JP2023512071A - 二特異性形質導入エンハンサー - Google Patents
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Abstract
多特異性抗体(例えば、二特異性T細胞エンゲージャー)を投与して、対象における免疫細胞を、レンチウイルスベクターなどのベクターによってより形質導入可能にする、in vivoで免疫細胞を形質導入するための組成物および方法が提供される。本開示は、それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップとを含む方法を提供する。
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本出願は、2020年1月30日に出願された米国仮特許出願第62/968,028号の利益を主張するものであり、この仮特許出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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電子提出されたテキストファイルの説明
本明細書と共に電子提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる:配列表のコンピュータ可読フォーマットコピー(ファイル名:UMOJ-004_01WO_SeqList_ST25.txt、作成日:2021年1月27日、ファイルサイズ:39.7キロバイト)。
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分野
本開示は、一般的には、がんおよび/または血液悪性腫瘍を処置するための、免疫細胞のin vivo形質導入に関する。
本開示は、一般的には、がんおよび/または血液悪性腫瘍を処置するための、免疫細胞のin vivo形質導入に関する。
背景
細胞治療は一般に、ex vivoでの免疫細胞の形質導入を用いて、患者へと導入される治療細胞の集団を生成する。例えば、自家または同種異系供給源から得たT細胞は、キメラ抗原受容体をコードするベクターによりex vivoで形質導入することができる。次に、結果として生じるCAR T-細胞は、患者へと注入される。
細胞治療は一般に、ex vivoでの免疫細胞の形質導入を用いて、患者へと導入される治療細胞の集団を生成する。例えば、自家または同種異系供給源から得たT細胞は、キメラ抗原受容体をコードするベクターによりex vivoで形質導入することができる。次に、結果として生じるCAR T-細胞は、患者へと注入される。
その代わりに、ベクターを患者に送達することにより、in vivoで治療細胞を生成することが望ましい。免疫細胞のin vivo形質導入のための現在の方法論は、低い効率に悩まされている。本開示は、がんおよび/または血液悪性腫瘍を処置するための、免疫細胞のin vivo形質導入に関する組成物および方法を提供する。
概要
本開示は、それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップとを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。一部の実施形態では、方法は、免疫細胞を形質導入する。一部の実施形態では、免疫細胞は、T細胞である。一部の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。
本開示は、それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップとを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。一部の実施形態では、方法は、免疫細胞を形質導入する。一部の実施形態では、免疫細胞は、T細胞である。一部の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、T細胞抗原特異的結合ドメインを含む。一部の実施形態では、T細胞抗原は、CD3、CD4、CD8またはTCRである。一部の実施形態では、多特異性抗体は、第2の抗原特異的結合ドメインを含む。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19である。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2またはMCSPである。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3、CDEまたはPSMAである。一部の実施形態では、第2の抗原は、骨髄性細胞抗原または樹状細胞抗原である。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD33、DC-SIGN、CD11b、CD11cまたはCD18である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体である。一部の実施形態では、二特異性抗体は、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)である。一部の実施形態では、BiTEは、CD19×CD3 BiTEである。一部の実施形態では、CD19×CD3 BiTEは、ブリナツモマブである。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、免疫細胞を活性化する。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ビヒクル対照の投与と比較して、免疫細胞の活性化を増加させる。一部の実施形態では、多特異性抗体は、対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ウイルスベクター単独の投与と比較して、免疫細胞の形質導入を増加させる。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ウイルスベクターによる免疫細胞のin vivo形質導入を増強する。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ウイルスベクターの有効濃度(EC50)を低下させる。一部の実施形態では、方法は、多特異性抗体を投与せずに、より高い濃度のウイルスベクターを投与するステップを含む方法と同じレベルの免疫細胞形質導入を達成する。
一部の実施形態では、ベクターは、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、抗CD19キメラ抗原受容体である。一部の実施形態では、ベクターは、サイトカイン受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターである。一部の実施形態では、サイトカイン受容体は、薬物誘導性サイトカイン受容体である。一部の実施形態では、ベクターは、1種または複数種の導入遺伝子をさらに含む。一部の実施形態では、ウイルスベクターは、TGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む。一部の実施形態では、レンチウイルスベクターが、標的宿主細胞上のリガンドに結合する1種もしくは複数の細胞表面受容体、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質、融合糖タンパク質、T細胞活性化もしくは共刺激分子、CD19のリガンドもしくはその機能性断片、サイトカインもしくはサイトカインに基づく形質導入エンハンサー、ならびに/またはレンチウイルスベクターの表面に露出されたおよび/もしくはその表面にコンジュゲートされた有糸分裂誘発ドメインおよび/もしくはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含む。一部の実施形態では、1種または複数種のT細胞活性化または共刺激分子は、1種または複数種のT細胞リガンドを含む。一部の実施形態では、レンチウイルスベクターは、コカルウイルスエンベロープ(envelop)タンパク質によりシュードタイプ化されている。一部の実施形態では、レンチウイルスベクターは、ニパウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている。一部の実施形態では、ニパエンベロープタンパク質は、EpCAM、CD4またはCD8に結合するように操作されている。
一部の実施形態では、免疫細胞を形質導入する方法のステップa)および/またはステップb)は、皮下投与を含む。一部の実施形態では、ステップa)および/またはステップb)は、リンパ内投与を含む。一部の実施形態では、ステップa)またはステップb)は、静脈内投与を含む。一部の実施形態では、ステップa)およびステップb)の両方が、静脈内投与を含む。一部の実施形態では、多特異性抗体は、約0.001mg/kg~約1mg/kgの用量で投与される。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、CD3およびCD19に特異的に結合し、ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、ベクターが、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む。
本開示は、それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、a)多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドを投与して、対象における免疫細胞を活性化するステップと、b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップとを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、免疫細胞を形質導入する。一部の実施形態では、一部の実施形態では、多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドが、RNAである。一部の実施形態では、免疫細胞は、T細胞である。一部の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。一部の実施形態では、多特異性抗体は、T細胞抗原特異的結合ドメインを含む。一部の実施形態では、T細胞抗原は、CD3、CD4、CD8またはTCRである。一部の実施形態では、多特異性抗体は、第2の抗原特異的結合ドメインを含む。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19である。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2、MCSP、CD22、CD79a、CD79bまたはsIgMである。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3、CDEまたはPSMAである。一部の実施形態では、第2の抗原は、リンパ節抗原である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、三特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体である。一部の実施形態では、二特異性抗体は、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)である。一部の実施形態では、BiTEは、CD19×CD3 BiTEである。一部の実施形態では、CD19×CD3 BiTEは、ブリナツモマブである。一部の実施形態では、多特異性抗体は、免疫細胞を活性化する。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ビヒクル対照の投与と比較して、免疫細胞の活性化を増加させる。一部の実施形態では、多特異性抗体は、対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ウイルスベクター単独の投与と比較して、免疫細胞の形質導入を増加させる。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ウイルスベクターによる免疫細胞のin vivo形質導入を増強する。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ウイルスベクターの有効濃度(EC50)を低下させる。一部の実施形態では、方法は、多特異性抗体を投与せずに、より高い濃度のウイルスベクターを投与するステップを含む方法と同じレベルの免疫細胞形質導入を達成する。一部の実施形態では、ステップa)および/またはステップb)は、皮下投与を含む。一部の実施形態では、ステップa)および/またはステップb)は、リンパ内投与を含む。一部の実施形態では、ステップa)および/またはステップb)は、静脈内投与を含む。一部の実施形態では、ウイルスベクターは、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、抗CD19キメラ抗原受容体である。一部の実施形態では、ウイルスベクターは、サイトカイン受容体をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、サイトカイン受容体は、薬物誘導性サイトカイン受容体である。一部の実施形態では、レンチウイルスベクターは、標的宿主細胞上のリガンドに結合する1種もしくは複数の細胞表面受容体、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質、融合糖タンパク質、T細胞活性化もしくは共刺激分子、CD19のリガンドもしくはその機能性断片、サイトカインもしくはサイトカインに基づく形質導入エンハンサー、ならびに/またはレンチウイルスベクターの表面に露出されたおよび/もしくはその表面にコンジュゲートされた有糸分裂誘発ドメインおよび/もしくはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含む。一部の実施形態では、1種または複数種のT細胞活性化または共刺激分子は、1種または複数種のT細胞リガンドを含む。一部の実施形態では、ベクターは、1種または複数種の導入遺伝子をさらに含む。一部の実施形態では、ウイルスベクターは、TGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む。一部の実施形態では、レンチウイルスベクターは、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている。一部の実施形態では、レンチウイルスベクターは、ニパウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている。一部の実施形態では、ニパエンベロープタンパク質は、EpCAM、CD4またはCD8に結合するように操作されている。一部の実施形態では、多特異性抗体は、CD3およびCD19に特異的に結合し、ベクターは、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、ベクターは、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む。
本開示は、多特異性抗体と、ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、in vivoでの免疫細胞の形質導入における使用のための併用療法を提供する。
本開示は、多特異性抗体と、ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、医薬組成物を提供する。
本開示は、1)多特異性抗体と、2)ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、キットを提供する。本開示はまた、1)多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドと、2)ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、キットを提供する。一部の実施形態では、本開示のキットは、a)それを必要とする対象における免疫細胞の形質導入;および/またはb)それを必要とする対象における疾患もしくは障害の処置における使用のためのものである。
本開示は、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法であって、a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞を活性化させるステップと、b)ステップa)の前に、その後におよびそれと併せて、ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップとを含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、免疫細胞を形質導入する。一部の実施形態では、疾患または障害は、がんである。一部の実施形態では、疾患または障害は、血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、B細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、方法は、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも速く、疾患または障害を処置する。一部の実施形態では、方法は、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも優れた、疾患または障害の処置転帰をもたらす。一部の実施形態では、多特異性抗体は、CD3およびCD19に特異的に結合し、ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、ベクターが、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む。一部の実施形態では、方法は、対象において、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも速い悪性B細胞の枯渇をもたらす。一部の実施形態では、方法は、対象において、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも少ない数の残存悪性B細胞および/またはそれよりも低いB細胞リンパ腫再発率をもたらす。
詳細な説明
本開示は、遺伝子操作された標的細胞ベクターの生成を容易にするための、多特異性抗体の使用に関する組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、多特異性抗体の使用は、in vivoでのベクターの形質導入効率を改善する。一部の実施形態では、対象における標的細胞の形質導入は、対象へのベクターの投与の前に、それと併せてまたはその後に、1種または複数種の多特異性抗体を対象に投与することにより増強することができる。
本開示は、遺伝子操作された標的細胞ベクターの生成を容易にするための、多特異性抗体の使用に関する組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、多特異性抗体の使用は、in vivoでのベクターの形質導入効率を改善する。一部の実施形態では、対象における標的細胞の形質導入は、対象へのベクターの投与の前に、それと併せてまたはその後に、1種または複数種の多特異性抗体を対象に投与することにより増強することができる。
いずれか特定の理論に制約されることは望まないが、本開示に係る多特異性抗体が、次のものを含むがこれらに限定されない、1種または複数種の作用機序を介してその効果を発揮し得ることが企図される:(i)より活性化された状態および/またはより増殖状態に入るように、標的細胞(例えば、免疫細胞)を刺激すること。これは、ベクターの形質導入効率を増加させることができる。ウイルスベクター進入およびペイロード送達は、典型的には、標的細胞が活性/増殖状態のときに、より効率的になる。(ii)免疫細胞を細胞周期のG0期から抜け出させること。(iii)免疫細胞を少なくとも1回複製させること。(iv)免疫細胞の代謝適合性を増加させること。(v)増加した数の免疫細胞を生理的に関連性がある部位(例えば、リンパ節)に誘引すること。
結果として、本明細書に記載されている方法および組成物を使用して、有意により多くの細胞を形質導入することができる、および/またはより低い有効濃度のベクターで同じ数の細胞を形質導入することができる。本開示の組成物および方法は、処置を必要とする対象への直接のベクターの投与を容易にすることができる。さらに、ベクターがin vivoで有効である濃度を減少させることにより、本開示の組成物および方法は、ベクター毒性またはオフターゲット形質導入による副作用を限定することができる。したがって、本開示は、より安全かつより効率的な遺伝子治療を提供する。
多特異性抗体
多特異性抗体という用語は、2種またはそれよりも多い抗原結合ドメイン、例えば、2種(二特異性)または3種(三特異性)または4種(四特異性)の結合ドメインを有する抗体分子を指す。一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、三特異性抗体である。一部の実施形態(embidiments)では、多特異性抗体は、3種を超える(例えば、4種、5種…)特異性を有する構築物である。
多特異性抗体という用語は、2種またはそれよりも多い抗原結合ドメイン、例えば、2種(二特異性)または3種(三特異性)または4種(四特異性)の結合ドメインを有する抗体分子を指す。一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、三特異性抗体である。一部の実施形態(embidiments)では、多特異性抗体は、3種を超える(例えば、4種、5種…)特異性を有する構築物である。
本開示の多特異性抗体分子は、当技術分野で公知の様々な抗体断片から構築することができる。例えば、ダイアボディ(diabody)は、ScFv断片の非共有結合性二量体で構成された二特異性抗体分子であり、一方、F(ab’)2は、ヒンジ領域によって連結された2個のFab断片で構成された二特異性抗体分子である。したがって、当業者であれば、二特異性または多特異性抗体分子を産生するために、異なる抗体断片を様々な組合せで配置することができることを認識する。
様々な多特異性および/または二特異性フォーマットは、分子の2つの側がそれぞれ、少なくとも2種の異なる抗体のFab断片もしくはFab断片の一部を含有する、組換えIgG様二重標的化分子;全長IgG抗体が、余分な(extra)Fab断片もしくはFab断片の一部に結合させた、IgG融合分子;単鎖Fv分子もしくは安定化ダイアボディが、重鎖定常ドメイン、Fc領域もしくはその一部に結合させた、Fc融合分子;異なるFab断片が一緒に結合させた、Fab融合分子;異なる単鎖Fv分子もしくは異なるダイアボディもしくは異なる重鎖抗体(例えば、ドメイン抗体、ナノボディ)が、互いにもしくは別のタンパク質にもしくは担体分子に結合させた、ScFvおよびダイアボディに基づく抗体ならびに重鎖抗体(例えば、ドメイン抗体、ナノボディ)、またはアーム交換によって生成された多特異性抗体を含む。例示的な多特異性および/または二特異性フォーマットとしては、二重標的化(DT)-Ig(GSK/Domantis)、ツーインワン(Two-in-one)抗体(Genentech)およびmAb2(F-Star)、二重可変ドメイン(DVD)-Ig(Abbott)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)およびBsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)およびTvAb(Roche)、ScFv/Fc融合体(Academic Institution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion、Zymogenetics/BMS)および二重親和性再標的化技術(Fc-DART)(MacroGenics)、F(ab)2(Medarex/AMGEN)、二重作用またはビス-Fab(Genentech)、ドックアンドロック(Dock-and-Lock)(DNL)(ImmunoMedics)、二価二特異性(Biotecnol)およびFab-Fv(UCB-Celltech)、二特異性T細胞エンゲージャー(BITE)(Micromet)、タンデムダイアボディ(Tandab)(Affimed)、二重親和性再標的化技術(DART)(MacroGenics)、単鎖ダイアボディ(Academic)、TCR様抗体(AIT、ReceptorLogics)、ヒト血清アルブミンScFv融合体(Merrimack)およびCOMBODY(Epigen Biotech)、二重標的化ナノボディ(Ablynx)、二重標的化重鎖のみのドメイン抗体を含む、二重標的化分子が挙げられる。二特異性抗体の様々なフォーマットは、例えば、Chamesand Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276およびNunez-Prado et al., (2015)Drug Discovery Today 20(5):588-594に記載されている。
三特異性または四特異性抗体フォーマットの例としては、これらに限定されないが、Fab3、トリアボディ(triabody)、テトラボディ(tetrabody)、トリボディ(tribody)、DVD-Ig、IgG-scFv、ScFv2-Fc、tandAbsおよびDNL-Fab3が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の多特異性抗体(例えば、二特異性抗体)は、下の表1(各「×」マークは、組合せを指し示す)から選択される2種の抗原の組合せのための特異的抗原結合ドメインを含む:
二特異性抗体
本明細書に用いられている二特異性抗体分子は、異なる抗原に結合することができる2種の抗原結合ドメインを有する分子を指す。二特異性抗体フォーマットの例としては、これらに限定されないが、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、F(ab’)2、F(ab’)-ScFv2、di-scFv、ダイアボディ、ミニボディ(minibody)、scFv-Fc、DART、TandAb、Scダイアボディ(ScDiabody)、Scダイアボディ-CH3、ダイアボディ-CH3、トリプルボディ(triplebody)、ミニ抗体、ミニボディ、TriBiミニボディ、ScFv-CH3 KIH(ノブインホール(knobs in holes))、Fab-ScFv、SCFv-CH-CL-scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四価HCAb、scダイアボディ-Fc、ダイアボディ-Fc、イントラボディ(intrabody)、ドックアンドロック抗体、ImmTAC、HSAbody、Scダイアボディ-HAS、ヒューマボディ(humabody)およびタンデムScFv-トキシック(toxic)が挙げられる(例えば、ChristophSpiess et al, Molecular Immunology 67 (2015) page 95-106を参照)。
本明細書に用いられている二特異性抗体分子は、異なる抗原に結合することができる2種の抗原結合ドメインを有する分子を指す。二特異性抗体フォーマットの例としては、これらに限定されないが、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)、F(ab’)2、F(ab’)-ScFv2、di-scFv、ダイアボディ、ミニボディ(minibody)、scFv-Fc、DART、TandAb、Scダイアボディ(ScDiabody)、Scダイアボディ-CH3、ダイアボディ-CH3、トリプルボディ(triplebody)、ミニ抗体、ミニボディ、TriBiミニボディ、ScFv-CH3 KIH(ノブインホール(knobs in holes))、Fab-ScFv、SCFv-CH-CL-scFv、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四価HCAb、scダイアボディ-Fc、ダイアボディ-Fc、イントラボディ(intrabody)、ドックアンドロック抗体、ImmTAC、HSAbody、Scダイアボディ-HAS、ヒューマボディ(humabody)およびタンデムScFv-トキシック(toxic)が挙げられる(例えば、ChristophSpiess et al, Molecular Immunology 67 (2015) page 95-106を参照)。
多特異性(mutlispecific)抗体の少なくとも2個の結合ドメインおよび可変ドメイン(VH/VL)は、ペプチドリンカー(スペーサーペプチド)を含むことができる。用語「ペプチドリンカー」は、本開示に従って、本開示の抗体構築物の1つの(可変および/または結合)ドメインと別の(可変および/または結合)ドメインのアミノ酸配列を互いに連結するアミノ酸配列を含む。ペプチドリンカーは、本開示の抗体構築物の他のドメインへの第3のドメインの融合に使用することもできる。そのようなペプチドリンカーの必須の技術的特色は、いかなる重合活性も含まないことである。適したペプチドリンカーの中でも特に、米国特許第4,751,180号および同第4,935,233号またはWO88/09344に記載されているものである。ペプチドリンカーを使用して、本開示の抗体構築物に他のドメインまたはモジュールまたは領域(半減期延長ドメインなど)を結合することもできる。例示的な二特異性単鎖抗体構築物は、WO99/54440、Mack,J. Immunol. (1997), 158, 3965-3970、Mack, PNAS, (1995), 92, 7021-7025、Kufer,Cancer Immunol. Immunother., (1997), 45, 193-197、Loeffler, Blood, (2000), 95,6, 2098-2103、Bruehl, Immunol., (2001), 166, 2420-2426、Kipriyanov, J. Mol.Biol., (1999), 293, 41-56に記載されている。
二価(bivalent)(二価(divalent)とも呼ばれる)または二特異性単鎖可変断片(フォーマット(scFv)2を有するbi-scFvまたはdi-scFv)は、2個のscFv分子を連結することにより操作することができる(例えば、上文に記載されているリンカーを用いて)。このような2個のscFv分子が同じ結合特異性を有する場合、結果として生じる(scFv)2分子は、好ましくは、二価と呼ばれる(すなわち、これは、同じ標的エピトープに対して価数2を有する)。2個のscFv分子が異なる結合特異性を有する場合、結果として生じる(scFv)2分子は、好ましくは、二特異性と呼ばれる。連結は、2個のVH領域および2個のVL領域を有する単一のペプチド鎖を産生することによりなすことができ、これにより、タンデムscFvが生じる(例えば、KuferP. et al., (2004) Trends in Biotechnology 22(5):238-244を参照)。別の可能性は、2個の可変領域が一緒にフォールディングするには短すぎるリンカーペプチド(例えば、約5アミノ酸)を有するscFv分子の創出であり、これにより、scFvは二量体化される。この型のものは、ダイアボディとして公知である(例えば、Hollinger,Philipp et al., (July 1993) Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America 90 (14): 6444-8を参照)。
本開示と合致して、第1のドメイン、第2のドメイン、または第1および第2のドメインのいずれかは、単一ドメイン抗体、それぞれ単一ドメイン抗体の可変ドメインまたは少なくともCDRを含むことができる。単一ドメイン抗体は、他のV領域またはドメインとは独立に、特異的抗原に選択的に結合することができる、単に1個の(単量体)抗体可変ドメインを含む。最初の単一ドメイン抗体は、ラクダ類に見出された重鎖抗体から操作されたものであり、これは、VHH断片と呼ばれる。軟骨魚類もまた、重鎖抗体(IgNAR)を有し、これから、VNAR断片と呼ばれる単一ドメイン抗体を得ることができる。代替アプローチは、一般的な免疫グロブリン、例えば、ヒトまたは齧歯類由来の二量体可変ドメインを単量体へと分割し、したがって、単一ドメインAbとしてVHまたはVLを得ることである。単一ドメイン抗体についての研究の大部分は、現在、重鎖可変ドメインに基づくが、軽鎖に由来するナノボディも、標的エピトープに特異的に結合することが示されている。単一ドメイン抗体の例は、sdAb、ナノボディまたは単一可変ドメイン抗体と呼ばれる。
抗体構築物が、結合に関して、別の所与の抗体構築物と競合するか否かは、競合的ELISAまたは細胞に基づく競合アッセイなどの競合アッセイにおいて測定することができる。アビジン結合微小粒子(ビーズ)を使用することもできる。アビジンコーティングされたELISAプレートと同様に、ビオチン化タンパク質と反応させる場合、これらのビーズのそれぞれは、その上でアッセイを行うことができる基材として使用することができる。抗原は、ビーズ上にコーティングされ、次いで、第1の抗体で予めコーティングされる。第2の抗体が添加され、いずれか追加の結合が決定される。読み出しのための可能な手段は、フローサイトメトリーを含む。
二特異性T細胞エンゲージャー
「BiTE」は一般に、2個の抗原結合ドメインを有する単一のポリペプチド鎖分子を指し、抗原結合ドメインのうち1個は、免疫エフェクター細胞抗原(例えば、CD3)に結合し、その2個目は、標的細胞の表面に存在する抗原に結合する。
「BiTE」は一般に、2個の抗原結合ドメインを有する単一のポリペプチド鎖分子を指し、抗原結合ドメインのうち1個は、免疫エフェクター細胞抗原(例えば、CD3)に結合し、その2個目は、標的細胞の表面に存在する抗原に結合する。
一部の実施形態では、抗原結合ドメインの一方は、T細胞の表面に発現されるCD3受容体など、T細胞抗原などの免疫細胞に特異的である。一部の実施形態では、第2の抗原結合ドメインは、腫瘍特異的分子を介して腫瘍細胞に結合する。したがって、BiTEは、T細胞上の抗原および腫瘍細胞上の抗原に対するその特異性により、T細胞と腫瘍細胞との間に連結を形成することができる。これは、T細胞の活性化をもたらし、MHC Iまたは共刺激分子とは独立に、T細胞が、腫瘍細胞においてその細胞傷害性効果を発揮するよう誘発することができる。現在承認されているまたは臨床試験を受けているBITEに基づく治療の例としては、例えば、CD19を標的とし、非ホジキンリンパ腫および急性リンパ芽球性白血病の処置のためのものであるブリナツモマブ(Blyncyto(登録商標))、ならびにEpCAMを標的とし、胃腸がんおよび肺がんを処置するためのものであるソリトマブ(solitomab)が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示に記載されている二特異性抗体は、目的のT細胞上の少なくとも1つの表面抗原に特異的なBiTEである。T細胞表面抗原の例としては、これらに限定されないが、CD3、CD2、VLA-1、CD8、CD4、CCR6、CXCR5、CD25、CD31、CD45RO、CD197、CD127、CD38、CD27、CD196、CD277およびCXCR3、特に、CD2、CD3、CD31およびCD277が挙げられる。
CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e(またはCEA、CEACAM5)、CD33、EphA2、MCSP(またはHMW-MAA)、CD22、CD79a、CD79bおよびsIgMを含む様々な標的抗原に対してBiTE分子が構築された。BiTE分子は典型的には、高等真核細胞系によって分泌された、組換えグリコシル化タンパク質として産生される。
一部の実施形態では、本開示のBiTEは、リンカーによって一緒に結合させた、非標的細胞抗原結合断片および標的免疫細胞抗原結合断片で構成されている。免疫細胞は、例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性T細胞を含むT細胞、またはB細胞を含むが、単球またはマクロファージ、樹状細胞および好中球性顆粒球など、骨髄系統の細胞も、免疫細胞として考慮され得る。したがって、前記免疫細胞は、様々な実施形態では、NK細胞、T細胞、B細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞または好中球性顆粒球である。本明細書で関連性がある通り、免疫細胞は、そのin vivo形質導入が望まれるいずれかの標的細胞となることができ、BiTEは、当該免疫細胞に対するウイルスの形質導入効率を増加させる効果を有する。非特異的相互作用を回避するために、身体における他の細胞と比較して、免疫エフェクター細胞によって少なくとも過剰発現された、当該免疫エフェクター細胞上の抗原を認識する二特異性抗体を選択することができる。そのような抗原は、これらに限定されないが、CD3、CD16、CD25、CD28、CD64、CD89、NKG2DおよびNKp46を含むことができる。一部の実施形態では、免疫エフェクター細胞抗原は、T細胞抗原である。一部の実施形態では、免疫エフェクター細胞抗原は、CD3である。したがって、一部の実施形態では、本開示のBiTEは、リンカーによって一緒に結合させた、抗原結合断片および抗CD3抗原結合断片で構成されている。
多特異性抗体の第1の抗原
一部の実施形態では、多特異性抗体の第1の抗原結合ドメインは、免疫細胞抗原に結合する。一部の実施形態では、免疫細胞抗原は、T細胞抗原である。一部の実施形態では、T細胞抗原は、CD3、CD4、CD8およびTCRからなる群から選択される。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第1の抗原結合ドメインは、免疫細胞抗原に結合する。一部の実施形態では、免疫細胞抗原は、T細胞抗原である。一部の実施形態では、T細胞抗原は、CD3、CD4、CD8およびTCRからなる群から選択される。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第1の抗原は、CD3である。CD3受容体複合体は、タンパク質複合体であり、4本の鎖で構成されている。哺乳動物において、この複合体は、1本のCD3γ(ガンマ)鎖、1本のCD3δ(デルタ)鎖および2本のCD3ε(イプシロン)鎖を含有する。これらの鎖は、T細胞受容体(TCR)およびいわゆるζ(ゼータ)鎖と会合して、T細胞受容体CD3複合体を形成し、Tリンパ球において活性化シグナルを生成する。CD3γ(ガンマ)、CD3δ(デルタ)およびCD3ε(イプシロン)鎖は、単一の細胞外免疫グロブリンドメインを含有する免疫グロブリンスーパーファミリーの高度に近縁の細胞表面タンパク質である。CD3分子の細胞内尾部は、TCRのシグナル伝達能力に必須である、免疫受容活性化チロシンモチーフまたは略してITAMとして公知である単一の保存されたモチーフを含有する。CD3イプシロン分子は、ヒトにおいて、第11染色体上に存するCD3E遺伝子によってコードされるポリペプチドである。一部の実施形態では、第1の抗原は、CD3イプシロンである。一部の実施形態では、抗原エピトープは、ヒトCD3イプシロン細胞外ドメインのアミノ酸残基1~27を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第1の抗原は、CD4(表面抗原分類4)である。CD4は、発生中の胸腺細胞、主要組織適合性クラスII(クラスII MHC)拘束成熟Tリンパ球上に、ヒトでは、マクロファージ/単球系統の細胞上に発現される、免疫グロブリンスーパーファミリーの膜貫通糖タンパク質である。リンパ系細胞上において、CD4は、胸腺細胞個体発生中に、また、成熟T細胞の機能において決定的な役割を果たす。CD4は、T細胞抗原受容体(TCR)のための共受容体として作用する、クラスII MHCの非多型領域に結合する。これは、胸腺細胞と抗原提示細胞との間のアビディティーを増加させ、Src様タンパク質チロシンキナーゼp56lckとの会合を介したシグナル伝達に直接寄与する。CD4は、ヒトおよびサル免疫不全ウイルス(HIV-1、HIV-2およびSIV)のための共受容体でもある。具体的には、CD4は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)-gp120糖タンパク質のための受容体である。臨床的には、CD4抗体を使用して、グラフトおよび移植片に対する免疫学的寛容を達成することができ;例えば、ループス、糖尿病、関節リウマチなどのような自己免疫性疾患および免疫欠損関連障害を処置することができ;CD4を発現する白血病およびリンパ腫を処置することができ;ならびに、HIV感染を処置することができる。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第1の抗原は、CD8(表面抗原分類8)である。CD8は、細胞傷害性Tリンパ球上に優勢に発現されるが、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT細胞およびγδT細胞のサブセット上にも発現される細胞表面糖タンパク質である。この糖タンパク質は、2種のアイソフォームαおよびβからなり、これらは、異なる遺伝子によってコードされ、ααホモ二量体またはαβヘテロ二量体として発現され、そのうち後者が優性である。CD8共受容体は、T細胞受容体MHC-1相互作用を安定化し、活性化のためのCD3関連免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)のリンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(Lck)リン酸化を介して細胞内シグナル伝達を惹起する。全長ヒトCD8αのアミノ酸配列は、受託番号P01732としてUniProtに提供されている。ヒト全長CD8βのアミノ酸配列は、受託番号P10966としてUniProtに提供されている。用語「CD8」は、全長CD8αまたはCD8β、組換えCD8、それらの断片およびそれらの融合体を含む。この用語は、例えば、ヒスチジンタグ、マウスもしくはヒトFcまたはシグナル配列に結合させた、CD8αもしくはCD8βまたはその断片も包含する。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第1の抗原は、CTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)である。CD152としても公知のCTLA-4は、ジスルフィド連結されたホモ二量体を形成する1回貫通I型膜タンパク質である。単量体として機能する可溶性アイソフォームを含む、異なるアイソフォームをコードする選択的スプライスバリアントが特徴付けされた。CTLA-4の表面発現は、細胞表面への制限された輸送および迅速な内部移行によって緊密に調節される。CTLA-4の細胞外領域は、単一の細胞外Ig(V)ドメインを含み、膜貫通(TM)領域および小さい細胞内細胞質尾部(約37アミノ酸)が後に続く。細胞内尾部は、脂質キナーゼホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)、ホスファターゼSHP-2およびPP2Aならびにクラスリンアダプタータンパク質AP-1およびAP-2を含むいくつかの細胞内タンパク質と相互作用する、2個のチロシンに基づくモチーフを含有する。CTLA4は、CD28と相同であり、CD28と同様に、リガンドCD80(B7-1)およびCD86(B7-2)に結合する。しかし、CD28とは異なり、B7へのCTLA4の結合は、刺激シグナルを産生しないが、CD28によって正常に提供される共刺激シグナルを防止する。ナイーブTエフェクター細胞が、そのT細胞受容体(TCR)を介して活性化される場合、CTLA-4は、細胞表面へと動員され、CD80/CD86に関してCD28(T細胞上に構成的に発現される)と競合し、これにより、TCRを介したさらなるシグナル伝達を遮断し、よって、TCRシグナル伝達によるいかなるさらなるT細胞応答も下方調節する。よって、CTLA-4は、エフェクター機能を縮小し、T細胞応答の有効性および持続時間を規定する、Tエフェクター細胞活性化の負の調節因子として作用する。加えて、CTLA-4は、がんに対する免疫応答における調節性T細胞の負の効果の増強における役割を果たすことができる。CTLA-4は、B7ファミリーのメンバーに対して、CD28に対するよりもはるかに高い親和性を有し、したがって、T細胞上におけるその発現は、T細胞のドミナントネガティブ調節を規定する。CTLA-4の妨害は、T細胞応答を増強することが報告される。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第1の抗原は、T細胞受容体(TCR)である。TCRは、抗原の提示に応答したT細胞の活性化に関係する、膜タンパク質の複合体である。TCRは、主要組織適合性複合体(MHC)分子に結合した抗原の認識に関与する。TCRは、アルファ(α)およびベータ(β)鎖のヘテロ二量体で構成されているが、一部の細胞では、TCRは、ガンマおよびデルタ(γ/δ)鎖からなる。TCRは、アルファ/ベータおよびガンマ/デルタ形態で存在することができ、これらは、構造的に類似しているが、別個の解剖学的位置および機能を有する。一部の実施形態では、TCRは、例えば、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞、調節性T細胞、ナチュラルキラーT細胞およびガンマデルタT細胞を含む、TCRを含むいずれかの細胞上で改変され得る。抗原およびMHCとTCRとの会合(engagement)は、関連する酵素、共受容体および特殊化されたアクセサリー分子によって媒介される一連の生化学的事象を介したそのTリンパ球の活性化をもたらす。TCRの各鎖は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、1個のN末端免疫グロブリン(Ig)-可変(V)ドメイン、1個のIg-定常(C)ドメイン、膜貫通/細胞膜貫通型領域およびC末端側の短い細胞質尾部を保有する。TCRα-鎖およびβ-鎖の両方の可変ドメインは、3個の超可変または相補性決定領域(CDR)を有する。TCRドメインの定常ドメインは、システイン残基がジスルフィド結合を形成し、2本の鎖の間に連結を作製する、短い接続配列からなる。この構造は、TCRが、哺乳動物における3本の別個の鎖(γ、δおよびε)、およびζ-鎖を保有するCD3のような他の分子と会合することを可能にする。このようなアクセサリー分子は、負に荷電した膜貫通領域を有し、TCRから細胞内へのシグナルの伝播に不可欠である。CD3-およびζ-鎖は、TCRと一緒になって、T細胞受容体複合体として公知のものを形成する。T細胞複合体からのRheシグナルは、特異的共受容体によるMHC分子の同時結合によって増強される。ヘルパーT細胞上では、この共受容体は、CD4(クラスII MHCに特異的)であり;一方、細胞傷害性T細胞上では、この共受容体は、CD8(クラスI MHCに特異的)である。共受容体は、抗原に対するTCRの特異性を確実にするのみならず、抗原提示細胞とT細胞との間の長期にわたる会合も可能にし、活性化されたTリンパ球のシグナル伝達に関与する細胞の内側に必須分子(例えば、LCK)も動員する。よって、用語「T細胞受容体」は、MHC分子によって提示されたときにペプチドを認識することができる分子を意味する、従来の意味で使用される。
