KR20220144377A - 이중특이적 형질도입 촉진제 - Google Patents
이중특이적 형질도입 촉진제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220144377A KR20220144377A KR1020227030104A KR20227030104A KR20220144377A KR 20220144377 A KR20220144377 A KR 20220144377A KR 1020227030104 A KR1020227030104 A KR 1020227030104A KR 20227030104 A KR20227030104 A KR 20227030104A KR 20220144377 A KR20220144377 A KR 20220144377A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- vector
- cell
- multispecific antibody
- cells
- antigen
- Prior art date
Links
- 238000010361 transduction Methods 0.000 title claims abstract description 88
- 230000026683 transduction Effects 0.000 title claims abstract description 88
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 304
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 290
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 184
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 152
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 188
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 187
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 187
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 168
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 106
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 77
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 68
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 68
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 68
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 64
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 64
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 61
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 55
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 51
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 49
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 49
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 49
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 48
- -1 CDE Proteins 0.000 claims description 46
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 46
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 43
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 43
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 38
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 38
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 38
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 38
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 claims description 37
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 34
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 claims description 32
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 27
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 25
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 23
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 claims description 23
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 23
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 23
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 claims description 22
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims description 21
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims description 21
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 21
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 20
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 20
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 19
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 19
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 claims description 19
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 18
- 241000501789 Cocal virus Species 0.000 claims description 17
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 17
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 17
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims description 17
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 17
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 16
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 16
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 15
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 claims description 15
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 15
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 15
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 15
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 14
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 13
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 claims description 13
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 13
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims description 12
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 claims description 12
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 claims description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 12
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 claims description 11
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 claims description 8
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 claims description 8
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 241000233803 Nypa Species 0.000 claims description 7
- 235000005305 Nypa fruticans Nutrition 0.000 claims description 7
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 5
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 4
- 101001056234 Homo sapiens Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Proteins 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims 15
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims 15
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims 6
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims 3
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100027723 Endogenous retrovirus group K member 6 Rec protein Human genes 0.000 claims 2
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 claims 2
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 claims 2
- 101000829725 Homo sapiens Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Proteins 0.000 claims 2
- 102100026503 Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Human genes 0.000 claims 2
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims 2
- 108010037897 DC-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 58
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 95
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 79
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 78
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 76
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 62
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 42
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 39
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 36
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 35
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 32
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 31
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 31
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 31
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 31
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 30
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 30
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 28
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 28
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 28
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 28
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 27
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 27
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 26
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 25
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 23
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 23
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 19
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 18
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 18
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 18
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 17
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 17
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 16
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 16
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 15
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 15
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosonic acid Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 13
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 13
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 13
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 13
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 13
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 12
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 12
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 12
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 11
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 11
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 11
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 11
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 10
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 10
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 9
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 9
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 8
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 8
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 8
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 8
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 8
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 8
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 8
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 8
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- YURDCJXYOLERLO-LCYFTJDESA-N (2E)-5-methyl-2-phenylhex-2-enal Chemical compound CC(C)C\C=C(\C=O)C1=CC=CC=C1 YURDCJXYOLERLO-LCYFTJDESA-N 0.000 description 7
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 101800001467 Envelope glycoprotein E2 Proteins 0.000 description 7
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 7
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 6
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 6
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 6
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010032795 CD8 receptor Proteins 0.000 description 5
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 5
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 5
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 5
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 5
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 5
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 description 4
- 101710168309 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 101710141832 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3 Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 4
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 4
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 4
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 4
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 4
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 4
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 4
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 4
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 4
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 241000711959 Vesicular stomatitis New Jersey virus Species 0.000 description 4
- 108010059722 Viral Fusion Proteins Proteins 0.000 description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 4
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- RJBDSRWGVYNDHL-XNJNKMBASA-N (2S,4R,5S,6S)-2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(E,2R,3S)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-5-amino-6-[(1S,2R)-2-[(2S,4R,5S,6S)-5-amino-2-carboxy-4-hydroxy-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxan-2-yl]oxy-1,3-dihydroxypropyl]-4-hydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O3)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC RJBDSRWGVYNDHL-XNJNKMBASA-N 0.000 description 3
- 241001655883 Adeno-associated virus - 1 Species 0.000 description 3
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 description 3
- 241000202702 Adeno-associated virus - 3 Species 0.000 description 3
- 241001164825 Adeno-associated virus - 8 Species 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000004354 CD11b Antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010052500 Calgranulin A Proteins 0.000 description 3
- 108010052495 Calgranulin B Proteins 0.000 description 3
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 3
- 102100030385 Granzyme B Human genes 0.000 description 3
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 3
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 3
- 102100029234 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Human genes 0.000 description 3
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 3
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 3
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 3
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 3
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 3
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 3
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 3
- 101000824971 Homo sapiens Sperm surface protein Sp17 Proteins 0.000 description 3
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 3
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 3
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032442 Protein S100-A8 Human genes 0.000 description 3
- 102100032420 Protein S100-A9 Human genes 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 3
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 description 3
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 3
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 3
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000711973 Vesicular stomatitis Indiana virus Species 0.000 description 3
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 3
- 102100026497 Zinc finger protein 654 Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010039524 chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 3
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 2
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000580270 Adeno-associated virus - 4 Species 0.000 description 2
- 241001634120 Adeno-associated virus - 5 Species 0.000 description 2
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 description 2
- 241001164823 Adeno-associated virus - 7 Species 0.000 description 2
- 241000649045 Adeno-associated virus 10 Species 0.000 description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000033775 Basophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000713704 Bovine immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 102100027138 Butyrophilin subfamily 3 member A1 Human genes 0.000 description 2
- 102100036302 C-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100476210 Caenorhabditis elegans rnt-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- 102100035167 Coiled-coil domain-containing protein 54 Human genes 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102100030323 Epigen Human genes 0.000 description 2
- 108010016906 Epigen Proteins 0.000 description 2
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 2
- 101710183768 Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000984934 Homo sapiens Butyrophilin subfamily 3 member A1 Proteins 0.000 description 2
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000737052 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 54 Proteins 0.000 description 2
- 101001009603 Homo sapiens Granzyme B Proteins 0.000 description 2
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 2
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 2
- 101000634048 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Proteins 0.000 description 2
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 2
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 2
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 2
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101001052849 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fer Proteins 0.000 description 2
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 2
- 101710123028 Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 2
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000008691 Precursor B-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 2
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical group OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 2
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- 102100024537 Tyrosine-protein kinase Fer Human genes 0.000 description 2
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 2
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000011184 adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 108700004025 env Genes Proteins 0.000 description 2
- 101150030339 env gene Proteins 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056982 human CD33 Human genes 0.000 description 2
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229950005015 inebilizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950009756 loncastuximab Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 2
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940121503 tafasitamab Drugs 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710163573 5-hydroxyisourate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022907 Acrosin-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000016585 Acute panmyelosis with myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710115256 Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241001664176 Alpharetrovirus Species 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 101100325793 Arabidopsis thaliana BCA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100181128 Arabidopsis thaliana KIN14F gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100030907 Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 101800001382 Betacellulin Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100025430 Butyrophilin-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025371 Butyrophilin-like protein 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025618 C-X-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010011491 CD11c Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150093947 CD3E gene Proteins 0.000 description 1
- 208000016778 CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000024905 CD99 Human genes 0.000 description 1
- 108060001253 CD99 Proteins 0.000 description 1
- 101000741929 Caenorhabditis elegans Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010028326 Calbindin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021849 Calretinin Human genes 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000713756 Caprine arthritis encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000711969 Chandipura virus Species 0.000 description 1
- 102000007345 Chromogranins Human genes 0.000 description 1
- 108010007718 Chromogranins Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- 102100029117 Coagulation factor X Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010078015 Complement C3b Proteins 0.000 description 1
- 102100025571 Cutaneous T-cell lymphoma-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 101100118548 Drosophila melanogaster Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 101800000155 Epiregulin Proteins 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100020714 Fragile X mental retardation 1 neighbor protein Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 241001663880 Gammaretrovirus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 101710196680 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000756551 Homo sapiens Acrosin-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000793115 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934741 Homo sapiens Butyrophilin-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934742 Homo sapiens Butyrophilin-like protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000946926 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000856683 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100495221 Homo sapiens CD209 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000856239 Homo sapiens Cutaneous T-cell lymphoma-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101000932499 Homo sapiens Fragile X mental retardation 1 neighbor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101100341519 Homo sapiens ITGAX gene Proteins 0.000 description 1
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 1
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001054842 Homo sapiens Leucine zipper protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101001008874 Homo sapiens Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 1
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610208 Homo sapiens Poly(A) polymerase gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101000679365 Homo sapiens Putative tyrosine-protein phosphatase TPTE Proteins 0.000 description 1
- 101001091538 Homo sapiens Pyruvate kinase PKM Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 101000591201 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Proteins 0.000 description 1
- 101001073409 Homo sapiens Retrotransposon-derived protein PEG10 Proteins 0.000 description 1
- 101000973629 Homo sapiens Ribosome quality control complex subunit NEMF Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000825254 Homo sapiens Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000643620 Homo sapiens Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101000847107 Homo sapiens Tetraspanin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000666379 Homo sapiens Transcription factor Dp family member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 101000671653 Homo sapiens U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101000836268 Homo sapiens U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000856240 Homo sapiens cTAGE family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001001300 Human cytomegalovirus (strain Towne) 65 kDa phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 108010052919 Hydroxyethylthiazole kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010027436 Hydroxymethylpyrimidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101150097544 ITGB2 gene Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 108010055795 Integrin alpha1beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010030506 Integrin alpha6beta4 Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010052781 Interleukin-3 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000018883 Interleukin-3 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 101150074862 KLRC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150018199 KLRC4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102100026910 Leucine zipper protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 108010055685 Leukocyte-Adhesion Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710195102 Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- 102000007307 Maf Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010033714 Maf Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108010052006 Mitogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018656 Mitogen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000836267 Mus musculus U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Chemical class 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100022701 NKG2-E type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022700 NKG2-F type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 206010050026 Panmyelopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 102100040153 Poly(A) polymerase gamma Human genes 0.000 description 1
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100029837 Probetacellulin Human genes 0.000 description 1
- 102100025498 Proepiregulin Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102100022578 Putative tyrosine-protein phosphatase TPTE Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100034911 Pyruvate kinase PKM Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000713810 Rat sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 102100034089 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Human genes 0.000 description 1
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035844 Retrotransposon-derived protein PEG10 Human genes 0.000 description 1
- 102100022213 Ribosome quality control complex subunit NEMF Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000039471 Small Nuclear RNA Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100022326 Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022441 Sperm surface protein Sp17 Human genes 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- 101150031162 TM4SF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010057966 Thyroid Nuclear Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002658 Thyroid Nuclear Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100038129 Transcription factor Dp family member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100034030 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100034902 Transmembrane 4 L6 family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150008356 Trio gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037280 Trisomy Diseases 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710102803 Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100040099 U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Human genes 0.000 description 1
- 102100027244 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026784 acute myeloblastic leukemia with maturation Diseases 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000015230 aggressive NK-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 108091006004 biotinylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 108091006090 chromatin-associated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 229940105756 coagulation factor x Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 210000000285 follicular dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 102000049443 human SMCP Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000012116 immunodeficiency-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 1
- 208000037800 influenza D Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004296 naive t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000001020 neural plate Anatomy 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000013631 noncovalent dimer Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- 230000037048 polymerization activity Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000814 primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003906 pulsed field gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 208000019465 refractory cytopenia of childhood Diseases 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091029842 small nuclear ribonucleic acid Proteins 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011267 solitomab Drugs 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009495 transient activation Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010020589 trehalose-6-phosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001111—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/001112—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/12—Animals modified by administration of exogenous cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/105—Murine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
- C12N2740/15041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/15043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16032—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/16043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18211—Henipavirus, e.g. hendra virus
- C12N2760/18222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/20011—Rhabdoviridae
- C12N2760/20211—Vesiculovirus, e.g. vesicular stomatitis Indiana virus
- C12N2760/20222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 T-세포 인게이저)가 렌티바이러스 벡터와 같은 벡터에 의해 대상의 면역 세포를 보다 형질도입 가능하게 하기 위해 투여되는 생체내 면역 세포 형질도입을 위한 조성물 및 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 일반적으로 암 및/또는 혈액 악성종양을 치료하기 위한 면역 세포의 생체내 형질도입에 관한 것이다.
