JP6548632B2 - 治療用化合物の生物学的利用能を向上させるための産物および方法 - Google Patents
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関連出願
本出願は、2013年3月15日出願の、米国仮特許出願番号61/788,200の優先権の恩典を主張する。適用可能な法律および／または規則に許容されるところで、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、2013年3月15日出願の、米国仮特許出願番号61/788,200の優先権の恩典を主張する。適用可能な法律および／または規則に許容されるところで、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
この出願は、キャリア組成物を用いる治療用化合物の生物学的利用能を向上させるための産物および方法に関する。より具体的には、本発明は、たとえば、カゼインミセルを用いる、疎水性フェノール化合物といった化合物の生物学的利用能を向上するための産物および方法に関する。
この出願は、キャリア組成物を用いる治療用化合物の生物学的利用能を向上させるための産物および方法に関する。より具体的には、本発明は、たとえば、カゼインミセルを用いる、疎水性フェノール化合物といった化合物の生物学的利用能を向上するための産物および方法に関する。
発明の背景
植物由来化合物といった天然資源からの化合物を含む数多くの化合物は、これらが十分に溶解性ではなく、細胞に容易に取り込まれず、消化器官で容易に分解／破壊されるなどの理由で、対象により消費されたときにそれらの完全な恩恵を与えない。換言すれば、これらは、他のタイプの化合物に比べて生物学的利用能が低い。このような化合物の１つの例は、クルクミン（（1E,6E）−1,7−ビス（4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル）−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン）、ターメリック根茎に由来する疎水性ポリフェノールである。クルクミンは、ターメリックの活性成分として同定され、その有益な健康特性により長年の間使われてきた。過去数年にわたり、研究者らは、それが、抗酸化活性、抗炎症活性、抗ウイルス活性、抗菌活性、抗真菌活性、および抗ガン活性といった各種の恩恵を与えることを確認している。各種の研究に基づけば、クルクミンは、糖尿病、アレルギー、関節炎、アルツハイマー症、および他の慢性疾患の治療のための治療可能性を有することが示唆されている。著者らのあるグループは、「クルクミンは、近年発見された腫瘍壊死因子遮断薬（たとえば、HUMIRA（登録商標）、REMICADE（登録商標）、およびENBREL（登録商標））、血管内皮細胞増殖因子遮断薬（たとえば、AVASTIN（登録商標））、ヒト上皮成長因子受容体遮断薬（たとえば、ERBITUX（登録商標）、ERLOTINIB（登録商標）、およびGEFTINIB（登録商標））、およびHER2遮断薬（たとえば、HERCEPTIN（登録商標））と類似の活性を奏する」と結論している。（Aggarwal, B.B. etal., Curcumin: the Indian solid gold. Adv Exp Med Biol. (2007) 595:1-75. （非特許文献1））
植物由来化合物といった天然資源からの化合物を含む数多くの化合物は、これらが十分に溶解性ではなく、細胞に容易に取り込まれず、消化器官で容易に分解／破壊されるなどの理由で、対象により消費されたときにそれらの完全な恩恵を与えない。換言すれば、これらは、他のタイプの化合物に比べて生物学的利用能が低い。このような化合物の１つの例は、クルクミン（（1E,6E）−1,7−ビス（4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル）−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン）、ターメリック根茎に由来する疎水性ポリフェノールである。クルクミンは、ターメリックの活性成分として同定され、その有益な健康特性により長年の間使われてきた。過去数年にわたり、研究者らは、それが、抗酸化活性、抗炎症活性、抗ウイルス活性、抗菌活性、抗真菌活性、および抗ガン活性といった各種の恩恵を与えることを確認している。各種の研究に基づけば、クルクミンは、糖尿病、アレルギー、関節炎、アルツハイマー症、および他の慢性疾患の治療のための治療可能性を有することが示唆されている。著者らのあるグループは、「クルクミンは、近年発見された腫瘍壊死因子遮断薬（たとえば、HUMIRA（登録商標）、REMICADE（登録商標）、およびENBREL（登録商標））、血管内皮細胞増殖因子遮断薬（たとえば、AVASTIN（登録商標））、ヒト上皮成長因子受容体遮断薬（たとえば、ERBITUX（登録商標）、ERLOTINIB（登録商標）、およびGEFTINIB（登録商標））、およびHER2遮断薬（たとえば、HERCEPTIN（登録商標））と類似の活性を奏する」と結論している。（Aggarwal, B.B. etal., Curcumin: the Indian solid gold. Adv Exp Med Biol. (2007) 595:1-75. （非特許文献1））