多特異性抗体の第2の抗原
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原結合ドメインは、免疫エフェクター細胞によって標的化された細胞(例えば、腫瘍細胞)の表面に存在する抗原に結合する。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3およびPSMAからなる群から選択される。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2、MCSP、CD22、CD79a、CD79bおよびsIgMからなる群から選択される。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19である。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原結合ドメインは、免疫エフェクター細胞によって標的化された細胞(例えば、腫瘍細胞)の表面に存在する抗原に結合する。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3およびPSMAからなる群から選択される。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2、MCSP、CD22、CD79a、CD79bおよびsIgMからなる群から選択される。一部の実施形態では、第2の抗原は、CD19である。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、EpCAM(上皮細胞接着分子)である。CD326または「腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1」とも命名されるEpCAMは、2個の上皮成長因子様細胞外ドメイン、低システイン(cysteine-poor)領域、膜貫通ドメインおよび短い細胞質尾部からなる、40kDa I型膜貫通糖タンパク質を指す。ヒトEpCAMは、第4染色体の長腕上のGA733-2遺伝子によってコードされ、細胞間接着に関与する。EpCAMは、大部分の上皮組織上に発現される。EpCAMの配列は、当技術分野で周知である。ヒトEpCAMは、結腸直腸癌、膵癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、肺癌、子宮頸部癌、前立腺癌および乳癌を含む様々な起源の癌に関連するヒト細胞表面糖タンパク質抗原である。悪性細胞増殖は、腫瘍発生のあるステージにおけるEpCAM発現に常に関連することが多く、高レベルのEpCAM発現は、細胞分化と負に相関する。高レベルのEpCAM発現は、乳がん患者の間で生存不良と相関することが示されている。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD19(表面抗原分類19)である。CD19は、白血病前駆体細胞上で検出可能な抗原決定基である。ヒトおよびマウスのアミノ酸配列および核酸配列は、GenBank、UniProtおよびSwiss-Protなどの公開データベースにおいて見出すことができる。例えば、ヒトCD19のアミノ酸配列は、UniProt/Swiss-Prot受託番号P15391として見出すことができ、ヒトCD19をコードするヌクレオチド配列は、受託番号NM_001178098に見出すことができる。CD19は、例えば、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球白血病および非ホジキンリンパ腫を含む、大部分のB系統がんで発現される。これは、B細胞前駆細胞の初期マーカーでもある。一部の実施形態では、CD19タンパク質は、がん細胞上に発現される。一部の実施形態では、「CD19」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD20である。CD20は、Bリンパ球CD20抗原、MS4A1、Bリンパ球表面抗原B1、Bp35または白血球表面抗原Leu-16としても公知である。CD20という用語は、ヒトCD20(AH003353;GenBank受託番号M27395、J03574)を含む。ヒトCD20の主要形態は、GenBankタンパク質ID23110989によって記載される297アミノ酸タンパク質を含む。CD20配列の例としては、これらに限定されないが、NCBI参照番号NP_068769.2およびNP_690605.1を含む。CD20発現は、リンパ腫(例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL))およびリンパ球性白血病に見出される。そのようなリンパ腫およびリンパ球性白血病は、例えば、a)濾胞性リンパ腫、b)小型非切れ込み核細胞性リンパ腫/バーキットリンパ腫(地方病性バーキットリンパ腫、孤発性バーキットリンパ腫および非バーキットリンパ腫を含む)、c)辺縁帯リンパ腫(節外性辺縁帯B細胞リンパ腫(粘膜関連リンパ組織リンパ腫、MALT)、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫および脾性辺縁帯リンパ腫を含む)、d)マントル細胞リンパ腫(MCL)、e)大細胞リンパ腫(B細胞びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)、びまん性混合細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、縦隔原発B細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫-肺B細胞リンパ腫を含む)、f)ヘアリー細胞白血病、g)リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、h)急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、B細胞前リンパ球性白血病、i)形質細胞新生物、形質細胞骨髄腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、j)ホジキン病を含む。一部の実施形態では、CD20発現がんは、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)である。一部の実施形態では、CD20発現がんは、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)、バーキットリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、HIV関連リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または原発性CNSリンパ腫である。一部の実施形態では、「CD20」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD123である。CD123は、表面抗原分類123、インターロイキン-3受容体アルファ鎖およびIL3RAとしても公知である。CD123は、予測Ig様ドメインおよび2個のFnIIIドメインを含む細胞外ドメインを有するI型膜貫通糖タンパク質である。用語「CD123」は、CD123のいずれかのアイソフォームを指すことができる。CD123は、ある特定の型の多能性幹細胞、および白血病がん細胞(例えば、急性骨髄性白血病細胞)などのがん細胞上に優先的に発現される。一部の実施形態では、「CD123」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、BCMAである。用語「BCMA」は、B細胞成熟抗原を指す。BCMA(TNFRSF17、BCMまたはCD269としても公知)は、腫瘍壊死受容体(TNFR)ファミリーのメンバーであり、最終分化したB細胞、例えば、メモリーB細胞および形質細胞上に優勢に発現される。そのリガンドは、TNFファミリーのB細胞活性化因子(BAFF)および増殖誘導リガンド(APRIL)と呼ばれる。BCMAは、長期液性免疫を維持するための形質細胞の生存の媒介に関与する。BCMAの遺伝子は、第16染色体上にコードされ、184アミノ酸のタンパク質(NP_001183.2)をコードする、994ヌクレオチドの長さの一次mRNA転写物(NCBI受託NM_001192.2)を産生する。追加の転写物バリアントは、未知の意義を有すると記載されている(Smirnova A S et al. Mol Immunol., 2008, 45(4):1179-1183)。TV4としても公知の第2のアイソフォームが同定されている(Uniprot識別子Q02223-2)。本明細書で使用される場合、「BCMA」は、全長野生型BCMAの変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。一部の実施形態では、BCMAは、患者の悪性B細胞の細胞表面上に発現される。一部の実施形態では、「BCMA」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、PSMAである。PSMAは、前立腺特異的膜抗原または葉酸ヒドロラーゼ1(FOLH1)としても公知である。ヒトPSMAのアミノ酸配列は、UniProt/Swiss-Prot受託番号Q04609として見出すことができ、ヒトPSMAのアミノ酸配列のNCBI参照配列ID番号は、NP_004467.1である。PSMAは、前立腺上皮細胞において高度に発現される非脱落膜内在性糖タンパク質(integral, non-shed membrane glycoprotein)であり、前立腺がんの細胞表面マーカーである。一部の実施形態では、「PSMA」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、HER2/Neuである。HER2/neuは、化学的に処置されたラットの神経芽細胞腫由来のERBB2トランスフォーミング遺伝子の産物として本来同定された185kDa受容体タンパク質である。HER2/neuは、いくつかのヒト癌および哺乳動物発生におけるその役割のため、大規模に調査された。ヒトHER2/neuの配列は、GenBankにおいて、受託番号X03363として入手可能である。HER2/neuは、4種のドメイン:リガンドが結合する細胞外ドメイン;親油性膜貫通ドメイン;保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン;およびリン酸化され得るいくつかのチロシン残基を有するカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを含む。HER2/neu細胞外ドメイン(ECD)の配列は、Protein DataBank Record 1S78(2004)において入手可能である。HER2/neuは、成長因子受容体として機能し、多くの場合、乳がん、卵巣がんまたは肺がんのがん細胞によって発現される。HER2/neuは、ヒト乳がんおよび卵巣がんの25~30%において過剰発現され、その過剰発現は、罹患者における(in affected)高悪性度臨床進行および予後不良に関連する。一部の実施形態では、「Her2/Neu」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、EGFRである。ヒト上皮成長因子受容体、HER-1またはErbB1としても公知のEGFRは、c-erbB癌原遺伝子によってコードされる170kDa膜貫通受容体であり、固有のチロシンキナーゼ活性を示す。SwissProtデータベースエントリーP00533は、EGFRの配列を提供する。Swissprotデータベースエントリー番号P00533-1、P00533-2、P00533-3およびP00533-4によって同定されたものを含むがこれらに限定されない、EGFRのアイソフォームおよびバリアント(例えば、選択的RNA転写物、トランケートバージョン、多型など)も存在する。EGFRは、α)、上皮成長因子(EGF)、トランスフォーミング成長因子-α(TGf-アンフィレグリン、ヘパリン結合EGF(hb-EGF)、ベータセルリンおよびエピレグリンを含むリガンドに結合することが公知である。EGFRは、細胞増殖、分化、細胞生存、アポトーシス、血管新生、有糸分裂誘発および転移を制御するシグナル伝達経路の活性化を含むがこれらに限定されない、チロシンキナーゼ媒介性シグナル伝達経路を介して多数の細胞プロセスを調節する。一部の実施形態では、「EGFR」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD33(表面抗原分類33)である。CD33は、骨髄性系統の白血病細胞と共に(as well on)正常前駆体細胞上に検出可能な抗原決定基である。ヒトおよびマウスのアミノ酸配列および核酸配列は、GenBank、UniProtおよびSwiss-Protなどの公開データベースにおいて見出すことができる。例えば、ヒトCD33のアミノ酸配列は、UniProt/Swiss-Prot受託番号P20138として見出すことができ、ヒトCD33をコードするヌクレオチド配列は、受託番号NM_001772.3に見出すことができる。一部の実施形態では、CD33タンパク質は、がん細胞上に発現される。ある特定の血液悪性腫瘍は、悪性細胞の表面におけるCD33の発現によって特徴付けされる。CD33陽性血液悪性腫瘍は、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、血栓溶解(thrombolytic)白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、不応性貧血、前白血病症候群、リンパ様白血病または未分化白血病を含む。一部の実施形態では、「CD33」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、EphA2(エフリン受容体A2)である。EphA2は、様々ながんにおいて過剰発現されるか、変異されるかまたは増幅されることが見出される。EphA2ポリペプチドのヌクレオチド配列および/もしくはアミノ酸配列は、文献もしくは公開データベースに見出すことができるか、またはヌクレオチド配列および/もしくはアミノ酸配列は、当業者にとって公知のクローニングおよび配列決定技法を使用して決定することができる。例えば、ヒトEphA2のヌクレオチド配列は、GenBankデータベース(例えば、受託番号BC037166、M59371およびM36395を参照)に見出すことができる。ヒトEphA2のアミノ酸配列は、GenBankデータベース(例えば、受託番号AAH37166およびAAA53375を参照)に見出すことができる。一部の実施形態では、「EphA2」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、MCSP(黒色腫コンドロイチン硫酸プロテオグリカン)である。MCSPは、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4(CSPG4)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンNG2、高分子量-黒色腫関連抗原(HMW-MAA)および黒色腫コンドロイチン硫酸プロテオグリカンとしても公知である。例示的なヒトMCSPのアミノ酸配列は、Genbank受託番号NP_001888に示される。これは、腫瘍細胞増殖、遊走および浸潤の刺激に関係付けられる初期細胞表面黒色腫進行マーカーである。一部の実施形態では、「MCSP」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、癌胎児性抗原(CEA)、癌胎児性抗原関連細胞接着分子5(CEACAM5)またはCD66としても公知である、CD66eである。免疫グロブリン(Ig)ファミリーメンバーとして、これは、6個のIg C2型ドメインを保有するグリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)細胞表面アンカー糖タンパク質である。CD66eの発現は、上皮起源の多数の腫瘍に見出すことができる。CEAをコードするヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、当技術分野で公知であり、公知方法によって容易に回収可能である。ヒトCEAのアミノ酸配列は、GenBank受託番号NM_004363において描写される。一部の実施形態では、「CD66e)」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、B7-H3(CD276としても公知)である。これは、1回膜貫通を有する免疫細胞モジュレート分子のB7ファミリーのメンバーである。ヒトにおいて、B7-H3タンパク質は、2種の形態で発現される:バリアント1は、それぞれ2個の部位にV様またはC様Igドメインを含有し、バリアント2は、それぞれ1個の部位にV様またはC様Igドメインを含有する。B7-H3のC末端細胞内ドメインは、45アミノ酸を含有する。これは、神経芽細胞腫、黒色腫、腎細胞がん、前立腺がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、乳がん、卵巣がんおよび小細胞肺がんを含む、多種多様な腫瘍細胞および腫瘍脈管構造の表面上に発現される。B7-H3発現は、細胞傷害性リンパ球活性の阻害のための潜在的な役割により、卵巣がん、RCC、NSCLC、膵がん、前立腺がんおよび結腸がんにおける予後不良と相関している。一部の実施形態では、「B7-H3」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD22である。SIGLEC-2(UniProt P20273)としても公知のCD22は、成熟B細胞上に発現される細胞表面受容体である。CD22は、複数のIgドメインを含有し、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。CD22の細胞外ドメインは、CD45細胞表面タンパク質に存在するもの含むシアル酸部分と相互作用する。CD22は、B細胞受容体シグナル伝達に対する阻害性受容体として機能すると考えられる。CD22は、急性リンパ球性白血病(B-ALL)、慢性Bリンパ球性細胞(B-CLL)、Bリンパ腫細胞、例えば、バーキットリンパ腫、AIDS関連リンパ腫および濾胞性リンパ腫ならびにヘアリー細胞白血病を含むがこれらに限定されない、多くの型の悪性B細胞と共に、正常成熟Bリンパ球の表面上に発現される。CD20およびCD19と共に、CD22の制限されたB細胞発現は、これを、B細胞悪性腫瘍の治療的処置のための標的にする。CD22特異的抗体の例は、エプラツズマブである。一部の実施形態では、「CD22」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD79aである。CD79aは、一部の悪性血液がん細胞、例えば、白血病細胞において検出可能であることが公知の抗原決定基である。ヒトおよびマウスのアミノ酸配列および核酸配列は、GenBank、UniProtおよびSwiss-Protなどの公開データベースにおいて見出すことができる。例えば、ヒトCD79aのアミノ酸配列は、受託番号NP_001774.1(アイソフォーム1前駆体)またはNP_067612.1(アイソフォーム2前駆体)に見出すことができ、これらをコードするmRNA配列は、受託番号NM_001783.3(転写物バリアント1)またはNM_021601.3(転写物バリアント2)に見出すことができる。一部の実施形態では、CD79aタンパク質は、がん細胞上に発現される。一部の実施形態では、多特異性抗体は、CD79aタンパク質の細胞外ドメイン内の抗原に結合する。一部の実施形態では、「CD79a」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD79bである。CD79bは、一部の悪性血液がん細胞、例えば、白血病細胞において検出可能であることが公知の抗原決定基である。ヒトおよびマウスのアミノ酸配列および核酸配列は、GenBank、UniProtおよびSwiss-Protなどの公開データベースにおいて見出すことができる。例えば、ヒトCD79bのアミノ酸配列は、受託番号NP_000617.1(アイソフォーム1前駆体)、NP_067613.1(アイソフォーム2前駆体)またはNP_001035022.1(アイソフォーム3前駆体)に見出すことができ、これらをコードするmRNA配列は、受託番号NM_000626.2(転写物バリアント1)、NM_021602.2(転写物バリアント2)またはNM_001039933.1(転写物バリアント3)に見出すことができる。一部の実施形態では、CD79bタンパク質は、がん細胞上に発現される。一部の実施形態では、多特異性抗体は、CD79bタンパク質の細胞外ドメイン内の抗原に結合する。一部の実施形態では、「CD79b」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、sIgMである。sIgM(表面免疫グロブリンM)は典型的には、B細胞上に発現される。一部の実施形態では、sIgMは、がん細胞上に発現される。一部の実施形態では、多特異性抗体は、sIgMの細胞外ドメイン内の抗原に結合する。一部の実施形態では、「sIgM」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、DC-SIGNである。DC-SIGN(樹状細胞特異的細胞間接着分子-3結合ノンインテグリン)は、ヒトにおけるCD209遺伝子によってコードされるタンパク質であるCD209(表面抗原分類209)としても公知である。DC-SIGNは、マクロファージおよび樹状細胞の両方の表面に存在するC型レクチン受容体である。マクロファージ上のDC-SIGNは、ウイルス、細菌および真菌に一般的に見出される病原体関連分子パターンPAMPのクラスである、高マンノース型N-グリカンを認識しこれに高い親和性で結合する。この結合相互作用は、貪食作用を活性化する。骨髄性細胞および樹状細胞において、DC-SIGNは、血管内皮(blood endothelium)との樹状細胞ローリング相互作用およびCD4+T細胞の活性化と共に、病原体ハプテンの認識を媒介する。一部の実施形態では、「DC-SIGN」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD11bである。CD11b(ITGAM;インテグリンαM)は、CD18とヘテロ二量体を形成することができる。これは、補体(C3bi)、フィブリノーゲンまたは凝固因子Xのための受容体として機能する。ヒトにおいて、CD11bは、骨髄性細胞上で強く発現され、NK細胞および一部の活性化リンパ球と共に、脳内のミクログリア上で弱く発現される。一部の実施形態では、CD11bは、がん細胞上でも発現され、これを標的化することにより、抗がん効果がもたらされる。CD11bの例示的な関連性配列は、受託番号NP_001139280.1、NP_000623.2、XP_011544153.1、XP_011544152.1、XP_006721108.1、AAH99660.1およびAH004143.2に見出すことができる。一部の実施形態では、「CD11b」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD11cである。CD11cは、CD11C、CD11c抗原、インテグリンアルファX、補体成分3受容体4サブユニット、ITGAX、LeuM5、インテグリンアルファX前駆体、白血球接着糖タンパク質p150、p95アルファ鎖および白血球接着受容体p150サブユニットとしても公知である。全長CD11cタンパク質は、Genbank受託番号NP_000878に示すアミノ酸配列を有し、Genbank受託番号NM_000887に示す全長ヌクレオチド配列によってコードされる。一部の実施形態では、「CD11c」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体の第2の抗原は、CD18である。CD18は、ヒトでは、ITGB2遺伝子によってコードされる、インテグリンベータ鎖-2またはインテグリンβ2としても公知である。CD18は、CD11bとヘテロ二量体を形成することができる。CD18の例示的な配列は、GenBank受託番号NP_000202(アミノ酸配列)およびGenBank受託番号NM_000211(核酸)に見出すことができる。一部の実施形態では、「CD18」は、全長野生型タンパク質の変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失およびスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。
抗体サブタイプ
一部の実施形態では、本明細書に記載されている多特異性抗体は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプである。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている多特異性抗体は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプである。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、IgG1アイソタイプである。一部の実施形態では、多特異性抗体は、IgG2アイソタイプである。一部の実施形態では、多特異性抗体は、IgG3アイソタイプである。一部の実施形態では、多特異性抗体は、IgG4アイソタイプである。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、Fcγ受容体(FcγR)への多特異性抗体の結合を低下させる1個または複数のFc置換を含む。
一部の実施形態では、1個または複数のFc置換は、IgG4におけるF234A/L235A、IgG1におけるL234A/L235A、IgG2におけるV234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4におけるF234A/L235A、IgG4におけるS228P/F234A/L235A、全IgアイソタイプにおけるN297A、IgG2におけるV234A/G237A、IgG1におけるK214T/E233P/L234V/L235A/G236欠失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2におけるH268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1におけるS267E/L328F、IgG1におけるL234F/L235E/D265A、IgG1におけるL234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4におけるS228P/F234A/L235A/G237A/P238S、およびIgG4におけるS228P/F234A/L235A/G236欠失/G237A/P238Sからなる群から選択され、残基ナンバリングは、EUインデックスに従う。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、S228P置換をさらに含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、第1のCH3ドメインにおける、または第2のCH3ドメインにおける、または第1のCH3ドメインおよび第2のCH3ドメインの両方における、1個または複数の非対称置換を含む。
一部の実施形態では、1個または複数の非対称置換は、F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394SおよびT366W/T366SL368AY407V、L351YF405AY407V/T394W、T366I_K392MT394W/F405AY407V、T366LK392MT394W/F405AY407V、L351YY407A/T366AK409F、L351YY407A/T366VK409F、Y407A/T366AK409FおよびT350V_L351Y_F405AY407V/T350V_T366L_K392L_T394Wからなる群から選択される。
抗体を生成する方法
特異的抗原に結合する、本開示の方法において使用される抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリーからde novoで選択することができ、この場合、ファージは、Fab、単鎖抗体(scFv)または不対のもしくは対の抗体可変領域など、ヒト免疫グロブリンまたはその部分を発現するように操作されている(Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000;Krebs et al., J Immunol Meth254:67-84, 2001;Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-14, 1996;Sheets etal., PITAS (USA) 95:6157-62, 1998;Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381,1991;Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991)。Shi et al (2010) J. Mol. Biol.397:385-96および国際特許公開番号WO2009/085462に記載されたとおりの、バクテリオファージpIXコートタンパク質との融合タンパク質として抗体重鎖および軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライブラリー。抗体ライブラリーは、BCMA、CD3、CD38、CD123、CD19、CD33、PSMAまたはTMEFF2細胞外ドメインなど、所望の抗原への結合についてスクリーニングすることができ、得られた陽性クローンをさらに特徴付けることができ、クローンライセートからFabを単離し、その後、全長抗体としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ方法は、当技術分野で確立されている。例えば:米国特許第5,223,409号;同第5,403,484号;同第5,571,698号;同第5,427,908号;同第5,580,717号;同第5,969,108号;同第6,172,197号;同第5,885,793号;同第6,521,404号;同第6,544,731号;同第6,555,313号;同第6,582,915号;および同第6,593,081号を参照されたい。
特異的抗原に結合する、本開示の方法において使用される抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリーからde novoで選択することができ、この場合、ファージは、Fab、単鎖抗体(scFv)または不対のもしくは対の抗体可変領域など、ヒト免疫グロブリンまたはその部分を発現するように操作されている(Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000;Krebs et al., J Immunol Meth254:67-84, 2001;Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-14, 1996;Sheets etal., PITAS (USA) 95:6157-62, 1998;Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381,1991;Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991)。Shi et al (2010) J. Mol. Biol.397:385-96および国際特許公開番号WO2009/085462に記載されたとおりの、バクテリオファージpIXコートタンパク質との融合タンパク質として抗体重鎖および軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライブラリー。抗体ライブラリーは、BCMA、CD3、CD38、CD123、CD19、CD33、PSMAまたはTMEFF2細胞外ドメインなど、所望の抗原への結合についてスクリーニングすることができ、得られた陽性クローンをさらに特徴付けることができ、クローンライセートからFabを単離し、その後、全長抗体としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ方法は、当技術分野で確立されている。例えば:米国特許第5,223,409号;同第5,403,484号;同第5,571,698号;同第5,427,908号;同第5,580,717号;同第5,969,108号;同第6,172,197号;同第5,885,793号;同第6,521,404号;同第6,544,731号;同第6,555,313号;同第6,582,915号;および同第6,593,081号を参照されたい。
国際特許公開番号WO2011/131746に記載されている方法に従って、2種の単一特異性ホモ二量体抗体のCH3領域に非対称変異を導入し、ジスルフィド結合異性化を可能にする還元条件下で2種の親単一特異性ホモ二量体抗体から二特異性ヘテロ二量体抗体を形成することにより、多特異性抗体(例えば、二特異性抗体)を無細胞環境においてin vitroで生成することができる。この方法において、2種の単一特異性二価抗体は、ヘテロ二量体安定性を促進するCH3ドメインにおけるある特定の置換を有するように操作され;これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインが、ジスルフィド結合異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件下で一緒にインキュベートされ;これにより、Fabアーム交換によって二特異性抗体を生成する。インキュベーション条件は、非還元へと最適に回復させることができる。使用することができる例示的な還元剤は、2-メルカプトエチルアミン(2-MEA)、ジチオスレイトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、グルタチオン、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、L-システインおよびベータ-メルカプトエタノールである。一部の実施形態では、還元剤は、2-メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトールおよびトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンからなる群から選択される。例えば、5~8のpHにおける、例えば、7.0のpHにおける、または7.4のpHにおける、少なくとも25mM 2-MEAの存在下での、または少なくとも0.5mMジチオスレイトールの存在下での、少なくとも20℃の温度での少なくとも90分間にわたるインキュベーションを使用することができる。
二特異性抗体の第1の重鎖および第2の重鎖において使用することができる例示的なCH3変異は、K409Rおよび/またはF405Lである。
使用することができる追加のCH3変異は、Duobody(登録商標)変異(Genmab)、ノブインホール変異(Genentech)、静電気的にマッチした変異(中外製薬株式会社、Amgen、NovoNordisk、Oncomed)、鎖交換操作ドメインボディSEEDbody)(EMD Serono)および他の非対称変異(例えば、Zymeworks)などの技術を含む。
Duobody(登録商標)変異(Genmab)は、例えば、米国特許第9,150,663号およびUS2014/0303356に開示されており、変異F405L/K409R、野生型/F405L_R409K、T350I_K370TF405L/K409R、K370W/K409R、D399AFGHILMNRSTVWY/K409R、T366ADEFGHILMQVY/K409R、L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH、D399FHKRQ/K409AGRH、F405IKLSTVW/K409AGRHおよびY407LWQ/K409AGRHを含む。
ノブインホール変異は、例えば、WO1996/027011に開示されており、CH3領域の界面に変異を含み、ここで、小型の側鎖を有するアミノ酸(ホール)が、第1のCH3領域に導入され、大型の側鎖を有するアミノ酸(ノブ)が、第2のCH3領域に導入され、第1のCH3領域と第2のCH3領域との間の優先的相互作用をもたらす。ノブおよびホールを形成する例示的なCH3領域変異は、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394SおよびT366W/T366S_L368A_Y407Vである。
US2010/0015133、US2009/0182127、US2010/028637またはUS2011/0123532に記載されている通り、重鎖ヘテロ二量体形成は、第1のCH3領域における正に荷電した残基および第2のCH3領域における負に荷電した残基を置換することにより、静電気的相互作用を使用することにより促進され得る。
US2012/0149876またはUS2013/0195849に記載されている通り、重鎖ヘテロ二量体化の促進に使用することができる他の非対称変異は、L351YF405AY407V/T394W、T366IK392MT394W/F405AY407V、T366LK392MT394W/F405AY407V、L351YY407A/T366AK409F、L351YY407A/T366VK409F、Y407A/T366AK409F、またはT350V_L351YF405AY407V/T350V_T366LK392LT394Wである。
US20070287170に記載されている通り、SEEDbody変異は、選択IgG残基をIgA残基に置換して、重鎖ヘテロ二量体化を促進することに関与する。
WO2007/147901、WO2011/143545、WO2013157954、WO2013096291およびUS2018/0118849に記載されている通り、使用することができる他の例示的な変異は、R409D_K370E/D399K_E357K、S354C_T366W/Y349C_T366S_L368A_Y407V、Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V、T366K/L351D、L351K/Y349E、L351K/Y349D、L351K/L368E、L351YY407A/T366AK409F、L351YY407A/T366VK409F、K392D/D399K、K392D/E356K、K253ED282KK322D/D239KE240KK292D、K392D_K409D/D356K_D399Kである。