세포 요법은 일반적으로 환자에게 도입될 치료 세포 집단을 생성하기 위해 생체외 면역 세포의 형질도입을 사용한다. 예를 들어, 자가 또는 동종 공급원으로부터의 T 세포는 키메라 항원 수용체를 암호화하는 벡터를 사용하여 생체외에서 형질도입될 수 있다. 그런 다음 생성된 CAR T-세포가 환자에게 주입된다.
대신에 환자에게 벡터를 전달함으로써 생체내에서 치료 세포를 생성하는 것이 바람직할 것이다. 면역 세포의 생체내 형질도입을 위한 현재의 방법론은 낮은 효율로 어려움을 겪고 있다. 본 발명은 암 및/또는 혈액 악성종양을 치료하기 위한 면역 세포의 생체내 형질도입과 관련된 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 a) 다중특이적 항체를 투여하여 대상의 면역 세포를 보다 형질도입 가능하게 하는 단계; 및 b) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 투여하는 단계를 포함하여 필요한 대상에서 면역 세포를 형질도입하는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시태양에서, 방법은 면역 세포를 형질도입한다. 일부 실시태양에서, 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시태양에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 T-세포 항원-특이적 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시태양에서, T-세포 항원은 CD3, CD4, CD8, 또는 TCR이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 제 2 항원-특이적 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD19이다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, 또는 MCSP이다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, CDE 또는 PSMA이다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 골수 세포 또는 수지상 세포 항원이다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD33, DC-SIGN, CD11b, CD11c 또는 CD18이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 이중특이적 항체는 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE)이다. 일부 실시태양에서, BiTE는 CD19 x CD3 BiTE이다. 일부 실시태양에서, CD19 x CD3 BiTE는 블리나투모맙이다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 면역 세포를 활성화시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 비히클 대조군의 투여와 비교하여 면역 세포의 활성화를 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 대상체의 림프절에서 면역 세포의 수를 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터 단독의 투여와 비교하여 면역 세포의 형질도입을 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터에 의한 면역 세포의 생체내 형질도입을 향상시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터의 유효 농도(EC50)를 감소시킨다. 일부 실시태양에서, 방법은 다중특이적 항체를 투여하지 않고 더 높은 농도의 바이러스 벡터를 투여하는 것을 포함하는 방법과 동일한 수준의 면역 세포의 형질도입을 달성한다.
일부 실시태양에서, 벡터는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 바이러스 벡터이다. 일부 실시태양에서, 키메라 항원 수용체는 항-CD19 키메라 항원 수용체이다. 일부 실시태양에서, 벡터는 사이토카인 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 바이러스 벡터이다. 일부 실시태양에서, 사이토카인 수용체는 약물-유도성 사이토카인 수용체이다. 일부 실시태양에서, 벡터는 하나 이상의 이식유전자를 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 바이러스 벡터는 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함한다. 일부 실시태양에서, 렌티바이러스 벡터는 표적 숙주 세포 상의 리간드에 결합하는 하나 이상의 세포 표면 수용체, 이종 바이러스 외피 당단백질, 융합 당단백질, T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자, CD19에 대한 리간드 또는 기능적 단편, 사이토카인 또는 사이토카인 기반 형질도입 인핸서, 및/또는 렌티바이러스 벡터의 표면에 노출되고/거나 표면에 접합된 유사분열 도메인 및/또는 사이토카인 기반 도메인을 포함하는 막관통 단백질을 포함한다. 일부 실시태양에서, 하나 이상의 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자는 하나 이상의 T-세포 리간드를 포함한다. 일부 실시태양에서, 렌티바이러스 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된다. 일부 실시태양에서, 렌티바이러스 벡터는 니파 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된다. 일부 실시태양에서, 니파 외피 단백질은 EpCAM, CD4 또는 CD8에 결합하도록 조작된다.
일부 실시태양에서, 면역 세포를 형질도입하는 방법의 단계 a) 및/또는 단계 b)는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시태양에서, 단계 a) 및/또는 단계 b)는 림프내 투여를 포함한다. 일부 실시태양에서, 단계 a) 또는 단계 b)는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시태양에서, 단계 a) 및 단계 b) 둘 모두는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 약 0.001mg/kg 내지 약 1mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하고, 여기서 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 유사형화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함한다.
본 발명은 a) 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 대상체에서 면역 세포를 활성화시키는 단계; 및 b) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 투여하는 단계를 포함하여 필요한 대상에서 면역 세포를 형질도입하는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 방법은 면역 세포를 형질도입한다. 일부 실시태양에서, 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 RNA이다. 일부 실시태양에서, 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시태양에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 T-세포 항원-특이적 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시태양에서, T-세포 항원은 CD3, CD4, CD8, 또는 TCR이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 제 2 항원-특이적 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD19이다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, MCSP, CD22, CD79a, CD79b, 또는 sIgM이다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, CDE 또는 PSMA이다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 림프절 항원이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 삼중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 이중특이적 항체는 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE)이다. 일부 실시태양에서, BiTE는 CD19 x CD3 BiTE이다. 일부 실시태양에서, CD19 x CD3 BiTE는 블리나투모맙이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 면역 세포를 활성화시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 비히클 대조군의 투여와 비교하여 면역 세포의 활성화를 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 대상체의 림프절에서 면역 세포의 수를 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터 단독의 투여와 비교하여 면역 세포의 형질도입을 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터에 의한 면역 세포의 생체내 형질도입을 향상시킨다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터의 유효 농도(EC50)를 감소시킨다. 일부 실시태양에서, 방법은 다중특이적 항체를 투여하지 않고 더 높은 농도의 바이러스 벡터를 투여하는 것을 포함하는 방법과 동일한 수준의 면역 세포의 형질도입을 달성한다. 일부 실시태양에서, 단계 a) 및/또는 단계 b)는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시태양에서, 단계 a) 및/또는 단계 b)는 림프내 투여를 포함한다. 일부 실시태양에서, 단계 a) 및/또는 단계 b)는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시태양에서, 바이러스 벡터는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시태양에서, 키메라 항원 수용체는 항-CD19 키메라 항원 수용체이다. 일부 실시태양에서, 바이러스 벡터는 사이토카인 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시태양에서, 사이토카인 수용체는 약물-유도성 사이토카인 수용체이다. 일부 실시태양에서, 렌티바이러스 벡터는 표적 숙주 세포 상의 리간드에 결합하는 하나 이상의 세포 표면 수용체, 이종 바이러스 외피 당단백질, 융합 당단백질, T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자, CD19에 대한 리간드 또는 기능적 단편을 포함한다. 이들의 사이토카인 또는 사이토카인 기반 형질도입 인핸서, 및/또는 렌티바이러스 벡터의 표면에 노출되고/거나 표면에 접합된 유사분열 도메인 및/또는 사이토카인 기반 도메인을 포함하는 막관통 단백질. 일부 실시태양에서, 하나 이상의 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자는 하나 이상의 T-세포 리간드를 포함한다. 일부 실시태양에서, 벡터는 하나 이상의 이식유전자를 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 바이러스 벡터는 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함한다. 일부 실시태양에서, 렌티바이러스 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된다. 일부 실시태양에서, 렌티바이러스 벡터는 니파 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된다. 일부 실시태양에서, 니파 외피 단백질은 EpCAM, CD4 또는 CD8에 결합하도록 조작된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하며, 여기서 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함한다.