前臨床試験において、クルクミンが、例えば、腔上皮、乳房、胃、肝臓、膵臓、頸部、卵巣、および前立腺を含むセルラインにおいて腫瘍の成長を阻害する能力あることが実証されている。クルクミンは健康な細胞における細胞毒性を誘導することなく癌細胞においてアポトーシスを誘導するものであるため、クルクミンが癌治療としてさらに開発されることが提案されている。
クルクミンは、ビス−α、β−不飽和β−ジケトンであり、酸性及び中性溶液中で大部分はケトン型であり、アルカリ溶媒中でより安定なエノール型をとっている。クルクミンは、水溶液中で極めて低い溶解度（2.99x10-8M）および限定的な生物学的利用能を示す。例えば、Wahlstromらは、クルクミン1g/kgの経口投与によって、ラットの血漿中でのクルクミンが最小レベルとなったことを確認し、クルクミンは胃腸からは吸収されにくいという結論を導いている（Wahlstrom, B; Blennow, G. A study on the fate of curcumin in the rat. Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenhagen) 1978, 43 (2), 86-92.（非特許文献2））。クルクミンの溶解性を向上させるための各種の試みとして、例えば、ポリマーミセル、ポリマーナノ粒子、脂質ベースのナノ粒子、リポソーム、およびヒドロゲルへの封入が挙げられる。
「クルクミンの恩恵・・・は、その低い経口の生物学的利用能により縮小している。したがって、クルクミンの経口の生物学的利用能の向上が、機能性食品の研究において取り組まれるべきである。」（Hailong Yu and Qingrong Huang, Investigation of the Absorption Mechanism of Solubilized Curcumin Using Caco-2 Cell Monolayers, J. Agric. Food Chem. (2011) 59: 9120-9126. （非特許文献3））。必要なことは、生物学的利用能が制限的要因であるクルクミンおよび他の治療的栄養組成物および／または薬学的組成物の生物学的利用能を向上させるための効果的な方法である。
Aggarwal, B.B. etal., Curcumin: the Indian solid gold. Adv Exp Med Biol. (2007) 595:1-75.
Wahlstrom, B; Blennow, G. A study on the fate of curcumin in the rat. Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenhagen) 1978, 43 (2), 86-92.
Hailong Yu and Qingrong Huang, Investigation of the Absorption Mechanism of Solubilized Curcumin Using Caco-2 Cell Monolayers, J. Agric. Food Chem. (2011) 59: 9120-9126.
本発明は、少なくとも１つの標的化合物のより生物学的に利用可能な形態を製造する方法に関し、該方法は、乳タンパク質濃縮物（milk protein concentrate）の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度の温度に冷却する工程；前記溶液に、約0.1μm〜約50μmの粒径に粉砕された１つまたは複数の標的化合物（たとえば、粉末）を混合し、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を噴霧乾燥する工程を含む。別の局面において、標的化合物が、フェノール化合物であってもよい。別の局面において、乳タンパク質濃縮物は、少なくとも約80%のタンパク質の乳タンパク質濃縮物であってもよい。いくつかの局面において、乳タンパク質濃縮物が、少なくとも約85%のタンパク質の乳タンパク質濃縮物であってもよい。さらに、脱脂粉乳が、乳タンパク質濃縮物の代わりに、または乳タンパク質濃縮物とともに用いられてもよい。
別の局面において、フェノール標的化合物は、フェノール酸またはポリフェノールである。いくつかの局面において、標的化合物は、クルクミン、合成クルクミン、クルクミン類縁体、クルクミノイド、少なくとも１つのアジュバント分子と複合したクルクミン、およびこれらの組合せからなる群から選ばれてもよい。いくつかの局面において、標的化合物は、桂皮酸、フェルラ酸、コーヒー酸、シナピン酸、クロロゲン酸、およびこれらの組合せからなる群から選ばれてもよい。
