
虽然已经努力做到精确，但本文中描述的数值和范围可被认为是近似值。这些值和范围可根据要通过本公开获得的所需性质以及测量技术中存在的标准偏差引起的变化而与它们的所述数值不同。此外，本文中描述的范围意在且特别考虑包括所述范围内的所有子范围和值。例如，50至100的范围意在包括范围内的所有值，包括如60至90、70至80等的子范围。
在工作实施例中报告的相同性质或参数的任何两个数字可限定范围。这些数字可四舍五入到最接近的千分位、百分位、十分位、整数、十、百或千以限定范围。
本文中引用的所有文献的内容，包括专利以及非专利文献，经此引用以其全文并入本文。在任何并入的主题与本文中的任何公开内容相矛盾的情况下，本文的公开内容应优先于所并入的内容。
本发明可以通过以下工作实施例进一步说明，尽管包括这些实施例仅用于说明的目的，并且并非意在限制本发明的范围。
实施例
分析方法
HPLC
通过HPLC进行药物分析。使用的HPLC设备是Infinity 1260(AgilentTechnologies，CA，USA)，其配备有四元泵、自动进样器和UV检测器，并且柱隔室保持在30℃下。方法由ICH 2005开发和验证。HPLC方法的细节显示在表1中。对每种药物一式三份测定溶解度。
表1.用于药物分析的HPLC方法
近红外光谱(NIR)
使用模块化NicoletTMiSTM 50系统(Thermo Fisher Scientific，Austin，TX)获得样品的NIR光谱。仪器配有扫描光栅单色仪和漫反射装置(快速含量分析仪)。在仪器通过诊断测试和反射率标准化之后，将20毫升硼硅酸盐玻璃小瓶中的样品放置在样品窗口上并以光圈(iris)为中心。从对NIR透明的小瓶底部以六重态获得采用4cm-1的数据分辨率和32次扫描的4000-10000cm-1的NIR光谱。
近红外高光谱
Via-Spec II高光谱成像系统用于收集NIR高光谱(NIR-H)图像。用SWIR高光谱相机(MRC-303-005-02，Middleton Spectral Vision，Middleton，WI)从900-2500nm收集图像。光谱相机分辨率为384×288像素，并且像素尺寸为24×24μm。使用以下参数收集数据：透射模式，积分时间7.020ms，帧频75MHz和扫描轴速度0.2英寸/秒。在实际样品测量前，获得白色参考图像和深色参考图像。使用的数据采集软件是Middleton Spectral Vision(Middleton Spectral Vision，Middleton，WI)，并且数据分析软件是Prediktera EvinceTM(Prediktera AB，Umea，Sweden)。
X射线粉末衍射(XRPD)
使用Bruker D2 Phaser SSD 160衍射仪(Bruker AXS，Madison，WI)收集样品的光谱。仪器配备有LYNXEYE闪烁检测器和在30KV的电压与10mA的电流下的Cu Kα辐射将大约500mg样品放置在样品架中并在5-35°的2θ范围内扫描，其中步长为0.020209°，每步1s(总计1241步)。在测量过程中通过以15rpm旋转样品获得平均衍射图。Diffract.SuiteTM V4.2.1(Bruker AXS，Madison，WI)和Diffract.Eva V4.2.1(Bruker AXS，Madison，WI)软件分别用于数据收集和分析。
研究的水难溶性药物(PSD)
在表2中报道了以下实施例中使用的PSD的物理化学性质。
表2.药物物理化学性质
实施例1
溶解度研究
将SAIB加热至150℃(RFX、DST、DLT、CYS、ITZ、SRL、APT和CBZ)或130℃(TAC和APZ)，然后加入已知量的药物以便在30分钟内溶解。大致上，将100mg的每种样品转移至100mL容量瓶中，并用流动相补足体积以溶解药物。通过验证过的HPLC测定溶解的药物的量。结果显示在表3中。
表3.PSD在SAIB中的溶解度
*在25或37℃和大气压下测得的水溶解度
溶解度数据的观察
药物的物理化学性质对它们在SAIB中的溶解度有影响。药物的分子量/分子质量显示对其溶解度的积极影响。例如，CYS、TAC和RFX分别显示239.0±12.6、115.1±2.3和36.4±0.9mg/g的溶解度。CYS、TAC和RFX的分子量分别为1202.6、804和785.9g/mol。在SAIB中的药物溶解度与它们的分子量之间获得0.60的正相关系数。