본 발명은 다중특이적 항체 및 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는, 생체내 면역 세포를 형질도입하는 데 사용하기 위한 병합 요법을 제공한다.
본 발명은 다중특이적 항체 및 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 1) 다중특이적 항체 및 2) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 1) 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 2) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 키트는 a) 이를 필요로 하는 대상에서 면역 세포를 형질도입; 및/또는 b) 이를 필요로 하는 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 a) 다중특이적 항체를 투여하여 대상에서 면역 세포를 활성화시키는 단계; 및 b) 단계 a) 전, 후 및 이와 동시에 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시태양에서, 방법은 면역 세포를 형질도입한다. 일부 실시태양에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시태양에서, 질환 또는 장애는 혈액 악성종양이다. 일부 실시태양에서, 혈액 악성종양은 B 세포 림프종이다. 일부 실시태양에서, 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 더 빠르게 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 실시태양에서, 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 질환 또는 장애의 더 나은 치료 결과를 초래한다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하며, 여기서 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함한다. 일부 실시태양에서, 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 대상에서 악성 B 세포의 더 빠른 고갈을 초래한다. 일부 실시태양에서, 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 대상에서 더 적은 수의 잔류 악성 B 세포 및/또는 더 낮은 재발율의 B 세포 림프종을 초래한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 블리나투모맙이 바이러스 벡터와 공동 투여되는 실시태양을 도시한다.
도 2a는 B 세포와 50:50 비율로 배양된 1차 T 세포에 대해 수행된 실험에서 CD25+ T 세포를 측정하기 위한 유세포 분석을 나타낸다.
도 2b는 배양된 1차 T 세포에 대해 수행된 실험에서 CD25+ T 세포를 측정하기 위한 유세포 분석을 나타낸다.
도 3a는 B 세포와 50:50 비율로 배양된 1차 T 세포에 대해 수행된 실험에서 T 세포를 발현하는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 측정하기 위한 유세포 분석을 나타낸다.
도 3b는 배양된 1차 T 세포에 대해 수행된 실험에서 T 세포를 발현하는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 측정하기 위한 유세포 분석을 나타낸다.
도 4는 블리나투모맙 존재하에서 세포를 배양한 후 B-세포 대 T-세포의 비율의 그래프를 나타낸다.
도 5a는 배양물에서 생성되고 유지되는 항 CD19CAR-TGFβ T 세포에 대한 흐름 패널 검증 및 게이팅 전략을 보여준다.
도 5b는 CD34 인간화 마우스에서 생성된 항 CD19CAR-TGFβ T 세포에 대한 흐름 패널 검증 및 게이팅 전략을 보여준다.
도 6은 블리나투모맙 투여 시 CD4+(좌측) 및 CD8+(우측) T 세포의 일시적 활성화의 막대 그래프를 나타낸다.
도 7은 렌티바이러스 및/또는 블리나투모맙 투여 시 시간 경과에 따른 B 세포의 수를 보여주는 차트이다.
도 8은 연구 33일째에 마우스로부터 수집된 혈액 샘플의 대표적인 유세포 분석 플롯을 보여준다. 플롯은 CD3+ 라이브 싱글렛에 게이팅되었다. 세포내 항-2A 펩타이드 염색은 CAR을 검출하기 위한 대체 방법으로 패널에 포함되었다.
도 9는 연구 52일에 수확된 표시된 연구 암(study arms)으로부터의 비장 및 골수 샘플의 살아있는 단일항에 게이트된 대표적인 유세포 분석 플롯을 보여준다.
도 2a는 B 세포와 50:50 비율로 배양된 1차 T 세포에 대해 수행된 실험에서 CD25+ T 세포를 측정하기 위한 유세포 분석을 나타낸다.
도 2b는 배양된 1차 T 세포에 대해 수행된 실험에서 CD25+ T 세포를 측정하기 위한 유세포 분석을 나타낸다.
도 3a는 B 세포와 50:50 비율로 배양된 1차 T 세포에 대해 수행된 실험에서 T 세포를 발현하는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 측정하기 위한 유세포 분석을 나타낸다.
도 3b는 배양된 1차 T 세포에 대해 수행된 실험에서 T 세포를 발현하는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 측정하기 위한 유세포 분석을 나타낸다.
도 4는 블리나투모맙 존재하에서 세포를 배양한 후 B-세포 대 T-세포의 비율의 그래프를 나타낸다.
도 5a는 배양물에서 생성되고 유지되는 항 CD19CAR-TGFβ T 세포에 대한 흐름 패널 검증 및 게이팅 전략을 보여준다.
도 5b는 CD34 인간화 마우스에서 생성된 항 CD19CAR-TGFβ T 세포에 대한 흐름 패널 검증 및 게이팅 전략을 보여준다.
도 6은 블리나투모맙 투여 시 CD4+(좌측) 및 CD8+(우측) T 세포의 일시적 활성화의 막대 그래프를 나타낸다.
도 7은 렌티바이러스 및/또는 블리나투모맙 투여 시 시간 경과에 따른 B 세포의 수를 보여주는 차트이다.
도 8은 연구 33일째에 마우스로부터 수집된 혈액 샘플의 대표적인 유세포 분석 플롯을 보여준다. 플롯은 CD3+ 라이브 싱글렛에 게이팅되었다. 세포내 항-2A 펩타이드 염색은 CAR을 검출하기 위한 대체 방법으로 패널에 포함되었다.
도 9는 연구 52일에 수확된 표시된 연구 암(study arms)으로부터의 비장 및 골수 샘플의 살아있는 단일항에 게이트된 대표적인 유세포 분석 플롯을 보여준다.
본 발명은 유전자 조작된 표적 세포 벡터의 생성을 촉진하기 위한 다중특이적 항체의 사용과 관련된 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 사용은 생체내 벡터의 형질도입 효율을 개선시킨다. 일부 실시태양에서, 대상에서 표적 세포의 형질도입은 대상에 벡터를 투여하기 전, 동시에, 또는 이후에 대상에게 하나 이상의 다중특이적 항체를 투여할 때 향상될 수 있다.
임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 본 발명에 따른 다중특이적 항체는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 메커니즘을 통해 이의효과를 발휘할 수 있다고 생각된다: (i) 표적 세포(예를 들어, 면역 세포)를 자극하여 더 활성화된 및/또는 더 많은 증식 상태로 진입하게 하는 단계. 이것은 벡터의 형질도입 효율을 증가시킬 수 있다. 바이러스 벡터 진입 및 페이로드 전달은 일반적으로 표적 세포가 활성/증식 상태에 있을 때 더 효율적이다. (ii) 면역 세포가 세포 주기의 G0 단계를 종료하도록 하는 단계. (iii) 면역 세포가 적어도 한 번 복제되도록 하는 단계. (iv) 면역 세포의 대사 적합성을 증가시키는 단계. (v) 증가된 수의 면역 세포를 생리학적으로 관련된 부위(예를 들어, 림프절)로 유인하는 단계.
결과적으로, 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물은 훨씬 더 많은 세포를 형질도입하고/하거나 더 낮은 유효 농도의 벡터에서 동일한 수의 세포를 형질도입하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 벡터를 치료를 필요로 하는 대상에 직접 투여하는 것을 용이하게 할 수 있다. 더욱이, 벡터가 생체내에서 효과적인 농도를 감소시킴으로써, 본 발명의 조성물 및 방법은 벡터 독성 또는 표적외 형질도입으로 인한 부작용을 제한할 수 있다. 따라서, 본 발명은 보다 안전하고 효율적인 유전자 요법을 제공한다.
다중특이적 항체
다중특이적 항체라는 용어는 2개 이상의 항원 결합 도메인, 예를 들어 2개(이중특이적) 또는 3개(삼중특이적) 또는 4개(사중특이적) 결합 도메인을 갖는 항체 분자를 지칭한다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 삼중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 3개 초과(예를 들어, 4개, 5개…) 특이성을 갖는 구조체이다.
본 발명의 다중특이적 항체 분자는 당업계에 공지된 다양한 항체 단편으로부터 제작될 수 있다. 예를 들어, 다이아바디는 ScFv 단편의 비공유 다이머로 구성된 이중특이적 항체 분자인 반면, F(ab')2는 힌지 영역에 의해 연결된 2개의 Fab 단편으로 구성된 이중특이적 항체 분자이다. 따라서 당업자는 이중- 또는 다중-특이적 항체 분자를 생성하기 위해 상이한 항체 단편이 다양한 조합으로 배열될 수 있음을 인지할 것이다.