本発明は、また、1つまたは複数の標的化合物を、カゼインミセルと結合する(associating)方法に関し、該方法は、乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度の温度に冷却する工程；前記溶液に、約0.1μm〜約50μmの粒径を有する１つまたは複数の標的化合物を混合し、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を噴霧乾燥する工程を含む。別の局面において、乳タンパク質濃縮物は、少なくとも約80%のタンパク質の乳タンパク質濃縮物であってもよい。いくつかの局面において、乳タンパク質濃縮物は、少なくとも約85%のタンパク質の乳タンパク質濃縮物であってもよい。さらに、脱脂粉乳が、乳タンパク質濃縮物の代わりに、または乳タンパク質濃縮物とともに用いられてもよい。標的化合物は、固体形態または液体形態を含んでよく、および／または少なくとも１つの油であってもよい。別の局面において、約0.1μm〜約50μmの粒径は、１つまたは複数の標的化合物の固体形態を粉砕することにより達成されてもよい。
[本発明1001]
以下の工程を含む、少なくとも1つの標的化合物のより生物学的に利用可能な形態を製造する方法：
(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；
(b)前記溶液に、約0．1μｍ〜約50μｍの粒径を有する1つまたは複数の標的化合物を混合し、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；
(c)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；
(d)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、
(e)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程。
[本発明1002]
乳タンパク質濃縮物が、85％のタンパク質を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
少なくとも1つの標的化合物が、疎水性化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
少なくとも1つの標的化合物が、フェノール化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
少なくとも1つの治療用標的化合物が、フェノール酸である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
少なくとも1つの治療用標的化合物が、フラボノイドである、本発明1001の方法。
[本発明1007]
少なくとも1つの治療用標的化合物が、クルクミン、合成クルクミン、クルクミン類縁体、クルクミノイド、少なくとも1つのアジュバント分子と複合したクルクミン、およびこれらの組合せからなる群から選ばれる、本発明1001の方法。
[本発明1008]
乳タンパク質濃縮物の溶液が、約5〜約35％の溶液である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
約0．1μｍから約50μｍの粒径が、粉砕によって製造される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程が、噴霧乾燥を含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
冷却する工程が、華氏約32度〜華氏約55度の温度で、約1分〜約20時間の間、乳タンパク質濃縮物の溶液を冷却及び保持する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1012]
冷却する工程が、華氏約32度〜華氏約55度の温度で、約30分〜約2時間の間、乳タンパク質濃縮物の溶液を冷却及び保持する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
以下の工程を含む、少なくとも1つの標的化合物を、少なくとも1つのカゼインミセルと結合して製造する方法：
(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；
(b)前記溶液に、約0．1μｍ〜約50μｍの粒径を有する1つまたは複数の標的化合物を混合し、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；
(c)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；
(d)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、
(e)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程。
[本発明1014]
以下の工程を含む、ミセル結合クルクミン産物を作成する方法：
(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；
(b)前記溶液に、約0．1μｍ〜約50μｍの粒径に粉砕されているクルクミン粉末を混合し、クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；
(c)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；
(d)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、
(e)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を噴霧乾燥して、ミセル結合クルクミン産物を製造する工程。