供体氢数目(氮-氢和氧-氢键的总数)对药物在SAIB中的溶解度具有积极影响。通常，供体氢的总数越高，在SAIB中的溶解度越高。例如，CYS和TAC分别具有五个和三个供体氢，并且它们相应的溶解度为239.0±12.6和115.1±2.3mg/g。氢供体与溶解度之间的相关系数值为0.52。
另一方面，药物的分配系数和熔点与药物在SAIB中的溶解度显示反比关系。当在相同温度下溶解时，药物的熔点越高，其在SAIB中的溶解度倾向于越低。例如，CYS、CBZ和APT分别具有148-151、189-192、和251-255℃的熔点范围，并且其相应的溶解度分别为239.0±12.6、76.5±4.0和0.4±0.0mg/g。较高的熔点意味着较高的晶格能，这转化为克服将分子保持在一起的力所需的较高热能。药物的熔点与它们在SAIB中的溶解度之间的相关系数为-0.53。
类似地，药物的分配系数(logP)必须为最佳以便在SAIB中溶解。过高或过低的logP倾向于对溶解度具有负面影响。研究的药物的logP为2.2至5.7不等。显示高溶解度的药物是RFX、CYS、TAC和CBZ；这些药物的logP为2.6至3.3不等。另一方面，logP低于2.6或高于3.3的药物显示出非常小或可忽略的溶解度。令人惊讶的是，具有高logP的药物在SAIB中表现出低溶解度，即使SAIB的logP为6。然而，在药物的logP与它们在SAIB中的溶解度之间获得-0.34的负相关系数。
实施例2
稳定性研究
通过溶解-加热方法制备各种PSD的物理混合物和无定形固体溶液(AmSSol)。
通过将大约1g SAIB加热到50℃，关闭加热，随后向加热的SAIB中加入大约1g PSD来制备物理混合物。在混合物冷却至室温时，用刮刀搅拌混合物。
通过将大约5g SAIB加热至130或150℃，随后在130或150℃下在搅拌下加入PSD直到目视观察不到晶体，来制备AmSSol。加入的每种PSD的量报告在表4中。
表4.AmSSol中PSD的量
将制备的AmSSol样品放置在未加盖的闪烁瓶中并暴露于40℃/75％RH(Model D-78502，Binder Inc，Bohemia，NY)一周。将AmSSol暴露于提高的温度和湿度以评估溶解的药物的相转变。目视检查样品并通过XRPD、NIR和NIR-H表征。
目测结果
对于每种PSD，图1显示了制备后即时的物理混合物和制备后即时以及暴露于40℃/75％RH一周后的AmSSol的照片。如图1所示，物理混合物是浑浊的和/或含有可见的晶体。另一方面，除了含有RFX的AmSSol(其为深红色玻璃状固体)外，AmSSol均为透明和无色或淡黄色玻璃状固体。溶液获得的颜色取决于药物的颜色。暴露一周后，在AmSSol中没有观察到分子级溶解的药物的结晶。
NIR结果
与红外光谱不同，近红外光谱中的谱带宽且重叠。这是由于泛音以及组合过程引起的键振动(如O-H、C-H和N-H)。但是，一些峰是尖锐的，例如腈基、N-H弯曲、甲基、亚甲基和次甲基等。该技术广泛用于制药工业中的定性和定量分析。NIR也可以用于表征药物的无定形和结晶形式。测试的各种样品的NIR光谱显示在图2和3中。
特别地，图2(A)显示了以下的NIR光谱：单独的SAIB、单独的阿瑞匹坦(APT)、制备后即时的APT-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的APT-SAIBAmSSol。
图2(B)显示了以下的NIR光谱：单独的SAIB、单独的阿立哌唑(APZ)、制备后即时的APZ-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的APZ-SAIB AmSSol。
图2(C)显示了以下的NIR光谱：单独的SAIB、单独的卡马西平(CBZ)、制备后即时的CBZ-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的CBZ-SAIB AmSSol。
图2(D)显示了以下的NIR光谱：单独的SAIB、单独的环孢素(CYS)、制备后即时的CYS-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的CYS-SAIB AmSSol。