T細胞リダイレクト治療薬として使用することができる追加の二特異性または多特異性構造は、二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD)(国際特許公開番号WO2009/134776;DVDは、構造VH1-リンカー-VH2-CHを有する重鎖および構造VL1-リンカー-VL2-CLを有する軽鎖を含む全長抗体であり;リンカーは必要に応じて存在する)、ロイシンジッパーまたはコラーゲン二量体化ドメインなど、異なる特異性を有する2本の抗体アームを接続するための様々な二量体化ドメインを含む構造(国際特許公開番号WO2012/022811、米国特許第5,932,448号;同第6,833,441号)、一緒にコンジュゲートされた2個またはそれよりも多いドメイン抗体(dAb)、ダイアボディ、ラクダ類抗体および操作されたラクダ類抗体などの重鎖のみの抗体、二重標的化(DT)-Ig(GSK/Domantis)、ツーインワン抗体(Genentech)、架橋Mab(Karmanos Cancer Center)、mAb2(F-Star)ならびにCovX-body(CovX/Pfizer)、IgG様二特異性(InnClone/Eli Lilly)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)ならびにBsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)ならびにTvAb(Roche)、ScFv/Fc融合体(Academic Institution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion、Zymogenetics/BMS)、二重親和性再標的化技術(Fc-DART)(MacroGenics)ならびに二重(ScFv)2-Fab(National Research Center for Antibody Medicine-China)、二重作用またはビス-Fab(Genentech)、ドックアンドロック(DNL)(ImmunoMedics)、二価二特異性(Biotecnol)ならびにFab-Fv(UCB-Celltech)を含む。ScFvに基づく抗体、ダイアボディに基づく抗体およびドメイン抗体は、これらに限定されないが、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)(Micromet)、タンデムダイアボディ(Tandab)(Affimed)、二重親和性再標的化技術(DART)(MacroGenics)、単鎖ダイアボディ(Academic)、TCR様抗体(AIT、ReceptorLogics)、ヒト血清アルブミンScFv融合体(Merrimack)およびCOMBODY(Epigen Biotech)、二重標的化ナノボディ(Ablynx)、二重標的化重鎖のみのドメイン抗体を含む。
抗体のFc操作
二特異性または多特異性抗体などのT細胞リダイレクト治療薬のFc領域は、活性化Fcγ受容体(FcγR)へのT細胞リダイレクト治療薬の結合を低下させる、および/またはC1q結合、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)もしくは貪食作用(ADCP)などのFcエフェクター機能を低下させる、Fc領域における少なくとも1個の置換を含むことができる。
二特異性または多特異性抗体などのT細胞リダイレクト治療薬のFc領域は、活性化Fcγ受容体(FcγR)へのT細胞リダイレクト治療薬の結合を低下させる、および/またはC1q結合、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)もしくは貪食作用(ADCP)などのFcエフェクター機能を低下させる、Fc領域における少なくとも1個の置換を含むことができる。
活性化FcγRへのFcの結合を低下させ、その後、エフェクター機能を低下させるために置換することができるFc位置は、IgG1における置換L234A/L235A、IgG2における置換V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4における置換F234A/L235A、IgG4における置換S228P/F234A/L235A、全Igアイソタイプにおける置換N297A、IgG2における置換V234A/G237A、IgG1における置換K214T/E233P/L234V/L235A/G236欠失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2における置換H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1における置換S267E/L328F、IgG1における置換L234F/L235E/D265A、IgG1における置換L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4における置換S228P/F234A/L235A/G237A/P238S、およびIgG4における置換S228P/F234A/L235A/G236欠失/G237A/P238Sである。
CDCの低下に使用することができるFc置換は、K322A置換である。
周知のS228P置換をIgG4抗体においてさらに作製して、IgG4安定性を増強することができる。
例示的な野生型IgG1は、下記の通り、配列番号31のアミノ酸配列を含む:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP
KSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK
EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTC
LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号31)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP
KSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK
EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTC
LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号31)
例示的な野生型IgG4は、下記の通り、配列番号32のアミノ酸配列を含む:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVES
KYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK
CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号32)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVES
KYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK
CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号32)
多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドのin vivo送達
一部の実施形態では、多特異性抗体の代わりに、in vivoでの多特異性抗体の産生を可能にする、多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドが、対象に投与される。一部の実施形態では、そのようなポリヌクレオチドの投与は、in vivoで、多特異性抗体の直接投与と同様の効果を生じる。一部の実施形態では、そのようなポリヌクレオチドの投与は、ベクターのin vivo形質導入効率を改善する。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、mRNAである。
一部の実施形態では、多特異性抗体の代わりに、in vivoでの多特異性抗体の産生を可能にする、多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドが、対象に投与される。一部の実施形態では、そのようなポリヌクレオチドの投与は、in vivoで、多特異性抗体の直接投与と同様の効果を生じる。一部の実施形態では、そのようなポリヌクレオチドの投与は、ベクターのin vivo形質導入効率を改善する。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、mRNAである。
一部の実施形態では、そのようなポリヌクレオチドのin vivo送達は、経時的な多特異性抗体発現を生じる(例えば、数時間以内に開始し、数日間持続する)。一部の実施形態では、そのようなポリペプチドのin vivo送達は、コードされる多特異性抗体の望ましい薬物動態、薬力学および/または安全性プロファイルをもたらす。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、免疫活性化を防止する、安定性を増加させる、経時的などの凝集するいかなる傾向も低下させる、および/または不純物を回避するための、1種または複数種の手段によって最適化することができる。そのような最適化は、改善された細胞内安定性および翻訳効率のために、改変されたヌクレオシド、改変されたおよび/もしくは特定の5’UTR、3’UTRならびに/またはポリ(A)尾部改変の使用を含むことができる(例えば、Stadler et al., 2017, Nat. Med.を参照)。そのような改変は、当技術分野で公知である。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)のin vivo送達のための戦略は、当技術分野で公知である。戦略の概要については、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Mol Ther. 2019 Apr 10; 27(4): 710-728を参照されたい。
一部の実施形態では、多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドは、脂質ナノ粒子(LNP)へと共製剤化される。一部の実施形態では、LNP製剤は、(1)ポリアニオン性mRNAを封入するための、三級または四級アミンを有するイオン化可能またはカチオン性の脂質またはポリマー材料;(2)細胞膜中の脂質に似ている、双性イオン性脂質(例えば、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン[DOPE]);(3)LNPの脂質二重層を安定化するための、コレステロール;および(4)ナノ粒子に水和層を与え、コロイド安定性を改善し、タンパク質吸収を低下させるための、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質で構成されている。
一部の実施形態では、多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドは、カチオン性またはイオン化可能脂質および脂質様作用剤(lipid-like agent)を有する製剤により送達される。一部の実施形態では、カチオン性脂質は、アルキル化四級(quarternary)アンモニウム基を有し、そのカチオン性の性質をpH非依存的な形で保持する。一部の実施形態では、脂質は、イオン化可能である(例えば、pHが低減するにつれて、遊離アミンのプロトン化により正電荷を獲得する)。一部の実施形態では、カチオン性脂質は、N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)を含む。一部の実施形態では、イオン化可能脂質は、Dlin-MC3-DMA(MC3)を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドは、ポリマー材料を有する製剤により送達される。一部の実施形態では、ポリマー材料は、脂肪鎖により改変された低分子量ポリエチレンイミン(PEI)を含む。一部の実施形態では、ポリマー材料は、脂肪鎖により改変されたポリ(グリコアミドアミン)ポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリマー材料は、ポリ(β-アミノ)エステル(PBAE)を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドは、デンドリマー(例えば、ポリアミドアミン(PAMAM)またはポリプロピレンイミン(polypropylenimine)に基づくデンドリマー)または細胞透過性ペプチド(CPP)を有する製剤により送達される。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、CPPと共有結合により連結されている。
多特異性抗体の例
一部の実施形態では、多特異性抗体は、BCMA×CD3二特異性抗体、GPRC5D×CD3二特異性抗体、CD33×CD3二特異性抗体、CD19×CD3二特異性抗体、CD123×CD3二特異性抗体、PSMA×CD3二特異性抗体またはTMEFF2×CD3二特異性抗体である。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、BCMA×CD3二特異性抗体、GPRC5D×CD3二特異性抗体、CD33×CD3二特異性抗体、CD19×CD3二特異性抗体、CD123×CD3二特異性抗体、PSMA×CD3二特異性抗体またはTMEFF2×CD3二特異性抗体である。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、BCMA×CD3二特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、GPRC5D×CD3二特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、CD33×CD3二特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、CD19×CD3二特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、CD123×CD3二特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、PSMA×CD3二特異性抗体である。一部の実施形態では、多特異性抗体は、TMEFF2×CD3二特異性抗体である。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、CD3イプシロン(CDR)、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195またはNKG2Cに結合する。
一部の実施形態では、CD19に結合する多特異性抗体は、ブリナツモマブ、アキシカブタゲンシロルユーセル、チサゲンレクルユーセル-t、イネビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル(lisocabtagene maraleucel)、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、ロンカスツキシマブテシリン(loncastuximabtesirine)、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Sen1-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Sen1_1904A、Sen11904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007FまたはGC-022のCD19結合ドメインを含む。
一部の実施形態では、CD19に結合する多特異性抗体は、ブリナツモマブ、アキシカブタゲンシロルユーセル、チサゲンレクルユーセル-t、イネビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、ロンカスツキシマブテシリン、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Sen1-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Sen1_1904A、Sen1_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007FまたはGC-022を含む。
一部の実施形態では、本開示において使用される多特異性抗体は、ブリナツモマブである。ブリナツモマブは、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)クラスのCD19/CD3-二特異性抗体構築物であり、配列番号34のアミノ酸配列を含む:
DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSSGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHHHHHH
(配列番号34)。
DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSSGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHHHHHH
(配列番号34)。
ブリナツモマブのCD19結合領域は、以下のCDRを含む:
CDRL1: QSVDYDGDSY(配列番号35)
CDRL2: DAS(配列番号36)
CDRL3: QQSTEDPWT(配列番号37)
CDRH1: GYAFSSYW(配列番号38)
CDRH2: IWPGDGDT(配列番号39)
CDRH3: ARRETTTVGRYYYAMDY(配列番号40)
CDRL1: QSVDYDGDSY(配列番号35)
CDRL2: DAS(配列番号36)
CDRL3: QQSTEDPWT(配列番号37)
CDRH1: GYAFSSYW(配列番号38)
CDRH2: IWPGDGDT(配列番号39)
CDRH3: ARRETTTVGRYYYAMDY(配列番号40)
ブリナツモマブのCD3結合領域は、以下のCDRを含む:
CDRH1: GYTFTRYT(配列番号41)
CDRH2: INPSRGYT(配列番号42)
CDRH3: ARYYDDHYCLDY(配列番号43)
CDRL1: SSVSY(配列番号44)
CDRL2: DTS(配列番号45)
CDRL3: QQWSSNP(配列番号46)
CDRH1: GYTFTRYT(配列番号41)
CDRH2: INPSRGYT(配列番号42)
CDRH3: ARYYDDHYCLDY(配列番号43)
CDRL1: SSVSY(配列番号44)
CDRL2: DTS(配列番号45)
CDRL3: QQWSSNP(配列番号46)
一部の実施形態では、多特異性抗体は、配列番号35~40に従ったCDRを含むCD19結合領域および/または配列番号41~46に従ったCDRを含むCD3結合領域を含む、CD19×CD3二特異性抗体である。一部の実施形態では、CD19×CD3二特異性抗体は、CD19×CD3 BiTEである。
方法
本開示の様々な実施形態は、ベクター(例えば、非ウイルスベクターまたはウイルスベクター)形質導入のエンハンサーとして多特異性抗体を使用する方法を提供する。一部の実施形態では、多特異性抗体は、in vivoでのがんまたは血液悪性腫瘍の遺伝子治療および/または処置用に設計されたベクターなどのベクターの細胞形質導入を容易にする。一部の実施形態では、多特異性抗体およびベクターの両方が、in vivoで投与される。様々な実施形態では、多特異性抗体は、ウイルスベクターの投与の前に、それと併せてまたはその後に投与することができる。
本開示の様々な実施形態は、ベクター(例えば、非ウイルスベクターまたはウイルスベクター)形質導入のエンハンサーとして多特異性抗体を使用する方法を提供する。一部の実施形態では、多特異性抗体は、in vivoでのがんまたは血液悪性腫瘍の遺伝子治療および/または処置用に設計されたベクターなどのベクターの細胞形質導入を容易にする。一部の実施形態では、多特異性抗体およびベクターの両方が、in vivoで投与される。様々な実施形態では、多特異性抗体は、ウイルスベクターの投与の前に、それと併せてまたはその後に投与することができる。
一部の実施形態では、多特異性抗体およびベクターは、疾患、障害または状態を処置および/または予防するために、対象に投与される。一部の実施形態では、多特異性抗体およびベクターは、研究および/または薬物開発目的で、対象に投与される。
効果
一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、免疫細胞の活性化をもたらす。一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、免疫細胞および特異的抗原を発現する細胞の両方への多特異性抗体の結合によって媒介される。
一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、免疫細胞の活性化をもたらす。一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、免疫細胞および特異的抗原を発現する細胞の両方への多特異性抗体の結合によって媒介される。
一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、1種または複数種の細胞マーカーのレベルによって測定される。一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、1種または複数種の細胞マーカーが陽性である免疫細胞のパーセンテージによって測定される。一部の実施形態では、免疫細胞は、T細胞(Tリンパ球)またはNK細胞である。一部の実施形態では、免疫細胞は、CD4+T細胞またはCD8+T細胞である。一部の実施形態では、1種または複数種の細胞マーカーは、CD71、CD25、CD69、Ki67およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、CD71陽性である免疫細胞のパーセンテージによって測定される。一部の実施形態では、多特異性抗体の投与は、CD71+免疫細胞のパーセンテージを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%増加させる。一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、免疫細胞の表面上に発現されるCD71のレベルによって測定される。一部の実施形態では、多特異性抗体の投与は、免疫細胞の表面上に発現されるCD71のレベルを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍または少なくとも10倍増加させる。
一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、CD25陽性である免疫細胞のパーセンテージによって測定される。一部の実施形態では、多特異性抗体の投与は、CD25+免疫細胞のパーセンテージを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%増加させる。一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、免疫細胞の表面上に発現されるCD25のレベルによって測定される。一部の実施形態では、多特異性抗体の投与は、免疫細胞の表面上に発現されるCD25のレベルを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍または少なくとも10倍増加させる。
一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、CD69陽性である免疫細胞のパーセンテージによって測定される。一部の実施形態では、多特異性抗体の投与は、CD69+免疫細胞のパーセンテージを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%増加させる。一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、免疫細胞の表面上に発現されるCD69のレベルによって測定される。一部の実施形態では、多特異性抗体の投与は、免疫細胞の表面上に発現されるCD69のレベルを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍または少なくとも10倍増加させる。
一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、Ki67陽性である免疫細胞のパーセンテージによって測定される。一部の実施形態では、多特異性抗体の投与は、Ki67+免疫細胞のパーセンテージを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%増加させる。一部の実施形態では、免疫細胞の活性化は、免疫細胞の表面上に発現されるKi67のレベルによって測定される。一部の実施形態では、多特異性抗体の投与は、免疫細胞の表面上に発現されるKi67のレベルを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍または少なくとも10倍増加させる。
一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、ベクターの形質導入を受け易いおよび/または容易に受け入れる免疫細胞の増加をもたらす。
一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、免疫細胞の活発な増殖をもたらす。一部の実施形態では、免疫細胞の増殖は、ベクターによる形質導入の数および/またはそれに対する感受性を増加させる。
一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、G0期の免疫細胞(例えば、T細胞)の数の減少および/または非G0期の免疫細胞(例えば、T細胞)の数の増加をもたらす。
一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、ベクターの形質導入に対して代謝適応状態にある免疫細胞の数および/またはパーセンテージを増加させる。
一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、リンパ節における免疫細胞の蓄積をもたらす。一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、腫瘍部位における免疫細胞の蓄積をもたらす。
一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、標的免疫細胞へのベクター(例えば、ウイルス粒子)の進入を容易にする。一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、ベクター粒子の感染力価を増強する。一部の実施形態では、対象における多特異性抗体の投与は、免疫細胞によるベクター粒子の細胞取込みを増加させる。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体である。一部の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。一部の実施形態では、免疫細胞は、T細胞である。一部の実施形態では、本明細書における免疫細胞は、多特異性抗体の少なくとも1個の抗原特異的結合ドメインによって認識され得る、in vivoにおける免疫細胞のサブセットである。一部の実施形態では、免疫細胞は、リンパ節に存する。
投与スケジュール
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、Tリンパ球(例えば、初代ヒトTリンパ球)の形質導入(例えば、レトロウイルス形質導入、例えば、レンチウイルス形質導入)は、本明細書に開示されている期間のいずれかにわたる、ベクターの対象への投与の前に、それと併せてもしくはその後に、多特異性抗体を対象へ投与すること、またはこれらのいずれかの組合せにより増強され得る。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、Tリンパ球(例えば、初代ヒトTリンパ球)の形質導入(例えば、レトロウイルス形質導入、例えば、レンチウイルス形質導入)は、本明細書に開示されている期間のいずれかにわたる、ベクターの対象への投与の前に、それと併せてもしくはその後に、多特異性抗体を対象へ投与すること、またはこれらのいずれかの組合せにより増強され得る。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、ベクターが投与される前に投与される。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ベクターが投与される約0.5時間、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約6時間、約9時間、約12時間、約16時間、約20時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日もしくは約7日またはそれよりも前に投与される。一部の実施形態では、多特異性抗体および/またはベクターが、繰り返し投与される場合、ここに列挙されている時間間隔は、多特異性抗体の最後の投与とベクターの最初の投与との間の間隔に基づいて計算される。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、ベクターが投与された後に投与される。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ベクターが投与されてから約0.5時間、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約6時間、約9時間、約12時間または約16時間後に投与される。一部の実施形態では、多特異性抗体および/またはベクターが、繰り返し投与される場合、ここに列挙されている時間間隔は、ベクターの最後の投与と多特異性抗体の最初の投与との間の間隔に基づいて計算される。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、ベクターと併せて投与される。用語「併せて」は、本明細書で使用される場合、正確に同時での治療剤の投与に限定されず、むしろ、多特異性抗体およびベクターが、標的細胞に一緒に作用することができるように、順番にかつ時間間隔内に対象および/または細胞に投与されることを意味する。例えば、各薬剤は、所望の治療または予防効果をもたらすように、十分に近い時間内に、例えば、約10分以内、約20分以内、約30分以内、約60分以内、約2時間以内、約3時間以内、約6時間以内、約12時間以内または約24時間以内に投与することができる。各薬剤は、任意の適切な形態でかつ任意の適した経路によって、別々に対象に投与することができる。並行投与の各薬剤は、同じ医薬において(同時に)、任意の順序で次々にまたは任意の順序で逐次に投与される別々の医薬において投与することができる。
一部の実施形態では、多特異性抗体および/またはベクターが、繰り返し投与される場合、多特異性抗体の少なくとも1回の投与は、ベクターの少なくとも1回の投与と併せて行う。一部の実施形態では、ベクターの最初のまたは唯一の投与は、多特異性抗体の最後のまたは唯一の投与と併せて行う。一部の実施形態では、多特異性抗体の最初のまたは唯一の投与は、ベクターの最後のまたは唯一の投与と併せて行う。一部の実施形態では、多特異性抗体の各投与は、ベクターの投与と併せて行う。一部の実施形態では、ベクターの各投与は、多特異性抗体の投与と併せて行う。
本開示は、ベクターの形質導入効率を改善する1種または複数種の追加の薬剤を、本明細書に記載されている多特異性抗体およびベクターと組み合わせて使用することができることをさらに企図する。また、1種または複数種の追加の薬剤は、多特異性抗体および/またはベクターの対象への投与の前に、それと併せてまたはその後に投与することができる。
投与量
ベクター投与量
ベクターを使用して、任意の有効投与量で、in vivoで細胞を感染させることができる。一部の実施形態では、ベクターは、治療を必要とする細胞、組織、臓器または対象への直接の注射により、in vivoで対象に投与される。
ベクター投与量
ベクターを使用して、任意の有効投与量で、in vivoで細胞を感染させることができる。一部の実施形態では、ベクターは、治療を必要とする細胞、組織、臓器または対象への直接の注射により、in vivoで対象に投与される。
ウイルスベクターは、ウイルス力価(TU/mL)に従って送達することもできる。直接注射されるレンチウイルスの量は、総TUによって決定され、部位に実施可能に注射され得る体積、および注射される組織の型の両方に基づいて変動し得る。一部の実施形態では、注射1回当たり約1×105~1×106、約1×105~1×107、1×105~1×107、約1×106~1×109、約1×107~1×1010、約1×107~1×1011もしくは約1×109~1×1011またはそれよりも多い送達されるウイルス力価を使用することができる。一部の実施形態では、注射1回当たり約1×106~1×107、約1×106~1×108、1×106~1×109、約1×107~1×1010、約1×108~1×1011、約1×108~1×1012もしくは約1×1010~1×1012またはそれよりも多い送達されるウイルス力価を使用することができる。例えば、脳注射部位は、非常に少ない体積のウイルスが注射されることしか許容しない場合があるため、高力価プレップが好まれ、注射1回当たり約1×106~1×107、約1×106~1×108、1×106~1×109、約1×107~1×1010、約1×108~1×1011、約1×108~1×1012もしくは約1×1010~1×1012またはそれよりも多いTUを使用することができる。しかし、全身送達は、はるかにより多いTUを適応することができ、約1×108、約1×109、約1×1010、約1×1011、約1×1012、約1×1013、約1×1014または約1×1015の負荷を送達することができる。
一部の実施形態では、ベクターは、対象の総体重1キログラム(vg)当たり約1×1012~5×1014の間のベクターゲノム(vg)のベクター(vg/kg)の用量で投与される。一部の実施形態では、ベクターは、約1×1013~5×1014vg/kgの間の用量で投与される。一部の実施形態では、ベクターは、約5×1013~3×1014vg/kgの間の用量で投与される。一部の実施形態では、ベクターは、約5×1013~1×1014vg/kgの間の用量で投与される。一部の実施形態では、ベクターは、約1×1012vg/kg未満、約3×1012vg/kg未満、約5×1012vg/kg未満、約7×1012vg/kg未満、約1×1013vg/kg未満、約3×1013vg/kg未満、約5×1013vg/kg未満、約7×1013vg/kg未満、約1×1014vg/kg未満、約3×1014vg/kg未満、約5×1014vg/kg未満、約7×1014vg/kg未満、約1×1015vg/kg未満、約3×1015vg/kg未満、約5×1015vg/kg未満または約7×1015vg/kg未満の用量で投与される。
一部の実施形態では、ベクターは、対象の総体重1キログラム(vp)当たり約1×1012~5×1014の間のベクター粒子(vp)のベクター(vp/kg)の用量で投与される。一部の実施形態では、ベクターは、約1×1013~5×1014vp/kgの間の用量で投与される。一部の実施形態では、ベクターは、約5×1013~3×1014vp/kgの間の用量で投与される。一部の実施形態では、ベクターは、約5×1013~1×1014vp/kgの間の用量で投与される。一部の実施形態では、ベクターは、約1×1012vp/kg未満、約3×1012vp/kg未満、約5×1012vp/kg未満、約7×1012vp/kg未満、約1×1013vp/kg未満、約3×1013vp/kg未満、約5×1013vp/kg未満、約7×1013vp/kg未満、約1×1014vp/kg未満、約3×1014vp/kg未満、約5×1014vp/kg未満、約7×1014vp/kg未満、約1×1015vp/kg未満、約3×1015vp/kg未満、約5×1015vp/kg未満または約7×1015vp/kg未満の用量で投与される。
抗体投与量およびタイミング
疾患または障害(例えば、血液悪性腫瘍などのがん)を有する対象に与えられる多特異性抗体(例えば、二特異性抗体)の用量は、本明細書に記載されているベクター形質導入効率の改善に十分である(「有効量」)。細胞における細胞傷害性または他の二次的治療効果の誘導に十分な多特異性抗体の用量を使用することができるが、より好ましくは、特に、非標的細胞(例えば、CD3×CD19二特異性のためのB細胞)が、非悪性細胞であるか、または形質導入後に生成されることが標的免疫細胞(例えば、T細胞)の治療効果にとって望ましい細胞である場合、低下した用量が使用される。一部の実施形態では、選択される用量は、単独療法において使用される多特異性抗体の用量の10分の1、100分の1、1000分の1、5000分の1または10000分の1である。一部の実施形態では、用量は、約5μg~約10mg/kg、例えば、約0.005mg~約3mg/kgもしくは約0.5mg~約2.5mg/kg、または約0.4mg/kg、約0.8mg/kg、約1.6mg/kgもしくは約2.4mg/kgの抗体を含む。適した用量は、例えば、約0.01、0.02、0.05、0.07、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0または10.0mg/kgを含む。一部の実施形態では、用量は、約0.05μg~約1mg/kg、例えば、約0.5μg~約0.30mg/kgもしくは約0.005mg~約0.25mg/kg、または約0.04mg/kg、約0.08mg/kg、約0.16mg/kgもしくは約0.24mg/kgの抗体を含む。適した用量は、例えば、約0.001、0.002、0.005、0.007、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.01、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.02、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09または0.1mg/kgを含む。
疾患または障害(例えば、血液悪性腫瘍などのがん)を有する対象に与えられる多特異性抗体(例えば、二特異性抗体)の用量は、本明細書に記載されているベクター形質導入効率の改善に十分である(「有効量」)。細胞における細胞傷害性または他の二次的治療効果の誘導に十分な多特異性抗体の用量を使用することができるが、より好ましくは、特に、非標的細胞(例えば、CD3×CD19二特異性のためのB細胞)が、非悪性細胞であるか、または形質導入後に生成されることが標的免疫細胞(例えば、T細胞)の治療効果にとって望ましい細胞である場合、低下した用量が使用される。一部の実施形態では、選択される用量は、単独療法において使用される多特異性抗体の用量の10分の1、100分の1、1000分の1、5000分の1または10000分の1である。一部の実施形態では、用量は、約5μg~約10mg/kg、例えば、約0.005mg~約3mg/kgもしくは約0.5mg~約2.5mg/kg、または約0.4mg/kg、約0.8mg/kg、約1.6mg/kgもしくは約2.4mg/kgの抗体を含む。適した用量は、例えば、約0.01、0.02、0.05、0.07、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0または10.0mg/kgを含む。一部の実施形態では、用量は、約0.05μg~約1mg/kg、例えば、約0.5μg~約0.30mg/kgもしくは約0.005mg~約0.25mg/kg、または約0.04mg/kg、約0.08mg/kg、約0.16mg/kgもしくは約0.24mg/kgの抗体を含む。適した用量は、例えば、約0.001、0.002、0.005、0.007、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.01、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.02、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09または0.1mg/kgを含む。
多特異性抗体の固定された単位用量、例えば、約1、2、5、10、20、50、100、200、500もしくは1000mgを与えることもでき、または用量は、患者の表面積、例えば、約500、400、300、250、200、100、50、20、10、5、2もしくは1mg/m2に基づくことができる。一部の実施形態では、多特異性抗体の固定された単位用量は、例えば、約0.1、0.2、0.5、0.1、0.2、0.5、0.1、0.2、0.5もしくは1mgであるか、または用量は、患者の表面積、例えば、約50、40、30、25、20、10、5、2、1、0.5、0.2もしくは0.1mg/m2に基づくことができる。一部の実施形態では、多特異性抗体の固定された単位用量は、例えば、約0.01、0.02、0.05、0.01、0.02、0.05、0.01、0.02、0.05もしくは0.1mgであるか、または用量は、患者の表面積、例えば、約5、4、3、2.5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02もしくは0.01mg/m2に基づくことができる。
多特異性抗体は、ベクター(例えば、ウイルスベクター)の投与の前に、その間にまたはその後に投与することができる。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ベクターの1週間、7日、6日、5日、4日、3日、2日または1日前に投与される。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ベクターの投与の1~4時間もしくは4~8時間、または約1時間、約2時間、約3時間もしくは約4時間前に投与される。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ベクターの投与と併せて投与される。一部の実施形態では、多特異性抗体は、ベクターの後に(例えば、ベクターの1~4時間、1~8時間または1日後に)投与される。
使用されている現在の治療における多特異性抗体は一般に、繰り返し(すなわち、毎週、隔週(bi-weekly)または毎月のスケジュールで)投与されるが、本開示の方法において、多特異性抗体は、わずか1回、2回または3回投与することができる。特定の実施形態では、多特異性抗体の投与は、正確に1度行われる。同様に言えば、多特異性抗体の単一の注射が、ベクターの投与の前にまたはそれと併せて投与される。ベクターの繰り返される投与が望まれる場合、ベクターによる処置が行われるたびに、多特異性抗体のための投与プロトコールを繰り返すことを選ぶことができる。
投与経路
一部の実施形態では、ベクターは、非経口、静脈内、筋肉内、皮下(subcutanous)、腫瘍内およびリンパ内からなる群から選択される経路により投与される。一部の実施形態では、ベクターは、複数回投与される。一部の実施形態では、ベクターは、ベクターのリンパ内注射によって投与される。一部の実施形態では、ベクターは、腫瘍部位(すなわち、腫瘍内)へのベクターの注射によって投与される。一部の実施形態では、ベクターは、皮下投与される。一部の実施形態では、ベクターは、全身的に投与される。一部の実施形態では、ベクターは、静脈内投与される。一部の実施形態では、ベクターは、動脈内投与される。一部の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。