[本発明1001]
以下の工程を含む、少なくとも1つの標的化合物のより生物学的に利用可能な形態を製造する方法：
(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；
(b)前記溶液に、約0．1μｍ〜約50μｍの粒径を有する1つまたは複数の標的化合物を混合し、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；
(c)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；
(d)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、
(e)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程。
[本発明1002]
乳タンパク質濃縮物が、85％のタンパク質を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
少なくとも1つの標的化合物が、疎水性化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
少なくとも1つの標的化合物が、フェノール化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
少なくとも1つの治療用標的化合物が、フェノール酸である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
少なくとも1つの治療用標的化合物が、フラボノイドである、本発明1001の方法。
[本発明1007]
少なくとも1つの治療用標的化合物が、クルクミン、合成クルクミン、クルクミン類縁体、クルクミノイド、少なくとも1つのアジュバント分子と複合したクルクミン、およびこれらの組合せからなる群から選ばれる、本発明1001の方法。
[本発明1008]
乳タンパク質濃縮物の溶液が、約5〜約35％の溶液である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
約0．1μｍから約50μｍの粒径が、粉砕によって製造される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程が、噴霧乾燥を含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
冷却する工程が、華氏約32度〜華氏約55度の温度で、約1分〜約20時間の間、乳タンパク質濃縮物の溶液を冷却及び保持する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1012]
冷却する工程が、華氏約32度〜華氏約55度の温度で、約30分〜約2時間の間、乳タンパク質濃縮物の溶液を冷却及び保持する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
以下の工程を含む、少なくとも1つの標的化合物を、少なくとも1つのカゼインミセルと結合して製造する方法：
(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；
(b)前記溶液に、約0．1μｍ〜約50μｍの粒径を有する1つまたは複数の標的化合物を混合し、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；
(c)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；
(d)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、
(e)標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程。
[本発明1014]
以下の工程を含む、ミセル結合クルクミン産物を作成する方法：
(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；
(b)前記溶液に、約0．1μｍ〜約50μｍの粒径に粉砕されているクルクミン粉末を混合し、クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；
(c)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；
(d)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、
(e)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を噴霧乾燥して、ミセル結合クルクミン産物を製造する工程。
詳細な説明