图3(A)显示了以下的NIR光谱：单独的SAIB、单独的度鲁特韦(DLT)、制备后即时的DLT-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的DLT-SAIB AmSSol。
图3(B)显示了以下的NIR光谱：单独的SAIB、单独的利福昔明(RFX)、制备后即时的RFX-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的RFX-SAIB AmSSol。
图3(C)显示了以下的NIR光谱：单独的SAIB、单独的西罗莫司(SRL)、制备后即时的SRL-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的SRL-SAIB AmSSol。
图3(D)显示了以下的NIR光谱：单独的SAIB、单独的他克莫司(TAC)、制备后即时的TAC-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的TAC-SAIB AmSSol。
从图2和3看出，由于键的泛音和组合振动，单独的SAIB和单独的药物显示出不同的光谱带。由于分子中存在的官能团的C-H、O-H和/或N-H伸缩振动(starchingvibration)，药物在4000-6500cm-1区域中显示出特征峰。SAIB和药物的物理混合物显示包含单个组分的特征峰的加和光谱。此外，由于用SAIB稀释，峰的强度降低。另一方面，在AmSSol中，药物的特征峰完全消失，这被认为是由于在SAIB中的溶解。
NIR-H结果
NIR-H是一种光谱成像技术，其提供关于样品的光谱和空间信息。在药物分析中，其用于定性和定量分析。NIR-H数据需要化学计量学方法来构建图像。最常用的方法包括偏最小二乘回归(PLSR)和主成分分析(PCA)。PCA用于定性目的，而PLSR用于定量分析。定性分析的实例包括相似类型的样品的分组、混合物中组分的分布、均匀性等。
在该实施例中，将PCA应用于NIR-H数据以创建图像。数据以平均值为中心并用标准正态变量处理。该实施例中的物理混合物和AmSSol的PCA图像显示在图4中。
特别地，对于每种受试的PSD，图4显示了制备后即时的物理混合物和制备后即时以及暴露于40℃/75％RH一周后的AmSSol的NIR高光谱图像。
如图4所示，物理混合物的图像显示了两种不同的彩色像素，从黄色到红色和蓝色(或以黑色和白色——深色或浅色斑点)。此外，像素的分布不均匀，并且图像显示富含黄色至红色和蓝色像素(或深色或浅色斑点)的区域，这表明存在两种或更多种组分。这些图像证实了组分为物理混合且不以分子水平存在。另一方面，AmSSol的图像仅显示一个均匀的彩色像素(或以黑色和白色——黑色或深灰色或浅灰色的阴影)，表明仅存在一种组分，或者组分以分子水平混合。
XRPD结果
XRPD数据显示在图5和6中。
特别地，图5(A)显示了以下的X射线粉末衍射图：单独的阿瑞匹坦(APT)、制备后即时的APT-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的APT-SAIB AmSSol。
图5(B)显示了以下的X射线粉末衍射图：单独的阿立哌唑(APZ)、制备后即时的APZ-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的APZ-SAIB AmSSol。
图5(C)显示了以下的X射线粉末衍射图：单独的卡马西平(CBZ)、制备后即时的CBZ-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的CBZ-SAIB AmSSol。
图5(D)显示了以下的X射线粉末衍射图：单独的环孢素(CYS)、制备后即时的CYS-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的CYS-SAIB AmSSol。
图6(A)显示了以下的X射线粉末衍射图：单独的度鲁特韦(DLT)、制备后即时的DLT-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的DLT-SAIB AmSSol。
图6(B)显示了以下的X射线粉末衍射图：单独的利福昔明(RFX)、制备后即时的RFX-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的RFX-SAIB AmSSol。