다양한 다중특이적 및/또는 이중특이적 형식은 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자를 포함하며, 여기서 분자의 2개의 면은 각각 2개 이상의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부; 전체 길이의 IgG 항체가 여분의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부에 결합된 IgG 융합 분자; 단일 사슬 Fv 분자 또는 안정화된 다이아바디가 중쇄 불변 도메인, Fc-영역 또는 이의 일부에 결합된 Fc 융합 분자; 상이한 Fab-단편이 함께 결합된 Fab 융합 분자; 상이한 단일 사슬 Fv 분자 또는 상이한 다이아바디 또는 상이한 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)가 서로 또는 또 다른 단백질 또는 운반체 분자, 또는 암 교환에 의해 생성된 다중특이적 항체에 결합된 ScFv- 및 다이아바디 기반 및 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)를 함유한다. 예시적인 다중특이적 및/또는 이중특이적 형식은 이중 표적화 분자(DT)-Ig(GSK/Domantis)를 포함하는 이중 표적화 분자, 투인원 항체(Genentech) 및 mAb2(F-Star), 이중 가변 도메인(DVD)-Ig(Abbott), Ts2Ab(MedImmune/AZ) 및 BsAb(Zymogenetics), HERCULES(Biogen Idec) 및 TvAb(Roche), ScFv/Fc 퓨전(학술 기관), SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS) 및 듀얼 어피니티 리타게팅 기술(Fc-DART)(MacroGenics), F(ab)2(Medarex/AMGEN), 듀얼-액션 또는 Bis-Fab(Genentech), 독-앤-락(Dock-and-Lock)(DNL)(ImmunoMedics), 2가 이중특이적(Biotecnol) 및 Fab-Fv(UCB-Celltech), 이중특이적 T 세포 인게이저(BITE)(Micromet), 탠덤 다이아바디(Tandab)(Affimed), 듀얼 어피니티 리타게팅 기술(DART)(MacroGenics), 단일-사슬 다이아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv Fusion(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적 나노바디(Ablynx), 이중 표적 중쇄 전용 도메인 항체를 포함한다. 이중특이적 항체의 다양한 형식이, 예를 들어, Chames and Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276 and in Nunez-Prado et al., (2015) Drug Discovery Today 20(5):588-594에 기술되어 있다.
삼중특이적 또는 사중특이적 항체 형식의 예는 Fab3, 트라이아바디, 테트라바디, 트라이바디, DVD-Ig, IgG-scFv, ScFv2-Fc, tandAbs 및 DNL-Fab3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)는 하기 표 1로부터 선택된 2개의 항원의 조합에 대한 특이적 항원-결합 도메인을 포함한다(각 "X" 마크는 조합을 나타낸다):
CD3 | CD4 | CD8 | CTLA-4 | TCR | CD16 | CD25 | CD28 | CD64 | CD89 | NKG2D | NKp46 | |
CD19 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
EpCAM | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD20 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD123 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
BCMA | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
B7-H3 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CDE | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
PSMA | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
Her2/neu | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
EGFR | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD66e | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD33 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
EphA2 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
MCSP | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD22 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD79a | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD79b | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
sIgM | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
DC-SIGN | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD11b | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD11c | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CD18 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
이중특이적 항체
본 명세서에 사용된 이중특이적 항체 분자는 상이한 항원에 결합할 수 있는 2개의 항원 결합 도메인을 갖는 분자를 지칭한다. 이중특이적 항체 형식의 예는 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE), F(ab')2, F(ab')-ScFv2, di-scFv, 다이아바디, 미니바디, scFv-Fc, DART, TandAb, ScDiabody, ScDiabody-CH3, Diabody-CH3, 삼중체, 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, ScFv-CH3 KIH(놉-인-홀(knobs in holes)), Fab-ScFv, SCFv-CH-CL-scFv, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 4가 HCAb, sc다이아바디-Fc, 다이아바디-Fc, 인트라바디, 도킹 및 잠금 항체, ImmTAC, HSAbody, Sc다이아바디-HAS, 휴머바디 및 탠덤 ScFv 독성(예를 들어, Christoph Spiess et al, Molecular Immunology 67 (2015) page 95-106 참조)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다중특이적 항체의 적어도 2개의 결합 도메인 및 가변 도메인(VH/VL)은 펩타이드 링커(스페이서 펩타이드)를 포함할 수 있다. 용어 "펩타이드 링커"는 본 발명에 따라 본 발명의 항체 구조체의 하나의 (가변 및/또는 결합) 도메인 및 다른 (가변 및/또는 결합) 도메인의 아미노산 서열이 이에 의해 서로 연결되는 아미노산 서열을 포함한다. 펩타이드 링커는 또한 본 발명의 항체 구조체의 다른 도메인에 제 3 도메인을 융합시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 펩타이드 링커의 필수적인 기술적 특징은 중합 활성을 포함하지 않는다는 것이다. 적합한 펩타이드 링커 중에는 U.S. Pat. US 4,751,180 및 4,935,233 또는 WO 88/09344에 개시된 것들이 있다. 펩타이드 링커는 또한 다른 도메인 또는 모듈 또는 영역(예를 들어, 반감기 연장 도메인)을 본 발명의 항체 구조체에 부착하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 이중특이적 단일 사슬 항체 구조체는 WO 99/54440, Mack, J. Immunol. (1997), 158, 3965-3970, Mack, PNAS, (1995), 92, 7021-7025, Kufer, Cancer Immunol. Immunother., (1997), 45, 193-197, Loffler, Blood, (2000), 95, 6, 2098-2103, Bruhl, Immunol., (2001), 166, 2420-2426, Kipriyanov, J. Mol. Biol., (1999), 293, 41-56에 기술된다.
2가(2가라고도 함) 또는 이중특이적 단일 사슬 가변 단편(형식(scFv)2를 갖는 bi-scFv 또는 di-scFv는 2개의 scFv 분자를 연결함으로써 조작될 수 있다(예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 링커로). 이러한 2개의 scFv 분자가 동일한 결합 특이성을 갖는 경우, 생성된 (scFv)2 분자는 바람직하게는 2가(즉, 동일한 표적 에피토프에 대해 2개의 원자가를 가짐)라고 부를 것이다. 2개의 scFv 분자가 상이한 결합 특이성을 갖는 경우, 생성된 (scFv)2 분자는 바람직하게는 연결은 2개의 VH 영역과 2개의 VL 영역이 있는 단일 펩타이드 사슬을 생성하여 탠덤 scFv를 생성함으로써 수행될 수 있다(예를 들어, Kufer P. et al., (2004) Trends in Biotechnology 22(5):238-244 참조). 또 다른 가능성은 두 개의 가변 영역이 함께 접히기에는 너무 짧은 링커 펩타이드(예를 들어, 약 5개의 아미노산)로 scFv 분자를 생성하여 scFv가 이량체화되도록 하는 것이다. 이러한 유형은 다이아바디라고 불린다(예를 들어, Hollinger, Philipp et al., (July 1993) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (14): 6444-8) 참조).
본 발명에 따라, 제 1, 제 2 또는 제 1 및 제 2 도메인은 각각 단일 도메인 항체, 가변 도메인 또는 적어도 단일 도메인 항체의 CDR을 포함할 수 있다. 단일 도메인 항체는 다른 V 영역 또는 도메인과 독립적으로 특정 항원에 선택적으로 결합할 수 있는 단 하나의 (단량체) 항체 가변 도메인을 포함한다. 최초의 단일 도메인 항체는 낙타과에서 발견되는 중쇄 항체로 조작되었으며, 이는 VHH 단편이라고 린다. 연골 어류는 또한 VNAR 단편이라고 하는 단일 도메인 항체를 얻을 수 있는 중쇄 항체(IgNAR)를 가진다. 대안적인 접근법은 일반적인 면역글로불린에서 이량체 가변 도메인을 분할하여, 예를 들어, 인간 또는 설치류에서 단량체로 분할하여, VH 또는 VL을 단일 도메인 Ab로 얻는 것이다. 단일 도메인 항체에 대한 대부분의 연구는 현재 중쇄 가변 도메인을 기반으로 하지만, 경쇄에서 파생된 나노바디는 또한 표적 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로 나타났다. 단일 도메인 항체의 예는 sdAb, 나노바디 또는 단일 가변 도메인 항체라고 불린다.
항체 구조체가 다른 주어진 항체 구조체와의 결합에 대해 경쟁하는지 여부는 경쟁적 ELISA 또는 세포 기반 경쟁 검정과 같은 경쟁 검정에서 측정될 수 있다. 아비딘 결합 미립자(비드)도 사용될 수 있다. 아비딘으로 코팅된 ELISA 플레이트와 유사하게, 비오틴화된 단백질과 반응할 때 이들 각각의 비드는 분석을 수행할 수 있는 기질로 사용될 수 있다. 항원을 비드에 코팅한 다음 제 1 항체로 미리 코팅한다. 제 2 항체가 추가되고 추가 결합이 결정된다. 판독을 위한 가능한 수단은 유세포 분석을 포함한다.
이중특이적 T 세포 인게이저
"BiTE"는 일반적으로 2개의 항원 결합 도메인을 갖는 단일 폴리펩타이드 사슬 분자를 말하며, 그 중 하나는 면역 이펙터 세포 항원(예를 들어, CD3)에 결합하고 두 번째 도메인은 표적 세포의 표면에 존재하는 항원에 결합한다.