本発明者らは、１つまたは複数の標的化合物をカゼインミセルと結合させ、経口投与により投与されたとき、より低い溶解度および／または細胞取込みを一般に示す化合物の生物学的利用能を向上させるための方法を開発し、該方法は、乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；前記溶液に、約0.1μm〜約50μmの粒径を有する１つまたは複数の標的化合物を混合し、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程を含む。別の局面において、乳タンパク質濃縮物は、少なくとも約80%のタンパク質の乳タンパク質濃縮物であってもよい。いくつかの局面において、乳タンパク質濃縮物は、少なくとも約85%のタンパク質の乳タンパク質濃縮物であってもよい。さらに、脱脂粉乳が、乳タンパク質濃縮物の代わりに、または乳タンパク質濃縮物とともに用いられてもよい。標的化合物は、固体形態または液体形態を含み、および油の形態であってもよい。別の局面において、約0.1μm〜約50μmの粒径は、１つまたは複数の標的化合物の固体形態を粉砕することにより達成されてもよい。
本発明者らは、１つまたは複数の標的化合物をカゼインミセルと結合させ、経口投与により投与されたとき、より低い溶解度および／または細胞取込みを一般に示す化合物の生物学的利用能を向上させるための方法を開発し、該方法は、乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；前記溶液に、約0.1μm〜約50μmの粒径を有する１つまたは複数の標的化合物を混合し、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程を含む。別の局面において、乳タンパク質濃縮物は、少なくとも約80%のタンパク質の乳タンパク質濃縮物であってもよい。いくつかの局面において、乳タンパク質濃縮物は、少なくとも約85%のタンパク質の乳タンパク質濃縮物であってもよい。さらに、脱脂粉乳が、乳タンパク質濃縮物の代わりに、または乳タンパク質濃縮物とともに用いられてもよい。標的化合物は、固体形態または液体形態を含み、および油の形態であってもよい。別の局面において、約0.1μm〜約50μmの粒径は、１つまたは複数の標的化合物の固体形態を粉砕することにより達成されてもよい。
しばしば、これらの標的化合物は、フェノール酸、ポリフェノール、フェニルカルボン酸等といった少なくとも１つのフェノール部分を含む化合物である。しかしながら、本発明の方法は、フェノール化合物を使用することに限定されず、他の疎水性化合物が、本発明の方法の手段により乳由来ミセルに結合されることによって、より生物学的に利用可能にされてもよい。
方法は、以下の工程を含むことによる、１つまたは複数の標的化合物を、少なくとも１つのカゼインミセル（たとえば「カゼインミセル」）と結合する方法であってもよく、方法は、乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；前記溶液に、約0.1μm〜約50μmの粒径を有する１つまたは複数の標的化合物を混合し、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌の温度に加温して混合する工程；および、標的化合物／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程を含む。たとえば、「標的化合物」は、１つまたは複数の現実的に、多数の、類似の化学構造を有する分子であってよく、たとえば、これらの分子は、化学的に合成されるか、または植物または他の天然資源から分離されたものであってよい。標的化合物を含む分子は、他の化学化合物、または、たとえば不純物が存在してもよい形態で提供されてもまたよい。標的化合物は、類似および所望の化学構造を有する顕著な数の分子を通常含むであろう。用語「含む（comprising）」は、本明細書およびクレームにおいて用いられ、それが用いられる場合、「からなる（consisting of）」および「本質的にからなる（consisting essentially of）」というより制限的用語も適用してもよく、これらは、より広範囲な範囲の用語である「含む（comprising）」に包含される、と理解すべきである。範囲が開示されている場合、以内、および／またはそれら記載の範囲の下限および／または上限を含む部分的範囲も、本発明の一部であると考えると当業者は理解すべきである。
乳タンパク質濃縮物は、一般に、約40〜約90%の乳タンパク質を含む濃縮乳産物である。本発明者らは、特に効果的な結果を有する乳タンパク質濃縮物85（MPC85）を用いた。しかしながら、タンパク質濃度が効果的なカゼインミセル形成を与えるのに十分である場合は、当業者は、より低いタンパク質濃度の乳タンパク質濃縮物をまた用いてもよい。この決定は、本発明者らによりここに記載された開示により、当業者により過度な実験を要することなく容易になされてもよい。さらに、脱脂粉乳が、乳タンパク質濃縮物の代替物としてまたは乳タンパク質濃縮物とともに、本発明の方法においてまた用いられてもよい。たとえば、本発明者らが、優れた結果を生み出すために用いた溶液は、一般に、約5〜約35%の乳タンパク質濃縮物である。