图6(C)显示了以下的X射线粉末衍射图：单独的西罗莫司(SRL)、制备后即时的SRL-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的SRL-SAIB AmSSol。
图6(D)显示了以下的X射线粉末衍射图：单独的他克莫司(TAC)、制备后即时的TAC-SAIB物理混合物、和暴露于40℃/75％RH一周之前和之后的TAC-SAIB AmSSol。
如图5和6所示，每种药物显示其在2θ处的高强度特征峰如下：APT(15.1，17.5，20.4，21.8，24.6和29.0°)；APZ(13.4，16.2，18.9，20.0和21.7°)；CBZ(12.9，14.9，15.1，15.7，18.4，18.6，19.2，20.2，23.1，23.6，24.7，26.7和27.1°)；CYS(9.1，10.4，14.9和16.5°)；DLT(10.4，12.0，14.8，15.9，21.2和24.3°)；RFX(7.3，7.9，8.8，10.5，11.7，18.6，19.6和21.0°)；SRL(6.9，9.8，12.1，14.1，14.9，15.8，19.5，20.0和21.3°)；以及TAC(9.9，10.7，12.2，13.3，13.7，14.9，16.8，18.6，19.3和23.1°)。除了在SRL中，SAIB和药物的物理混合物显示出药物的特征峰。这可能是由于在SAIB存在下的多晶型转变。在AmSSol中，药物的结晶峰完全消失。这可以通过药物在SAIB中的溶解来解释。因此，SAIB充当药物的溶剂，产生药物溶液。
稳定性数据的观察
无定形药物是热力学不稳定的，并且当暴露于过大的条件如高温度和湿度时会脱玻化作用。这些条件通过降低玻璃化转变温度来提高分子流动性。将制备的AmSSol暴露于40℃/75％RH以加速脱玻化作用(如果有的话)。在暴露于升高的温度和湿度条件后，在AmSSol中没有药物晶体的迹象(图1)。NIR-H图像没有显示指示药物结晶的像素明显变化(图4)。类似地，NIR和XRPD显示暴露后在光谱和衍射图中没有显著变化(图2、3、5和6)。初始样品的NIR光谱几乎与暴露样品重叠。如果存在结晶，AmSSol的光谱应该看起来类似物理混合物的光谱。类似地，XRPD衍射图是无定形或玻璃状材料的晕特征。不希望受理论束缚，药物在基于SAIB的AmSSol中抵抗结晶的稳定性可以通过同时发生的几种现象来解释，如SAIB的疏水性、药物与SAIB分子之间的疏水相互作用、SAIB的玻璃状性质以及药物在玻璃状基质中的截留，其在暴露于升高的条件期间使药物与水相的相互作用最小化。
实施例3
制备无定形固体分散体制剂
将药物(阿瑞匹坦)和不同量的SAIB溶于最少量的乙醇中。
将一种或多种亲水性赋形剂(乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或月桂基硫酸钠等)通过#18目筛网过筛，并在V型掺合机(V型掺合机，VH-2型)或高剪切造粒机(KG5，KEY International Inc.，NJ，USA)中共混2分钟，然后与药物和SAIB的溶液一起造粒。在叶轮旋转(KG5，KEY International Inc.，NJ，USA)的情况下，将药物/SAIB溶液逐渐添加到一种或多种赋形剂的混合物中。
通过在50℃的烘箱中干燥直到干燥失重小于1％来从颗粒中除去乙醇。
将干燥的颗粒研磨(QuadroModel-193，Quadro Engineering Inc.，Waterloo，Canada)并通过#18目筛网筛分。/>
研磨的颗粒在真空烘箱中进一步干燥24小时。
将超级崩解剂混合物(交联羧甲基纤维素钠/羧甲淀粉钠/Kollidon)加入到干燥的颗粒中，然后在V型掺合机中用硬脂酸镁/胶体二氧化硅/滑石润滑2分钟。
使用具有8/10mm双凸面和冲头(Natoli Engineering Company，Saint Charles，MO，USA)的Mini Press-1(Globe Pharma，New Brunswick，NJ，USA)10冲压片机将最终共混物压制成片剂。
还将最终共混物填充到硬明胶胶囊中。
制备的片剂/胶囊的组成报告在表5中。
表5.基于SAIB和MCC的阿瑞匹坦AmSD的组成
实施例4
溶出测试
将来自实施例3的每一种片剂和胶囊加入900mL的0.4％月桂基硫酸钠水溶液中，桨速为75rpm，并且温度为37℃，持续2小时，以测定它们的溶出率。