一部の実施形態では、ベクターは、非経口、静脈内、筋肉内、皮下(subcutanous)、腫瘍内およびリンパ内からなる群から選択される経路により投与される。一部の実施形態では、ベクターは、複数回投与される。一部の実施形態では、ベクターは、ベクターのリンパ内注射によって投与される。一部の実施形態では、ベクターは、腫瘍部位(すなわち、腫瘍内)へのベクターの注射によって投与される。一部の実施形態では、ベクターは、皮下投与される。一部の実施形態では、ベクターは、全身的に投与される。一部の実施形態では、ベクターは、静脈内投与される。一部の実施形態では、ベクターは、動脈内投与される。一部の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内およびリンパ内からなる群から選択される経路により投与される。一部の実施形態では、抗体は、複数回投与される。一部の実施形態では、抗体は、抗体のリンパ内注射によって投与される。一部の実施形態では、抗体は、腫瘍部位(すなわち、腫瘍内)への抗体の注射によって投与される。一部の実施形態では、抗体は、皮下投与される。一部の実施形態では、抗体は、全身的に投与される。一部の実施形態では、抗体は、静脈内投与される。一部の実施形態では、抗体は、動脈内投与される。一部の実施形態では、抗体は、二特異性抗体である。
多特異性抗体およびそれ(the)は、同じ投与様式を共有する必要はなく、例えば、第1の薬剤(例えば、抗体)は、体系的に(systematically)投与することができ、一方、第2の薬剤(例えば、ベクター)は、リンパ内投与することができる。
形質導入効率
一部の実施形態では、多特異性抗体を使用する本開示の組成物および方法は、そのような多特異性抗体を使用しないウイルスベクターの形質導入効率と比較して、ウイルスベクターの形質導入効率を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%またはそれよりも多く増加させることができる。
一部の実施形態では、多特異性抗体を使用する本開示の組成物および方法は、そのような多特異性抗体を使用しないウイルスベクターの形質導入効率と比較して、ウイルスベクターの形質導入効率を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%またはそれよりも多く増加させることができる。
一部の実施形態では、多特異性抗体を使用する本開示の組成物および方法は、そのような多特異性抗体を使用しないウイルスベクターの形質導入効率と比較して、ウイルスベクターの形質導入効率を、少なくとも約1倍、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約5倍、少なくとも約7倍、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約30倍、少なくとも約50倍、少なくとも約70倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約300倍、少なくとも約500倍、少なくとも約700倍、少なくとも約1000倍またはそれよりも多く増加させることができる。
コンビナトリアル治療
本開示は、ベクターの形質導入効率を改善する1種または複数種の追加の薬剤を、本明細書に記載されている多特異性抗体およびベクターと組み合わせて使用することができることをさらに企図する。
本開示は、ベクターの形質導入効率を改善する1種または複数種の追加の薬剤を、本明細書に記載されている多特異性抗体およびベクターと組み合わせて使用することができることをさらに企図する。
一部の実施形態では、本方法は、対象に1種または複数種の抗がん治療を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、1種または複数種の抗がん治療は、自家幹細胞移植(ASCT)、放射線照射、外科手術、化学療法剤、免疫調節剤および標的化がん療法からなる群から選択される。
一部の実施形態では、1種または複数種の抗がん治療は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロツズマブ(elotozumab)、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ(bafetinib)、サラカチニブ(saracatinib)、トザセルチブ(tozasertib)もしくはダヌセルチブ(danusertib)、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド、6-チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素およびオールトランスレチノイン酸、またはこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ベクター
ベクターは、ウイルスまたは非ウイルスベクターであり得る。例示的な非ウイルスベクターとしては、例えば、ネイキッドDNA、カチオン性リポソーム複合体、カチオン性ポリマー複合体、カチオン性リポソーム-ポリマー複合体およびエキソソームが挙げられる。ウイルスベクターの例としては、これらに限定されないが、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクターおよびアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む。
ベクターは、ウイルスまたは非ウイルスベクターであり得る。例示的な非ウイルスベクターとしては、例えば、ネイキッドDNA、カチオン性リポソーム複合体、カチオン性ポリマー複合体、カチオン性リポソーム-ポリマー複合体およびエキソソームが挙げられる。ウイルスベクターの例としては、これらに限定されないが、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクターおよびアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む。
一部の実施形態では、ベクターは、ポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、少なくとも1種の治療ポリペプチドをコードする。用語「治療ポリペプチド」は、治療的使用のために開発中の、または治療的使用のために開発されたポリペプチドを指す。一部の実施形態では、治療ポリペプチドは、治療的使用のために標的細胞(例えば、宿主T細胞)において発現される。一部の実施形態では、治療ポリペプチドは、T細胞受容体、キメラ抗原受容体またはサイトカイン受容体を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されているベクターは、レトロウイルスベクターである。一部の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。一部の実施形態では、ベクターは、アデノ随伴ウイルスベクターである。
ウイルスベクターという用語は、核酸を細胞に移入することができるベクターもしくはウイルス粒子、または移入される核酸それ自体のいずれかを指すことができる。ウイルスベクターは、主としてウイルスに由来する、構造的および/または機能的遺伝要素を含有する。用語「レトロウイルスベクター」は、主としてレトロウイルスに由来する、構造的および機能的遺伝要素を含有するウイルスベクターまたはその部分を指す。用語「レンチウイルスベクター」は、主としてレンチウイルスに由来する、LTRを含む、構造的および機能的遺伝要素を含有するウイルスベクターまたはその部分を指す。用語「ハイブリッド」は、例えば、レンチウイルス配列および非レンチウイルスウイルス配列の両方のレトロウイルス配列を含有する、ベクター、LTRまたは他の核酸を指す。一部の実施形態では、ハイブリッドベクターは、逆転写、複製、組込みおよび/またはパッケージングのためのレトロウイルス配列、例えば、レンチウイルス配列を含むベクターまたは移入プラスミドを指す。
ベクター型
レトロウイルスベクター
レトロウイルスは、レンチウイルス、ガンマ-レトロウイルス(retrovirues)およびアルファ-レトロウイルスを含み、これらのそれぞれは、当技術分野で公知の方法を使用して、ポリヌクレオチドの細胞への送達に使用することができる。レンチウイルスは、共通レトロウイルス遺伝子gag、polおよびenvに加えて、調節または構造的機能を有する他の遺伝子を含有する、複雑レトロウイルスである。より高い複雑性は、ウイルスが、潜伏感染の経過におけるように、その生活環をモジュレートすることを可能にする。例示的なレンチウイルスとしては、これらに限定されないが、HIV(HIV 1型およびHIV 2型を含むヒト免疫不全ウイルス);ビスナ・マエディウイルス(VMV)ウイルス;ヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV);ウマ伝染性貧血ウイルス(EIAV);ネコ免疫不全ウイルス(FIV);ウシ免疫不全ウイルス(BIV);およびサル免疫不全ウイルス(SIV)が挙げられる。一部の実施形態では、骨格は、HIVに基づくベクター骨格(すなわち、HIVシス作用性配列エレメント)である。レトロウイルスベクターは、HIVビルレンス遺伝子を多重弱毒化することにより生成されており、例えば、遺伝子env、vif、vpr、vpuおよびnefが欠失され、ベクターを生物学的に安全にする。
レトロウイルスベクター
レトロウイルスは、レンチウイルス、ガンマ-レトロウイルス(retrovirues)およびアルファ-レトロウイルスを含み、これらのそれぞれは、当技術分野で公知の方法を使用して、ポリヌクレオチドの細胞への送達に使用することができる。レンチウイルスは、共通レトロウイルス遺伝子gag、polおよびenvに加えて、調節または構造的機能を有する他の遺伝子を含有する、複雑レトロウイルスである。より高い複雑性は、ウイルスが、潜伏感染の経過におけるように、その生活環をモジュレートすることを可能にする。例示的なレンチウイルスとしては、これらに限定されないが、HIV(HIV 1型およびHIV 2型を含むヒト免疫不全ウイルス);ビスナ・マエディウイルス(VMV)ウイルス;ヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV);ウマ伝染性貧血ウイルス(EIAV);ネコ免疫不全ウイルス(FIV);ウシ免疫不全ウイルス(BIV);およびサル免疫不全ウイルス(SIV)が挙げられる。一部の実施形態では、骨格は、HIVに基づくベクター骨格(すなわち、HIVシス作用性配列エレメント)である。レトロウイルスベクターは、HIVビルレンス遺伝子を多重弱毒化することにより生成されており、例えば、遺伝子env、vif、vpr、vpuおよびnefが欠失され、ベクターを生物学的に安全にする。
例示的なレンチウイルスベクターは、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Naldini et al. (1996) Science 272:263-7;Zufferey et al. (1998) J.Virol. 72:9873-9880;Dull et al. (1998) J. Virol. 72:8463-8471;米国特許第6,013,516号;および米国特許第5,994,136号に記載されているレンチウイルスベクターを含む。一般に、これらのベクターは、ベクターを含有する細胞の選択のための、外来性核酸をレンチウイルス粒子に取り込むための、および核酸の標的細胞への移入のための必須配列を保有するように構成されている。
一般的に使用されているレンチウイルスベクター系は、いわゆる第三世代系である。第三世代レンチウイルスベクター系は、4種のプラスミドを含む。「移入プラスミド」は、レンチウイルスベクター系によって標的細胞に送達されるポリヌクレオチド配列をコードする。移入プラスミドは一般に、宿主ゲノムへの移入プラスミド配列の組込みを容易にする長鎖末端反復配列(LTR)の配列によって挟まれた、目的の1種または複数種の導入遺伝子配列を有する。安全性の理由から、移入プラスミドは一般に、結果として生じるベクターの複製能力をなくすように設計されている。例えば、移入プラスミドは、宿主細胞における感染性粒子の生成に必要な遺伝要素を欠く。加えて、移入プラスミドは、ウイルスを「自己不活型」(SIN)にする、3’LTRの欠失により設計することができる。Dull et al. (1998) J. Virol. 72:8463-71;Miyoshi et al. (1998) J.Virol. 72:8150-57を参照されたい。ウイルス粒子は、3’非翻訳領域(UTR)および5’UTRを含むこともできる。UTRは、レトロウイルス粒子による細胞の接触後に、細胞へのプロウイルスゲノムのパッケージング、逆転写および組込みを支持するレトロウイルス調節エレメントを含む。
第三世代系は、一般に、2種の「パッケージングプラスミド」および1種の「エンベローププラスミド」も含む。「エンベローププラスミド」は一般に、プロモーターに機能的に連結されたEnv遺伝子をコードする。例示的な第三世代系において、Env遺伝子は、VSV-Gであり、プロモーターは、CMVプロモーターである。第三世代系は、さらなる安全性特色として、2種のパッケージングプラスミドを使用し、そのうち一方は、gagおよびpolをコードし、他方は、revをコードする - いわゆる第二世代系の単一のパッケージングプラスミドを上回る改善である。より安全ではあるが、第三世代系は、更に別のプラスミドの追加が原因で、使用がより煩雑となり、より低いウイルス力価をもたらす場合がある。例示的なパッキング(packing)プラスミドは、pMD2.G、pRSV-rev、pMDLG-pRREおよびpRRL-GOIを限定することなく含む。
多くのレトロウイルスベクター系は、「パッケージング細胞系」の使用に頼る。一般に、パッケージング細胞系は、移入プラスミド、パッケージングプラスミド(複数可)およびエンベローププラスミドが細胞に導入された場合に、その細胞が感染性レトロウイルス粒子を産生することができる、細胞系である。トランスフェクションまたは電気穿孔を含む、細胞にプラスミドを導入する様々な方法を使用することができる。一部の事例では、パッケージング細胞系は、レトロウイルス粒子へのレトロウイルスベクター系の高効率パッケージングに適応される。
本明細書で使用される場合、用語「レトロウイルスベクター」または「レンチウイルスベクター」は、異種タンパク質(例えば、キメラ抗原受容体)をコードするポリヌクレオチド、1種または複数種のカプシドタンパク質、および標的細胞へのポリヌクレオチドの形質導入に必要な他のタンパク質を含むウイルス粒子を指す。レトロウイルス粒子およびレンチウイルス粒子は一般に、RNAゲノム(移入プラスミドに由来する)、Envタンパク質が包埋された脂質二重層エンベロープ、ならびにインテグラーゼ、プロテアーゼおよびマトリックスタンパク質を含む他のアクセサリータンパク質を含む。
レトロウイルスまたはレンチウイルスベクター系のex vivo効率は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)によるなど、ベクターコピー数(VCN)もしくはベクターゲノム(vg)の測定、または1ミリリットル当たりの感染単位(IU/mL)で表すウイルスの力価を含む、当技術分野で公知の様々な仕方で評価することができる。例えば、力価は、Humbert et al. Development of Third-generation Cocal EnvelopeProducer Cell Lines for Robust Retroviral Gene Transfer into Hematopoietic StemCells and T-cells. Molecular Therapy 24:1237-1246 (2016)に記載されている通り、培養腫瘍細胞系HT1080において行われる機能アッセイを使用して評価することができる。力価が、絶えず分裂している培養細胞系において評価される場合、刺激は要求されず、したがって、測定される力価は、レトロウイルス粒子の表面操作によって影響されない。レトロウイルスベクター系の効率を評価するための他の方法は、Gaerertset al. Comparison of retroviral vector titration methods. BMC Biotechnol. 6:34(2006)に提供される。
一部の実施形態では、本開示のレトロウイルス粒子および/またはレンチウイルス粒子は、ハプテンに特異的に結合する受容体をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ハプテンに特異的に結合する受容体をコードする配列は、プロモーターに機能的に連結される。例示的なプロモーターとしては、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、CAGプロモーター、SV40プロモーター、SV40/CD43プロモーターおよびMNDプロモーターを限定することなく含む。
一部の実施形態では、レトロウイルス粒子は、形質導入エンハンサーを含む。一部の実施形態では、レトロウイルス粒子は、T細胞活性化因子タンパク質をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、レトロウイルス粒子は、ハプテン結合受容体をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、レトロウイルス粒子は、タグ付けタンパク質を含む。
一部の実施形態では、レトロウイルス粒子のそれぞれは、5’から3’への順序で:(i)5’長鎖末端反復配列(LTR)または非翻訳領域(UTR)、(ii)プロモーター、(iii)ハプテンに特異的に結合する受容体をコードする配列、および(iv)3’LTRまたはUTRを含むポリヌクレオチドを含む。
一部の実施形態では、レトロウイルス粒子は、宿主細胞形質導入を可能にする、標的宿主細胞上のリガンドに結合する細胞表面受容体を含む。ウイルスベクターは、シュードタイプ化ウイルスベクターをもたらす、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質を含むことができる。例えば、ウイルスエンベロープ糖タンパク質は、RD114、またはそのバリアントの1種、VSV-G、テナガザル白血病ウイルス(GALV)に由来することができるか、またはアンホトロピックエンベロープ、麻疹エンベロープもしくはヒヒレトロウイルスエンベロープ糖タンパク質である。一部の実施形態では、細胞表面受容体は、コカル株由来のVSV Gタンパク質またはその機能性バリアントである。一部の実施形態では、ウイルス融合糖タンパク質は、配列番号33(コカルGタンパク質)のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ウイルス融合糖タンパク質は、配列番号33(コカルGタンパク質)に対して、少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ウイルス融合糖タンパク質は、下記の通りの配列番号33(コカルGタンパク質)に対して、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む:
NFLLLTFIVLPLCSHAKFSIVFPQSQKGNWKNVPSSYHYCPSSSDQNWHNDLLGITMKVKMPKTHKAIQADGWMCHAAKWITTCDFRWYGPKYITHSIHSIQPTSEQCKESIKQTKQGTWMSPGFPPQNCGYATVTDSVAVVVQATPHHVLVDEYTGEWIDSQFPNGKCETEECETVHNSTVWYSDYKVTGLCDATLVDTEITFFSEDGKKESIGKPNTGYRSNYFAYEKGDKVCKMNYCKHAGVRLPSGVWFEFVDQDVYAAAKLPECPVGATISAPTQTSVDVSLILDVERILDYSLCQETWSKIRSKQPVSPVDLSYLAPKNPGTGPAFTIINGTLKYFETRYIRIDIDNPIISKMVGKISGSQTERELWTEWFPYEGVEIGPNGILKTPTGYKFPLFMIGHGMLDSDLHKTSQAEVFEHPHLAEAPKQLPEEETLFFGDTGISKNPVELIEGWFSSWKSTVVTFFFAIGVFILLYVVARIVIAVRYRYQGSNNKRIYNDIEMSRFRK
(配列番号33)
NFLLLTFIVLPLCSHAKFSIVFPQSQKGNWKNVPSSYHYCPSSSDQNWHNDLLGITMKVKMPKTHKAIQADGWMCHAAKWITTCDFRWYGPKYITHSIHSIQPTSEQCKESIKQTKQGTWMSPGFPPQNCGYATVTDSVAVVVQATPHHVLVDEYTGEWIDSQFPNGKCETEECETVHNSTVWYSDYKVTGLCDATLVDTEITFFSEDGKKESIGKPNTGYRSNYFAYEKGDKVCKMNYCKHAGVRLPSGVWFEFVDQDVYAAAKLPECPVGATISAPTQTSVDVSLILDVERILDYSLCQETWSKIRSKQPVSPVDLSYLAPKNPGTGPAFTIINGTLKYFETRYIRIDIDNPIISKMVGKISGSQTERELWTEWFPYEGVEIGPNGILKTPTGYKFPLFMIGHGMLDSDLHKTSQAEVFEHPHLAEAPKQLPEEETLFFGDTGISKNPVELIEGWFSSWKSTVVTFFFAIGVFILLYVVARIVIAVRYRYQGSNNKRIYNDIEMSRFRK
(配列番号33)
様々な融合糖タンパク質を使用して、レンチウイルスベクターをシュードタイプ化することができる。最も一般的に使用される例は、水疱性口内炎ウイルス(VSVG)由来のエンベロープ糖タンパク質であるが、多くの他のウイルスタンパク質も、レンチウイルスベクターのシュードタイプ化に使用されてきた。Joglekar et al. Human Gene Therapy Methods 28:291-301 (2017)を参照されたい。本開示は、様々な融合糖タンパク質の置換を企図する。注目すべきことに、いくつかの融合糖タンパク質は、より高いベクター効率をもたらす。
一部の実施形態では、融合糖タンパク質またはその機能性バリアントのシュードタイプ化は、T細胞またはNK-細胞を含むがこれらに限定されない、特異的な細胞型の標的化された形質導入を容易にする。一部の実施形態では、融合糖タンパク質またはその機能性バリアントは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)gp160、マウス白血病ウイルス(MLV)gp70、テナガザル白血病ウイルス(GALV)gp70、ネコ白血病ウイルス(RD114)gp70、アンホトロピックレトロウイルス(Ampho)gp70、10A1 MLV(10A1)gp70、エコトロピックレトロウイルス(Eco)gp70、ヒヒ類人猿(ape)白血病ウイルス(BaEV)gp70、麻疹ウイルス(MV)HおよびF、ニパウイルス(NiV)HおよびF、狂犬病ウイルス(RabV)G、モコラ(Mokola)ウイルス(MOKV)G、エボラザイールウイルス(EboZ)G、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)GP1およびGP2、バキュロウイルスGP64、チクングニアウイルス(CHIKV)E1およびE2、ロスリバーウイルス(RRV)E1およびE2、セムリキ森林ウイルス(SFV)E1およびE2、シンドビスウイルス(SV)E1およびE2、ベネズエラ(Venezualan)ウマ脳炎ウイルス(VEEV)E1およびE2、西部ウマ脳炎ウイルス(WEEV)E1およびE2、インフルエンザA、B、CまたはD HA、家禽ペストウイルス(FPV)HA、水疱性口内炎ウイルスVSV-Gまたはチャンディプラウイルスおよびピリ(Piry)ウイルスCNV-GおよびPRV-Gの全長ポリペプチド(複数可)、機能性断片(複数可)、ホモログ(複数可)または機能性バリアント(複数可)である。
一部の実施形態では、融合糖タンパク質またはその機能性バリアントは、水疱性口内炎アラゴアス(Alagoas)ウイルス(VSAV)、カラジャス(Carajas)ベジクロウイルス(CJSV)、チャンディプラベジクロウイルス(CHPV)、コカルベジクロウイルス(COCV)、水疱性口内炎インディアナ(Indiana)ウイルス(VSIV)、イスファハン(Isfahan)ベジクロウイルス(ISFV)、マラバ(Maraba)ベジクロウイルス(MARAV)、水疱性口内炎ニュージャージー(NewJersey)ウイルス(VSNJV)、バスコンゴ(Bas-Congo)ウイルス(BASV)のGタンパク質の全長ポリペプチド、機能性断片、ホモログまたは機能性バリアントである。一部の実施形態では、融合糖タンパク質またはその機能性バリアントは、コカルウイルスGタンパク質である。
一部の実施形態では、融合糖タンパク質またはその機能性バリアントは、水疱性口内炎アラゴアスウイルス(VSAV)、カラジャスベジクロウイルス(CJSV)、チャンディプラベジクロウイルス(CHPV)、コカルベジクロウイルス(COCV)、水疱性口内炎インディアナウイルス(VSIV)、イスファハンベジクロウイルス(ISFV)、マラバベジクロウイルス(MARAV)、水疱性口内炎ニュージャージーウイルス(VSNJV)、バスコンゴイルス(BASV)のGタンパク質の全長ポリペプチド、機能性断片、ホモログまたは機能性バリアントである。一部の実施形態では、融合糖タンパク質またはその機能性バリアントは、コカルウイルスGタンパク質である。
一部の実施形態では、ベクターは、ニパウイルス(NiV)エンベロープシュードタイプ化レンチウイルス粒子(「ニパエンベロープシュードタイプ化ベクター」)である。一部の実施形態では、ニパエンベロープシュードタイプ化ベクターは、ニパウイルスエンベロープ糖タンパク質NiV-FおよびNiV-Gを使用してシュードタイプ化されている。一部の実施形態では、そのようなニパエンベロープシュードタイプ化ベクターにおけるNiV-Fおよび/またはNiV-G糖タンパク質は、改変されたバリアントである。一部の実施形態では、そのようなニパエンベロープシュードタイプ化ベクターにおけるNiV-Fおよび/またはNiV-G糖タンパク質は、抗原結合ドメインを含むように改変されている。一部の実施形態では、抗原は、EpCAM、CD4またはCD8である。一部の実施形態では、ニパエンベロープシュードタイプ化ベクターは、EpCAM、CD4またはCD8を発現する細胞を効率的に形質導入することができる。米国特許第9,486,539号およびBender et al. PLoS Pathog. 2016 Jun; 12(6): e1005641を参照されたい。
一部の実施形態では、レトロウイルスベクターは、表面操作されている。レトロウイルスベクターを表面操作する例示的な方法は、例えば、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO2019/200056、PCT/US2019/062675およびUS62/916,110に提供されている。
ウイルス表面ディスプレイが可能な様々な非ウイルスタンパク質が、本開示によって提供される。一部の実施形態では、非ウイルスタンパク質は、共刺激分子である。従来、in vitroにおけるレンチウイルス形質導入は、「スチムビーズ(stimbead)」、例えば、Dynabeads(商標)ヒトT-活性化因子CD3/CD28など、外因性活性化剤の追加を要求する。一部の実施形態では、本開示のレトロウイルス(例えば、レンチウイルス)ベクターは、T細胞活性化または共刺激分子(複数可)など、1または複数のコピーの非ウイルスタンパク質を取り込む。ベクターにおけるT細胞活性化または共刺激分子(複数可)の取込みは、外因性活性化剤の非存在下でまたはそのより少ない量の存在下で、すなわち、スチムビーズまたは等価な剤なしで、T細胞を活性化および効率的に形質導入することができるベクターを与えることができる。これは、本明細書に開示されている方法に従って多特異性抗体を使用して、ベクターが、T細胞のin vivo形質導入をさらに増強することを可能にする。
一部の実施形態では、T細胞活性化または共刺激分子は、抗CD3抗体、CD28リガンド(CD28L)および41bbリガンド(41BBLまたはCD137L)からなる群から選択することができる。様々なT細胞活性化または共刺激分子が、当技術分野で公知であり、T細胞発現タンパク質、CD3、CD28、OX40としても公知のCD134、または4-1BBもしくはCD137もしくはTNFRSF9としても公知の41bbのいずれかに特異的に結合する薬剤を限定することなく含む。例えば、CD3に特異的に結合する薬剤は、抗CD3抗体(例えば、OKT3、CRIS-7またはI2C)または抗CD3抗体の抗原結合断片であり得る。
一部の実施形態では、CD3に特異的に結合する薬剤は、抗CD3抗体の単鎖Fv断片(scFv)である。一部の実施形態では、T細胞活性化または共刺激分子は、抗CD3抗体、CD28のリガンド(例えば、CD28L)および41bbリガンド(41BBLまたはCD137L)からなる群から選択される。B7-2としても公知のCD86は、CD28およびCTLA-4の両方のリガンドである。一部の実施形態では、CD28のリガンドは、CD86である。CD80は、CD28の追加のリガンドである。一部の実施形態では、CD28のリガンドは、CD80である。一部の実施形態では、CD28のリガンドは、ベクターの表面におけるディスプレイのために膜貫通ドメインに結合させた抗CD28抗体または抗CD28scFvである。1種または複数種のT細胞活性化または共刺激分子(複数可)を含むベクターは、WO2016/139463によって提供される方法によってパッケージング細胞系を操作することによって;またはPCT/US2019/062675に記載されている通りにポリシストロニックヘルパーベクターからのT細胞活性化または共刺激分子(複数可)の発現によって、作製することができる。
一部の実施形態では、ベクターは、そのネイティブ膜貫通ドメインまたは異種膜貫通ドメインに結合させた、CD19のリガンドまたはその機能性断片を含む。一部の実施形態では、CD19は、ブリナツモマブのリガンドとして作用し、よって、ブリナツモマブの抗CD3部分を介して粒子をT細胞に結合するためのアダプターを提供する。一部の実施形態では、別の型の粒子表面リガンドは、粒子表面リガンドに対する結合部分を含む多特異性抗体を使用して、適切に表面操作されたレンチウイルス粒子をT細胞に結合するために機能することができる。一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体、例えば、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)である。
非ウイルスタンパク質は、サイトカインであり得る。一部の実施形態では、サイトカインは、IL-15、IL-7およびIL-2からなる群から選択することができる。使用される非ウイルスタンパク質は、可溶性タンパク質(scFvまたはサイトカインなど)である場合、CD8の膜貫通ドメインなどの膜貫通ドメインへの融合によって、レンチウイルス粒子の表面に繋留することができる。あるいは、これは、可溶性タンパク質に結合するように操作された膜貫通タンパク質の使用によって、レンチウイルス粒子に間接的に繋留することができる。1個または複数の細胞質残基のさらなる包含は、融合タンパク質の安定性を増加させることができる。
一部の実施形態では、表面操作されたベクターは、有糸分裂誘発ドメインおよび/またはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含む。特定の実施形態では、有糸分裂誘発ドメインは、CD3、CD28、CD134およびCD137などのT細胞表面抗原に結合する。一部の実施形態では、有糸分裂誘発ドメインは、CD3ε鎖に結合する。
CD28は、T細胞活性化および生存に要求される共刺激シグナルを提供する、T細胞上に発現されるタンパク質の1種である。T細胞受容体(TCR)に加えてCD28を介したT細胞刺激は、様々なインターロイキン(特にIL-6)の産生のための強力なシグナルを提供することができる。
OX40としても公知のCD134は、CD28とは異なり、休止ナイーブT細胞上に構成的に発現されない、受容体のTNFRスーパーファミリーのメンバーである。OX40は、活性化から24~72時間後に発現される二次共刺激分子である;そのリガンドであるOX40Lもまた、休止抗原提示細胞上に発現されないが、抗原提示細胞の活性化後に発現される。OX40の発現は、T細胞の完全活性化に依存する;CD28がないと、OX40の発現は遅延され、4分の1のレベルとなる。
4-1BBとしても公知のCD137は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体ファミリーのメンバーである。CD137は、活性化T細胞によって発現され得るが、これは、CD8 T細胞上において、CD4 T細胞よりも大きい程度となる。加えて、CD137発現は、樹状細胞、濾胞性樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、顆粒球および炎症部位における血管壁の細胞に見出される。CD137の最良の特徴付けされた活性は、活性化T細胞のためのその共刺激活性である。CD137の架橋は、T細胞増殖、IL-2分泌、生存および細胞溶解活性を増強する。
有糸分裂誘発ドメインは、T細胞表面抗原に特異的に結合する抗体または他の分子の全体または一部を含むことができる。抗体は、TCRまたはCD28を活性化することができる。抗体は、TCR、CD3またはCD28に結合することができる。そのような抗体の例としては、OKT3、15E8およびTGN1412が挙げられる。他の適した抗体は、
抗CD28:CD28.2、10F3
抗CD3/TCR:UCHT1、YTH12.5、TR66
を含む。
抗CD28:CD28.2、10F3
抗CD3/TCR:UCHT1、YTH12.5、TR66
を含む。
有糸分裂誘発ドメインは、OKT3、15E8、TGN1412、CD28.2、10F3、UCHT1、YTH12.5またはTR66由来の結合ドメインを含むことができる。
有糸分裂誘発ドメインは、OX40Lおよび41BBLなどの共刺激分子の全体または一部を含むことができる。例えば、有糸分裂誘発ドメインは、OX40Lまたは41BBL由来の結合ドメインを含むことができる。
一部の実施形態では、ベクターは、膜貫通ドメインに結合させた、抗CD3ε抗体またはその抗原結合断片を含む。例示的な抗CD3ε抗体は、OKT3である。ムロモナブ-CD3としても公知のOKT3は、CD3ε鎖に標的化されたモノクローナル抗体である。これは、臓器移植片を有する患者における急性拒絶を低下させるために臨床的に使用される。これは、ヒトにおける臨床使用に承認される最初のモノクローナル抗体であった。OKT3のCDRは以下のとおりである:
CDRH1:GYTFTRY(配列番号1)
CDRH2:NPSRGY(配列番号2)
CDRH3:YYDDHYCLDY(配列番号3)
CDRL1:SASSSVSYMN(配列番号4)
CDRL2:DTSKLAS(配列番号5)
CDRL3:QQWSSNPFT(配列番号6)
CDRH1:GYTFTRY(配列番号1)
CDRH2:NPSRGY(配列番号2)
CDRH3:YYDDHYCLDY(配列番号3)
CDRL1:SASSSVSYMN(配列番号4)
CDRL2:DTSKLAS(配列番号5)
CDRL3:QQWSSNPFT(配列番号6)
15E8は、ヒトCD28に対するマウスモノクローナル抗体である。そのCDRは、以下のとおりである:
CDRH1:GFSLTSY(配列番号7)
CDRH2:WAGGS(配列番号8)
CDRH3:DKRAPGKLYYGYPDY(配列番号9)
CDRL1:RASESVEYYVTSLMQ(配列番号10)
CDRL2:AASNVES(配列番号11)
CDRL3:QQTRKVPST(配列番号12)
CDRH1:GFSLTSY(配列番号7)
CDRH2:WAGGS(配列番号8)
CDRH3:DKRAPGKLYYGYPDY(配列番号9)
CDRL1:RASESVEYYVTSLMQ(配列番号10)
CDRL2:AASNVES(配列番号11)
CDRL3:QQTRKVPST(配列番号12)
一部の実施形態では、ベクターは、膜貫通ドメインに結合させた、抗CD28抗体またはその抗原結合断片を含む。TGN1412(CD28-SuperMABとしても公知)は、CD28受容体に結合するのみならず、それに対する強いアゴニストでもある、ヒト化モノクローナル抗体である。そのCDRは、以下のとおりである。
CDRH1 :GYTFSY(配列番号13)
CDRH2:YPGNVN(配列番号14)
CDRH3:SHYGLDWNFDV(配列番号15)
CDRL1:HASQNIYVLN(配列番号16)
CDRL2:KASNLHT(配列番号17)
CDRL3:QQGQTYPYT(配列番号18)
CDRH1 :GYTFSY(配列番号13)
CDRH2:YPGNVN(配列番号14)
CDRH3:SHYGLDWNFDV(配列番号15)
CDRL1:HASQNIYVLN(配列番号16)
CDRL2:KASNLHT(配列番号17)
CDRL3:QQGQTYPYT(配列番号18)
一部の実施形態では、ベクターは、膜貫通ドメインに結合させた、CD134のリガンドまたはその機能性断片を含む。OX40Lは、CD134のネイティブリガンドであり、DC2(樹状細胞のサブタイプ)などの細胞上に発現され、Th2細胞分化の増幅を可能にする。OX40Lは、CD252(表面抗原分類252)とも命名されている。
OX40Lの配列は、以下である:
MERVQPLEENVGNAARPRFERNKLLLVASVIQGLGLLLCFTYICLHFSALQVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSL DDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL(配列番号19)
MERVQPLEENVGNAARPRFERNKLLLVASVIQGLGLLLCFTYICLHFSALQVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSL DDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL(配列番号19)
一部の実施形態では、ベクターは、そのネイティブ膜貫通ドメインまたは異種膜貫通ドメインに結合させた、4-1BBのリガンドまたはその機能性断片を含む。4-1BBLは、腫瘍壊死因子(TNF)リガンドファミリーに属するサイトカインである。この膜貫通サイトカインは、Tリンパ球における共刺激受容体分子である、4-1BBのリガンドとして作用する双方向性シグナルトランスデューサーである。4-1BBLは、Tリンパ球増殖の促進に加えて、アネルギー性Tリンパ球を再活性化することが示されている。
41BBLの配列は、以下である:
MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLPWALVAGLLLLLLLAAACAVFLACPWAVSGARASPGSAASPRLREGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLPSPRSE(配列番号20)
MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLPWALVAGLLLLLLLAAACAVFLACPWAVSGARASPGSAASPRLREGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLPSPRSE(配列番号20)
形質導入エンハンサースペーサードメイン
有糸分裂誘発形質導入エンハンサーおよび/またはサイトカインに基づく形質導入エンハンサーは、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインと接続するために「スペーサー配列」を含むことができる。柔軟なスペーサーは、抗原結合ドメインを異なる方向に向かわせて、結合を容易にする。本明細書で使用される場合、用語「に結合させる」は、化学的連結、2個のタンパク質のC末端からN末端への直接の融合;非ペプチドスペーサー(non-peptide space)への化学的連結;ポリペプチドスペーサー(polypeptide space)への化学的連結;およびポリペプチドスペーサー、例えば、スペーサー配列への、ペプチド結合による2個のタンパク質のC末端からN末端への融合を指す。
有糸分裂誘発形質導入エンハンサーおよび/またはサイトカインに基づく形質導入エンハンサーは、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインと接続するために「スペーサー配列」を含むことができる。柔軟なスペーサーは、抗原結合ドメインを異なる方向に向かわせて、結合を容易にする。本明細書で使用される場合、用語「に結合させる」は、化学的連結、2個のタンパク質のC末端からN末端への直接の融合;非ペプチドスペーサー(non-peptide space)への化学的連結;ポリペプチドスペーサー(polypeptide space)への化学的連結;およびポリペプチドスペーサー、例えば、スペーサー配列への、ペプチド結合による2個のタンパク質のC末端からN末端への融合を指す。
スペーサー配列は、例えば、lgG1 Fc領域、lgG1ヒンジまたはヒトCD8ストーク(stalk)またはマウスCD8ストークを含むことができる。あるいは、スペーサーは、lgG1 Fc領域、lgG1ヒンジまたはCD8ストークと同様の長さおよび/またはドメインスペーシング特性を有する代替リンカー配列を含むことができる。ヒトlgG1スペーサーは、Fc結合モチーフを除去するように変更することができる。一部の実施形態では、スペーサー配列は、ヒトタンパク質に由来することができる。
これらのスペーサーのアミノ酸配列の例を下に示す。
ヒトlgG1のヒンジ-CH2CH3:
AEPKSPDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMIARTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKD(配列番号21)
ヒトCD8ストーク:
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDI(配列番号22)
ヒトlgG1ヒンジ:
AEPKSPDKTHTCPPCPKDPK(配列番号23)
CD2外部ドメイン:
KEITNALETWGALGQDINLDIPSFQMSDDIDDIKWEKTSDKKKIAQFRKEKETFKEKDTYKLFKNGTLKIKHLKTDDQDIYKVSIYDTKGKNVLEKIFDLKIQERVSKPKISWTCINTTLTCEVMNGTDPELNLYQDGKHLKLSQRVITHKWTTSLSAKFKCTAGNKVSKESSVEPVSCPEKGLD(配列番号24)
CD34外部ドメイン:
SLDNNGTATPELPTQGTFSNVSTNVSYQETTTPSTLGSTSLHPVSQHGNEATTNITETTVKFTSTSVITSVYGNTNSSVQSQTSVISTVFTTPANVSTPETTLKPSLSPGNVSDLSTTSTSLATSPTKPYTSSSPILSDIKAEIKCSGIREVKLTQGICLEQNKTSSCAEFKKDRGEGLARVLCGEEQADADAGAQVCSLLLAQSEVRPQCLLLVLANRTEISSKLQLMKKHQSDLKKLGILDFTEQDVASHQSYSQKT(配列番号25)