方法の工程(b)においては、均質、または実質的に均質な混合物を生成することが望ましく、正確な混合時間は、使用する乳タンパク質濃縮物、使用する標的化合物の濃度、使用する装置などに応じてある程度変化してもよい。冷却工程は標的化合物がカゼインミセルに取り込まれてもよいようにカゼインミセルを「開く」ことを意図するものであるため、当業者は、標的化合物／乳タンパク質濃縮物混合物を、約1分〜約20時間の間、冷却された／より低い温度で保持することは、望ましい結果を生成するのにより効果的であるかもしれないことを十分理解するであろう。さらに一層効果的な時間は、約30分〜約2時間であってもよい。したがって、「冷却する」工程は、「冷却し、一定の時間、目標温度で保持すること」を含むと理解してもよい。研究の間、本発明者らは、たとえば、冷却がドライアイスによりなされるとき、産物は、より薄く、より低い温度でより容易に膨張されて形成されてもよいことを見いだした。しかしながら、当業者に知られた各種の冷却形態が、本発明の方法で容易に用いられてもよいことが理解される。
粉砕産物は、所望の粒径の相当量の産物を含むと理解すべきであり、それで十分な量の標的化合物は、ミセル内に効果的に捕獲され廃棄が最小限となる所望の粒径で利用可能になる。必ずしも、産物の100%が特定のサイズに粉砕される必要はなく、商業的利用においては、典型的な粉砕工程は、一般的に、産物の約90%超が所望の粒径に粉砕されている粉砕産物を生成しない。
加温および混合で使用する方法にしたがって、加温して混合する工程を実施するための時間間隔は変わってもよい。当該工程は、冷却期間の間に開いたカゼインミセルの閉鎖を推進するように設計され、この閉鎖工程は、一般に、一旦加温が始まったら、かなり迅速に起こるべきである。したがって、数分の間（たとえば、少なくとも約2分）が、工程（ｃ）に十分であってよく、継続した穏やかな混合および加温温度の保持も実施されてもよく、したがって工程（ｃ）の期間は、たとえば、約2分から約12時間の期間であってよく、加温温度での保持の延長は、不必要な微生物の増殖を促進するかもしれないことに留意する。
一般に、当業者に知られた任意の標準的な低温殺菌方法を、低温殺菌工程に用いてよい。たとえば、低温殺菌は、混合物を加熱し、それを30分間、華氏145度、または15秒間、華氏161度で保持することによって実施されてよい。
乾燥工程は、一般に、たとえば噴霧乾燥といった、乾燥付き加温を利用する方法により実施され、これは、低温殺菌の後直ちにインラインで実施されるか、あるいは低温殺菌された混合物を適当な時間保持し、それから噴霧乾燥してもよい。
乳タンパク質濃縮物（MPC）は、限外濾過、透析濾過、蒸発、および噴霧乾燥といった工程を一般に含むプロセスによりスキムミルクから製造される。限外濾過は、スキムミルクからラクトースおよびミネラルを取り除き、カゼインおよびホエイタンパク質を後に残す。乳タンパク質濃縮物は、一般に、限外濾過手続により、スキムミルクから、ラクトース、水およびミネラルといった非タンパク質成分の除去により、タンパク質成分をより高いレベルに濃縮することにより作られると考えられている。一般的に言って、乳タンパク質濃縮物は、天然の乳で見いだされるのと同じ割合で、乳タンパク質の全ての画分を通常有するであろう。商業的には、MPCsは、約42%のタンパク質（MPC42）から約85%のタンパク質（MPC85）の範囲である。MPCのラクトースのレベルは、タンパク質のレベルが増加するとともに減少し、透析濾過、または洗浄工程は、65%のタンパク質を超える乾燥MPCを製造するために通常必要とされる。本発明の方法においては、乳タンパク質濃縮物は、脱脂粉乳と置換されてもよく、または、たとえば、脱脂粉乳と、もしくはカゼインミセルの重要な供給源を与える１つまたは複数の他の乳製品と混合されてもよい。
カゼインは、約2.8±0.3%の、牛乳の主たるタンパク質成分である。カゼイン成分は、αs1、αs2、βおよびκという4つの最も一般的なカゼインリンタンパク質の複合混合物である。乳中のカゼインの大部分は、カゼインミセルの形態であり、それぞれは、カゼイン分子、カルシウム、無機リン酸塩およびクエン酸イオンからなる。カゼインミセルは、通常、水和した球と考えられており、カゼインミセルは、多分散系の、乳中で平均半径150nmの粗球状凝集体と一般に記載される。その主たる生理学的目的は、カルシウム、タンパク質およびリンを新生児に輸送することである。
2008年、Sahuらは、クルクミンとカゼインミセルの複合体を作成し、カゼインミセル（CM）の低極性領域と結合することによりクルクミン分子がカゼインミセルと相互作用することを観測した。（Sahu, A. eta/. Fluorescence Study of the Curcumin-Casein Micelle Complexation and its Application as a Drug Nanocarrier to Cancer Cells. Biomacromolecules (2008) 9(10): 2905-2912.）生理学的緩衝液条件の下で、彼らはまた、彼らのCM−クルクミン複合体が、HeLa細胞上で、フリーのクルクミンの等価の投与量の効果と、同様の細胞毒性効果を示すナノ製剤を生成することを観測した。しかしながら、Sahuらの方法では、遠心分離、トリス緩衝液における沈殿物の再懸濁、およびそのプロセスを5回反復することによるカゼインミセルの精製が必要である。当該方法の結果、ホエイタンパク質が除去される。本発明の方法では、遠心分離は含まず、その代わりに、混合機、低温殺菌装置、噴霧乾燥機などの、乳産業でよく使われる装置とプロセスの組合せの使用を含む。また、本発明の方法では、ホエイタンパク質を除去する必要がない。本発明の方法は、より完全なミセル構造の形成をもたらす一方、遠心分離および洗浄性の再懸濁を用いる方法は、一般にサブミセルと呼ばれる構造のような、より不完全なミセルをおそらく生成するであろう。