每种制剂F1-F4的溶出率显示在图7中。
如图7所示，随阿瑞匹坦与SAIB质量比的变化而变，溶出度在2小时内为48.0-91.9％不等。溶出度随制剂中SAIB浓度的提高而降低。例如，通过将阿瑞匹坦∶SAIB质量比从1∶1(F1)提高至1∶2(F2)，溶出度从91.9％(F2)降低至67.1％(F4)。
实施例5
溶出稳定性测试
将来自实施例3的制剂F2在40℃/75％RH下老化1和3个月。根据实施例4中描述的方法测量初始片剂、老化1个月的片剂和老化3个月的片剂的溶出率。
每种片剂的溶出率显示在图8中。
如图8所示，与初始样品相比，老化样品的溶出度没有显著变化。例如，在暴露于40℃/75％RH三个月之前和之后，2小时内的溶出度分别为91.9％和93.7％。
实施例6
溶出稳定性测试
将来自实施例3的制剂F2在25℃/60％RH下老化3个月。根据实施例4中描述的方法测量初始片剂和老化3个月的片剂的溶出率。
每种片剂的溶出率显示在图9中。
如图9所示，在25℃/60％RH下储存3个月后，没有观察到溶出度的显著变化。在暴露于25℃/60％RH三个月之前和之后，2小时内的溶出度分别为91.9％和95.7％。
实施例7
生物利用度测试
进一步评估来自实施例3的制剂F2在比格犬中的口服生物利用度(n＝4/制剂)，并与由相同药物和赋形剂的物理混合物制成但不含SAIB的片剂进行比较。
F2和物理混合物的组成报告在表6中。
表6.阿瑞匹坦AmSD和物理混合物的片剂组成
F2和物理混合物的片剂的生物利用度数据报告在表7中。
表7.阿瑞匹坦AmSD和物理混合物的药代动力学参数
药代动力学参数 无定形固体分散体 物理混合物
Cmax(μg/ml) 2.5±0.4 1.2±0.2
AUC(ng/ml.h) 25.7±2.7 9.8±0.7
如表7所示，与不含SAIB的物理混合物相比，当阿瑞匹坦作为使用SAIB作为载体的AmSD制剂施用时，生物利用度参数显著提高。AmSD制剂的Cmax和AUC分别是物理混合物的2.1和2.6倍。
实施例8
制备无定形固体分散体制剂
使用实施例3中概述的程序，用他克莫司作为PSD制备片剂和胶囊。
制备的片剂/胶囊的组成报告在表8中。
表8.基于SAIB和MCC的他克莫司AmSD的组成
实施例9
溶出测试
将来自实施例8的每一种胶囊和片剂加入900mL的0.4％月桂基硫酸钠水溶液中，桨速为75rpm，并且温度为37℃，持续2小时，以测定它们的溶出率。
每种制剂F5-F9的溶出率显示在图10中。
如图10所示，溶出率和溶出程度受制剂组成的影响，特别是SAIB和赋形剂。与他克莫司与SAIB质量比为1∶1.5时相比，当他克莫司与SAIB质量比为1∶2时，溶出度较小。例如，F5和F6制剂在2小时内的溶出度分别为72.8％和67.7％。通过提高赋形剂的量和/或百分比来提高溶出度。例如，当交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠浓度提高时，F5的溶出度为72.8％，并且F8的溶出度为86.3％。此外，片剂的溶出度高于胶囊的溶出度。例如，F8(胶囊)和F9(片剂)在2小时内的溶出度分别为86.3％和93.5％。
实施例10
溶出稳定性测试
将来自实施例8的制剂F9在40℃/75％RH下老化1和2个月。根据实施例9中描述的方法测量初始片剂、老化1个月的片剂和老化2个月的片剂的溶出率。
每种片剂的溶出率显示在图11中。
如图11所示，在初始制剂与暴露制剂之间观察到溶出率和溶出程度方面的差异不显著。在暴露于40℃/75％RH之前和之后，溶出度分别为93.5％和95.6％；由此，指示在加速条件下的制剂稳定性。
实施例11
溶出稳定性测试
将来自实施例8的制剂F9在25℃/60％RH下老化3个月。根据实施例9中描述的方法测量初始片剂和老化3个月的片剂的溶出率。
每种片剂的溶出率显示在图12中。
如图12所示，在溶出方面没有显著变化指示老化制剂稳定地抵抗结晶。初始和在25℃/60％RH下暴露3个月之后的溶出度分别为93.5％和98.7％。
实施例12
生物利用度测试
进一步评估来自实施例8的制剂F9在比格犬中的口服生物利用度(n＝4/制剂)，并与由相同药物和赋形剂的物理混合物制成但不含SAIB的片剂进行比较。
F9和物理混合物的组成报告在表9中。
表9.他克莫司AmSD和物理混合物的片剂组成
F9和物理混合物的片剂的生物利用度数据报告在表10中。