일부 실시태양에서, 항원 결합 도메인 중 하나는 T 세포의 표면 상에서 발현되는 CD3 수용체와 같은 T 세포 항원과 같은 면역 세포에 특이적이다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원 결합 도메인은 종양 특이적 분자를 통해 종양 세포에 결합한다. 따라서, BiTE는 T 세포의 항원 및 종양 세포의 항원에 대한 특이성으로 인해 T 세포와 종양 세포 사이에 연결을 형성할 수 있다. 이것은 T 세포의 활성화를 유도하고 T 세포가 MHC I 또는 공동 자극 분자와 독립적으로 종양 세포에 세포독성 효과를 발휘하도록 촉발할 수 있다. 현재 승인되었거나 임상 시험 중인 BITE 기반 요법의 예는 CD19를 표적으로 하고 비호지킨 림프종 및 급성 림프모구성 백혈병의 치료를 위한 블리나투모맙(Blyncyto®) 및 EpCAM을 표적으로 하고 위장 및 폐암을 치료하기 위한 솔리토맙을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 기술된 이중특이적 항체는 관심 T 세포 상의 적어도 표면 항원에 대해 특이적인 BiTE이다. T 세포 표면 항원의 예는 CD3, CD2, VLA-1, CD8, CD4, CCR6, CXCR5, CD25, CD31, CD45RO, CD197, CD127, CD38, CD27, CD196, CD277 및 CXCR3, 특히 CD2, CD3, CD31 및 CD277을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
BiTE 분자는 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e(또는 CEA, CEACAM5), CD33, EphA2, MCSP(또는 HMW-MAA), CD22, CD79a, CD79b 및 sIgM을 포함하는 다양한 표적 항원에 대해 제작되었다. BiTE 분자는 일반적으로 고등 진핵 세포주에서 분비되는 재조합 글리코실화 단백질로 생산된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 BiTE는 링커에 의해 함께 결합된 비-표적 세포 항원-결합 단편 및 표적 면역 세포-항원 결합 단편으로 구성된다. 면역 세포는, 예를 들어, 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 세포를 포함하는 T 세포, 또는 B 세포를 포함하지만, 골수 계통의 세포도 면역 세포, 예컨대 단핵구 또는 대식세포, 수지상 세포 및 호중구 과립구로 간주될 수 있다. 따라서, 상기 면역 세포는 다양한 실시태양에서, NK 세포, T 세포, B 세포, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 또는 호중구 과립구이다. 여기서 관련되는 바와 같이, 면역 세포는 생체내 형질도입이 필요한 임의의 표적 세포일 수 있으며, BiTE는 해당 면역 세포에 대한 바이러스의 형질도입 효율을 증가시키는 효과를 갖는다. 비-특이적 상호작용을 피하기 위해, 신체의 다른 세포와 비교하여 이러한 면역 효과기 세포에 의해 적어도 과발현되는 면역 효과기 세포 상의 항원을 인식하는 이중특이적 항체를 선택할 수 있다. 이러한 항원은 CD3, CD16, CD25, CD28, CD64, CD89, NKG2D 및 NKp46을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, 면역 효과기 세포 항원은 T 세포 항원이다. 일부 실시태양에서, 면역 효과기 세포 항원은 CD3이다. 따라서, 일부 실시태양에서, 본 발명의 BiTE는 링커에 의해 함께 결합된 항원 결합 단편 및 항-CD3 항원 결합 단편으로 구성된다.
다중특이적 항체의 제 1 항원
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 1 항원 결합 도메인은 면역 세포 항원에 결합한다. 일부 실시태양에서, 면역 세포 항원은 T-세포 항원이다. 일부 실시태양에서, T-세포 항원은 CD3, CD4, CD8, 및 TCR로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 1 항원은 CD3이다. CD3 수용체 복합체는 단백질 복합체이며 4개의 사슬로 구성된다. 포유류에서, 복합체는 CD3γ(감마) 사슬, CD3δ(델타) 사슬 및 2개의 CD3ε(엡실론) 사슬을 포함한다. 이들 사슬은 T 세포 수용체(TCR) 및 소위 ζ(제타) 사슬과 결합하여 T 세포 수용체 CD3 복합체를 형성하고 T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다. CD3γ(감마), CD3δ(델타) 및 CD3ε(엡실론) 사슬은 단일 세포외 면역글로불린 도메인을 함유하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 고도로 관련된 세포 표면 단백질이다. CD3 분자의 세포내 꼬리는 TCR의 신호전달 능력에 필수적인 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 단일 보존 모티프를 함유한다. CD3 입실론 분자는 인간에서 염색체 11에 상주하는 CD3E 유전자에 의해 암호화되는 폴리펩타이드이다. 일부 실시태양에서, 제 1 항원은 CD3 입실론이다. 일부 실시태양에서, 항원 에피토프는 인간 CD3 입실론 세포외 도메인의 아미노산 잔기 1-27을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 1 항원은 CD4(분화 클러스터 4)이다. CD4는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 막관통 당단백질로, 발달 중인 흉선세포, 주요 조직적합성 클래스 II(클래스 II MHC)-제한된 성숙한 T 림프구 및 인간의 경우 대식세포/단핵구 계통의 세포에서 발현된다. 림프구 세포에서, CD4는 흉선세포 개체발생 동안 및 성숙한 T 세포의 기능에서 중요한 역할을 한다. CD4는 T-세포 항원 수용체(TCR)에 대한 공동 수용체로 작용하는 클래스 II MHC의 비다형성 영역에 결합한다. CD4는 흉선 세포와 항원 제시 세포 사이의 결합력을 증가시키고 Src-유사 단백질 티로신 키나제 p56lck와의 결합을 통해 신호 전달에 직접적으로 기여한다. CD4는 또한 인간 및 원숭이 면역결핍 바이러스(HIV-1, HIV-2 및 SIV)에 대한 공동 수용체이다. 구체적으로, CD4는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-gp120 당단백질에 대한 수용체이다. 임상적으로, CD4 항체는 이식편 및 이식물에 대한 면역학적 내성을 달성하고; 자가면역 질환 및 면역 결핍 관련 장애, 예를 들어 루푸스, 당뇨병, 류마티스 관절염 치료하고; CD4를 발현하는 백혈병 및 림프종 치료; 뿐만 아니라 HIV 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 1 항원은 CD8(분화 클러스터 8)이다. CD8은 세포독성 T 림프구에서 주로 발현되는 세포 표면 당단백질이지만 수지상 세포, 자연 살해 세포, 자연 살해 T 세포 및 γδT 세포의 하위 집합에서도 발현된다. 당단백질은 서로 다른 유전자에 의해 암호화되고 αα 동종이량체 또는 αβ 이종이량체로 표현되는 α 및 β의 두 가지 동형으로 구성되며, 후자가 우세하다. CD8 공동 수용체는 T 세포 수용체 MHC-1 상호 작용을 안정화하고 활성화를 위해 CD3 관련 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)의 림프구 특이적 단백질 티로신 키나제(Lck) 인산화를 통해 세포내 신호 전달을 시작한다. 전장 인간 CD8α의 아미노산 서열은 UniProt에서 수탁 번호 P01732로 제공된다. 인간 전장 CD8β의 아미노산 서열은 UniProt에서 수탁 번호 P10966으로 제공된다. 용어 "CD8"은 전장 CD8α 또는 CD8β, 재조합 CD8, 이들의 단편, 및 이들의 융합체를 포함한다. 이 용어는 또한 예를 들어 히스티딘 태그, 마우스 또는 인간 Fc, 또는 신호 서열에 결합된 CD8α 또는 CD8β, 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 1 항원은 CTLA-4(세포독성 T-림프구 관련 단백질 4)이다. CD152로도 알려진 CTLA-4는 이황화 결합 동종이량체를 형성하는 단일 통과 유형 I 막 단백질이다. 다른 아이소폼을 암호화하는 대체 스플라이스 변이체는 단량체로 기능하는 가용성 아이소폼을 포함하여 특징화되었다. CTLA-4의 표면 발현은 세포 표면으로의 제한된 교환과 빠른 내재화에 의해 엄격하게 조절된다. CTLA-4의 세포외 영역은 단일 세포외 Ig(V) 도메인에 이어 막관통(TM) 영역 및 작은 세포내 세포질 꼬리(약 37개 아미노산)를 포함한다. 세포내 꼬리는 지질 키나제 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K), 포스파타제 SHP-2 및 PP2A, 클라트린 어댑터 단백질 AP-1 및 AP-2를 포함하는 여러 세포내 단백질과 상호작용하는 두 개의 티로신 기반 모티프를 함유한다. CTLA4는 CD28과 상동이며 CD28과 유사하게 리간드 CD80(B7-1) 및 CD86(B7-2)에 결합한다. 그러나 CD28과 달리, B7에 대한 CTLA4의 결합은 자극 신호를 생성하지 않지만 CD28이 정상적으로 제공하는 공동 자극 신호를 방지한다. 순진한 T 효과기 세포가 T-세포 수용체(TCR)를 통해 활성화되면, CTLA-4가 세포 표면으로 모집되고 CD80/CD86에 대해 CD28(T 세포에서 구성적으로 발현됨)과 경쟁하여 TCR를 통한 추가 신호 전달을 차단하고 TCR 신호 전달에 의한 추가 T 세포 반응을 하향 조절한다. 따라서, CTLA-4는 효과기 기능을 감소시키고 T 세포 반응의 효능 및 지속 기간을 지시하는 T 효과기 세포 활성화의 음성 조절자로서 작용한다. 또한, CTLA-4는 암에 대한 면역 반응에 대한 조절 T 세포의 부정적인 영향을 강화하는 역할을 할 수 있다. CTLA-4는 CD28보다 B7 계열의 구성원에 대해 훨씬 더 높은 친화도를 가지므로 T 세포에서의 발현은 T 세포의 우세한 음성 조절을 지시한다. CTLA-4의 차단은 T 세포 반응을 향상시키는 것으로 보고된다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 1 항원은 T 세포 수용체(TCR)이다. TCR은 항원 제시에 대한 반응으로 T 세포의 활성화에 참여하는 막 단백질의 복합체이다. TCR은 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 결합된 항원을 인식하는 역할을 한다. TCR은 알파(α) 및 베타(β) 사슬의 이종이량체로 구성되지만 일부 세포에서는 TCR이 감마 및 델타(γ/δ) 사슬로 이루어진다. TCR은 구조적으로 유사하지만 뚜렷한 해부학적 위치와 기능을 갖는 알파/베타 및 감마/델타 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시태양에서, TCR은 예를 들어 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 조절 T 세포, 자연 살해 T 세포, 및 감마 델타 T 세포를 포함하는 TCR을 포함하는 임의의 세포에서 변형될 수 있다. 항원 및 MHC과 TCR의 결합은 관련 효소, 공동 수용체 및 특수 보조 분자에 의해 매개되는 일련의 생화학적 사건을 통해 T 림프구의 활성화를 초래한다. TCR의 각 사슬은 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이며 하나의 N-말단 면역글로불린(Ig)-가변(V) 도메인, 하나의 Ig-불변(C) 도메인, 막관통/세포막-스패닝 영역 및 C 말단의 짧은 세포질 꼬리를 소유한다. TCR α-사슬 및 β-사슬 모두의 가변 도메인은 3개의 초가변 또는 상보성 결정 영역(CDR)을 가진다. TCR 도메인의 불변 도메인은 시스테인 잔기가 이황화 결합을 형성하여 두 사슬 사이에 링크를 형성하는 짧은 연결 서열로 이루어진다. 이 구조는 TCR이 포유류의 3개의 별개의 사슬(γ, δ 및 ε)을 소유하는 CD3과 같은 다른 분자 및 ζ-사슬과 결합할 수 있도록 한다. 이러한 보조 분자는 음전하를 띤 막관통 영역을 가지며 TCR에서 세포로 신호를 전파하는 데 중요하다. CD3- 및 ζ-사슬은 TCR과 함께 T 세포 수용체 복합체로 알려진 것을 형성한다. T 세포 복합체의 Rhe 신호는 특정 공동 수용체에 의한 MHC 분자의 동시 결합에 의해 향상된다. 헬퍼 T 세포에서, 이 공동 수용체는 CD4(클래스 II MHC에 대해 특이적임)인 반면, 세포독성 T 세포에서, 이 공동수용체는 CD8(클래스 I MHC에 대해 특이적임)이다. 공동 수용체는 항원에 대한 TCR의 특이성을 보장할 뿐만 아니라 항원 제시 세포와 T 세포 사이의 장기간 결합을 허용하고 활성화된 T 림프구의 신호 전달에 관여하는 세포 내부의 필수 분자(예를 들어, LCK)를 모집한다. 따라서 용어 "T-세포 수용체"는 MHC 분자에 의해 제시될 때 펩타이드를 인식할 수 있는 분자를 의미하는 통상적인 의미로 사용된다.