乳に見いだされる天然の構造により類似したミセルを生成することにより、本発明者らは、よりよい生物学的利用能を有するクルクミン産物を製造したと確信している。クルクミンと結合しているミセルを含む、カゼインミセルの製造のための種々の方法が記載されている一方、これらの方法では、一般に、遠心分離、洗浄剤、酸等（Sahu、たとえばトリスHClの使用）といった化学品の添加、および本発明の方法と比べて、一般により費用がかかり、時間がかかり、割高等であるかもしれない方法をもたらす種々の他の工程、といった工程の使用が必要である。本発明の方法は、その出発原料として、乳タンパク質濃縮物、脱脂粉乳、またはこれらの各種の組合せを利用するものであり、およびミセル結合標的化合物を製造するための乳産業において一般的な工程を組み込んでいるものであり、費用のかかる化学添加物、遠心分離工程等を減じている。
本発明は、また、本発明の方法により作られる、ミセル結合クルクミン産物に関し、該産物は以下の工程により作られる：(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約32度〜華氏約55度に冷却する工程；(b)前記溶液に、約0.1μm〜約50μmの粒径に粉砕されているクルクミン粉末を混合し、クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；(c)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；(d)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、(e)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を噴霧乾燥して、ミセル結合クルクミン産物を製造する工程。
本発明の方法により作られる産物は、食品、栄養補給剤、および／または医薬品として、ヒトおよび／または動物における消費に適している。当該方法は、天然のクルクミン、および、クルクミン、合成クルクミン、クルクミン類縁体、クルクミノイド、少なくとも１つのアジュバント分子と複合したクルクミン、およびこれらの組合せなどの生物学的利用能の向上に適している。当該方法は、たとえば、フェノール酸、ポリフェノール、フェニルカルボン酸、桂皮酸、ヒドロキシ桂皮酸、フラボノイド等といった、フェノール化合物を含む幅広い種類の他の標的化合物の生物学的利用能の向上にも適している。本発明の方法を用いる、より生物学的に利用可能な形態で製造されてもよい化合物の例は、桂皮酸、フェルラ酸、コーヒー酸、シナピン酸、クロロゲン酸、およびキナ酸を含むが、これらに限定されない。
本発明の方法で作られる産物は、クルクミンが適切であることが見いだされているが、通常望まれるほど生物学的利用能がない各種の用途のためのヒトおよび／または動物対象に対する投与にも適している。そのような用途は、たとえば、癌、肺疾患、神経疾患、肝疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、心臓血管疾患、および免疫関連慢性および／または急性疾患だけでなく、にきび、乾癬、皮膚炎、および発疹を含んでもよい。
一例として、クルクミン産物は、乳タンパク質濃縮物85（Milk Protein Concentrate 85）（MPC85）の溶液を作成し、温度を華氏36度に下げることによって作ることができる。粒径0.1〜50μmの範囲に粉砕されたクルクミン粉末を添加し、一旦クルクミンが均一に分散したら、混合を10分間継続し、混合物の加温を開始する。溶液／混合物を、30分間華氏145度の低温殺菌温度に加温し、低温殺菌後、結果として得られた産物を噴霧乾燥する。産物の粉末特質は、それ自体、粉末形態、錠剤、カプセル、懸濁液または溶液等での販売産物の生産および販売に役立つ。標的化合物／ミセルの相互作用を妨げないとの前提で、賦形剤、香味料、着色料等といった付加的成分を加えることができる。
カゼインミセルは、ビタミンD2およびビタミンD3といった非フェノール性化合物の生物学的利用能を向上させるためにも用いられている。本発明の方法によりカゼインミセル内に取り込まれた化合物は、したがって、顕著な量の化合物が腸内細菌により代謝され、したがって体内の細胞に利用できないために、ヒトまたは動物に対する生物学的利用能が低い化合物といった各種の化合物を含んでもよい。たとえば、クロロゲン酸は、コーヒー酸およびキナ酸のエステルである。クロロゲン酸およびキナ酸はいずれも、顕著で有益な治療および健康上の恩恵を有することが報告されている。しかしながら、いずれも胃腸で吸収されにくいことも報告されており、これは、主に、摂取したクロロゲン酸およびキナ酸の大部分は、腸内細菌により代謝され、したがって腸を覆っている細胞内への吸収のために利用できないという事実の結果であると考えられている(Gonthier, M-P, eta/., Chlorogenic Acid Bioavailability Largely Depends on Its Metabolism by the Gut Microflora in Rats. J. Nutr. (2003) 133: 1853-1859)。本発明の方法は、腸を覆っている細胞内への吸収のためにより利用可能になるであろうミセル結合クロロゲン酸および／またはミセル結合キナ酸を製造してもよい。カゼインミセルは、腸で細菌により代謝されるために、解離し、通常ペプチドになり、十分大きいので細菌細胞内に取り込まれない。カゼインミセル内にクロロゲン酸および／またはキナ酸を取り込むことは、したがっていずれかの化合物の取込みを、よりヒトおよび／または動物の腸内細菌の方に移すかもしれず、いずれかまたはいずれの化合物のより効率的な取込みをもたらす。