表10.他克莫司AmSD和物理混合物的药代动力学参数
药代动力学参数 无定形固体分散体 物理混合物
Cmax(μg/ml) 38.0±6.1 20.6±3.6
AUC(ng/ml.h) 248.7±196.5 129.9±31.1
如表10所示，如药代动力学参数的显著提高所示，他克莫司的生物利用度显著增加。他克莫司的AmSD制剂的Cmax和AUC分别是物理混合物的1.8倍和1.9倍。
示例性实施方案
示例性实施方案包括以下：
1.药物组合物，其包含：
(a)水难溶性药物(PSD)；
(b)蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)；
(c)基于组合物的总重量计小于0.01重量％的溶剂；和
(d)任选的，至少一种不溶于SAIB的可药用赋形剂，
其中组合物：
(i)是无定形固体溶液或无定形固体分散体；
(ii)具有0.1∶1至1∶5的PSD对SAIB的质量比；和
(iii)具有0∶1至100∶1的赋形剂对SAIB的质量比，并且
其中PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中。
2.根据实施方案1的药物组合物，其不包含至少一种赋形剂且其为无定形固体溶液。
3.根据实施方案2的药物组合物，其具有延迟释放曲线。
4.根据实施方案1的药物组合物，其包含至少一种赋形剂且其为无定形固体分散体。
5.根据实施方案4的药物组合物，其具有5∶1至100∶1的赋形剂对SAIB的质量比且其具有即时释放曲线。
6.根据实施方案4的药物组合物，其具有0.01∶1至4∶1或0.01∶1至1∶1的赋形剂对SAIB的质量比且其具有延迟释放曲线。
7.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其中在130℃或150℃和大气压下，PSD在SAIB中的溶解度为至少0.1mg/g、至少0.4mg/g、至少1.0mg/g、至少1.5mg/g、至少2.0mg/g、至少10mg/g、至少20mg/g、至少30mg/g、至少50mg/g、至少75mg/g、至少100mg/g、至少150mg/g、或至少200mg/g。
8.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其中PSD具有至少500克/摩尔、至少750克/摩尔、至少1000克/摩尔、或至少1200克/摩尔的分子量。
9.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其中PSD具有每分子至少1、至少2、至少3、至少4、或至少5的供体氢总数。
10.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其中PSD具有250℃或更低、225℃或更低、200℃或更低、195℃或更低、190℃或更低、185℃或更低、180℃或更低、175℃或更低、170℃或更低、165℃或更低、160℃或更低、155℃或更低、或150℃或更低的熔点。
11.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其中PSD具有2.6至3.3的分配系数(logP)。
12.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其中PSD包含阿瑞匹坦、阿立哌唑、卡马西平、环孢素、度鲁特韦、利福昔明、西罗莫司或他克莫司。
13.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其包含0.001重量％或更少的溶剂。
14.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其不含溶剂。
15.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其不含乙酸丁酸纤维素。
16.根据前述实施方案任一个的药物组合物，其在40℃和75％相对湿度下在敞开容器中储存至少一周时是稳定的。
17.包含根据前述实施方案任一项的药物组合物的口服剂型。
18.根据实施方案17的口服剂型，其是片剂或胶囊。
19.根据实施方案17-18任一项的口服剂型，其包含0.5至500mg的PSD。