다중특이적 항체의 제 2 항원
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원 결합 도메인은 면역 효과기 세포(예를 들어, 종양 세포)에 의해 표적화된 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 결합한다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, 및 PSMA로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, MCSP, CD22, CD79a, CD79b, 및 sIgM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, 제 2 항원은 CD19이다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 EpCAM(상피 세포 부착 분자)이다. CD326 또는 "종양 관련 칼슘 신호 변환기 1"이라고도 하는 EpCAM은 2개의 표피 성장 인자 유사 세포외 도메인, 시스테인 부족 영역, 막관통 도메인 및 짧은 세포질 꼬리로 이루어진 40kDa 유형 I 막관통 당단백질을 의미한다. 인간 EpCAM은 4번 염색체의 긴 팔에 있는 GA733-2 유전자에 의해 암호화되며 세포 간 접착에 관여한다. EpCAM은 대부분의 상피 조직에서 발현된다. EpCAM의 서열은 당업계에 잘 알려져 있다. 인간 EpCAM은 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 난소암, 폐암, 자궁경부암, 전립선암, 및 유방암을 포함하는 다양한 기원의 암종과 관련된 인간 세포 표면 당단백질 항원이다. 악성 세포 증식은 종종 종양 발달의 일부 단계에서 EpCAM 발현과 항상 연관되며 높은 수준의 EpCAM 발현은 세포 분화와 음의 상관관계가 있다. 높은 수준의 EpCAM 발현은 유방암 환자의 낮은 생존율과 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD19(분화 클러스터 19)이다. CD19는 백혈병 전구체 세포에서 검출 가능한 항원 결정기이다. 인간 및 쥐의 아미노산 및 핵산 서열은 GenBank, UniProt 및 Swiss-Prot과 같은 공개 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 인간 CD19의 아미노산 서열은 UniProt/Swiss-Prot 수탁 번호 P15391로 찾을 수 있고, 인간 CD19를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 수탁 번호 NM_001178098에서 찾을 수 있다. CD19는 예를 들어 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구 백혈병 및 비호지킨 림프종을 포함하는 대부분의 B 계통 암에서 발현된다. 또한 B 세포 전구체의 초기 표지자이다. 일부 실시태양에서, CD19 단백질은 암 세포 상에서 발현된다. 일부 실시태양에서, "CD19"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD20이다. CD20은 B 림프구 CD20 항원, MS4A1, B 림프구 표면 항원 B1, Bp35 또는 백혈구 표면 항원 Leu-16으로도 알려져 있다. CD20이라는 용어는 인간 CD20(AH003353; GenBank 수탁 번호 M27395, J03574)을 포함한다. 인간 CD20의 주요 형태는 GenBank 단백질 ID 23110989에 의해 기술된 297개 아미노산 단백질을 포함한다. CD20 서열의 예는 NCBI 참조 번호 NP_068769.2 및 NP_690605.1을 포함하나 이에 제한되지 않는다. CD20 발현은 림프종(예를 들어, B-세포 비호지킨 림프종(NHL)) 및 림프구성 백혈병에서 발견된다. 이러한 림프종 및 림프구성 백혈병은 예를 들어 a) 여포성 림프종, b) 작은 비절단 세포 림프종/버킷 림프종(풍토성 버킷 림프종, 산발성 버킷 림프종 및 비버킷 림프종 포함), c) 변연부 림프종(결절 외 변연부 B 세포 림프종(점막 관련 림프 조직 림프종, MALT), 결절 변연부 B 세포 림프종 및 비장 변연부 림프종 포함), d) 외투 세포 림프종(MCL), e) 대세포 림프종(B 세포 미만성 대세포 림프종(DLCL), 미만성 혼합 세포 림프종, 면역모세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 혈관 중심 림프종-폐 B 세포 림프종 포함) f) 모발상 세포 백혈병, g) 림프구성 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, h) 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소형 백혈병 림프구성 림프종(SLL), B-세포 전림프구성 백혈병, i) 형질 세포 신생물, 형질 세포 골수종, 다발성 골수종, 형질세포종 j) 호지킨병을 포함한다. 일부 실시태양에서, CD20 발현 암은 B-세포 비호지킨 림프종(NHL)이다. 일부 실시태양에서, CD20 발현 암은 외투 세포 림프종(MCL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B-세포 미만성 대세포 림프종(DLCL), 버킷 림프종, 모세포 백혈병, 여포성 림프종, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 이식 후 림프증식성 장애(PTLD), HIV 관련 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 원발성 CNS 림프종이다. 일부 실시태양에서, "CD20"은 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD123이다. CD123은 분화 클러스터 123, 인터루킨-3 수용체 알파 사슬 및 IL3RA로도 알려져 있다. CD123은 예측된 Ig 유사 도메인과 2개의 FnIII 도메인을 포함하는 세포외 도메인이 있는 유형 I 막관통 당단백질이다. 용어 "CD123"은 CD123의 모든 동형을 나타낼 수 있다. CD123은 특정 유형의 만능 줄기 세포 및 백혈병 암 세포(예를 들어, 급성 골수성 백혈병 세포)와 같은 암세포에서 우선적으로 발현된다. 일부 실시태양에서, "CD123"은 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 BCMA이다. "BCMA"라는 용어는 B 세포 성숙 항원을 의미한다. BCMA(TNFRSF17, BCM 또는 CD269로도 알려짐)는 종양 괴사 수용체(TNFR) 패밀리의 구성원이며 주로 말단 분화된 B 세포, 예를 들어 기억 B 세포 및 형질 세포에서 발현된다. 이의 리간드는 TNF 계열의 B-세포 활성화제(BAFF) 및 증식 유도 리간드(APRIL)로 불린다. BCMA는 장기간 체액성 면역을 유지하기 위해 형질 세포의 생존을 매개하는 데 관여한다. BCMA에 대한 유전자는 184개 아미노산(NP_001183.2)의 단백질을 암호화하는 994개 뉴클레오타이드 길이(NCBI 수탁 NM_001192.2)의 1차 mRNA 전사체를 생성하는 염색체 16에 암호화된다. 추가적인 전사 변이체는 알려지지 않은 중요성으로 기술되었다(Smirnova A S et al. Mol Immunol., 2008, 45(4):1179-1183). TV4로도 알려진 두 번째 아이소폼이 확인되었다(Uniprot 식별자 Q02223-2). 본 명세서에 사용된 "BCMA"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 BCMA의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다. 일부 실시태양에서, BCMA는 일부 실시태양에서, "BCMA"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 PSMA이다. PSMA는 전립선 특이적 막 항원 또는 엽산 가수분해효소 1(FOLH1)이라고도 한다. 인간 PSMA의 아미노산 서열은 UniProt/Swiss-Prot Accession No. Q04609로 찾을 수 있고, 인간 PSMA의 아미노산 서열에 대한 NCBI Reference Sequence ID 번호는 NP_004467.1이다. PSMA는 전립선 상피 세포에서 고도로 발현되고 전립선 암에 대한 세포 표면 마커인 통합된 비-흘림 막 당단백질이다. 일부 실시태양에서, "PSMA"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 HER2/Neu이다. HER2/neu는 원래 화학적으로 처리된 쥐의 신경모세포종에서 유래한 ERBB2 형질도입 유전자의 산물로 확인된 185kDa 수용체 단백질이다. HER2/neu는 여러 인간 암종 및 포유동물 발달에서의 역할 때문에 광범위하게 조사되었다. 인간 HER2/neu의 서열은 GenBank에서 수탁 번호 X03363으로 이용 가능하다. HER2/neu는 4개의 도메인을 포함한: 리간드가 결합하는 세포외 도메인; 친유성 막관통 도메인; 보존된 세포내 티로신 키나제 도메인; 및 인산화될 수 있는 여러 티로신 잔기를 포함하는 카복실-말단 신호전달 도메인. HER2/neu 세포외 도메인(ECD)의 서열은 Protein DataBank Record 1S78(2004)에서 이용 가능하다. HER2/neu는 성장인자 수용체로 기능하며 종종 유방암, 난소암 또는 폐암의 암세포에서 발현된다. HER2/neu는 인간 유방암 및 난소암의 25-30%에서 과발현되며, 과발현은 공격적인 임상 진행 및 영향을 받은 환자의 나쁜 예후와 관련이 있다. 일부 실시태양에서, "Her2/Neu"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 EGFR이다. 인간 표피 성장 인자 수용체, HER-1 또는 ErbB1으로도 알려진 EGFR은 c-erbB 원암 유전자에 의해 암호화되는 170kDa 막관통 수용체이며 고유한 티로신 키나제 활성을 나타낸다. SwissProt 데이터베이스 항목 P00533은 EGFR의 서열을 제공한다. Swissprot 데이터베이스 항목 번호 P00533-1, P00533-2, P00533-3 및 P00533-4에 의해 식별된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 EGFR의 아이소폼 및 변이체(예를 들어, 대체 RNA 전사체, 절단 버전, 다형성 등)도 있다. EGFR은 α), 표피성장인자(EGF), 형질도입성장인자-α(TGf-암피레귤린), 헤파린 결합 EGF(hb-EGF), 베타셀룰린 및 에피레귤린을 포함하는 리간드에 결합하는 것으로 알려져 있다. EGFR은 세포 증식, 분화, 세포 생존, 자멸사, 혈관신생, 유사분열 및 전이를 제어하는 신호 전달 경로의 활성화를 포함하나 이에 제한되지 않는 티로신-키나제 매개 신호 전달 경로를 통해 여러 세포 과정을 제어한다. 일부 실시태양에서, "EGFR"은 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD33(분화 클러스터 33)이다. CD33은 백혈병 세포와 골수 계통의 정상 전구 세포에서 검출 가능한 항원 결정기이다. 인간 및 쥐의 아미노산 및 핵산 서열은 GenBank, UniProt 및 Swiss-Prot과 같은 공개 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 인간 CD33의 아미노산 서열은 UniProt/Swiss-Prot 수탁 번호 P20138로, 인간 CD33을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 수탁 번호 NM_001772.3에서 찾을 수 있다. 일부 실시태양에서, CD33 단백질은 암세포 상에서 발현된다. 