ヒトlgG1のヒンジ-CH2CH3:
AEPKSPDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMIARTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKD(配列番号21)
ヒトCD8ストーク:
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDI(配列番号22)
ヒトlgG1ヒンジ:
AEPKSPDKTHTCPPCPKDPK(配列番号23)
CD2外部ドメイン:
KEITNALETWGALGQDINLDIPSFQMSDDIDDIKWEKTSDKKKIAQFRKEKETFKEKDTYKLFKNGTLKIKHLKTDDQDIYKVSIYDTKGKNVLEKIFDLKIQERVSKPKISWTCINTTLTCEVMNGTDPELNLYQDGKHLKLSQRVITHKWTTSLSAKFKCTAGNKVSKESSVEPVSCPEKGLD(配列番号24)
CD34外部ドメイン:
SLDNNGTATPELPTQGTFSNVSTNVSYQETTTPSTLGSTSLHPVSQHGNEATTNITETTVKFTSTSVITSVYGNTNSSVQSQTSVISTVFTTPANVSTPETTLKPSLSPGNVSDLSTTSTSLATSPTKPYTSSSPILSDIKAEIKCSGIREVKLTQGICLEQNKTSSCAEFKKDRGEGLARVLCGEEQADADAGAQVCSLLLAQSEVRPQCLLLVLANRTEISSKLQLMKKHQSDLKKLGILDFTEQDVASHQSYSQKT(配列番号25)
膜貫通ドメインは、膜にまたがる、有糸分裂誘発形質導入エンハンサーおよび/またはサイトカインに基づく形質導入エンハンサーの配列である。膜貫通ドメインは、疎水性アルファヘリックスを含むことができる。膜貫通ドメインは、CD28に由来することができる。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、ヒトタンパク質に由来する。
膜貫通ドメインの代替選択肢は、GPIアンカーなど、膜標的化ドメインである。GPIアンカー化は、小胞体において起こる翻訳後修飾である。予めアセンブルされたGPIアンカー前駆体は、C末端GPIシグナル配列を有するタンパク質に移入される。プロセシングの間に、GPIアンカーは、GPIシグナル配列に取って代わり、アミド結合により標的タンパク質に連結される。GPIアンカーは、成熟タンパク質を膜に標的化する。一部の実施形態では、本タグ付けタンパク質は、GPIシグナル配列を含む。
本開示のウイルスベクターは、ウイルスエンベロープ中にサイトカインに基づく形質導入エンハンサーを含むことができる。一部の実施形態では、サイトカインに基づく形質導入エンハンサーは、ウイルスベクター産生の際の宿主細胞に由来する。一部の実施形態では、サイトカインに基づく形質導入エンハンサーは、宿主細胞によって作製され、細胞表面で発現される。新生ウイルスベクターが、宿主細胞膜から出芽するときに、サイトカインに基づく形質導入エンハンサーは、パッケージング細胞由来脂質二重層の一部として、ウイルスエンベロープ中に取り込まれ得る。
サイトカインに基づく形質導入エンハンサーは、サイトカインドメインおよび膜貫通ドメインを含むことができる。これは、構造C-S-TMを有することができ、式中、Cは、サイトカインドメインであり、Sは、必要に応じたスペーサードメイン(例えば、スペーサー配列)であり、TMは、膜貫通ドメインである。スペーサードメインおよび膜貫通ドメインは、上に定義されている通りである。
サイトカインドメインは、IL2、IL7およびIL15、またはそれらの機能性断片由来など、T細胞活性化サイトカインを含むことができる。本明細書で使用される場合、サイトカインの「機能性断片(functional fragement)」は、その特定の受容体に結合し、T細胞を活性化する能力を保持するポリペプチドの断片である。
IL2は、T細胞およびある特定のB細胞の成長および分化を調節するための、T細胞によって分泌される因子の1種である。IL2は、応答性T細胞の増殖を誘導するリンホカインである。これは、単一のグリコシル化ポリペプチドとして分泌され、シグナル配列の切断が、その活性に要求される。溶液NMRは、IL2の構造が、2本のより短いヘリックスおよびいくつかの不十分に定義されたループによって挟まれた、4本のヘリックス(A~Dと名付けられる)の束を含むことを示唆する。ヘリックスAにおける、ならびにヘリックスAとBとの間のループ領域における残基は、受容体結合に重要である。IL2の配列は、以下である:
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(配列番号26)
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(配列番号26)
IL7は、BおよびT細胞系統の両方の初期リンパ系細胞のための成長因子として機能するサイトカインである。IL7の配列は、以下である:
MFHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEH(配列番号27)
MFHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEH(配列番号27)
IL15は、IL-2との構造的類似性を有するサイトカインである。IL-2と同様に、IL-15は、IL-2/IL-15受容体ベータ鎖および共通ガンマ鎖で構成された複合体に結合し、これを介してシグナル伝達する。IL-15は、ウイルス(複数可)による感染後に、単核ファゴサイトおよび一部の他の細胞によって分泌される。このサイトカインは、ナチュラルキラー細胞;その主要な役割が、ウイルスに感染した細胞を死滅させることである、自然免疫系の細胞の細胞増殖を誘導する。IL-15の配列は、以下である:
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号28)
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号28)
サイトカインに基づく形質導入エンハンサーは、次の配列のうち1種、またはその機能性断片もしくはバリアントを含むことができる:
膜-IL7:
MAHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEHSGGGSPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV
(配列番号29)
膜-IL15:
MGLVRRGARAGPRMPRGWTALCLLSLLPSGFMAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV(配列番号30)
膜-IL7:
MAHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEHSGGGSPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV
(配列番号29)
膜-IL15:
MGLVRRGARAGPRMPRGWTALCLLSLLPSGFMAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV(配列番号30)
サイトカインに基づく形質導入エンハンサーは、少なくとも80、85、90、95、98または99%配列同一性を有する、配列番号29または30として示す配列のバリアントを含むことができるが、ただし、バリアント配列は、要求される特性、すなわち、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターのエンベロープタンパク質に存在するときにT細胞を活性化する能力を有する、サイトカインに基づく形質導入エンハンサーであることを条件とする。
本開示は、ガンマ-レトロウイルスベクター、アルファ-レトロウイルスベクターおよびレンチウイルスベクターを含むがこれらに限定されない、様々なレトロウイルスベクターをさらに提供する。
AAV
一部の実施形態では、ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターである。AAVは、4.7kbの一本鎖DNAウイルスである。野生型AAVは、非病原性であり、いかなる公知疾患との病原学的関連もないため、AAVに基づく組換えベクターは、優れた臨床安全性に関連付けられる。加えて、AAVは、多数の組織における高度に効率的な遺伝子送達および持続性の導入遺伝子発現のための能力を提供する。「AAVベクター」とは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAVrh.10、AAVrh.74などを限定することなく含む、アデノ随伴ウイルス血清型に由来するベクターを意味する。AAVベクターは、AAV野生型遺伝子のうち1種または複数を、例えば、repおよび/またはcap遺伝子を、全体的にまたは部分的に欠失させることができるが、機能性隣接逆位末端反復配列(ITR)の配列を保持する。機能性ITR配列は、AAVビリオンのレスキュー、複製およびパッケージングに必要である。よって、AAVベクターは、少なくとも、ウイルスの複製およびパッケージングにシスで要求される配列(例えば、機能性ITR)を含むと、本明細書において定義される。ITRは、野生型ヌクレオチド配列である必要はなく、配列が、機能レスキュー、複製およびパッケージングを提供する限りにおいて、例えば、ヌクレオチドの挿入、欠失または置換によって変更されてもよい。AAVベクターは、1種または複数種の改変されたカプシドタンパク質(例えば、VP1、VP2および/またはVP3)を含むがこれらに限定されない、他の改変を含むことができる。例えば、カプシドタンパク質は、トロピズムを変更するおよび/または免疫原性を低下させるように改変されてもよい。
一部の実施形態では、ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターである。AAVは、4.7kbの一本鎖DNAウイルスである。野生型AAVは、非病原性であり、いかなる公知疾患との病原学的関連もないため、AAVに基づく組換えベクターは、優れた臨床安全性に関連付けられる。加えて、AAVは、多数の組織における高度に効率的な遺伝子送達および持続性の導入遺伝子発現のための能力を提供する。「AAVベクター」とは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAVrh.10、AAVrh.74などを限定することなく含む、アデノ随伴ウイルス血清型に由来するベクターを意味する。AAVベクターは、AAV野生型遺伝子のうち1種または複数を、例えば、repおよび/またはcap遺伝子を、全体的にまたは部分的に欠失させることができるが、機能性隣接逆位末端反復配列(ITR)の配列を保持する。機能性ITR配列は、AAVビリオンのレスキュー、複製およびパッケージングに必要である。よって、AAVベクターは、少なくとも、ウイルスの複製およびパッケージングにシスで要求される配列(例えば、機能性ITR)を含むと、本明細書において定義される。ITRは、野生型ヌクレオチド配列である必要はなく、配列が、機能レスキュー、複製およびパッケージングを提供する限りにおいて、例えば、ヌクレオチドの挿入、欠失または置換によって変更されてもよい。AAVベクターは、1種または複数種の改変されたカプシドタンパク質(例えば、VP1、VP2および/またはVP3)を含むがこれらに限定されない、他の改変を含むことができる。例えば、カプシドタンパク質は、トロピズムを変更するおよび/または免疫原性を低下させるように改変されてもよい。
野生型AAVは、非病原性であり、いかなる公知疾患との病原学的関連もないため、AAVに基づく組換えベクターは、優れた臨床安全性に関連付けられる。加えて、AAVは、多数の組織における高度に効率的な遺伝子送達および持続性の導入遺伝子発現のための能力を提供する。AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAVrh.10、AAVrh.74などを含む、AAVの様々な血清型が公知である。AAVベクターは、AAV野生型遺伝子のうち1種または複数を、例えば、repおよび/またはcap遺伝子を、全体的にまたは部分的に欠失させることができるが、機能性隣接逆位末端反復配列(ITR)の配列を保持する。組換えAAVベクターの血清型は、そのカプシドによって決定される。国際特許公開番号WO2003042397A2は、AAV1、AAV2、AAV3、AAV8、AAV9およびrh10のものを含む様々なカプシド配列を開示する。国際特許公開番号WO2013078316A1は、AAVrh74由来のVP1のポリペプチド配列を開示する。多数の多様な天然に存在するまたは遺伝子改変されたAAVカプシド配列が、当技術分野で公知である。
本開示の実施において有用なAAVベクターは、アデノウイルスに基づく系およびヘルパーフリー系を含む様々な系を使用して、AAVビリオン(ウイルス粒子)にパッケージングすることができる。AAV生物学における標準方法は、Kwon and Schaffer. Pharm Res. (2008) 25(3):489-99;Wu et al. Mol.Ther. (2006) 14(3):316-27.、Burger et al. Mol. Ther. (2004) 10(2):302-17;Grimmet al. Curr Gene Ther. (2003) 3(4):281-304;Deyle DR, Russell DW. Curr Opin MolTher. (2009) 11(4):442-447;McCarty et al. Gene Ther. (2001) 8(16):1248-54;およびDuanet al. Mol Ther. (2001) 4(4):383-91に記載されている方法を含む。ヘルパーフリー系は、US6,004,797;US7,588,772;およびUS7,094,604に記載されている系を含んだ。
本開示の実施において有用な遺伝子送達ウイルスベクターは、分子生物学の技術分野において公知の方法論を利用して構築することができる。典型的には、導入遺伝子を保有するウイルスベクターは、導入遺伝子、適した調節エレメント、および細胞形質導入を媒介するウイルスタンパク質の産生に必要なエレメントをコードするポリヌクレオチドからアセンブルされる。そのような組換えウイルスは、当技術分野で公知の技法によって、例えば、パッケージング細胞をトランスフェクトすることによって、またはヘルパープラスミドもしくはウイルスによる一過性トランスフェクションによって産生することができる。ウイルスパッケージング細胞の例としては、これらに限定されないが、HeLa細胞、SF9細胞(必要に応じて、バキュロウイルスヘルパーベクターによる)、293細胞などが挙げられる。US20170218395A1に記載されている通り、ヘルペスウイルスに基づく系を使用して、AAVベクターを産生することができる。そのような複製欠損組換えウイルスを産生するための詳細なプロトコールは、例えば、それぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる、W095/14785、W096/22378、米国特許第5,882,877号、米国特許第6,013,516号、米国特許第4,861,719号、米国特許第5,278,056号およびW094/19478に見出すことができる。
本開示の組成物および方法において使用可能なウイルスベクターの例示的な例は、それぞれ、その全体が本明細書に組み込まれる、WO2016/139463;WO2017/165245;WO2018111834に開示されている。
非ウイルスベクター
一部の実施形態では、本開示の組成物および方法を非ウイルスベクターと共に使用することができる。例示的な非ウイルスベクターは、例えば、Smith et al. Nat Nanotechnol. 12 (8): 813-820 (2017)に提示されている。一部の実施形態では、非ウイルスベクターはナノ粒子の1つの型である。一部の実施形態では、ナノ粒子はポリマーに基づくものである。一部の実施形態では、非ウイルスベクターはリポソームに基づくものである。一部の実施形態では、ナノ粒子は、免疫細胞標的化分子を備えたものである。一部の実施形態では、ナノ粒子は1種または複数種の発現カセットをコードするポリヌクレオチド分子が負荷されたものである。
一部の実施形態では、本開示の組成物および方法を非ウイルスベクターと共に使用することができる。例示的な非ウイルスベクターは、例えば、Smith et al. Nat Nanotechnol. 12 (8): 813-820 (2017)に提示されている。一部の実施形態では、非ウイルスベクターはナノ粒子の1つの型である。一部の実施形態では、ナノ粒子はポリマーに基づくものである。一部の実施形態では、非ウイルスベクターはリポソームに基づくものである。一部の実施形態では、ナノ粒子は、免疫細胞標的化分子を備えたものである。一部の実施形態では、ナノ粒子は1種または複数種の発現カセットをコードするポリヌクレオチド分子が負荷されたものである。
キメラ抗原受容体
一部の実施形態では、本明細書に記載のベクターを使用して、1種または複数種のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列(ポリヌクレオチド)を細胞(例えば、Tリンパ球)に形質導入する。一部の実施形態では、ベクターの形質導入の結果、形質導入された細胞における1種または複数種のCARの発現がもたらされる。
一部の実施形態では、本明細書に記載のベクターを使用して、1種または複数種のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列(ポリヌクレオチド)を細胞(例えば、Tリンパ球)に形質導入する。一部の実施形態では、ベクターの形質導入の結果、形質導入された細胞における1種または複数種のCARの発現がもたらされる。
CARは、Tリンパ球を抗原に向かわせ、抗原をディスプレイしている細胞を死滅させるようにTリンパ球を刺激する、人工的な膜結合タンパク質である。例えば、Eshhar、米国特許第7,741,465号を参照されたい。一般に、CARは、抗原、例えば、細胞上の抗原に結合する細胞外ドメイン、必要に応じたリンカー、膜貫通ドメイン、ならびに活性化シグナルを免疫細胞に伝達する共刺激ドメインおよび/またはシグナル伝達ドメインを含む細胞内(細胞質)ドメインを含む、遺伝子操作された受容体である。CARを用いると、特異的な抗原の認識と、その抗原に結合したときの、その抗原を有する細胞への攻撃および破壊のための免疫細胞の活性化とが両方なされるように、単一の受容体をプログラムすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、CARを発現する免疫細胞は腫瘍細胞を標的とし、死滅させることができる。CARが、例えばTリンパ球の表面上に発現され、CARの細胞外ドメインが抗原に結合すると他の全ての条件が満たされ、細胞内シグナル伝達ドメインがTリンパ球にシグナルを伝達してTリンパ球を活性化および/または増殖させ、抗原が細胞表面上に存在する場合には抗原を発現する細胞を死滅させる。Tリンパ球は、最大限に活性化するためには2種のシグナル、一次活性化シグナルおよび共刺激シグナルが必要とするので、CARは、刺激ドメインおよび共刺激ドメインを含み得、したがって、抗原が細胞外ドメインに結合すると、一次活性化シグナルおよび共刺激シグナルの両方の伝達がもたらされる。
CAR細胞内ドメイン
一部の実施形態では、CARの細胞内ドメインは、Tリンパ球の表面上に発現され、前記Tリンパ球の活性化および/または増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインまたはモチーフであるまたはそれを含む。そのようなドメインまたはモチーフは、CARの細胞外部分への抗原の結合に応答して、Tリンパ球の活性化に必要な一次抗原結合シグナルを伝達することができる。典型的には、このドメインまたはモチーフは、ITAM(免疫受容活性化チロシンモチーフ)を含むまたはITAMである。CARに適したITAM含有ポリペプチドとしては、例えば、ゼータCD3鎖(CD3ζ)またはそのITAM含有部分が挙げられる。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、TCR/CD3複合体タンパク質、Fc受容体サブユニットまたはIL-2受容体サブユニットに由来するものである。一部の実施形態では、CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、例えば、OO3ζ、CD3ε、CD22、CD79a、CD66dまたはCD39シグナル伝達ドメインに由来するものであり得る。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、標的抗原への有効なCAR結合のメッセージを免疫エフェクター細胞の内部に伝えて、エフェクター細胞機能、例えば、活性化、サイトカイン産生、増殖、およびCARが結合した標的細胞に対する細胞傷害性因子の放出を含めた細胞傷害活性、または細胞外CARドメインへの抗原の結合後に引き出される他の細胞応答を引き出すことに関与する、CARポリペプチドの一部を指す。
一部の実施形態では、CARの細胞内ドメインは、Tリンパ球の表面上に発現され、前記Tリンパ球の活性化および/または増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインまたはモチーフであるまたはそれを含む。そのようなドメインまたはモチーフは、CARの細胞外部分への抗原の結合に応答して、Tリンパ球の活性化に必要な一次抗原結合シグナルを伝達することができる。典型的には、このドメインまたはモチーフは、ITAM(免疫受容活性化チロシンモチーフ)を含むまたはITAMである。CARに適したITAM含有ポリペプチドとしては、例えば、ゼータCD3鎖(CD3ζ)またはそのITAM含有部分が挙げられる。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、TCR/CD3複合体タンパク質、Fc受容体サブユニットまたはIL-2受容体サブユニットに由来するものである。一部の実施形態では、CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、例えば、OO3ζ、CD3ε、CD22、CD79a、CD66dまたはCD39シグナル伝達ドメインに由来するものであり得る。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、標的抗原への有効なCAR結合のメッセージを免疫エフェクター細胞の内部に伝えて、エフェクター細胞機能、例えば、活性化、サイトカイン産生、増殖、およびCARが結合した標的細胞に対する細胞傷害性因子の放出を含めた細胞傷害活性、または細胞外CARドメインへの抗原の結合後に引き出される他の細胞応答を引き出すことに関与する、CARポリペプチドの一部を指す。
一部の実施形態では、CARは、1種または複数種の共刺激ドメインまたはモチーフを、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として、さらに含む。共刺激分子は、抗原受容体またはFc受容体以外の、抗原に結合した際のTリンパ球の効率的な活性化および機能に必要な第2のシグナルをもたらす周知の細胞表面分子である。1種または複数種の共刺激ドメインまたはモチーフは、例えば、共刺激CD27ポリペプチド配列、共刺激CD28ポリペプチド配列、共刺激OX40(CD134)ポリペプチド配列、共刺激4-1BB(CD137)ポリペプチド配列、または共刺激誘導性T細胞共刺激(ICOS)ポリペプチド配列、または他の共刺激ドメインまたはモチーフ、またはこれらの任意の組合せのうちの1つまたは複数であり得るまたはそれを含み得る。一部の実施形態では、1種または複数種の共刺激ドメインは、4-1BB、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX40)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2C SLP76、TRIM、およびZAP70の細胞内ドメインからなる群から選択される。
一部の実施形態では、細胞内ドメインを、検出可能なタンパク質、例えば、蛍光タンパク質(例えば、緑色蛍光タンパク質)またはその公知の任意のバリアントをコードするようにさらに改変することができる。
CAR膜貫通領域
膜貫通領域は、機能性CARに組み入れることができる任意の膜貫通領域、例えば、CD4またはCD8分子由来の膜貫通領域であり得る。
膜貫通領域は、機能性CARに組み入れることができる任意の膜貫通領域、例えば、CD4またはCD8分子由来の膜貫通領域であり得る。
一部の実施形態では、CARの膜貫通ドメインは、CD8、T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖もしくはゼータ鎖の膜貫通ドメイン、CD28, CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD11a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1 BB(CD137)、4-1 BBL、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRFI)、CD160、CD19、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7R a、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、および/またはNKG2Cに由来するものであり得る。
CARリンカー領域
細胞外ドメインと膜貫通ドメインの間に置かれたCARの必要に応じたリンカーは、約2~100アミノ酸長のポリペプチドであり得る。リンカーは、グリシンおよびセリンなどの柔軟な残基を含み得るまたはそれから構成され得、したがって、隣接するタンパク質ドメインが互いに対して自由に移動する。例えば、2つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にすることが望ましい場合には、より長いリンカーを使用することができる。リンカーは、切断可能または切断不可能であり得る。切断可能なリンカーの例としては、2Aリンカー(例えばT2A)、2A様リンカーまたはこれらの機能的等価物およびこれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、リンカーは、任意の免疫グロブリンのヒンジ領域またはヒンジ領域の一部に由来する。
細胞外ドメインと膜貫通ドメインの間に置かれたCARの必要に応じたリンカーは、約2~100アミノ酸長のポリペプチドであり得る。リンカーは、グリシンおよびセリンなどの柔軟な残基を含み得るまたはそれから構成され得、したがって、隣接するタンパク質ドメインが互いに対して自由に移動する。例えば、2つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にすることが望ましい場合には、より長いリンカーを使用することができる。リンカーは、切断可能または切断不可能であり得る。切断可能なリンカーの例としては、2Aリンカー(例えばT2A)、2A様リンカーまたはこれらの機能的等価物およびこれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、リンカーは、任意の免疫グロブリンのヒンジ領域またはヒンジ領域の一部に由来する。
CAR細胞外ドメイン
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して細胞に形質導入される核酸は、ポリペプチドをコードする配列を含み、ここで、ポリペプチドの細胞外ドメインは、目的の抗原に結合するものである。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、前記抗原に結合する受容体または受容体の一部を含む。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むまたは抗体もしくはその抗原結合部分である。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、単鎖Fvドメインを含むまたは単鎖Fvドメインである。単鎖Fvドメインは、例えば、フレキシブルリンカーによって連結したVLとVHを含み得、前記VLとVHが前記抗原に結合する抗体に由来する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して細胞に形質導入される核酸は、ポリペプチドをコードする配列を含み、ここで、ポリペプチドの細胞外ドメインは、目的の抗原に結合するものである。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、前記抗原に結合する受容体または受容体の一部を含む。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むまたは抗体もしくはその抗原結合部分である。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、単鎖Fvドメインを含むまたは単鎖Fvドメインである。単鎖Fvドメインは、例えば、フレキシブルリンカーによって連結したVLとVHを含み得、前記VLとVHが前記抗原に結合する抗体に由来する。
一部の実施形態では、CARの細胞外ドメインは、所望の抗原(例えば、前立腺新生抗原)に結合する任意のポリペプチドを含有し得る。細胞外ドメインは、scFv、抗体の一部または代替足場を含み得る。CARを、2種またはそれよりも多くの所望の抗原に結合するように操作することもでき、その場合、タンデムに配置し、リンカー配列によって隔てることができる。例えば、1つまたは複数のドメイン抗体、scFv、ラマVHH抗体または他のVHのみの抗体断片をリンカーによってタンデムに組織化して、CARに二特異性または多特異性をもたらすことができる。
ポリペプチドの細胞外ドメインが結合する抗原は、任意の目的の抗原であり得、例えば、腫瘍細胞上の抗原であり得る。腫瘍細胞は、例えば、固形腫瘍内の細胞、または血液がんの細胞であり得る。抗原は、任意の腫瘍またはがん型の細胞、例えば、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、副腎皮質癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、黒色腫、例えば悪性黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫 軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫などの細胞上に発現される任意の抗原であり得る。一部の実施形態では、前記リンパ腫は、慢性リンパ球性白血病(小リンパ球性リンパ腫)、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、Tリンパ球前リンパ球性白血病、Tリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、成人Tリンパ球白血病/リンパ腫、節外性NK/Tリンパ球リンパ腫、鼻型、腸症型Tリンパ球リンパ腫、肝脾Tリンパ球リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Tリンパ球リンパ腫、末梢性Tリンパ球リンパ腫(不特定)、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫であり得る。がんが慢性リンパ球性白血病(CLL)である一部の実施形態では、CLLのB細胞は正常な核型を有する。がんが慢性リンパ球性白血病(CLL)である一部の実施形態では、CLLのB細胞は、17p欠失、11q欠失、12qトリソミー、13q欠失またはp53欠失を有する。
一部の実施形態では、抗原は、腫瘍関連抗原(TAA)または腫瘍特異的抗原(TSA)である。一部の実施形態では、これだけに限定することなく、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、B細胞成熟化抗原(BCMA)、B細胞活性化因子(BAFF)、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)アルファ-フェトプロテイン(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、EGFRvIII、がん抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原(MAGE)、CD19、CD20、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア原線維酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質(gross cystic disease fluid protein)(GCDFP-15)、HMB-45抗原、タンパク質メランA(Tリンパ球によって認識される黒色腫抗原;MART-1)、myo-D1、筋肉特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメント、神経特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィジン(synaptophysis)、サイログロブリン、甲状腺転写因子-1、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、または異常なp53タンパク質である。
一部の実施形態では、TAAまたはTSAは、がん/精巣(CT)抗原、例えば、BAGE、CAGE、CTAGE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ESO-1、NY-SAR-35、OY-TES-1、SPANXB1、SPA17、SSX、SYCP1、またはTPTEである。
一部の実施形態では、TAAまたはTSAは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、fuc-GM1、GM2(癌胎児性抗原-免疫原性-1;OFA-I-1);GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3などである。
一部の実施形態では、TAAまたはTSAは、アルファ-アクチニン-4、Bage-1、BCR-ABL、Bcr-Abl融合タンパク質、ベータカテニン、CA125、CA15-3(CA27.29\BCAA)、CA195、CA242、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、CEA、coa-1、dek-can融合タンパク質、EBNA、EF2、エプスタイン・バーウイルス抗原、ETV6-AML1融合タンパク質、HLA-A2、HLA-All、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-1、2、および3、neo-PAP、ミオシンクラスI、OS-9、pml-RARα融合タンパク質、PTPRK、K-ras、N-ras、トリオースリン酸イソメラーゼ、Gage3、4、5、6、7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-2、TRP2-Int2、gp100(Pmel 17)、チロシナーゼ、TRP-1、TRP-2、MAGE-1、MAGE-3、RAGE、GAGE-1、GAGE-2、p15(58)、RAGE、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、p53、H-Ras、HER-2/neu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6およびE7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA19-9、CA72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、13-カテニン、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、CT7、テロメラーゼ、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、CD19、CD22、CD27、CD30、CD70、GD2(ガングリオシドG2)、EGFRvIII(上皮成長因子バリアントIII)、精子タンパク質17(Sp17)、メソテリン、PAP(前立腺酸性ホスファターゼ)、プロステイン、TARP(T細胞受容体ガンマ代替読み枠タンパク質)、Trp-p8、STEAP1(前立腺の6回膜貫通型上皮抗原1)、異常なRasタンパク質、または異常なp53タンパク質である。一部の実施形態では、前記腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、インテグリンαvβ3(CD61)、ガラクチン、K-Ras(V-Ki-ras2 Kirstenラット肉腫ウイルス癌遺伝子)、またはRal-Bである。他の腫瘍関連抗原および腫瘍特異的抗原は当業者に公知である。
TSAおよびTAAに結合する抗体、およびscFvは、当技術分野で公知である抗体およびscFV、同様にそれらをコードするヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態では、抗原は、TSAまたはTAAとはみなされないが、それにもかかわらず、腫瘍細胞、または腫瘍によって引き起こされる損傷に関連する抗原である。一部の実施形態では、例えば、抗原は、例えば、成長因子、サイトカインまたはインターロイキン、例えば、血管新生または脈管形成に関連する成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンである。そのような成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンには、例えば、血管内皮成長因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、肝細胞成長因子(HGF)、インスリン様成長因子(IGF)、またはインターロイキン-8(IL-8)が含まれ得る。腫瘍はまた、腫瘍に局所的な低酸素環境も創出し得る。したがって、一部の実施形態では、抗原は、低酸素症関連因子、例えば、HIF-1α、HIF-1β、HIF-2a、HIF-2β、HIF-3α、またはHIF-3βである。腫瘍はまた、正常な組織に対する限局性の損傷も引き起こし、それにより、損傷関連分子パターン分子(DAMP;アラーミンとしても公知)としても公知の分子の放出を引き起こし得る。したがって、一部の実施形態では、抗原は、DAMP、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動性群ボックス1(HMGB1)、S100A8(MRP8、カルグラニュリンA)、S100A9(MRP14、カルグラニュリンB)、血清アミロイドA(SAA)である、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸であり得る。
本明細書に記載のポリペプチドの一部の実施形態では、細胞外ドメインを前記膜貫通ドメインと直接またはリンカー、スペーサーもしくはヒンジポリペプチド配列、例えば、CD28由来の配列またはCTLA4由来の配列によって接合する。
一部の実施形態では、所望の抗原に結合する細胞外ドメインは、本明細書に記載の技術を使用して生成された抗体またはそれらの抗原結合断片に由来するものであり得る。
CARの例
本開示の組成物および方法と併せて使用することができるキメラ抗原受容体の非限定的な例は、そのそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる、WO2019/200056;PCT/US2019/062675;US62/916,110;W02015/017214;WO/2018/148224;WO2019156795に開示されている。
本開示の組成物および方法と併せて使用することができるキメラ抗原受容体の非限定的な例は、そのそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる、WO2019/200056;PCT/US2019/062675;US62/916,110;W02015/017214;WO/2018/148224;WO2019156795に開示されている。
遺伝子編集
多数の遺伝子編集法が当技術分野で公知であり、さらなる方法が絶えず創出されている。本開示の方法および組成物は、標的細胞のゲノムおよび/または遺伝子編集系(CRISPR-Cas、メガヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガー酵素など)への挿入が意図されたポリヌクレオチドを含めた種々の遺伝学的ペイロードを送達することが可能である。複数の実施形態では、ポリヌクレオチド(例えば、導入遺伝子)、酵素、および/またはガイドRNAは、同じ型(例えば、レンチウイルス、AAVなど)または異なる型(例えば、非ウイルスベクターとウイルスベクターの組合せまたは異なる型のウイルスベクターの組合せを含む)の1つ、2つ、3つまたはそれよりも多くのベクターで送達される。点変異(複数可)、挿入、欠失などを生じさせるために本開示の方法およびシステムを使用することができる。ランダム変異誘発および多遺伝子座遺伝子編集も本開示の範囲内に入る。
多数の遺伝子編集法が当技術分野で公知であり、さらなる方法が絶えず創出されている。本開示の方法および組成物は、標的細胞のゲノムおよび/または遺伝子編集系(CRISPR-Cas、メガヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガー酵素など)への挿入が意図されたポリヌクレオチドを含めた種々の遺伝学的ペイロードを送達することが可能である。複数の実施形態では、ポリヌクレオチド(例えば、導入遺伝子)、酵素、および/またはガイドRNAは、同じ型(例えば、レンチウイルス、AAVなど)または異なる型(例えば、非ウイルスベクターとウイルスベクターの組合せまたは異なる型のウイルスベクターの組合せを含む)の1つ、2つ、3つまたはそれよりも多くのベクターで送達される。点変異(複数可)、挿入、欠失などを生じさせるために本開示の方法およびシステムを使用することができる。ランダム変異誘発および多遺伝子座遺伝子編集も本開示の範囲内に入る。
標的免疫細胞
本明細書に記載のベクターの標的にすることができる細胞の非限定的な例としては、Tリンパ球、樹状細胞(DC)、Treg細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージが挙げられる。
本明細書に記載のベクターの標的にすることができる細胞の非限定的な例としては、Tリンパ球、樹状細胞(DC)、Treg細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージが挙げられる。
T細胞