20.根据实施方案17-19任一项的口服剂型，其具有高于不含SAIB的等效口服剂型的在水中的溶出率。
21.根据实施方案17-20任一项的口服剂型，其具有高于不含SAIB的等效口服剂型的血清最大浓度(Cmax)。
22.根据实施方案17-21任一项的口服剂型，其具有是不含SAIB的等效口服剂型的Cmax的至少1.1×、至少1.2×、至少1.3×、至少1.4×、至少1.5×、至少1.6×、至少1.7×、至少1.8×、至少1.9×、或至少2×的Cmax。
23.根据实施方案17-22任一项的口服剂型，其具有大于不含SAIB的等效口服剂型的曲线下面积(AUC)。
24.根据实施方案17-23任一项的口服剂型，其具有是不含SAIB的等效口服剂型的AUC的至少1.1×、至少1.2×、至少1.3×、至少1.4×、至少1.5×、至少1.6×、至少1.7×、至少1.8×、至少1.9×、至少2.0×、至少2.1×、至少2.2×、至少2.3×、至少2.4×、或至少2.5×的AUC。
25.制备根据实施方案1-16任一项的药物组合物的方法，该方法包括：
将SAIB加热到足以溶解PSD并使PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中的温度；
在混合的情况下将PSD和任选的至少一种可药用赋形剂添加到加热的SAIB中以溶解PSD并形成混合物；和
冷却混合物以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
26.根据实施方案25的方法，其中将SAIB加热到60至200℃、70至200℃、80至200℃、90至200℃、100至200℃、110至200℃、120至200℃、130至200℃、140至200℃、150至200℃、80至175℃、90至175℃、100至175℃、110至175℃、120至175℃、130至175℃、140至175℃、150至175℃、80至160℃、90至160℃、100至160℃、110至160℃、120至160℃、130至160℃、140至160℃、150至160℃、80至150℃、90至150℃、100至150℃、110至150℃、120至150℃、130至150℃、或140至150℃的温度。
27.根据实施方案25或26的方法，其在不存在有机溶剂的情况下进行。
28.根据实施方案25-27任一项的方法，其在不存在乙酸丁酸纤维素的情况下进行。
29.根据实施方案25-28任一项的方法，其中一个或多个步骤在热熔挤出机中进行。
30.制备根据实施方案1-16任一项的药物组合物的方法，该方法包括：
形成包含PSD、SAIB、有机溶剂和任选的至少一种可药用赋形剂的混合物；
将混合物造粒以形成颗粒；和
从颗粒中除去有机溶剂以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
31.根据实施方案30的方法，其中去除步骤包括加热、真空干燥或二者。
本发明已经特别参考其特定实施方案进行了详细描述，但是将理解，可以在本发明的精神和范围内进行变化和修改。

Claims (15)

1.药物组合物，其包含：
(a)水难溶性药物(PSD)；
(b)蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)；
(c)基于所述组合物的总重量计小于0.01重量％的溶剂；和
(d)任选的，至少一种不溶于SAIB的可药用赋形剂，
其中所述组合物：
(i)是无定形固体溶液或无定形固体分散体；
(ii)具有0.1∶1至1：5的PSD对SAIB的质量比；和
(iii)具有0：1至100：1的赋形剂对SAIB的质量比，并且
其中所述PSD以分子状态或无定形状态存在于所述SAIB中。
2.根据权利要求1的药物组合物，其不包含至少一种赋形剂且其为无定形固体溶液；和
其任选具有延迟释放曲线。
3.根据权利要求1的药物组合物，其包含至少一种赋形剂且其为无定形固体分散体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其具有5：1至100∶1的赋形剂对SAIB的质量比且其具有即时释放曲线，或
其具有0.01∶1至4∶1或0.01：1至1∶1的赋形剂对SAIB的质量比且其具有延迟释放曲线。
5.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述PSD具有