특정 혈액암은 악성 세포 표면에서 CD33의 발현을 특징으로 한다. CD33-양성 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 혈전용해성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 불응성 빈혈, 전백혈병 증후군, 림프성 백혈병, 또는 미분화 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, "CD33"은 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 EphA2(에프린 수용체 A2)이다. EphA2는 다양한 암에서 과발현, 돌연변이 또는 증폭되는 것으로 밝혀졌다. EphA2 폴리펩타이드의 뉴클레오타이드 및/또는 아미노산 서열은 문헌 또는 공개 데이터베이스에서 찾을 수 있거나 뉴클레오타이드 및/또는 아미노산 서열은 당업자에게 공지된 클로닝 및 시퀀싱 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간 EphA2의 뉴클레오타이드 서열은 GenBank 데이터베이스에서 찾을 수 있다(예를 들어, 수탁 번호 BC037166, M59371 및 M36395 참조). 인간 EphA2의 아미노산 서열은 GenBank 데이터베이스에서 찾을 수 있다(예를 들어, 수탁 번호 AAH37166 및 AAA53375 참조). 일부 실시태양에서, "EphA2"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 MCSP(흑색종 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸)이다. MCSP는 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸 4(CSPG4), 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸 NG2, 고분자량 흑색종 관련 항원(HMW-MAA) 및 흑색종 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸으로도 알려져 있다. 예시적인 인간 MCSP의 아미노산 서열은 Genbank 수탁 번호: NP_001888에 제시되어 있다. 이는 종양 세포 증식, 이동 및 침입을 자극하는 것과 관련된 초기 세포 표면 흑색종 진행 마커이다. 일부 실시태양에서, "MCSP"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD66e이며, 이는 암배아 항원(CEA), 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 5(CEACAM5), 또는 CD66으로도 공지되어 있다. 면역글로불린(Ig) 패밀리 구성원으로서, 6개의 Ig C2 유형 도메인을 보유하는 글리코실 포스파티딜 이노시톨(GPI)-세포 표면 고정 당단백질이다. CD66e의 발현은 많은 수의 상피 기원 종양에서 발견될 수 있다. CEA를 암호화하는 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있으며 공지된 방법으로 쉽게 검색할 수 있다. 인간 CEA의 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 NM_004363에 표시되어 있다. 일부 실시태양에서, "CD66e"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 B7-H3(CD276으로도 알려짐)이다. 이것은 단일 통과 막관통을 갖는 면역 세포 조절 분자의 B7 계열의 구성원이다. 인간에서 B7-H3 단백질은 두 가지 형태로 발현된다: 각각 변형 1은 각각 두 부위에 V-유사 또는 C-유사 Ig 도메인을 포함하고 변형 2는 한 부위에 V-유사 또는 C-유사 Ig 도메인을 포함한다. B7-H3의 C-말단 세포내 도메인은 45개의 아미노산을 포함한다. 신경모세포종, 흑색종, 신세포암, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 유방암, 난소암 및 소세포폐암을 비롯한 다양한 종양 세포 및 종양 혈관계의 표면에 발현된다. B7-H3 발현은 난소, RCC, NSCLC, 췌장암, 전립선암 및 결장암에서 불량한 예후와 상관관계가 있으며 세포독성 림프구 활성의 억제에 대한 잠재적인 역할을 한다. 일부 실시태양에서, "B7-H3"은 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD22이다. SIGLEC-2(UniProt P20273)로도 알려진 CD22는 성숙한 B 세포에서 발현되는 세포 표면 수용체이다. CD22는 다중 Ig 도메인을 포함하고 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이다. CD22의 세포외 도메인은 CD45 세포 표면 단백질에 존재하는 것을 포함하여 시알산 모이어티와 상호작용한다. CD22는 B-세포 수용체 신호전달에 대한 억제 수용체로서 기능하는 것으로 생각된다. CD22는 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 만성 B-림프구성 세포(B-CLL), B 림프종 세포, 예를 들어 버킷, AIDS 관련 및 여포성 림프종, 모세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않은 여러 형태의 악성 B 세포의 표면뿐만 아니라 정상 성숙 B 림프구에 발현된다. CD20 및 CD19와 함께 CD22의 제한된 B 세포 발현은 B 세포 악성 종양의 치료 대상이 되게 한다. CD22 특이적 항체의 예는 에프라투주맙이다. 일부 실시태양에서, "CD22"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD79a이다. CD79a는 일부 악성 혈액암 세포, 예를 들어, 백혈병 세포에서 검출 가능한 것으로 알려진 항원 결정기이다. 인간 및 쥐의 아미노산 및 핵산 서열은 GenBank, UniProt 및 Swiss-Prot과 같은 공개 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 인간 CD79a의 아미노산 서열은 수탁번호 NP_001774.1(아이소폼 1 전구체) 또는 NP_067612.1(아이소폼 2 전구체)에서 찾을 수 있고, 이들을 암호화하는 mRNA 서열은 수탁번호 NM_001783.3(스크립트 변형 1) 또는 NM_021601.3(스크립트 변형 2)에서 찾을 수 있다. 일부 실시태양에서, CD79a 단백질은 암 세포 상에서 발현된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 CD79a 단백질의 세포외 도메인 내의 항원에 결합한다. 일부 실시태양에서, "CD79a"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD79b이다. CD79b는 일부 악성 혈액암 세포, 예를 들어, 백혈병 세포에서 검출 가능한 것으로 알려진 항원 결정기이다. 인간 및 쥐의 아미노산 및 핵산 서열은 GenBank, UniProt 및 Swiss-Prot과 같은 공개 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 인간 CD79b의 아미노산 서열은 수탁 번호 NP_000617.1(아이소폼 1 전구체), NP_067613.1(아이소폼 2 전구체) 또는 NP_001035022.1(아이소폼 3 전구체)에서 찾을 수 있으며, 이를 암호화하는 mRNA 서열 그것들은 수탁 번호 NM_000626.2(전사 변형 1), NM_021602.2(전사 변형 2) 또는 NM_001039933.1(전사 변형 3)에서 찾을 수 있다. 일부 실시태양에서, CD79b 단백질은 암 세포 상에서 발현된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 CD79b 단백질의 세포외 도메인 내의 항원에 결합한다. 일부 실시태양에서, "CD79b"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 sIgM이다. sIgM(표면 면역글로불린 M)은 일반적으로 B 세포에서 발현된다. 일부 실시태양에서, sIgM은 암세포 상에서 발현된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 sIgM의 세포외 도메인 내의 항원에 결합한다. 일부 실시태양에서, "sIgM"은 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 DC-SIGN이다. DC-SIGN(수지상 세포 특이적 세포간 접착 분자-3-그립성 논-인테그린)은 인간의 CD209 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 CD209(Cluster of Differentiation 209)로도 알려져 있다. DC-SIGN은 대식세포와 수지상 세포의 표면에 존재하는 C형 렉틴 수용체이다. 대식세포의 DC-SIGN은 바이러스, 박테리아 및 진균에서 일반적으로 발견되는 병원체 관련 분자 패턴의 부류인 고만노오스 유형 N-글리칸을 인식하고 높은 친화도로 결합한다. 이 결합 상호 작용은 식균 작용을 활성화한다. 골수 및 수지상 세포에서 DC-SIGN은 병원체 합텐의 인식뿐만 아니라 혈액 내피 및 CD4+ T 세포의 활성화와 수지상 세포 회전 상호작용을 매개한다. 일부 실시태양에서, "DC-SIGN"은 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD11b이다. CD11b(ITGAM; 인테그린 αM)는 CD18과 이종이량체를 형성할 수 있다. 이것은 보체(C3bi), 피브리노겐 또는 응고 인자 X에 대한 수용체로 기능한다. 인간에서 CD11b는 골수 세포에서 강하게 발현되고 NK 세포 및 일부 활성화된 림프구 및 뇌의 미세아교세포에서 약하게 발현된다. 일부 실시태양에서, CD11b는 또한 암세포 상에서 발현되고 이를 표적화하면 항암 효과가 발생한다. CD11b에 대한 예시적인 관련 서열은 수탁 번호 NP_001139280.1, NP_000623.2, XP_011544153.1, XP_011544152.1, XP_006721108.1, AAH99660.1, 및 AH004143.2에서 찾을 수 있다. 일부 실시태양에서, "CD11b"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD11c이다. CD11c는 CD11C, CD11c 항원, 인테그린 알파 X, 보체 성분 3 수용체 4 서브유닛, ITGAX, LeuM5, 인테그린 알파 X 전구체, 백혈구 부착 당단백질 p150, p95 알파 사슬 및 백혈구 부착 수용체 p150 서브유닛으로도 알려져 있다. 전장 CD11c 단백질은 Genbank 수탁 번호 NP_000878에 기재된 아미노산 서열을 갖고 Genbank 수탁 번호 NM_000887에 기재된 전장 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다. 일부 실시태양에서, "CD11c"는 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 제 2 항원은 CD18이다. CD18은 인테그린 베타 사슬-2 또는 인테그린 β2로도 알려져 있으며, 이는 인간에서 ITGB2 유전자에 의해 암호화된다. CD18은 CD11b와 이종이량체를 형성할 수 있다. CD18에 대한 예시적인 서열은 GenBank 수탁 번호 NP_000202(아미노산 서열) 및 GenBank 수탁 번호 NM_000211(핵산)에서 찾을 수 있다. 일부 실시태양에서, "CD18"은 돌연변이, 예를 들어 전장 야생형 단백질의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다.