T細胞(「Tリンパ球」)は、細胞性免疫において中心的な役割を果たすリンパ球(それ自体が白血球の1つの型である)の1つの型である。T細胞サブセットがいくつか存在し、それぞれが別個の機能を有する。T細胞は、細胞表面上にT細胞受容体(TCR)が存在することにより、B細胞およびNK細胞などの他のリンパ球と区別することができる。TCRは、主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)分子と結合した抗原の認識を担い、2つの異なるタンパク質鎖で構成される。T細胞の95%で、TCRは、アルファ(α)鎖とベータ(β)鎖とからなる。TCRが抗原ペプチドおよびMHC(ペプチド/MHC複合体)と会合すると、関連する酵素、共受容体、特殊化アダプター分子、および活性化または放出された転写因子によって媒介される一連の生化学的事象により、Tリンパ球が活性化される。
T細胞(「Tリンパ球」)は、細胞性免疫において中心的な役割を果たすリンパ球(それ自体が白血球の1つの型である)の1つの型である。T細胞サブセットがいくつか存在し、それぞれが別個の機能を有する。T細胞は、細胞表面上にT細胞受容体(TCR)が存在することにより、B細胞およびNK細胞などの他のリンパ球と区別することができる。TCRは、主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)分子と結合した抗原の認識を担い、2つの異なるタンパク質鎖で構成される。T細胞の95%で、TCRは、アルファ(α)鎖とベータ(β)鎖とからなる。TCRが抗原ペプチドおよびMHC(ペプチド/MHC複合体)と会合すると、関連する酵素、共受容体、特殊化アダプター分子、および活性化または放出された転写因子によって媒介される一連の生化学的事象により、Tリンパ球が活性化される。
一部の実施形態では、本発明で提供される方法において使用される細胞は、初代Tリンパ球(例えば、初代ヒトTリンパ球)である。本発明で提供される方法において使用される初代Tリンパ球は、ナイーブTリンパ球またはMHC拘束Tリンパ球であり得る。一部の実施形態では、Tリンパ球はCD4+である。他の実施形態では、Tリンパ球はCD8+である。一部の実施形態では、初代Tリンパ球は、腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)である。一部の実施形態では、初代Tリンパ球は、腫瘍生検材料から単離されたものである、または腫瘍生検材料から単離されたTリンパ球から増大させたものである。一部の実施形態では、初代Tリンパ球は、末梢血、臍帯血、もしくはリンパから単離されたものである、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパから単離されたTリンパ球から増大させる。一部の実施形態では、Tリンパ球は、特定の個体、例えば、前記Tリンパ球のレシピエントに対して同種のもの(allogeneic)である。ある特定の他の実施形態では、Tリンパ球は、ある特定の個体、例えば、前記Tリンパ球のレシピエントに対して同種のものではない。一部の実施形態では、Tリンパ球は、特定の個体、例えば、前記Tリンパ球のレシピエントに対して自己のもの(autologous)である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用される初代Tリンパ球は、腫瘍から単離されるものであり、例えば、腫瘍浸潤リンパ球である。一部の実施形態では、そのようなTリンパ球は、腫瘍特異的抗原(TSA)または腫瘍関連抗原(TAA)に対して特異的である。一部の実施形態では、初代Tリンパ球を個体から得、必要に応じて増大させ、次いで、それに、本明細書に記載の方法を使用して、1種または複数種のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を形質導入し、次いで、必要に応じて増大させる。Tリンパ球は、例えば、培養物中のTリンパ球を、CD3および/またはCD28に対する抗体、例えば、ビーズまたは細胞培養プレートの表面に付着させた抗体と接触させることによって増大させることができる;例えば、米国特許第5,948,893号;同第6,534,055号;同第6,352,694号;同第6,692,964号;同第6,887,466号;および同第6,905,681号を参照されたい。一部の実施形態では、抗体は、抗CD3および/または抗CD28であり、抗体は、固体表面に結合していない(例えば、抗体とTリンパ球を溶液中で接触させる)。一部の実施形態では、抗CD3抗体または抗CD28抗体のいずれかは固体表面(例えば、ビーズ、組織培養皿プラスチック)に結合しており、他方の抗体は固体表面に結合していない(例えば、溶液中に存在する)。
NK細胞
ナチュラルキラー(NK)細胞は、自然免疫系の主要な構成成分を構成する細胞傷害性リンパ球である。NK細胞は、典型的には、正常な末梢血中の単核細胞画分のおよそ10~15%を構成する。NK細胞は、ヒトにおいて、T細胞抗原受容体(TCR)、CD3、または表面免疫グロブリン(Ig)B細胞受容体を発現しないが、通常は表面マーカーCD16(FcγRIII)およびCD56を発現する。NK細胞は、細胞傷害性である;それらの細胞質における小顆粒は、パーフォリンおよびグランザイムとして公知のプロテアーゼなどの特別なタンパク質を含有する。パーフォリンは、死滅させることが予定された細胞の極めて近傍に放出されると、標的細胞の細胞膜に孔を形成し、それを通じてグランザイムおよび関連分子が侵入し、アポトーシスを誘導し得る。グランザイムの1つであるグランザイムB(グランザイム2および細胞傷害性Tリンパ球関連セリンエステラーゼ1としても公知)は、細胞媒介性免疫応答における標的細胞アポトーシスの迅速な誘導のために極めて重要なセリンプロテアーゼである。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、自然免疫系の主要な構成成分を構成する細胞傷害性リンパ球である。NK細胞は、典型的には、正常な末梢血中の単核細胞画分のおよそ10~15%を構成する。NK細胞は、ヒトにおいて、T細胞抗原受容体(TCR)、CD3、または表面免疫グロブリン(Ig)B細胞受容体を発現しないが、通常は表面マーカーCD16(FcγRIII)およびCD56を発現する。NK細胞は、細胞傷害性である;それらの細胞質における小顆粒は、パーフォリンおよびグランザイムとして公知のプロテアーゼなどの特別なタンパク質を含有する。パーフォリンは、死滅させることが予定された細胞の極めて近傍に放出されると、標的細胞の細胞膜に孔を形成し、それを通じてグランザイムおよび関連分子が侵入し、アポトーシスを誘導し得る。グランザイムの1つであるグランザイムB(グランザイム2および細胞傷害性Tリンパ球関連セリンエステラーゼ1としても公知)は、細胞媒介性免疫応答における標的細胞アポトーシスの迅速な誘導のために極めて重要なセリンプロテアーゼである。
NK細胞は、インターフェロンまたはマクロファージ由来サイトカインに応答して活性化される。活性化されたNK細胞は、リンホカイン活性化キラー(LAK)細胞と称される。NK細胞は、細胞の細胞傷害活性を制御する、「活性化受容体」および「抑制性受容体」と呼ばれる2つの型の表面受容体を有する。
他の活性の中でも、NK細胞は、腫瘍の宿主拒絶反応において役割を果たす。多くのがん細胞は、減少したクラスI MHC発現を有するかまたはクラスI MHC発現を有さないので、NK細胞の標的になり得る。ナチュラルキラー細胞は、主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)タンパク質を欠く、または低下したレベルの主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)タンパク質を示す細胞によって活性化され得る。直接の細胞傷害性殺傷への関与に加えて、NK細胞はまた、がんおよび感染症を制御するために重要であり得るサイトカイン産生においても役割を果たす。活性化および増大させたNK細胞およびLAK細胞は、進行がんを有する患者のex vivo治療およびin vivo処置の両方に使用されており、白血病などの骨髄関連疾患;乳がん;および特定の型のリンパ腫に対して、いくつかが成功している。
医薬組成物および製剤
本開示の製剤および組成物は、任意の数の多特異性抗体および/またはベクターの組合せ、ならびに、必要に応じて、細胞、組織、器官、または動物に、単独で、または1種もしくは複数の他の治療モダリティと組み合わせて投与するために薬学的に許容されるまたは生理的に許容される組成物として製剤化された1種または複数種の追加の医薬品(ポリペプチド、ポリヌクレオチド、化合物など)を含み得る。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の医薬品は、ベクターの形質導入効率をさらに上昇させるものである。
本開示の製剤および組成物は、任意の数の多特異性抗体および/またはベクターの組合せ、ならびに、必要に応じて、細胞、組織、器官、または動物に、単独で、または1種もしくは複数の他の治療モダリティと組み合わせて投与するために薬学的に許容されるまたは生理的に許容される組成物として製剤化された1種または複数種の追加の医薬品(ポリペプチド、ポリヌクレオチド、化合物など)を含み得る。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の医薬品は、ベクターの形質導入効率をさらに上昇させるものである。
一部の実施形態では、本開示は、1種または複数種の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と一緒に製剤化された治療有効量の本明細書に記載の多特異性抗体(例えば、二特異性抗体)を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、他の作用剤、例えば、サイトカイン、成長因子、ホルモン、小分子または種々の薬学的に活性な作用剤などをさらに含む。
一部の実施形態では、本開示に従って使用される抗体の組成物および製剤を、凍結乾燥製剤または水性液剤の形態で保存するために、所望の程度の純度を有する抗体を必要に応じた薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することによって調製することができる(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980))。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、使用される投与量および濃度で、レシピエントに対して非毒性である。一部の実施形態では、1種または複数種の薬学的に許容される界面活性剤(界面活性物質)、バッファー、等張剤、塩、アミノ酸、糖、安定剤および/または抗酸化剤を製剤に使用する。
適切な薬学的に許容される界面活性物質は、これだけに限定されないが、ポリエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、ポリエチレン-ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ステアレートおよびドデシル硫酸ナトリウムを含む。適切なバッファーは、これだけに限定されないが、ヒスチジンバッファー、クエン酸バッファー、コハク酸バッファー、酢酸バッファーおよびリン酸バッファーを含む。
等張剤は、等張製剤をもたらすために使用される。等張製剤は、液体、または、固体形態、例えば凍結乾燥形態から再構成される液体であり、生理塩類溶液および血清などの、比較対象のいくつかの他の溶液と同じ張度を有する溶液を意味する。適切な等張剤は、これだけに限定されないが、塩化ナトリウム(NaCl)または塩化カリウムを含めた塩、これだけに限定されないが、グルコース、スクロース、トレハロースを含めた糖、または、およびアミノ酸、糖、塩およびこれらの組合せの群からの任意の構成成分を含むが、これだけに限定されない。一部の実施形態では、等張剤は、一般に、約5mM~約350mMの総量で使用される。
塩の非限定的な例としては、カチオンであるナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムと、アニオンであるクロライド、ホスフェート、シトレート、スクシネート、サルフェートの任意の組合せの塩、またはそれらの混合物が挙げられる。アミノ酸の非限定的な例は、アルギニン、グリシン、オルニチン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリンを含む。本開示による糖の非限定的な例としては、トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、N-メチルグルコサミン(「メグルミン」とも称される)、ガラクトサミンおよびノイラミン酸ならびにこれらの組合せが挙げられる。安定剤の非限定的な例としては、上記のアミノ酸および糖ならびに当技術分野で公知の任意の種類および分子量の市販のシクロデキストリンおよびデキストランが挙げられる。抗酸化剤の非限定的な例としては、メチオニン、ベンジルアルコールまたは酸化を最小限にするために使用される任意の他の賦形剤などの賦形剤が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示は、1種または複数種の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤(例えば、薬学的に許容される細胞培養培地)と一緒に製剤化された治療有効量の本明細書に記載のベクターを含む組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、他の作用剤、例えば、サイトカイン、成長因子、ホルモン、小分子または種々の薬学的に活性な作用剤などをさらに含む。
「薬学的に許容される」という句は、ヒトに投与された場合にアレルギー反応または同様の不都合な反応を生じさせない分子実体および組成物を指す。タンパク質を活性成分として含有する水性組成物の調製は当技術分野において十分に理解されている。典型的には、そのような組成物は、注射剤として、液剤または懸濁剤のいずれかとして調製される;注射前に液体中に入れて溶液または懸濁液にするのに適した固体形態を調製することもできる。調製物を乳化することもできる。
本明細書で使用される場合、「担体」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、ビヒクル、コーティング、希釈剤、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、バッファー、担体溶液、懸濁液、コロイドなどを包含する。医薬活性物質のためのそのような媒体および作用剤の使用は当技術分野において周知である。活性成分と適合しない従来の媒体または作用剤を除く限りでは、任意の従来の媒体または作用剤の治療用組成物への使用が意図されている。補足の活性成分を組成物に組み入れることもできる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される細胞培養培地を含めた、生理的に適合性のありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを包含する。一部の実施形態では、担体を含む組成物は、非経口投与、例えば、血管内(静脈内もしくは動脈内)、腹腔内または筋肉内投与に適するものである。薬学的に許容される担体は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射液または分散液を即時調製するための滅菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および作用剤の使用は当技術分野において周知である。形質導入された細胞と適合しない従来の媒体または作用剤を除く限りでは、任意の従来の媒体または作用剤の本開示の医薬組成物への使用が意図されている。
組成物は、細胞または動物に単独で、または1つもしくは複数の他の治療モダリティと組み合わせて投与するのための、薬学的に許容されるまたは生理的に許容される溶液中に製剤化された、1つまたは複数のポリペプチド、ポリヌクレオチド、それを含むベクター、ベクターの形質導入効率を上昇させる化合物をさらに含み得る。所望であれば、本開示の組成物を他の作用剤、例えば、サイトカイン、成長因子、ホルモン、小分子または種々の薬学的に活性な作用剤などとも組み合わせて投与することができることも理解されよう。組成物に同様に含めることができる他の構成成分に関して、追加の作用剤が意図された治療を送達する組成物の能力に悪影響を及ぼさないという条件で、事実上制限はない。
本開示は、本明細書に開示される発現カセットまたはベクター(例えば、治療用ベクター)と、1種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示される発現カセットを含むレンチウイルスベクターを含み、ここで、例えば、発現カセットは、1種または複数種のキメラ抗原受容体(CAR)およびそのバリアントをコードする1種または複数種のポリヌクレオチド配列を含む。
発現カセットまたはベクターを含有する医薬組成物は、選択された投与様式、例えば、脳室内、心筋内、冠動脈内、静脈内、動脈内、腎臓内、尿道内、硬膜外、髄腔内または筋肉内投与に適した任意の形態であってよい。ベクターは、単独の活性薬剤として、または他の活性薬剤と組み合わせて、単位投与形態で、従来の医薬支持物との混合物として、動物およびヒトに投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示によるベクターのいずれかをex vivoで形質導入された細胞を含む。
一部の実施形態では、ベクター(例えば、レンチウイルスベクター)、またはそのベクターを含む医薬組成物は、全身的に投与されると有効である。例えば、本開示のウイルスベクターは、一部の場合では、対象(例えば、霊長類、例えば、非ヒト霊長類またはヒトなど)に静脈内投与されると有効性を示す。一部の実施形態では、本開示のウイルスベクターは、全身的に投与されると、種々の免疫細胞における(例えば、T細胞、樹状細胞、NK細胞における)CARの発現を誘導することが可能である。
種々の実施形態では、医薬組成物は、注射可能な製剤のための薬学的に許容されるビヒクル(例えば、担体、希釈剤および賦形剤)を含有する。例示的な賦形剤としては、ポロキサマーが挙げられる。ウイルスベクター用の製剤バッファーは、一般に、凝集を防止するための塩、およびベクターの粘着性を低減するための他の賦形剤(例えば、ポロキサマー)を含有する。これらは、特に、等張滅菌食塩溶液中(リン酸一ナトリウムもしくは二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムもしくは塩化マグネシウムなど、もしくはそのような塩の混合物)、または、滅菌水または生理食塩水の添加の際に、場合により注射液の構成を可能にする、乾燥、特にフリーズドライ組成物であり得る。一部の実施形態では、製剤は、凍結(例えば、0℃未満、約-60℃、または約-72℃)させた場合、保管および使用に関して安定である。
本開示の医薬組成物、薬学的に許容される賦形剤および担体溶液の製剤は、例えば、経口、非経口、静脈内、鼻腔内、および筋肉内投与および製剤を含めた種々の処置レジメンにおいて本明細書に記載の特定の組成物を使用するための適切な投与および処置レジメンの開発と同様に、当業者に周知である。
ある特定の状況では、本明細書に開示される組成物を非経口、静脈内、筋肉内、または腹腔内送達することが望ましい。例えば、米国特許第5,543,158号;同第5,641,515号および同第5,399,363号(それぞれの全体が参照により具体的に本明細書に組み込まれる)。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性物質と適切に混合した水中で調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中、ならびに油中の分散液を調製することもできる。保管および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するために保存剤を含有する。
注射による使用に適した医薬形態としては、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射液または分散液を即時調製するための滅菌粉末が挙げられる(米国特許第5,466,468号、その全体が参照により具体的に本明細書に組み込まれる)。全ての場合において、形態は、滅菌されているべきであり、かつ、簡単に注射できる程度に流体であるべきである。製造および保管の条件下で安定であるべきであり、かつ、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適切な混合物、および/または植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適当な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散の場合では必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性物質を使用することによって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって容易にすることができる。一部の実施形態では、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを添加する。吸収を遅延させる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に使用することにより、注射用組成物の持続的な吸収をもたらすことができる。
水溶液としての非経口投与に関しては、例えば、必要であれば溶液を適切に緩衝化するべきであり、まず液体希釈剤に十分な食塩水またはグルコースを用いて等張性を付与する。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。これに関連して、使用することができる滅菌水性媒体は、本開示を考慮すれば、当業者には分かる。例えば、1つの投与量を等張NaCl溶液1mlに溶解させ、皮下注入流体1000mlに添加するか、または提唱された注入部位に注射することができる(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition.Baltimore, Md.: Lippincott Williams & Wilkins, 2005を参照されたい)。処置を受ける対象の状態に応じて、投与量のいくらかの変動が必ず生じる。いずれにしても、投与責任者が、個々の対象に対して適当な用量を決定する。さらに、ヒト投与に関しては、調製物は、必要に応じてFDA Office of Biologics standardsによる、無菌性、発熱性、ならびに一般的な安全性および純度の基準を満たすべきである。
一部の実施形態では、本開示は、これだけに限定されないが、レトロウイルス(例えば、レンチウイルス)ベクターを含めたウイルスベクター系の送達(すなわち、ウイルス媒介性形質導入)に適した製剤または組成物を提供する。
疾患
本開示は、疾患、障害または状態を処置するために使用することができる免疫療法の有効性を増強する方法も提供する。一部の実施形態では、疾患または障害は、がんである。一部の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍または固形腫瘍である。一部の実施形態では、対象は、以前の抗がん治療薬を用いた処置から再発性または以前の抗がん治療薬を用いた処置に対して不応性である。
本開示は、疾患、障害または状態を処置するために使用することができる免疫療法の有効性を増強する方法も提供する。一部の実施形態では、疾患または障害は、がんである。一部の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍または固形腫瘍である。一部の実施形態では、対象は、以前の抗がん治療薬を用いた処置から再発性または以前の抗がん治療薬を用いた処置に対して不応性である。
血液悪性腫瘍
一部の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。
一部の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ腫、B細胞悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、DLBLC、FL、MCL、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZL)、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、CLL、ALL、AML、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはT細胞リンパ腫である。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、肺がん、肝がん、子宮頸がん、結腸がん、乳がん、卵巣がん、膵がん、黒色腫、神経膠芽腫、前立腺がん、食道がんまたは胃がん(gastric cancer)である。WO2019057124A1には、CD19に結合するT細胞リダイレクト治療薬を用いた処置に適するがんが開示されている。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫(BL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス(AL)、前駆B細胞リンパ芽球性白血病、前駆B細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZL)、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、白血病またはリンパ腫である。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性または不応性多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、早期に再発し、予後および転帰が不良であることが分かっている。対象が、以下の細胞遺伝子異常のうちの1つまたは複数を有する場合、その対象を、高リスク多発性骨髄腫を有すると分類することができる:t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、del17p、1qAmp、t(4;14)(p16;q32)およびt(14;16)(q32;q23)、t(4;14)(p16;q32)およびdel17p、t(14;16)(q32;q23)およびdel17p、またはt(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)およびdel17p。
一部の実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、del17p、1qAmp、t(4;14)(p16;q32)およびt(14;16)(q32;q23)、t(4;14)(p16;q32)およびdel17p、t(14;16)(q32;q23)およびdel17p;またはt(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)およびdel17p、またはこれらの任意の組合せを含む1つまたは複数の染色体異常を有する。
種々の定性的および/または定量的方法を使用して疾患の再発性または不応性を決定することができる。関連し得る症状は、例えば、患者の健康の減退もしくはプラトーまたは固形腫瘍に関連する種々の症状の再定着もしくは悪化、および/または、がん性細胞の体内での1つの場所から他の器官、組織もしくは細胞への拡散である。
細胞遺伝子異常は、例えば、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)によって検出することができる。染色体転座に関しては、癌遺伝子が染色体14q32上のIgH領域に転座し、その結果、これらの遺伝子の調節不全がもたらされる。t(4;14)(p16;q32)は線維芽細胞成長因子受容体3(FGFR3)および多発性骨髄腫SETドメイン含有タンパク質(MMSET)(WHSC1/NSD2とも称される)の転座を伴い、t(14;16)(q32;q23)は、MAF転写因子C-MAFの転座を伴う。17pの欠失(del17p)は、p53遺伝子座の喪失を伴う。
一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、抗CD38抗体、レナリドミド(lenalinomide)、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カーフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、メルファランまたはサリドマイド、またはこれらの任意の組合せを用いた処置に対して再発性または不応性である。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、AMLである。
一部の実施形態では、AMLは、少なくとも1つの遺伝子異常を伴うAML、多血球系異形成を伴うAML、治療関連AML、未分化AML、最小の成熟化を伴うAML、成熟化を伴うAML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症または骨髄肉腫である。
一部の実施形態では、AMLは、少なくとも1つの遺伝子異常を伴うAMLである。一部の実施形態では、AMLは、多血球系異形成を伴うAMLである。一部の実施形態では、AMLは、治療関連AMLである。一部の実施形態では、AMLは、未分化AMLである。一部の実施形態では、AMLは、最小の成熟化を伴うAMLである。一部の実施形態では、AMLは、成熟化を伴うAMLである。一部の実施形態では、AMLは、急性骨髄単球性白血病である。一部の実施形態では、AMLは、急性単球性白血病である。一部の実施形態では、AMLは、急性赤白血病である。一部の実施形態では、AMLは、急性巨核芽球性白血病である。一部の実施形態では、AMLは、急性好塩基球性白血病である。一部の実施形態では、AMLは、線維症を伴う急性汎骨髄症である。一部の実施形態では、AMLは、骨髄肉腫である。
一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、8番染色体と21番染色体の間の転座、16番染色体における転座または逆位、15番染色体と17番染色体の間の転座、11番染色体における変化、または、fins関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、ヌクレオフォスミン(NPM1)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)、DNA(シトシン-5)-メチルトランスフェラーゼ3(DNMT3A)、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ(CEBPA)、U2核内低分子RNA補助因子1(U2AF1)、zeste2ポリコーム抑制複合体2サブユニットのエンハンサー(EZH2)、1A番染色体の構造維持(SMC1A)もしくは3番染色体の構造維持(SMC3)における変異である。
一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、8番染色体と21番染色体の間の転座である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、16番染色体における転座または逆位である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、15番染色体と17番染色体の間の転座である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、11番染色体における変化である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、fins関連チロシンキナーゼ3(FLT3)における変異である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、ヌクレオフォスミン(NPM1)における変異である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)における変異である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)における変異である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、DNA(シトシン-5)-メチルトランスフェラーゼ3(DNMT3A)における変異である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ(CEBPA)における変異である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、U2核内低分子RNA補助因子1(U2AF1)における変異である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、zeste2ポリコーム抑制複合体2サブユニットのエンハンサー(EZH2)における変異である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、1A番染色体の構造維持(SMC1A)における変異である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、3番染色体の構造維持(SMC3)における変異である。
一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、転座t(8;21)(q22;q22)、逆位inv(16)(p13;q22)、転座t(16;16)(p13;q22)、転座t(15;17)(q22;q12)、変異FLT3-ITD、IDH1における変異R132HもしくはR100Q/R104V/F108L/R119Q/I130VまたはIDH2における変異R140QもしくはR172である。
一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、転座t(8;21)(q22;q22)である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、逆位inv(16)(p13;q22)である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、転座t(16;16)(p13;q22)である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、転座t(15;17)(q22;q12)である。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、変異FLT3-ITDである。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、IDH1における変異R132Hである。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、IDH1における変異R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130Vである。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、IDH2における変異R140Qである。一部の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子異常は、IDH2における変異R172である。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ALLである。
一部の実施形態では、ALLは、B細胞系統ALL、T細胞系統ALL、成人ALLまたは小児ALLである。
一部の実施形態では、ALLは、B細胞系統ALLである。一部の実施形態では、ALLは、T細胞系統ALLである。一部の実施形態では、ALLは、成人ALLである。一部の実施形態では、ALLは、小児ALLである。
一部の実施形態では、ALLを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有する、またはBCR-ABLキナーゼ阻害剤を用いた処置に対して抵抗性であるもしくは獲得抵抗性を有する。
一部の実施形態では、ALLを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有する。一部の実施形態では、ALLを有する対象は、BCR-ABLキナーゼ阻害剤を用いた処置に対して抵抗性であるまたは獲得抵抗性を有する。
Ph染色体は、ALLを有する成人の約20%、およびALLを有する小児のごく一部に存在し、予後不良に関連付けられる。再発時に、Ph+陽性ALLを有する患者は、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)レジメンを受けている可能性があり、したがって、TKIに対する耐性を生じている可能性がある。したがって、選択的なまたは部分的に選択的なBCR-ABL阻害剤に対する耐性を生じている対象に本明細書に記載の方法を投与することができる。例示的なBCR-ABL阻害剤は、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブまたはダヌセルチブである。
B系統ALL患者において同定される他の染色体再編成は、t(v;11q23)(MLL再編成)、t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1(E2A-PBX1)、t(12;21)(p13;q22);ETV6-RUNX1(TEL-AML1)およびt(5;14)(q31;q32);IL3-IGHである。
一部の実施形態では、対象は、t(v;11q23)(MLL再編成)、t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1(E2A-PBX1)、t(12;21)(p13;q22);ETV6-RUNX1(TEL-AML1)またはt(5;14)(q31;q32);IL3-IGH染色体再編成を伴うALLを有する。
染色体再編成は、周知の方法、例えば、蛍光in situハイブリダイゼーション、核型分析、パルスフィールドゲル電気泳動、または配列決定を使用して同定することができる。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、くすぶり型多発性骨髄腫、MGUS、ALL、DLBLC、BL、FL、MCL、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、AL、前駆B細胞リンパ芽球性白血病、前駆B細胞リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、CLL、B細胞悪性腫瘍、CML、HCL、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、MZL、MALT、形質細胞白血病、ALCL、白血病、またはリンパ腫である。
固形腫瘍
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、前立腺がん、肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、肝がん、子宮頸がん、結腸がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、膵がん、黒色腫、食道がん、胃がん(gastric cancer)、胃がん(stomach cancer)、腎癌、膀胱がん、肝細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、頭頸部がん、神経膠腫、神経膠芽腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、上皮がん、または腺癌である。
一部の実施形態では、前立腺がんは、再発した前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、不応性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、悪性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。
定義
「同一」またはパーセント「同一性」という用語は、2つまたはそれよりも多くの核酸またはポリペプチド配列に関しては、2つまたはそれよりも多くの配列または部分配列が、以下の配列比較アルゴリズムのうちの1つを使用してまたは手動でのアラインメントおよび目視検査によって測定して、比較ウインドウまたは指定された領域にわたって最大の対応について比較し、アラインメントした場合に、特定の領域にわたって、参照配列と、同じである、または特定のパーセンテージの同じアミノ酸残基もしくはヌクレオチドを有する(すなわち、少なくとも約80%の同一性、例えば、少なくとも約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の同一性を共有する)ことを指す。したがって、そのような配列は「実質的に同一」と言われる。この定義は、試験配列の相補物(compliment)も指す。一部の実施形態では、少なくとも約25アミノ酸またはヌクレオチドの長さの領域にわたって、例えば、50、100、200、300、400アミノ酸もしくはヌクレオチド長さの領域にわたって、または参照配列の全長にわたって同一性が存在する。
「同一」またはパーセント「同一性」という用語は、2つまたはそれよりも多くの核酸またはポリペプチド配列に関しては、2つまたはそれよりも多くの配列または部分配列が、以下の配列比較アルゴリズムのうちの1つを使用してまたは手動でのアラインメントおよび目視検査によって測定して、比較ウインドウまたは指定された領域にわたって最大の対応について比較し、アラインメントした場合に、特定の領域にわたって、参照配列と、同じである、または特定のパーセンテージの同じアミノ酸残基もしくはヌクレオチドを有する(すなわち、少なくとも約80%の同一性、例えば、少なくとも約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の同一性を共有する)ことを指す。したがって、そのような配列は「実質的に同一」と言われる。この定義は、試験配列の相補物(compliment)も指す。一部の実施形態では、少なくとも約25アミノ酸またはヌクレオチドの長さの領域にわたって、例えば、50、100、200、300、400アミノ酸もしくはヌクレオチド長さの領域にわたって、または参照配列の全長にわたって同一性が存在する。
配列比較に関しては、典型的には、1つの配列が、試験配列の比較対象となる参照配列として作用する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列をコンピュータに入力し、必要であれば、部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータも指定する。初期設定のプログラムパラメータを使用することもでき、代替パラメータを指定することもできる。次いで、配列比較アルゴリズムにより、試験配列について参照配列と比べたパーセント配列同一性をプログラムパラメータに基づいて算出する。一部の実施形態では、BLASTおよびBLAST 2.0アルゴリズムおよび初期設定パラメータを使用する。