(A)在130℃或150℃和大气压下，至少0.1mg/g、至少0.4mg/g、至少1.0mg/g、至少1.5mg/g、至少2.0mg/g、至少10mg/g、至少20mg/g、至少30mg/g、至少50mg/g、至少75mg/g、至少100mg/g、至少150mg/g、或至少200mg/g的在SAIB中的溶解度；
(B)至少500克/摩尔、至少750克/摩尔、至少1000克/摩尔、或至少1200克/摩尔的分子量；
(C)每分子至少1、至少2、至少3、至少4、或至少5的供体氢总数；
(D)250℃或更低、225℃或更低、200℃或更低、195℃或更低、190℃或更低、185℃或更低、180℃或更低、175℃或更低、170℃或更低、165℃或更低、160℃或更低、155℃或更低、或150℃或更低的熔点；和/或
(E)2.6至3.3的分配系数(logP)。
6.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述PSD包含阿瑞匹坦、阿立哌唑、卡马西平、环孢素、度鲁特韦、利福昔明、西罗莫司或他克莫司。
7.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其：
(A)包含0.001重量％或更少的溶剂；
(B)不含溶剂；
(C)不含乙酸丁酸纤维素；和/或
(D)在40℃和75％相对湿度下在敞开容器中储存至少一周时是稳定的。
8.包含根据前述权利要求任一项的药物组合物的口服剂型。
9.根据权利要求8的口服剂型，其：
(A)是片剂或胶囊；
(B)包含0.5至500mg的PSD；
(C)具有高于不含SAIB的等效口服剂型的在水中的溶出率；
(D)具有高于不含SAIB的等效口服剂型的血清最大浓度(Cmax)；
(E)具有是不含SAIB的等效口服剂型的Cmax的至少1.1×、至少1.2×、至少1.3×、至少1.4×、至少1.5×、至少1.6×、至少1.7×、至少1.8×、至少1.9×、或至少2×的Cmax；
(F)具有大于不含SAIB的等效口服剂型的曲线下面积(AUC)；和/或
(G)具有是不含SAIB的等效口服剂型的AUC的至少1.1×、至少1.2×、至少1.3×、至少1.4×、至少1.5×、至少1.6×、至少1.7×、至少1.8×、至少1.9×、至少2.0×、至少2.1×、至少2.2×、至少2.3×、至少2.4×、或至少2.5×的AUC。
10.制备根据权利要求1-7任一项的药物组合物的方法，所述方法包括：
将SAIB加热到足以溶解PSD并使PSD以分子状态或无定形状态存在于SAIB中的温度；
在混合的情况下将PSD和任选的至少一种可药用赋形剂添加到加热的SAIB中以溶解所述PSD并形成混合物；和
冷却所述混合物以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
11.根据权利要求10的方法，其中将SAIB加热到60至200℃、70至200℃、80至200℃、90至200℃、100至200℃、110至200℃、120至200℃、130至200℃、140至200℃、150至200℃、80至175℃、90至175℃、100至175℃、110至175℃、120至175℃、130至175℃、140至175℃、150至175℃、80至160℃、90至160℃、100至160℃、110至160℃、120至160℃、130至160℃、140至160℃、150至160℃、80至150℃、90至150℃、100至150℃、110至150℃、120至150℃、130至150℃、或140至150℃的温度。
12.根据权利要求10或11的方法，其在不存在有机溶剂的情况下进行，和/或
其在不存在乙酸丁酸纤维素的情况下进行。
13.根据权利要求10-12任一项的方法，其中一个或多个步骤在热熔挤出机中进行。
14.制备根据权利要求1-7任一项的药物组合物的方法，所述方法包括：
形成包含PSD、SAIB、有机溶剂和任选的至少一种可药用赋形剂的混合物；
将所述混合物造粒以形成颗粒；和
从颗粒中除去有机溶剂以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
15.根据权利要求14的方法，其中去除步骤包括加热、真空干燥或二者。
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