市販のクルクミン産物および本発明のミセル結合クルクミンのCaCo-2透過性を、各種の時点で評価した。それぞれの試料におけるクルクミンの濃度を決定するため、２つの試料をLC/MSで分析した。CaCo-2細胞を細胞培養フラスコで増殖させ、トリプシン処理し、媒体中で懸濁し、そして懸濁液をCaCo-2ミリポア96ウェルプレートに適用した。細胞は、3週間の間、2日のインターバルで栄養が与えられ、増殖し、分化した。
試料をトランスポートバッファに溶解し、よく混合し、5分間の間2000rpmで遠心分離機にかけ、試料中の不溶性材料を除去した。結果として得られた上澄み液をアッセイに用いた。
ウェルの先端側に、試験試料を公知の量で添加し、透過した試料の量を、基底外側で決定した。CaCo-2細胞を30分、60分、120分および180分の間インキュベートした。この場合、基底外側の受取溶液を取り出して、LC/MSで分析した。適切に機能しているCaCo-2細胞を確かなものとするため、不透過性の染料ルシファーイエローを先端側に添加し、基底外側で分析した。また細胞をさらに確認するために低/高透過性標準を用いた。結果を図１に示す。
Claims (9)
- 以下の工程を含む、クルクミンをカゼインミセルと結合して、より生物学的に利用可能なミセル結合クルクミン産物を製造する方法：
(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約３２度〜華氏約５５度に冷却する工程；
(b)前記溶液に、約０．１μｍ〜約５０μｍの粒径を有するクルクミンを混合し、クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；
(c)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；
(d)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、
(e)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程。 - 乳タンパク質濃縮物が、８５％のタンパク質を含む、請求項１に記載の方法。
- 乳タンパク質濃縮物の溶液が、約５〜約３５％の溶液である、請求項１に記載の方法。
- 約０．１μｍから約５０μｍの粒径が、粉砕によって製造される、請求項１に記載の方法。
- クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程が、噴霧乾燥を含む、請求項１に記載の方法。
- 冷却する工程が、華氏約３２度〜華氏約５５度の温度で、約１分〜約２０時間の間、乳タンパク質濃縮物の溶液を冷却及び保持する工程を含む、請求項１に記載の方法。
- 冷却する工程が、華氏約３２度〜華氏約５５度の温度で、約３０分〜約２時間の間、乳タンパク質濃縮物の溶液を冷却及び保持する工程を含む、請求項１に記載の方法。
- 以下の工程を含む、クルクミンをカゼインミセルと結合して、ミセル結合クルクミン産物を製造する方法：
(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約３２度〜華氏約５５度に冷却する工程；
(b)前記溶液に、約０．１μｍ〜約５０μｍの粒径を有するクルクミンを混合し、クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；
(c)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；
(d)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、
(e)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を乾燥する工程。 - 以下の工程を含む、クルクミンをカゼインミセルと結合して、ミセル結合クルクミン産物を作成する方法：
(a)乳タンパク質濃縮物の溶液を、華氏約３２度〜華氏約５５度に冷却する工程；
(b)前記溶液に、約０．１μｍ〜約５０μｍの粒径に粉砕されているクルクミン粉末を混合し、クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を形成する工程；
(c)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を加温して混合する工程；
(d)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を低温殺菌する工程；および、
(e)クルクミン／乳タンパク質濃縮物の溶液を噴霧乾燥して、ミセル結合クルクミン産物を製造する工程。
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