「比較ウインドウ」は、本明細書で使用される場合、2つの配列を最適にアラインメントした後に配列を同じ数の連続した位置の参照配列と比較することができる、20~600、通常は約50~約200、より通常は約100~約150からなる群から選択される連続した位置の数のうちのいずれか1つのセグメントへの言及を包含する。比較のために配列をアラインメントする方法は当技術分野で周知である。比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2: 482 (1981)の局所相同性アルゴリズムによって、Needleman& Wunsch, J. Mol. Biol. 48: 443 (1970)の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Pearson &Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85: 2444 (1988)の類似性の検索法によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ化されたインプリメンテーションによって(Wisconsin Genetics Software Package、Genetics Computer Group、575 Science Dr.、Madison、WlにおけるGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTA)、または手動でのアラインメントおよび目視検査によって行うことができる(例えば、Ausubelet al., eds., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)を参照されたい)。パーセント配列同一性および配列類似性を決定するための適切なアルゴリズムの例は、BLASTおよびBLAST 2.0アルゴリズムであり、これらは、それぞれAltschulet al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990)およびAltschul et al., Nucleic Acids Res.25: 3389-3402 (1977)に記載されている。BLAST解析を実施するためのソフトウェアは、National Center for Biotechnology Information(ワールドワイドウェブncbi.nlm.nih.gov/)を通じて公的に入手可能である。
下記の通り、2つの核酸配列またはポリペプチドが実質的に同一であることの指標は、第1の核酸によってコードされるポリペプチドが第2の核酸によってコードされるポリペプチドに対して生じる抗体と免疫学的に交差反応性であることである。したがって、ポリペプチドは、典型的には、第2のポリペプチドと、例えば、2つのペプチドが保存的置換のみで異なる場合には、実質的に同一である。2つの核酸配列が実質的に同一であることの別の指標は、2つの分子またはそれらの相補物がストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズすることである。2つの核酸配列が実質的に同一であることのさらに別の指標は、同じプライマーを使用してこれらの配列を増幅することができることである。
本明細書で使用される場合、「投与すること(administering)」は、例えば、経腸、非経口、肺、および局部/経皮投与を含めた、局所および全身投与を指す。本明細書に記載の方法において使用される医薬成分(例えば、ベクター)の投与経路としては、例えば、対象への、経口(oral)(経口(per os)(P.O.))投与、経鼻もしくは吸入投与、坐薬としての投与、局部接触、経皮送達(例えば、経皮吸収パッチによるもの)、髄腔内(IT)投与、静脈内(「iv」)投与、腹腔内(「ip」)投与、筋肉内(「im」)投与、病巣内投与、もしくは皮下(「sc」)投与、または緩効性デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込み、デポ剤製剤などが挙げられる。投与は、非経口および経粘膜(例えば、経口、経鼻、膣、直腸、または経皮)を含めた任意の経路によるものであり得る。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腎臓内、尿道内、心臓内、冠動脈内、心筋内、皮内、硬膜外、皮下、腹腔内、脳室内、イオン泳動および頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、これだけに限定されないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮吸収パッチなどの使用が挙げられる。
「全身投与(systemic administration)」および「全身に投与される(systemically administered)」という用語は、医薬成分または組成物を哺乳動物に、医薬成分または組成物が、医薬作用の標的にされる部位を含めた体内の部位に循環系によって送達されるように投与する方法を指す。全身投与としては、これだけに限定されないが、経口、鼻腔内、直腸および非経口(例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮および皮下などの、消化管を通るもの以外)投与が挙げられる。
「共投与すること(co-administering)」または「並行投与」という用語は、例えば、医薬成分(例えば、ベクター)および/またはその類似体と別の活性薬剤(例えば、多特異性抗体)に関して使用される場合、医薬成分および/または類似体と活性薬剤を、それらがどちらも生理作用を同時に達成することができるように投与することを指す。しかし、2種の薬剤を一緒に投与する必要はない。一部の実施形態では、一方の薬剤の投与が他方の薬剤の投与に先行し得る。同時の生理作用には、必ずしも両方の薬剤が循環中に同時に存在することを求める必要はない。しかし、一部の実施形態では、共投与の結果、典型的には、両方の薬剤が任意の所与の用量に関してそれらの最高血清中濃度に対して有意な割合(例えば、20%またはそれよりも大きい、例えば、30%または40%またはそれよりも大きい、例えば、50%または60%またはそれよりも大きい、例えば、70%または80%または90%またはそれよりも大きい)で同時に体内(例えば、血漿中)に存在する。
「有効量」または「薬学的有効量」という用語は、所望の結果をもたらすために必要な、1つまたは複数の医薬成分(例えば、ベクター)の量および/もしくは投与量、ならびに/または投与量レジームを指す。
「投与をもたらす(cause to be administered)」という句は、問題の薬剤(複数可)/化合物(複数可)の対象への投与を管理および/または許容する、医療専門家(例えば、医師)または対象の診療を管理する人によって取られる行動を指す。投与をもたらすことには、対象に対する、適当な治療もしくは予防レジメンの診断および/もしくは決定、ならびに/または特定の薬剤(複数可)/化合物の処方が伴い得る。そのような処方には、例えば、処方形態を立案すること、診断記録に注釈をつけることなどが含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「処置すること(treating)」および「処置(treatment)」という用語は、この用語が適用される疾患もしくは状態、またはそのような疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状のいずれかの発症を遅延させること、その進行を阻止するもしくは逆転させること、その重症度を低下させること、またはそれを軽減もしくは防止することを指す。「処置すること(treating)」および「処置(treatment)」という用語はまた、疾患または状態の1つまたは複数の症状を防止すること、緩和すること、好転させること、低減すること、阻害すること、排除すること、および/または逆転させることも包含する。
「緩和すること(mitigating)」という用語は、その病変もしくは疾患の1つもしくは複数の症状の低減もしくは排除、および/またはその病変もしくは疾患の1つもしくは複数の症状の発症もしくは重症度の率の低下もしくは遅延、および/またはその病変もしくは疾患の防止を指す。一部の実施形態では、病変または疾患の1つまたは複数の症状の低減また排除には、例えば、腫瘍体積の測定可能かつ持続的な減少が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という句は、方法または組成物に関して列挙されている活性な医薬品の属または種を指し、それ自体では列挙されている適応症または目的に関して実質的な活性を有さない他の薬剤をさらに含み得る。
「対象」、「個体」および「患者」という用語は、互換的に、哺乳動物、好ましくはヒトまたは非ヒト霊長類を指すが、飼い慣らされた哺乳動物(例えば、イヌ科の動物またはネコ科の動物)、実験用哺乳動物、および農業用哺乳動物も指す。種々の実施形態では、対象は、ヒト(例えば、成人男性、成人女性、青年男性、青年女性、男児、女児)であり得る。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、外来核酸分子を細胞内に別の薬剤とは独立して送達することが可能な高分子複合体を指す。本明細書で使用される場合、プラスミドなどのネイキッド核酸分子は、それら自体の標的細胞への有効な形質導入が他の因子(例えば、トランスフェクション試薬または電気穿孔など)と独立してなされないので、ベクターという用語から除外される。ベクターは、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターであり得る。ウイルスベクターには、レトロウイルスベクターおよびレンチウイルスベクターが含まれる。非ウイルスベクターは、リポソーム、ナノ粒子、および他のポリヌクレオチドを細胞内に送達するための封入系に限定される。
本明細書で使用される場合、「発現カセット」という用語は、適当な状況において、前記発現カセットに組み入れられるポリペプチド(例えば、キメラ抗原受容体)をコードするポリヌクレオチド(「導入遺伝子」)の発現を駆動することが可能なDNAセグメントを指す。宿主細胞に導入されると、発現カセットは、とりわけ、細胞の機構に指示して、導入遺伝子をRNAに転写させることが可能であり、次いで、転写されたRNAは通常さらにプロセシングされ、最終的にポリペプチドに翻訳される。発現カセットは、ベクター(例えば、ウイルスベクター)に含めることができる。一般に、発現カセットという用語は、5’ITRに対して5’側のポリヌクレオチド配列および3’ITRに対して3’側のポリヌクレオチド配列を除外する。
「由来する(derived)」という用語は、細胞をそれらの生物学的供給源から得、in vitroで成長させたまたは他の方法でマニピュレートした(例えば、集団を増大させるためおよび/または細胞株を作製するために成長培地で培養した)ことを示すために使用される。
「形質導入する」という用語は、核酸を細胞または宿主生物体内にベクター(例えば、レンチウイルスベクター)によって導入することを指す。したがって、導入遺伝子の細胞内へのウイルスベクターによる導入は、細胞の「形質導入」と称され得る。導入遺伝子を形質導入された細胞のゲノム核酸に組み込んでもよく、組み込まなくてもよい。導入された導入遺伝子がレシピエント細胞または生物体の核酸(ゲノムDNA)に組み込まれる場合、その導入遺伝子はその細胞において安定に維持され得る。あるいは、導入された導入遺伝子は、レシピエント細胞または宿主生物体の染色体外に、または一過性にのみ、存在し得る。したがって、「形質導入された細胞」は、形質導入によって導入遺伝子が導入された細胞である。したがって、「形質導入された」細胞は、ポリヌクレオチドが導入された細胞である。
「形質導入効率」という用語は、細胞培養物をベクター粒子と接触させると導入遺伝子を発現するまたは形質導入する細胞の割合の表現である。一部の実施形態では、効率は、所与の数の細胞を所与の数のベクター粒子と接触させた場合に導入遺伝子を発現する細胞の数として表すことができる。一部の実施形態では、「相対的な形質導入効率」は、1つの条件で所与の数のウイルス粒子によって形質導入された細胞の、同様の数の同じ細胞型の細胞を含む別の条件で同じ数の粒子によって形質導入された細胞の割合に対する割合である。相対的な形質導入効率は、ほとんどの場合、形質導入効率のモジュレーターの、そのモジュレーターで処置される細胞および/もしくは動物または処置されない細胞および/もしくは動物に対する影響を比較するために使用される。
本明細書において参照され、識別されている特許、特許公報、および他の刊行物は全て、個別にかつ明白に、それらの全体があらゆる目的に関して参照により本明細書に組み込まれる。
番号を付したさらなる実施形態-セクションA
本開示の番号を付した実施形態の1つのセットを以下の通り提供する:
条項1. それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、
a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含み、免疫細胞を形質導入する、方法。
本開示の番号を付した実施形態の1つのセットを以下の通り提供する:
条項1. それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、
a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含み、免疫細胞を形質導入する、方法。
条項2. 免疫細胞が、T細胞である、条項1に記載の方法。
条項3. ベクターが、レンチウイルスベクターである、条項1または2に記載の方法。
条項4. 多特異性抗体が、T細胞抗原特異的結合ドメインを含む、条項1~3のいずれか1つに記載の方法。
条項5. T細胞抗原が、CD3、CD4、CD8またはTCRである、条項4に記載の方法。
条項6. 多特異性抗体が、第2の抗原特異的結合ドメインを含む、条項1~5のいずれか1つに記載の方法。
条項7. 第2の抗原が、CD19である、条項6に記載の方法。
条項8. 第2の抗原が、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2またはMCSPである、条項6に記載の方法。
条項9. 第2の抗原が、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3、CDEまたはPSMAである、条項6に記載の方法。
条項10. 第2の抗原が、骨髄性細胞抗原または樹状細胞抗原である、条項6に記載の方法。
条項11. 第2の抗原が、CD33、DC-SIGN、CD11b、CD11cまたはCD18である、条項10に記載の方法。
条項12. 多特異性抗体が、二特異性抗体である、条項1~11のいずれか1つに記載の方法。
条項13. 二特異性抗体が、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)である、条項12に記載の方法。
条項14. BiTEが、CD19×CD3 BiTEである、条項13に記載の方法。
条項15. CD19×CD3 BiTEが、ブリナツモマブである、条項14に記載の方法。
条項16. 多特異性抗体が、免疫細胞を活性化する、条項1~15のいずれか1つに記載の方法。
条項17. 多特異性抗体が、ビヒクル対照の投与と比較して、免疫細胞の活性化を増加させる、条項1~16のいずれか1つに記載の方法。
条項18. 多特異性抗体が、対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる、条項1~18のいずれか1つに記載の方法。
条項19. 多特異性抗体が、ウイルスベクター単独の投与と比較して、免疫細胞の形質導入を増加させる、条項1~18のいずれか1つに記載の方法。
条項20. 多特異性抗体が、ウイルスベクターによる免疫細胞のin vivo形質導入を増強する、条項1~19のいずれか1つに記載の方法。
条項21. 多特異性抗体が、ウイルスベクターの有効濃度(EC50)を低下させる、条項1~20のいずれか1つに記載の方法。
条項22. 多特異性抗体を投与せずに、より高い濃度のウイルスベクターを投与するステップを含む方法と同じレベルの免疫細胞形質導入を達成する、条項1~21のいずれか1つに記載の方法。
条項23. ステップa)および/またはステップb)が、皮下投与を含む、条項1~22のいずれか1つに記載の方法。
条項24. ステップa)および/またはステップb)が、リンパ内投与を含む、条項1~23のいずれか1つに記載の方法。
条項25. ウイルスベクターが、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、条項1~24のいずれか1つに記載の方法。
条項26. キメラ抗原受容体が、抗CD19キメラ抗原受容体である、条項25に記載の方法。
条項27. ウイルスベクターが、サイトカイン受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、条項1~26のいずれか1つに記載の方法。
条項28. サイトカイン受容体が、薬物誘導性サイトカイン受容体である、条項27に記載の方法。
条項29. ベクターが、1種または複数種の導入遺伝子をさらに含む、条項1~28のいずれか1つに記載の方法。
条項30. ウイルスベクターが、TGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、条項29に記載の方法。
条項31. レンチウイルスベクターが、標的宿主細胞上のリガンドに結合する1種もしくは複数の細胞表面受容体、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質、融合糖タンパク質、T細胞活性化もしくは共刺激分子、CD19のリガンドもしくはその機能性断片、サイトカインもしくはサイトカインに基づく形質導入エンハンサー、ならびに/またはレンチウイルスベクターの表面に露出されたおよび/もしくはその表面にコンジュゲートされた有糸分裂誘発ドメインおよび/もしくはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含む、条項3~30のいずれか1つに記載の方法。
条項32. 1種または複数種のT細胞活性化または共刺激分子が、1種または複数種のT細胞リガンドを含む、条項31に記載の方法。
条項33. レンチウイルスベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、条項3~32のいずれか1つに記載の方法。
条項34. レンチウイルスベクターが、ニパウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、条項3~33のいずれか1つに記載の方法。
条項35. ニパエンベロープタンパク質が、EpCAM、CD4またはCD8に結合するように操作されている、条項34に記載の方法。
条項36. ステップa)またはステップb)が、静脈内投与を含む、条項1~35のいずれか1つに記載の方法。
条項37. ステップa)およびステップb)の両方が、静脈内投与を含む、条項36に記載の方法。
条項38. 多特異性抗体が、約0.001mg/kg~約1mg/kgの用量で投与される、条項1~37のいずれか1つに記載の方法。
条項39. 多特異性抗体が、CD3およびCD19に特異的に結合し、ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、ベクターが、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、条項1~38のいずれか1つに記載の方法。
条項40. それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、
a)多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドを投与して、対象における免疫細胞を活性化するステップと、
b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含み、免疫細胞を形質導入する、方法。
a)多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドを投与して、対象における免疫細胞を活性化するステップと、
b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含み、免疫細胞を形質導入する、方法。
条項41. 多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドが、RNAである、条項40に記載の方法。
条項42. 免疫細胞が、T細胞である、条項40または41に記載の方法。
条項43. ベクターが、レンチウイルスベクターである、条項40~42のいずれか1つに記載の方法。
条項44. 多特異性抗体が、T細胞抗原特異的結合ドメインを含む、条項40~43のいずれか1つに記載の方法。
条項45. T細胞抗原が、CD3、CD4、CD8またはTCRである、条項44に記載の方法。
条項46. 多特異性抗体が、第2の抗原特異的結合ドメインを含む、条項40~45のいずれか1つに記載の方法。
条項47. 第2の抗原が、CD19である、条項46に記載の方法。
条項48. 第2の抗原が、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2、MCSP、CD22、CD79a、CD79bまたはsIgMである、条項46に記載の方法。
条項49. 第2の抗原が、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3、CDEまたはPSMAである、条項46に記載の方法。
条項50. 第2の抗原が、リンパ節抗原である、条項46に記載の方法。
条項51. 多特異性抗体が、三特異性抗体である、条項40~50のいずれか1つに記載の方法。
条項52. 多特異性抗体が、二特異性抗体である、条項40~50のいずれか1つに記載の方法。
条項53. 二特異性抗体が、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)である、条項52に記載の方法。
条項54. BiTEが、CD19×CD3 BiTEである、条項53に記載の方法。
条項55. CD19×CD3 BiTEが、ブリナツモマブである、条項54に記載の方法。
条項56. 多特異性抗体が、免疫細胞を活性化する、条項40~55のいずれか1つに記載の方法。
条項57. 多特異性抗体が、ビヒクル対照の投与と比較して、免疫細胞の活性化を増加させる、条項40~56のいずれか1つに記載の方法。
条項58. 多特異性抗体が、対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる、条項40~57のいずれか1つに記載の方法。
条項59. 多特異性抗体が、ウイルスベクター単独の投与と比較して、免疫細胞の形質導入を増加させる、条項40~58のいずれか1つに記載の方法。
条項60. 多特異性抗体が、ウイルスベクターによる免疫細胞のin vivo形質導入を増強する、条項40~59のいずれか1つに記載の方法。
条項61. 多特異性抗体が、ウイルスベクターの有効濃度(EC50)を低下させる、条項40~60のいずれか1つに記載の方法。
条項62. 多特異性抗体を投与せずに、より高い濃度のウイルスベクターを投与するステップを含む方法と同じレベルの免疫細胞形質導入を達成する、条項40~61のいずれか1つに記載の方法。
条項63. ステップa)および/またはステップb)が、皮下投与を含む、条項40~62のいずれか1つに記載の方法。
条項64. ステップa)および/またはステップb)が、リンパ内投与を含む、条項40~63のいずれか1つに記載の方法。
条項65. ステップa)および/またはステップb)が、静脈内投与を含む、条項40~64のいずれか1つに記載の方法。
条項66. ウイルスベクターが、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、条項40~65のいずれか1つに記載の方法。
条項67. キメラ抗原受容体が、抗CD19キメラ抗原受容体である、条項66に記載の方法。
条項68. ウイルスベクターが、サイトカイン受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、条項40~67のいずれか1つに記載の方法。
条項69. サイトカイン受容体が、薬物誘導性サイトカイン受容体である、条項68に記載の方法。
条項70. レンチウイルスベクターが、標的宿主細胞上のリガンドに結合する1種もしくは複数の細胞表面受容体、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質、融合糖タンパク質、T細胞活性化もしくは共刺激分子、CD19のリガンドもしくはその機能性断片、サイトカインもしくはサイトカインに基づく形質導入エンハンサー、ならびに/またはレンチウイルスベクターの表面に露出されたおよび/もしくはその表面にコンジュゲートされた有糸分裂誘発ドメインおよび/もしくはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含む、条項43~69のいずれか1つに記載の方法。
条項71. 1種または複数種のT細胞活性化または共刺激分子が、1種または複数種のT細胞リガンドを含む、条項70に記載の方法。
条項72. ベクターが、1種または複数種の導入遺伝子をさらに含む、条項43~70のいずれか1つに記載の方法。
条項73. ウイルスベクターが、TGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、条項72に記載の方法。
条項74. レンチウイルスベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、条項43~73のいずれか1つに記載の方法。
条項75. レンチウイルスベクターが、ニパウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、条項43~74のいずれか1つに記載の方法。
条項76. ニパエンベロープタンパク質が、EpCAM、CD4またはCD8に結合するように操作されている、条項75に記載の方法。
条項77. 多特異性抗体が、CD3およびCD19に特異的に結合し、ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、ベクターが、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、条項43~77のいずれか1つに記載の方法。
条項78. 多特異性抗体と、ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、in vivoでの免疫細胞の形質導入における使用のための併用療法。
条項79. 多特異性抗体と、ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、医薬組成物。
条項80. 1)多特異性抗体と、2)ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、キット。
条項81. 1)多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドと、2)ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、キット。
条項82. a)それを必要とする対象における免疫細胞の形質導入;および/または
b)それを必要とする対象における疾患もしくは障害の処置
における使用のための、条項80または81に記載のキット。
b)それを必要とする対象における疾患もしくは障害の処置
における使用のための、条項80または81に記載のキット。
条項83. それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法であって、
a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞を活性化させるステップと、
b)ステップa)の前に、その後におよびそれと併せて、ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含む方法。
a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞を活性化させるステップと、
b)ステップa)の前に、その後におよびそれと併せて、ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含む方法。
条項84. 免疫細胞を形質導入する、条項83に記載の方法。
条項85. 疾患または障害が、がんである、条項83または84に記載の方法。
条項86. 疾患または障害が、血液悪性腫瘍である、条項83または84に記載の方法。
条項87. 血液悪性腫瘍が、B細胞リンパ腫である、条項86に記載の方法。
条項88. 多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも速く、疾患または障害を処置する、条項85~87のいずれか1つに記載の方法。
条項89. 多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも優れた、疾患または障害の処置転帰をもたらす、条項83~88のいずれか1つに記載の方法。
条項90. 多特異性抗体が、CD3およびCD19に特異的に結合し、ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、ベクターが、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、条項83~89のいずれか1つに記載の方法。
条項91. 対象において、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも速い悪性B細胞の枯渇をもたらす、条項87または90に記載の方法。
条項92. 対象において、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも少ない数の残存悪性B細胞および/またはそれよりも低いB細胞リンパ腫再発率をもたらす、条項87または90~91のいずれか1つに記載の方法。
番号を付したさらなる実施形態-セクションB
本開示の番号を付したさらなる実施形態の別のセットを以下の条項として提供する:
条項1.処置方法における使用のための、ポリヌクレオチドを含むベクターであって、方法が、
(a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
(b)免疫細胞を形質導入するために、ベクターを対象に投与するステップであって、形質導入が、細胞へのポリヌクレオチドの送達を含む、ステップと
を含む、ベクター。
本開示の番号を付したさらなる実施形態の別のセットを以下の条項として提供する:
条項1.処置方法における使用のための、ポリヌクレオチドを含むベクターであって、方法が、
(a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
(b)免疫細胞を形質導入するために、ベクターを対象に投与するステップであって、形質導入が、細胞へのポリヌクレオチドの送達を含む、ステップと
を含む、ベクター。
条項2.処置方法における使用のための多特異性抗体であって、方法が、
(a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
(b)免疫細胞を形質導入するために、ポリヌクレオチドを含むベクターを対象に投与するステップであって、形質導入が、細胞へのポリヌクレオチドの送達を含む、ステップと
を含む、多特異性抗体。
(a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
(b)免疫細胞を形質導入するために、ポリヌクレオチドを含むベクターを対象に投与するステップであって、形質導入が、細胞へのポリヌクレオチドの送達を含む、ステップと
を含む、多特異性抗体。
条項3.処置方法における使用のためのポリヌクレオチドであって、方法が、
(a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
(b)免疫細胞を形質導入するために、ポリヌクレオチドを含むベクターを対象に投与するステップであって、形質導入が、細胞へのポリヌクレオチドの送達を含む、ステップと
を含む、ポリヌクレオチド。
(a)多特異性抗体を投与して、対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
(b)免疫細胞を形質導入するために、ポリヌクレオチドを含むベクターを対象に投与するステップであって、形質導入が、細胞へのポリヌクレオチドの送達を含む、ステップと
を含む、ポリヌクレオチド。
条項4.免疫細胞が、T細胞である、条項1による使用のためのベクター、条項2による使用のための多特異性抗体、または条項3による使用のためのポリヌクレオチド。
条項5.多特異性抗体が、免疫細胞を活性化し、必要に応じて、活性化が、CD71発現の増加を導く、条項1または条項4による使用のためのベクター、条項2または条項4による使用のための多特異性抗体、または条項3または条項4による使用のためのポリヌクレオチド。
条項6.多特異性抗体が、ビヒクル対照の投与と比較して、免疫細胞の活性化を増加させ、必要に応じて、活性化が、CD71発現の増加を導く、条項1および4~5のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~5のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~5のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項7.多特異性抗体が、
(i)対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる;および/または
(ii)ベクター単独の投与と比較して、免疫細胞の形質導入を増加させる;および/または
(iii)ベクターによる免疫細胞のin vivo形質導入を増強する;および/または
(iv)ベクターの有効濃度(EC50)を低下させる、
条項1および4~6のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~6のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~6のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
(i)対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる;および/または
(ii)ベクター単独の投与と比較して、免疫細胞の形質導入を増加させる;および/または
(iii)ベクターによる免疫細胞のin vivo形質導入を増強する;および/または
(iv)ベクターの有効濃度(EC50)を低下させる、
条項1および4~6のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~6のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~6のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項8.方法が、多特異性抗体を投与せずに、より高い濃度のベクターを投与するステップを含む方法と同じレベルの免疫細胞の形質導入を達成する、条項1および4~7のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~7のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~7のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項9.ステップa)および/またはステップb)が、
(i)皮下投与;または
(ii)リンパ内投与;または
(iii)静脈内投与
を含み、
必要に応じて、ステップa)およびステップb)の両方が、静脈内投与を含む、
条項1および4~8のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~8のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~8のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
(i)皮下投与;または
(ii)リンパ内投与;または
(iii)静脈内投与
を含み、
必要に応じて、ステップa)およびステップb)の両方が、静脈内投与を含む、
条項1および4~8のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~8のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~8のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項10.多特異性抗体が、約0.001mg/kg~約1mg/kgの用量で投与される、条項1および4~9のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~9のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~9のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項11.ステップb)が、ステップa)の前に、その後に、および/またはそれと併せて行われる、条項1および4~10のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~10のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~10のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項12.方法が、がんを処置するためのものである、条項1および4~11のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~11のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~11のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項13.方法が、血液悪性腫瘍を処置するためのものであり、必要に応じて、血液悪性腫瘍が、B細胞リンパ腫である、条項1および4~12のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~12のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~12のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項14.方法が、疾患または障害を処置するためのものであり、
方法が、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも速く疾患または障害を処置する、または
方法が、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも優れた、疾患または障害の処置転帰をもたらす、
条項1および4~13のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~13のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~13のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
方法が、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも速く疾患または障害を処置する、または
方法が、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも優れた、疾患または障害の処置転帰をもたらす、
条項1および4~13のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~13のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~13のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項15.方法が、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも速い、対象における悪性B細胞の枯渇をもたらす、条項13による使用のためのベクター、多特異性抗体、またはポリヌクレオチド。
条項16.方法が、対象において、多特異性抗体単独および/またはベクター単独の投与よりも少ない数の残存悪性B細胞および/またはそれよりも低いB細胞リンパ腫の再発率をもたらす、条項13または条項15による使用のためのベクター、多特異性抗体、またはポリヌクレオチド。
条項17.多特異性抗体が、多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドとして投与される、条項1および4~16のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2および4~16のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、または条項3~16のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド。
条項18.多特異性抗体とベクターとを含む、医薬組成物。
条項19.1)多特異性抗体と、2)ベクターとを含む、キット。
条項20.1)多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドと、2)ベクターとを含む、キット。
条項21.多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドが、RNAである、条項17による使用のためのベクター、多特異性抗体、もしくはポリヌクレオチド、または条項20によるキット。
条項22.ベクターが、ウイルスベクター、必要に応じてレンチウイルスベクターである、条項1、4~17、および21のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18による医薬組成物、または条項19~21のいずれか1つによるキット。
条項23.多特異性抗体が、T細胞抗原特異的結合ドメインを含み、必要に応じて、T細胞抗原が、CD3、CD4、CD8、またはTCRである、条項1、4~17、および21~22のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21~22のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21~22のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18または条項22による医薬組成物、または条項19~22のいずれか1つによるキット。
条項24.
多特異性抗体が、第2の抗原特異的結合ドメインを含み、
必要に応じて、
(i)第2の抗原が、CD19であるか、または
(ii)第2の抗原が、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2、もしくはMCSPであるか、または
(iii)第2の抗原が、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2、MCSP、CD22、CD79a、CD79b、もしくはsIgMであるか、
(iv)第2の抗原が、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3、CDE、もしくはPSMAであるか、または
(v)第2の抗原が、リンパ節抗原であるか、または
(vi)第2の抗原が、骨髄性細胞もしくは樹状細胞抗原であり、必要に応じてCD33、DC-SIGN、CD11b、CD11c、もしくはCD18である、
条項1、4~17、および21~23のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21~23のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21~23のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18および22~23のいずれか1つによる医薬組成物、または条項19~23のいずれか1つによるキット。
多特異性抗体が、第2の抗原特異的結合ドメインを含み、
必要に応じて、
(i)第2の抗原が、CD19であるか、または
(ii)第2の抗原が、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2、もしくはMCSPであるか、または
(iii)第2の抗原が、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2、MCSP、CD22、CD79a、CD79b、もしくはsIgMであるか、
(iv)第2の抗原が、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3、CDE、もしくはPSMAであるか、または
(v)第2の抗原が、リンパ節抗原であるか、または
(vi)第2の抗原が、骨髄性細胞もしくは樹状細胞抗原であり、必要に応じてCD33、DC-SIGN、CD11b、CD11c、もしくはCD18である、
条項1、4~17、および21~23のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21~23のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21~23のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18および22~23のいずれか1つによる医薬組成物、または条項19~23のいずれか1つによるキット。
条項25.多特異性抗体が、二特異性抗体または三特異性抗体であり、必要に応じて、二特異性抗体が、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)であり、必要に応じて、BiTEが、CD19×CD3 BiTEであり、必要に応じて、CD19×CD3 BiTEが、ブリナツモマブである、条項1、4~17、および21~24のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21~24のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21~24のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18および22~24のいずれか1つによる医薬組成物、または条項19~24のいずれか1つによるキット。
条項26.細胞に送達されるポリヌクレオチドが、少なくとも1種の治療用ポリペプチドをコードする、条項1、4~17、および21~25のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21~25のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21~25のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18および22~25のいずれか1つによる医薬組成物、または条項19~25のいずれか1つによるキット。
条項27.少なくとも1種の治療用ポリペプチドが、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体を含み、必要に応じて、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体が、がんまたは血液悪性腫瘍に関連する抗原を標的とする、条項26による使用のためのベクター、多特異性抗体、もしくはポリヌクレオチド、または条項26による医薬組成物もしくはキット。
条項28.キメラ抗原受容体が、抗CD19キメラ抗原受容体である、条項27による使用のためのベクター、多特異性抗体、もしくはポリヌクレオチド、または条項27による医薬組成物もしくはキット。
条項29.少なくとも1種の治療用ポリペプチドが、サイトカイン受容体を含み、必要に応じて、サイトカイン受容体が、薬物誘導性サイトカイン受容体である、条項26による使用のためのベクター、多特異性抗体、もしくはポリヌクレオチド、または条項26による医薬組成物もしくはキット。
条項30.ベクターが、1種または複数種の導入遺伝子をさらに含み、必要に応じて、1種または複数種の導入遺伝子が、TGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、条項1、4~17、および21~29のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21~29のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21~29のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18および22~29のいずれか1つによる医薬組成物、または条項19~29のいずれか1つによるキット。
条項31.ベクターが、標的宿主細胞上のリガンドに結合する1種もしくは複数の細胞表面受容体、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質、融合糖タンパク質、T細胞活性化もしくは共刺激分子、CD19のリガンドもしくはその機能性断片、サイトカインもしくはサイトカインに基づく形質導入エンハンサー、ならびに/またはベクターの表面に露出されたおよび/もしくはその表面にコンジュゲートされた有糸分裂誘発ドメインおよび/もしくはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含み、必要に応じて、1種もしくは複数のT細胞活性化もしくは共刺激分子が、1種または複数種のT細胞リガンドを含む、条項1、4~17、および21~30のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21~30のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21~30のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18および22~30のいずれか1つによる医薬組成物、または条項19~30のいずれか1つによるキット。
条項32.ベクターが、レンチウイルスベクターであり、レンチウイルスベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質および/またはニパウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されており、必要に応じて、ニパエンベロープタンパク質が、EpCAM、CD4、またはCD8に結合するように操作されている、条項1、4~17、および21~31のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21~31のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21~31のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18および22~31のいずれか1つによる医薬組成物、または条項19~31のいずれか1つによるキット。
条項33.多特異性抗体が、CD3およびCD19に特異的に結合し、ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されているレンチウイルスベクターであり、ベクターが、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、条項1、4~17、および21~32のいずれか1つによる使用のためのベクター、条項2、4~17、および21~32のいずれか1つによる使用のための多特異性抗体、条項3~17および21~32のいずれか1つによる使用のためのポリヌクレオチド、条項18および22~32のいずれか1つによる医薬組成物、または条項19~32のいずれか1つによるキット。
条項34.処置方法における使用のための、条項19~33のいずれか1つによるキット。
(実施例1)
ブリナツモマブ(blinotumomab)によりレンチウイルスベクターによるT細胞の形質導入が増強される
本実施例は、リンパ節におけるT細胞を活性化し、それにより、表面操作されたレンチウイルスベクターによる形質導入を増加させるための、CD19×CD3二特異性抗体(ブリナツモマブ)の皮下、リンパ内、または腫瘍内注射による使用に関する。
ブリナツモマブ(blinotumomab)によりレンチウイルスベクターによるT細胞の形質導入が増強される
本実施例は、リンパ節におけるT細胞を活性化し、それにより、表面操作されたレンチウイルスベクターによる形質導入を増加させるための、CD19×CD3二特異性抗体(ブリナツモマブ)の皮下、リンパ内、または腫瘍内注射による使用に関する。
レンチウイルスベクターVivoVec
レンチウイルスベクター(VivoVec)を、改変された第3世代パッケージング系を使用して生成した。レンチウイルス粒子を生成するために、2Aにより連結されたポリシストロニック発現構築物(CD86-2A-抗CD3scFv-2A-CD137L-2A-COCVG)をコードするエンベローププラスミドを、293細胞に、5’および3’長鎖末端反復配列によって挟まれた、構成的CMVプロモーターまたはMNDプロモーターと機能的に連結した抗CD19キメラ抗原受容体をコードする移入プラスミド;ならびにそれぞれgagおよびpol遺伝子、ならびにrev遺伝子をコードする2つのパッケージングプラスミドと共トランスフェクトした。
レンチウイルスベクター(VivoVec)を、改変された第3世代パッケージング系を使用して生成した。レンチウイルス粒子を生成するために、2Aにより連結されたポリシストロニック発現構築物(CD86-2A-抗CD3scFv-2A-CD137L-2A-COCVG)をコードするエンベローププラスミドを、293細胞に、5’および3’長鎖末端反復配列によって挟まれた、構成的CMVプロモーターまたはMNDプロモーターと機能的に連結した抗CD19キメラ抗原受容体をコードする移入プラスミド;ならびにそれぞれgagおよびpol遺伝子、ならびにrev遺伝子をコードする2つのパッケージングプラスミドと共トランスフェクトした。
エンベローププラスミドからのCD86、膜貫通融合抗CD3単鎖可変断片、CD137L、およびコカルウイルスのGタンパク質(COCVG)の発現により、CD3発現細胞に対して特異的になるように(抗CD3);T細胞を刺激するように(CD86およびCD137L);およびT細胞を形質導入するように(コカルGタンパク質でのシュードタイプ化)、表面操作されたレンチウイルスベクターがもたらされる。レンチウイルスベクターのゲノムは、移入プラスミドからPolタンパク質によって転写されるRNAである。gagは、RNAゲノムと共にGタンパク質、Gag、およびRevタンパク質のウイルスパッケージングを媒介する。
VSV粒子
レンチウイルスベクター(VSV粒子)を、改変された第3世代パッケージング系を使用して生成した。レンチウイルス粒子を生成するために、水疱性口内炎ウイルス(VSV)のGタンパク質をコードするエンベローププラスミドを、293細胞に、5’および3’長鎖末端反復配列によって挟まれた、構成的CMVプロモーターまたはMNDプロモーターと機能的に連結した抗CD19キメラ抗原受容体をコードする移入プラスミド;ならびにそれぞれgagおよびpol遺伝子、ならびにrev遺伝子をコードする2つのパッケージングプラスミドと共トランスフェクトした。
レンチウイルスベクター(VSV粒子)を、改変された第3世代パッケージング系を使用して生成した。レンチウイルス粒子を生成するために、水疱性口内炎ウイルス(VSV)のGタンパク質をコードするエンベローププラスミドを、293細胞に、5’および3’長鎖末端反復配列によって挟まれた、構成的CMVプロモーターまたはMNDプロモーターと機能的に連結した抗CD19キメラ抗原受容体をコードする移入プラスミド;ならびにそれぞれgagおよびpol遺伝子、ならびにrev遺伝子をコードする2つのパッケージングプラスミドと共トランスフェクトした。
エンベローププラスミドからのVSVウイルス(VSVG)のGタンパク質の発現により、VSV Gタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターがもたらされる。レンチウイルスベクターのゲノムは、移入プラスミドからPolタンパク質によって転写されるRNAである。gagは、RNAゲノムと共にGタンパク質、Gag、およびRevタンパク質のウイルスパッケージングを媒介する。
多特異性(二特異性)抗体
ブリナツモマブは、CD19を発現する血液悪性腫瘍(hematologic malignancy)、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病(ALL)を処置するために、臨床的に承認された「BiTE」クラスの二特異性抗体である。ブリナツモマブの治療的作用機序は、腫瘍B細胞を死滅させるようにT細胞を誘導する、T細胞と腫瘍B細胞の間の「免疫シナプス」の創出を伴う。ここで、ブリナツモマブの生化学的活性を代替目的-T細胞をレンチウイルスによる形質導入を受けやすいものにする目的で、in vivoにおいて正常なB細胞をT細胞と会合させるための、患者(血液悪性腫瘍(hematologicmalignancy)を有する、または有さない)への投与に適用する。
ブリナツモマブは、CD19を発現する血液悪性腫瘍(hematologic malignancy)、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病(ALL)を処置するために、臨床的に承認された「BiTE」クラスの二特異性抗体である。ブリナツモマブの治療的作用機序は、腫瘍B細胞を死滅させるようにT細胞を誘導する、T細胞と腫瘍B細胞の間の「免疫シナプス」の創出を伴う。ここで、ブリナツモマブの生化学的活性を代替目的-T細胞をレンチウイルスによる形質導入を受けやすいものにする目的で、in vivoにおいて正常なB細胞をT細胞と会合させるための、患者(血液悪性腫瘍(hematologicmalignancy)を有する、または有さない)への投与に適用する。
in vitroにおける形質導入の増加の実証
精製されたヒト初代T細胞を解凍し、培養培地(RPMI-1640+10%ウシ胎仔血清)3mLに再懸濁させた。T細胞を単独で、またはB細胞と共に50:50の比で使用した。試験した処置は以下の通りであった:ビヒクル対照;ブリナツモマブ単独;ブリナツモマブ+レンチウイルス粒子(VivoVec);対照VSVによりシュードタイプ化されたレンチウイルス粒子;およびブリナツモマブ+対照VSVによりシュードタイプ化されたレンチウイルス粒子。
精製されたヒト初代T細胞を解凍し、培養培地(RPMI-1640+10%ウシ胎仔血清)3mLに再懸濁させた。T細胞を単独で、またはB細胞と共に50:50の比で使用した。試験した処置は以下の通りであった:ビヒクル対照;ブリナツモマブ単独;ブリナツモマブ+レンチウイルス粒子(VivoVec);対照VSVによりシュードタイプ化されたレンチウイルス粒子;およびブリナツモマブ+対照VSVによりシュードタイプ化されたレンチウイルス粒子。
培養開始の3日後に、細胞を採取し、T細胞活性化表面マーカーCD25の発現について(図2Aおよび図2B)、ならびにベクターにより送達された抗CD19キメラ抗原受容体の発現について(図3Aおよび図3B)、フローサイトメトリーによって分析した。ブリナツモマブ(「Blina」)により、CD25+活性化T細胞の濃度が約7~17%から約87~92%まで上昇した(図2A)。この効果は、培養物中のB細胞の存在に依存し、B細胞が伴わないと、ブリナツモマブで処理した試料におけるブリナツモマブで処理していない試料と比較した活性化の増大は観察されなかった(図2B)。ブリナツモマブ(「Blina」)により、VivoVecベクターによって形質導入されたT細胞のパーセンテージが約12%から約41%まで上昇した;ブリナツモマブ(「Blina」)により、VSV粒子(「VSVG」)による形質導入についても約4%から約24%まで上昇した(図3A)。この効果は培養物中のB細胞の存在に依存し、B細胞が伴わないと、VivoVecではT細胞の約10~11%が形質導入され、VSV粒子ではT細胞の約4%が形質導入された(図3B)。
B細胞:T細胞が50:50である試料に関して、培養物中のB細胞とT細胞の比を評価した。B細胞増大の結果、約80:20の最終的な比がもたらされた。この比は全ての試験処置について同様であり、これにより、ブリナツモマブを、急速なB細胞殺傷を導かない濃度でT細胞活性化のために使用することができることが実証される(図4)。
in vivoにおける形質導入の増加の実証
対象(マウス、霊長類、またはヒト)に、ブリナツモマブを準臨床用量(ヒトでは、1日目に単回注射で約1mg~約10mg)で、VivoVecなどのレンチウイルスベクターの前に、またはそれと併せて投与する。リンパ節生検材料を使用してT細胞を単離し、それを導入遺伝子(例えば、抗CD19キメラ抗原受容体)の発現についてアッセイする。B細胞悪性腫瘍を有する対象をVivoVecとブリナツモマブの組合せで処置する。B細胞負荷量および腫瘍サイズによって測定される(measure by)疾患進行の低減を観察する。
対象(マウス、霊長類、またはヒト)に、ブリナツモマブを準臨床用量(ヒトでは、1日目に単回注射で約1mg~約10mg)で、VivoVecなどのレンチウイルスベクターの前に、またはそれと併せて投与する。リンパ節生検材料を使用してT細胞を単離し、それを導入遺伝子(例えば、抗CD19キメラ抗原受容体)の発現についてアッセイする。B細胞悪性腫瘍を有する対象をVivoVecとブリナツモマブの組合せで処置する。B細胞負荷量および腫瘍サイズによって測定される(measure by)疾患進行の低減を観察する。
(実施例2)
レンチウイルスベクターによるT細胞のブリナツモマブ媒介性in vivo形質導入
CD34ヒト化NSGマウスにおける、抗CD19 CARをコードするレンチウイルスベクターによるT細胞のin vivo形質導入を、形質導入を容易にするためにT細胞をin vivoで活性化するツールとしてブリナツモマブを使用し、評価した。本試験で対処した主要な疑問は、1)ブリナツモマブによりCAR生成が促進されるか、2)CAR T細胞生成に必要なブリナツモマブの用量、ならびに3)CAR+細胞を検出することができるか、およびそれがB細胞枯渇と相関するか、であった。
レンチウイルスベクターによるT細胞のブリナツモマブ媒介性in vivo形質導入
CD34ヒト化NSGマウスにおける、抗CD19 CARをコードするレンチウイルスベクターによるT細胞のin vivo形質導入を、形質導入を容易にするためにT細胞をin vivoで活性化するツールとしてブリナツモマブを使用し、評価した。本試験で対処した主要な疑問は、1)ブリナツモマブによりCAR生成が促進されるか、2)CAR T細胞生成に必要なブリナツモマブの用量、ならびに3)CAR+細胞を検出することができるか、およびそれがB細胞枯渇と相関するか、であった。
試験設計
ウイルス調製およびQCデータ
ウイルスペイロード:抗CD19-CARペイロードを有し、FRBおよびTGFβドミナントネガティブ受容体(CD19CAR-TGFβ)ペイロードも発現する、U4367EA110_5、pRRL-MND-ヒト-Frb-CD19_CAR-TGFΒdn-VTw.コカルによりシュードタイプ化されたレンチウイルス粒子をFred Hutchinsonにおいて実施例1において使用したものと同様のプロトコールに従って製造した。内毒素活性は、Chromogenic Endotoxin Quant Kit(Cat#A39552S)によって測定して、2.1EU/mLであった。培養物は、Lonza MycoAlert Mycoplasma Detection kitによって決定して、マイコプラズマについて陰性であった。
ウイルス調製およびQCデータ
ウイルスペイロード:抗CD19-CARペイロードを有し、FRBおよびTGFβドミナントネガティブ受容体(CD19CAR-TGFβ)ペイロードも発現する、U4367EA110_5、pRRL-MND-ヒト-Frb-CD19_CAR-TGFΒdn-VTw.コカルによりシュードタイプ化されたレンチウイルス粒子をFred Hutchinsonにおいて実施例1において使用したものと同様のプロトコールに従って製造した。内毒素活性は、Chromogenic Endotoxin Quant Kit(Cat#A39552S)によって測定して、2.1EU/mLであった。培養物は、Lonza MycoAlert Mycoplasma Detection kitによって決定して、マイコプラズマについて陰性であった。
動物試験プロトコール
動物試験をLumigenics LLCにおいてCD34+ヒト化マウス(Jackson Laboratories)を使用して行った。CD34+HSC埋め込みの18~26週間後のHuNSGマウスを本試験の目的のために使用した。マウスを、到着後1週間にわたって順応させた。試験-2日目に血液を採取して生着を評価した。マウスを、ヒトT細胞の特徴が群間で等価であることが確実になるように試験群の間で割り当てた。
動物試験をLumigenics LLCにおいてCD34+ヒト化マウス(Jackson Laboratories)を使用して行った。CD34+HSC埋め込みの18~26週間後のHuNSGマウスを本試験の目的のために使用した。マウスを、到着後1週間にわたって順応させた。試験-2日目に血液を採取して生着を評価した。マウスを、ヒトT細胞の特徴が群間で等価であることが確実になるように試験群の間で割り当てた。
血液を、-2日目に開始して試験期間中、毎週採取し、EDTAでコーティングした管に入れた。採血ごとに少なくとも70μLを採取した。試料を反転によって混合し、一晩、低温パックでUmojaに輸送した。体重を試験の長さにわたって週に2回測定した。最初の体重の20%を超える体重減少を示した動物は安楽死させ、「条件死亡」として記録した。
ブリナツモマブ処置群のマウスに対して、試験の1日目、2日目、および4日目に静脈内(IV)処置を行った。適当な群のマウスに対して、試験4日目にレンチウイルスを用いたIV注射による処置を行った。
52日目の試験完了時に、血液、脾臓の小切片、および大腿骨をフローサイトメトリーによる分析のためにUmoja Biopharmaに低温パックで輸送した。
試験エンドポイントには以下が含まれる:1)フローサイトメトリーによる、CAR-T細胞の形質導入および増大、2)フローサイトメトリーによる、CAR-T細胞表現型、3)B細胞枯渇、および4)毒性、生存。
以下の表2に試験のタイムラインを概略する。
結果
フローサイトメトリーパネルの検証:本発明者らのフローサイトメトリーパネルを、培養下で(図5A)およびヒト化マウス中で(図5B)生成し、維持した抗CD19CAR-TGFβ T細胞に対して検証した。各試料採取日にex vivoで生成したCAR T細胞を陽性対照として使用した。図5Aでは、ex vivoで製造したCAR-TGFβ T細胞を使用して、TGFβダブルネガティブ受容体の検出によるCAR T細胞検出を検証した。全ての集団をデブリ排除/シングレット/生細胞/ヒトCD45でゲーティングする。CAR T細胞をCD3+かつFITC+と定義した。非CAR T細胞をCD3+かつFITC-と定義した。非CAR T細胞集団を陰性対照として使用して、TGFβダブルネガティブ受容体に対する陽性染色を定義した。図5Bは、CD4+またはCD8+のいずれかであり、CD25またはCD71活性化マーカーを発現するCD3+T細胞を同定するためのゲーティングスキームを示す。
フローサイトメトリーパネルの検証:本発明者らのフローサイトメトリーパネルを、培養下で(図5A)およびヒト化マウス中で(図5B)生成し、維持した抗CD19CAR-TGFβ T細胞に対して検証した。各試料採取日にex vivoで生成したCAR T細胞を陽性対照として使用した。図5Aでは、ex vivoで製造したCAR-TGFβ T細胞を使用して、TGFβダブルネガティブ受容体の検出によるCAR T細胞検出を検証した。全ての集団をデブリ排除/シングレット/生細胞/ヒトCD45でゲーティングする。CAR T細胞をCD3+かつFITC+と定義した。非CAR T細胞をCD3+かつFITC-と定義した。非CAR T細胞集団を陰性対照として使用して、TGFβダブルネガティブ受容体に対する陽性染色を定義した。図5Bは、CD4+またはCD8+のいずれかであり、CD25またはCD71活性化マーカーを発現するCD3+T細胞を同定するためのゲーティングスキームを示す。
図6に示されている通り、注射後5日目のCD4 T細胞とCD8 T細胞の両方におけるCD71発現によって測定されたように、ブリナツモマブ投与によりT細胞が活性化された(「+」は、「低ブリナツモマブ(low blin)」群を示し、「++」は、「高ブリナツモマブ(high blin)」群を示す;「**」、「***」および「****」は、それぞれ<0.01、<0.001、<0.0001のp値を示す)。CD25は、フローパネルには含めたが、観察されたCD25の発現が全ての時点で全群において非常に低かったので、in vivo活性化マーカーとしては使用しなかった。
0.004mg/kgのブリナツモマブ(低ブリナツモマブ)、0.04mg/kgのブリナツモマブ(高ブリナツモマブ)を用い、CD19CAR-TGFβコカルレンチウイルス処置を伴ってまたは伴わずに処置したマウスにおける循環B細胞も測定した(図7)。ブリナツモマブのみの処置群では、およそ5日目に即時のB細胞枯渇が示されたが、その後、B細胞の数は増加した。他方では、CD19CAR-TGFβコカルレンチウイルス処置の結果、ブリナツモマブ投与にかかわらず、顕著かつ持続的なB細胞枯渇がもたらされた。レンチウイルスのみで処置した試験群のマウスでは、B細胞がおよそ12日目に枯渇し始め、一方、レンチウイルス+ブリナツモマブで処置した試験群のマウスではB細胞枯渇がおよそ5日目に始まった。レンチウイルス処置群のマウスは全てが試験12日目から52日目まで通して循環B細胞をわずかに有したか全く有さなかった(図7)。ブリナツモマブのみの群を陰性ゲーティング対照として使用し、試験期間中、いずれの群においてもCAR T細胞の有意な集団は観察されなかった(図8)。
試験52日目に、レンチウイルスで処置したマウスの骨髄および脾臓において完全なB細胞根絶が観察された(図9)。急速なB細胞枯渇に起因して、一過性CAR+集団が本発明者らの検出閾値を下回るレベルで存在したと推測した。
要約すると、コカルエンベロープを有するレンチウイルスをCD19CAR-TGFβペイロードと共に静脈内投与することが、CD34ヒト化マウスにおける顕著かつ持続的なB細胞枯渇を誘導するために十分であった。ブリナツモマブ投与によりB細胞枯渇が加速した。試験終了の際に、レンチウイルスで処置した群の脾臓においても骨髄においてもB細胞は検出されなかった。対照的に、ブリナツモマブで処置したがレンチウイルスは用いなかったマウスでは、どちらの投与レベルでも、循環B細胞集団が一過性の枯渇後に回復し、骨髄および脾臓において容易に検出可能なB細胞集団を有した(図9)。これらの結果は、in vivo抗CD19 CAR T細胞生成の予測された活性と一致する。
(実施例3)
ブリナツモマブとレンチウイルスベクターの共投与
本実施例は、CD19×CD3二特異性抗体(ブリナツモマブ)と抗CD19 CARをコードする導入遺伝子を含む表面操作されたレンチウイルスベクターの共投与に関する。
ブリナツモマブとレンチウイルスベクターの共投与
本実施例は、CD19×CD3二特異性抗体(ブリナツモマブ)と抗CD19 CARをコードする導入遺伝子を含む表面操作されたレンチウイルスベクターの共投与に関する。
CD34+ヒト化マウスにブリナツモマブとレンチウイルスベクターを共投与する。対応する対照群では、マウスにブリナツモマブ単独、レンチウイルスベクター単独、または偽溶液のいずれかを投与する。投与は皮下、リンパ内、および/または腫瘍内に行うことができる。血液および組織試料(例えば、肝臓、肺、脾臓、骨髄)を以下の因子の分析のために採取する:1)フローサイトメトリーによって分析される、CAR-T細胞の形質導入および増大、2)フローサイトメトリーによって分析される、CAR-T細胞表現型、3)B細胞の数、および4)毒性、生存。共投与群の結果を対照群と比較する。
Claims (92)
- それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、
a)多特異性抗体を投与して、前記対象における免疫細胞をより形質導入可能にするステップと、
b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含み、前記免疫細胞を形質導入する、方法。 - 前記免疫細胞が、T細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項1に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、T細胞抗原特異的結合ドメインを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記T細胞抗原が、CD3、CD4、CD8またはTCRである、請求項4に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、第2の抗原特異的結合ドメインを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記第2の抗原が、CD19である、請求項6に記載の方法。
- 前記第2の抗原が、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2またはMCSPである、請求項6に記載の方法。
- 前記第2の抗原が、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3、CDEまたはPSMAである、請求項6に記載の方法。
- 前記第2の抗原が、骨髄性細胞抗原または樹状細胞抗原である、請求項6に記載の方法。
- 前記第2の抗原が、CD33、DC-SIGN、CD11b、CD11cまたはCD18である、請求項10に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、二特異性抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記二特異性抗体が、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)である、請求項12に記載の方法。
- 前記BiTEが、CD19×CD3 BiTEである、請求項13に記載の方法。
- 前記CD19×CD3 BiTEが、ブリナツモマブである、請求項14に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記免疫細胞を活性化する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、ビヒクル対照の投与と比較して、前記免疫細胞の活性化を増加させる、請求項16に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクター単独の投与と比較して、前記免疫細胞の形質導入を増加させる、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクターによる前記免疫細胞のin vivo形質導入を増強する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクターの有効濃度(EC50)を低下させる、請求項20に記載の方法。
- 前記多特異性抗体を投与せずに、より高い濃度の前記ウイルスベクターを投与するステップを含む方法と同じレベルの免疫細胞形質導入を達成する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- ステップa)および/またはステップb)が、皮下投与を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップa)および/またはステップb)が、リンパ内投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ベクターが、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターである、請求項2に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体が、抗CD19キメラ抗原受容体である、請求項25に記載の方法。
- 前記ベクターが、サイトカイン受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターである、請求項2に記載の方法。
- 前記サイトカイン受容体が、薬物誘導性サイトカイン受容体である、請求項27に記載の方法。
- 前記ベクターが、1種または複数種の導入遺伝子をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、TGFβドミナントネガティブ受容体をコードする前記導入遺伝子を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、標的宿主細胞上のリガンドに結合する1種もしくは複数の細胞表面受容体、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質、融合糖タンパク質、T細胞活性化もしくは共刺激分子、CD19のリガンドもしくはその機能性断片、サイトカインもしくはサイトカインに基づく形質導入エンハンサー、ならびに/または前記レンチウイルスベクターの表面に露出されたおよび/もしくはその表面にコンジュゲートされた有糸分裂誘発ドメインおよび/もしくはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記1種または複数種のT細胞活性化または共刺激分子が、1種または複数種のT細胞リガンドを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、請求項31に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、ニパウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、請求項31に記載の方法。
- 前記ニパエンベロープタンパク質が、EpCAM、CD4またはCD8に結合するように操作されている、請求項34に記載の方法。
- ステップa)またはステップb)が、静脈内投与を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップa)およびステップb)の両方が、静脈内投与を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、約0.001mg/kg~約1mg/kgの用量で投与される、請求項36または37に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、CD3およびCD19に特異的に結合し、前記ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、前記ベクターが、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、請求項1に記載の方法。
- それを必要とする対象における免疫細胞を形質導入する方法であって、
a)多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドを投与して、前記対象における免疫細胞を活性化するステップと、
b)ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含み、前記免疫細胞を形質導入する、方法。 - 多特異性抗体をコードする前記ポリヌクレオチドが、RNAである、請求項40に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、T細胞である、請求項40に記載の方法。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項40に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、T細胞抗原特異的結合ドメインを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記T細胞抗原が、CD3、CD4、CD8またはTCRである、請求項44に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、第2の抗原特異的結合ドメインを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記第2の抗原が、CD19である、請求項46に記載の方法。
- 前記第2の抗原が、CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e、CD33、EphA2、MCSP、CD22、CD79a、CD79bまたはsIgMである、請求項46に記載の方法。
- 前記第2の抗原が、CD19、EpCAM、CD20、CD123、BCMA、B7-H3、CDEまたはPSMAである、請求項46に記載の方法。
- 前記第2の抗原が、リンパ節抗原である、請求項46に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、三特異性抗体である、請求項40に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、二特異性抗体である、請求項40に記載の方法。
- 前記二特異性抗体が、二特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)である、請求項52に記載の方法。
- 前記BiTEが、CD19×CD3 BiTEである、請求項53に記載の方法。
- 前記CD19×CD3 BiTEが、ブリナツモマブである、請求項54に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記免疫細胞を活性化する、請求項40から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、ビヒクル対照の投与と比較して、前記免疫細胞の活性化を増加させる、請求項40から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記対象のリンパ節における免疫細胞の数を増加させる、請求項40から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクター単独の投与と比較して、前記免疫細胞の形質導入を増加させる、請求項40から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクターによる前記免疫細胞のin vivo形質導入を増強する、請求項40から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、前記ウイルスベクターの有効濃度(EC50)を低下させる、請求項60に記載の方法。
- 前記多特異性抗体を投与せずに、より高い濃度の前記ウイルスベクターを投与するステップを含む方法と同じレベルの免疫細胞形質導入を達成する、請求項60に記載の方法。
- ステップa)および/またはステップb)が、皮下投与を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップa)および/またはステップb)が、リンパ内投与を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップa)および/またはステップb)が、静脈内投与を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体が、抗CD19キメラ抗原受容体である、請求項66に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、サイトカイン受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記サイトカイン受容体が、薬物誘導性サイトカイン受容体である、請求項68に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、標的宿主細胞上のリガンドに結合する1種もしくは複数の細胞表面受容体、異種ウイルスエンベロープ糖タンパク質、融合糖タンパク質、T細胞活性化もしくは共刺激分子、CD19のリガンドもしくはその機能性断片、サイトカインもしくはサイトカインに基づく形質導入エンハンサー、ならびに/または前記レンチウイルスベクターの表面に露出されたおよび/もしくはその表面にコンジュゲートされた有糸分裂誘発ドメインおよび/もしくはサイトカインに基づくドメインを含む膜貫通タンパク質を含む、請求項43に記載の方法。
- 1種または複数種のT細胞活性化または共刺激分子が、1種または複数種のT細胞リガンドを含む、請求項70に記載の方法。
- 前記ベクターが、1種または複数種の導入遺伝子をさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、TGFβドミナントネガティブ受容体をコードする前記導入遺伝子を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、請求項43に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、ニパウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されている、請求項43に記載の方法。
- 前記ニパエンベロープタンパク質が、EpCAM、CD4またはCD8に結合するように操作されている、請求項75に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、CD3およびCD19に特異的に結合し、前記ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、前記ベクターが、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、請求項43に記載の方法。
- 多特異性抗体と、ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、in vivoでの免疫細胞の形質導入における使用のための併用療法。
- 多特異性抗体と、ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、医薬組成物。
- 1)多特異性抗体と、2)ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、キット。
- 1)多特異性抗体をコードするポリヌクレオチドと、2)ベクター、必要に応じてウイルスベクターとを含む、キット。
- a)それを必要とする対象における免疫細胞の形質導入;および/または
b)それを必要とする対象における疾患もしくは障害の処置
における使用のための、請求項80または81に記載のキット。 - それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法であって、
a)多特異性抗体を投与して、前記対象における免疫細胞を活性化させるステップと、
b)ステップa)の前に、その後におよびそれと併せて、ベクター、必要に応じてウイルスベクターを投与するステップと
を含む方法。 - 前記免疫細胞を形質導入する、請求項83に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、がんである、請求項83または84に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、血液悪性腫瘍である、請求項83または84に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、B細胞リンパ腫である、請求項86に記載の方法。
- 前記多特異性抗体単独および/または前記ベクター単独の投与よりも速く、前記疾患または障害を処置する、請求項85に記載の方法。
- 前記多特異性抗体単独および/または前記ベクター単独の投与よりも優れた、前記疾患または障害の処置転帰をもたらす、請求項85に記載の方法。
- 前記多特異性抗体が、CD3およびCD19に特異的に結合し、前記ベクターが、コカルウイルスエンベロープタンパク質によりシュードタイプ化されたレンチウイルスベクターであり、前記ベクターが、抗CD19キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドおよびTGFβドミナントネガティブ受容体をコードする導入遺伝子を含む、請求項85に記載の方法。
- 前記対象において、前記多特異性抗体単独および/または前記ベクター単独の投与よりも速い悪性B細胞の枯渇をもたらす、請求項87に記載の方法。
- 前記対象において、前記多特異性抗体単独および/または前記ベクター単独の投与よりも少ない数の残存悪性B細胞および/またはそれよりも低い前記B細胞リンパ腫再発率をもたらす、請求項87に記載の方法。
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US4751180A (en) | 1985-03-28 | 1988-06-14 | Chiron Corporation | Expression using fused genes providing for protein product |
US4935233A (en) | 1985-12-02 | 1990-06-19 | G. D. Searle And Company | Covalently linked polypeptide cell modulators |
US4861719A (en) | 1986-04-25 | 1989-08-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | DNA constructs for retrovirus packaging cell lines |
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US5278056A (en) | 1988-02-05 | 1994-01-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Retroviral packaging cell lines and process of using same |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US5670488A (en) | 1992-12-03 | 1997-09-23 | Genzyme Corporation | Adenovirus vector for gene therapy |
US5466468A (en) | 1990-04-03 | 1995-11-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
ES2227512T3 (es) | 1991-12-02 | 2005-04-01 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos contra auto-antigenos a partir de repertorios de segmentos de anticuerpos fijados en un fago. |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
JP3866760B2 (ja) | 1993-02-22 | 2007-01-10 | ザ ロックフェラー ユニバーシティ | 一過性トランスフェクションによる高力価のヘルパーフリーのレトロウイルスの生産 |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
FR2712812B1 (fr) | 1993-11-23 | 1996-02-09 | Centre Nat Rech Scient | Composition pour la production de produits thérapeutiques in vivo. |
IL116816A (en) | 1995-01-20 | 2003-05-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
IE80468B1 (en) | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
US6013516A (en) | 1995-10-06 | 2000-01-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells |
US6004797A (en) | 1995-11-09 | 1999-12-21 | Avigen, Inc. | Adenovirus helper-free recombinant AAV Virion production |
US5948893A (en) | 1996-01-17 | 1999-09-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody |
US5994136A (en) | 1997-12-12 | 1999-11-30 | Cell Genesys, Inc. | Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors |
US7112324B1 (en) | 1998-04-21 | 2006-09-26 | Micromet Ag | CD 19×CD3 specific polypeptides and uses thereof |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
EP1310571B1 (en) | 2001-11-13 | 2006-02-15 | The Trustees of The University of Pennsylvania | A Method of identifying unknown adeno-associated virus (AVV) sequences and a kit for the method |
AU2003274397A1 (en) | 2002-06-05 | 2003-12-22 | University Of Florida | Production of pseudotyped recombinant aav virions |
JP5620626B2 (ja) | 2005-03-31 | 2014-11-05 | 中外製薬株式会社 | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
DE102005028778A1 (de) | 2005-06-22 | 2006-12-28 | SUNJÜT Deutschland GmbH | Mehrlagige Folie mit einer Barriere- und einer antistatischen Lage |
WO2007110205A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Merck Patent Gmbh | Engineered heterodimeric protein domains |
US7588772B2 (en) | 2006-03-30 | 2009-09-15 | Board Of Trustees Of The Leland Stamford Junior University | AAV capsid library and AAV capsid proteins |
JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 二重特異性抗体の生産 |
AU2008343589A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Design and generation of human de novo pIX phage display libraries via fusion to pIX or pVII, vectors, antibodies and methods |
KR20110014607A (ko) | 2008-04-29 | 2011-02-11 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
EP2424567B1 (en) | 2009-04-27 | 2018-11-21 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
US9150663B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-10-06 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof |
US9527926B2 (en) | 2010-05-14 | 2016-12-27 | Rinat Neuroscience Corp. | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
EP2420253A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-22 | Leadartis, S.L. | Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain |
RU2604490C2 (ru) | 2010-11-05 | 2016-12-10 | Займворкс Инк. | ДИЗАЙН УСТОЙЧИВОГО ГЕТЕРОДИМЕРНОГО АНТИТЕЛА С МУТАЦИЯМИ В Fc ДОМЕНЕ |
PT2771364T (pt) | 2011-10-27 | 2019-09-10 | Genmab As | Produção de proteínas heterodiméricas |
KR102052774B1 (ko) | 2011-11-04 | 2019-12-04 | 자임워크스 인코포레이티드 | Fc 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계 |
US9434928B2 (en) | 2011-11-23 | 2016-09-06 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Recombinant adeno-associated virus delivery of alpha-sarcoglycan polynucleotides |
LT2794905T (lt) | 2011-12-20 | 2020-07-10 | Medimmune, Llc | Modifikuoti polipeptidai, skirti bispecifinių antikūnų karkasams |
EP3971286A3 (en) | 2012-03-26 | 2022-04-20 | The Regents of the University of California | Nipah virus envelope pseudotyped lentiviruses and methods of use |
PT2838918T (pt) | 2012-04-20 | 2019-08-23 | Merus Nv | Métodos e meios para a produção de moléculas heterrodiméricas do tipo ig |
EP3925618A1 (en) | 2013-07-29 | 2021-12-22 | 2seventy bio, Inc. | Multipartite signaling proteins and uses thereof |
WO2015196179A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of packaging multiple adeno-associated virus vectors |
GB201503500D0 (en) | 2015-03-02 | 2015-04-15 | Ucl Business Plc | Cell |
KR102457098B1 (ko) | 2016-03-19 | 2022-10-21 | 엑수마 바이오테크, 코포레이션 | 림프구를 형질도입시키기 위한 방법 및 조성물, 및 이의 조절된 확장 |
WO2018060301A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against cd3 |
WO2018111834A1 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Methods of exogenous drug activation of chemical-induced signaling complexes expressed in engineered cells in vitro and in vivo |
AU2018219226A1 (en) | 2017-02-07 | 2019-08-15 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Phospholipid ether (PLE) CAR T cell tumor targeting (CTCT) agents |
KR20200055740A (ko) | 2017-09-22 | 2020-05-21 | 우시 바이올로직스 아일랜드 리미티드 | 신규한 이중특이적 cd3/cd19 폴리펩티드 복합체 |
SG11202007426XA (en) | 2018-02-06 | 2020-09-29 | Seattle Childrens Hospital Dba Seattle Childrens Res Inst | Fluorescein-specific cars exhibiting optimal t cell function against fl-ple labelled tumors |
EP3775231A2 (en) | 2018-04-12 | 2021-02-17 | Umoja Biopharma, Inc. | Viral vectors and packaging cell lines |
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