항체 서브타입
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 다중특이적 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 아이소타입이다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 IgG1 아이소타입이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 IgG2 아이소타입이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 IgG3 아이소타입이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 IgG4 아이소타입이다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 다중특이적 항체의 결합을 감소시키는 하나 이상의 Fc 치환을 포함한다.
일부 실시태양에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG4 상의 F234A/L235A, IgG1 상의 L234A/L235A, IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4의 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 아이소타입 상의 N297A, IgG2 상의 V234A/G237A, IgG1 상의 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 S267E/L328F, IgG1 상의 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 S228P 치환을 추가로 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 제 1 CH3 도메인 또는 제 2 CH3 도메인, 또는 제 1 CH3 도메인 및 제 2 CH3 도메인 둘 다에 하나 이상의 비대칭 치환을 포함한다.
일부 실시태양에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 F450L/K409R, 야생형/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366SL368AY407V, L351YF405AY407V/T394W, T366I_K392MT394W/F405AY407V, T366LK392MT394W/F405AY407V, L351YY407A/T366AK409F, L351YY407A/T366VK409F, Y407A/T366AK409F 및 T350V_L351Y_F405AY407V/T350V_T366L_K392L_T394W로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
항체 생성 방법
특이적 항원에 결합하는 본 발명의 방법에 사용되는 항체는 예를 들어, 파지가 인간 면역글로불린 또는 Fab, 단일 사슬 항체(scFv), 또는 짝을 이루지 않거나 짝을 이루는 항체 가변 영역과 같은 이의 부분을 발현하도록 조작된 파지 디스플레이 라이브러리로부터 새로 선택될 수 있다(Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000; Krebs et al., J Immunol Meth 254:67-84, 2001; Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-14, 1996; Sheets et al., PITAS (USA) 95:6157-62, 1998; Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381, 1991; Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991). 파지 디스플레이 라이브러리는 Shi et al (2010) J. Mol. Biol. 397:385-96 및 Int'l Pat. Pub. No. WO2009/085462에 기술된 바와 같이 박테리오파지 pIX 외피 단백질과의 융합 단백질로서 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 발현한다. 항체 라이브러리는 BCMA, CD3, CD38, CD123, CD19, CD33, PSMA 또는 TMEFF2 세포외 도메인과 같은 원하는 항원에 대한 결합에 대해 스크리닝될 수 있고, 수득된 양성 클론은 추가로 특성화될 수 있고 Fab는 클론 용해물로부터 분리되고 이후 전장 항체로 클로닝된다. 인간 항체를 분리하기 위한 이러한 파지 디스플레이 방법은 당업계에 확립되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,223,409; 5,403,484; 5,571,698; 5,427,908; 5,580,717; 5,969,108; 6,172,197; 5,885,793; 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915; 및 6,593,081 참조.
다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)는 Intl. Pat. Publ. No. WO2011/131746에 기술된 방법에 따라 2개의 단일특이적 동종이량체 항체의 CH3 영역에 비대칭 돌연변이를 도입하고 이황화물 결합 이성질화를 허용하는 환원 조건에서 2개의 모 단일특이적 동종이량체 항체로부터 이중특이적 이종이량체 항체를 형성함으로써 무세포 환경에서 시험관내 생성될 수 있다. 상기 방법에서, 2개의 단일특이적 2가 항체는 이종이량체 안정성을 촉진하는 CH3 도메인에서 특정 치환을 갖도록 조작되며; 항체는 힌지 영역의 시스테인이 이황화 결합 이성질화를 겪도록 하기에 충분한 환원 조건하에서 함께 배양되고; 이로써 Fab 암 교환에 의해 이중특이적 항체를 생성할 수 있다. 배양 조건은 최적으로 비환원 상태로 복원될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 환원제는 2-머캅토에틸아민(2-MEA), 다이티오트레이톨(DTT), 다이티오에리트리톨(DTE), 글루타티온, 트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP), L-시스테인 및 베타-메르캅토에탄올이다. 일부 실시태양에서, 환원제는 2-머캅토에틸아민, 다이티오트레이톨 및 트리스(2-카복시에틸)포스핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예를 들어, 적어도 25mM 2-MEA의 존재 또는 적어도 0.5mM 다이티오트레이톨의 존재하에서 5-8의 pH, 예를 들어 pH 7.0 또는 pH 7.4에서 적어도 20℃의 온도에서 적어도 90분 동안 배양이 사용될 수 있다.
이중특이적 항체의 제 1 중쇄 및 제 2 중쇄에서 사용될 수 있는 예시적인 CH3 돌연변이는 K409R 및/또는 F405L이다.
사용될 수 있는 추가 CH3 돌연변이는 Duobody® 돌연변이(Genmab), 놉-인-홀 돌연변이(Genentech), 정전기적으로 일치하는 돌연변이(Chugai, Amgen, NovoNordisk, Oncomed), 가닥 교환 조작 도메인 바디(SEEDbody)(EMD Serono) 및 기타 비대칭 돌연변이(예를 들어, Zymeworks)와 같은 기술을 포함한다.
Duobody® 돌연변이(Genmab)는 예를 들어 U.S. Pat. No. 9,150,663 및 US2014/030335에 개시되며 돌연변이 F405L/K409R, 야생형/F405L_R409K, T350I_K370TF405L/K409R, K370W/K409R, D399AFGHILMNRSTVWY/K409R, T366ADEFGHILMQVY/K409R, L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH, D399FHKRQ/K409AGRH, F405IKLSTVW/K409AGRH 및 Y407LWQ/K409AGRH을 포함한다.
놉-인-홀 돌연변이는 예를 들어 WO1996/027011에 개시되어 있으며, 작은 측쇄(hole)를 갖는 아미노산이 제 1 CH3 영역에 도입되고 큰 측쇄(노브)가 제 2 CH3 영역에 도입되는 CH3 영역의 계면에서의 돌연변이를 포함하여, 제 1 CH3 영역과 제 2 CH3 영역 사이에 우선적인 상호 작용을 초래한다. 놉 및 홀을 형성하는 예시적인 CH3 영역 돌연변이는 T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V이다.
중쇄 이종이량체 형성은 US2010/0015133, US2009/0182127, US2010/028637 또는 US2011/012353에 기술된 바와 같이 제 1 CH3 영역 상의 양으로 하전된 잔기 및 제 2 CH3 영역 상의 음으로 하전된 잔기를 치환함으로써 정전기적 상호작용을 사용함으로써 촉진될 수 있다.
중쇄 이종이량체화를 촉진하는 데 사용할 수 있는 다른 비대칭 돌연변이는 US2012/0149876 또는 US2013/0195849에 기술된 L351YF405AY407V/T394W, T366IK392MT394W/F405AY407V, T366LK392MT394W/F405AY407V, L351YY407A/T366AK409F, L351YY407A/T366VK409F, Y407A/T366AK409F, 또는 T350V_L351YF405AY407V/T350V_T366LK392LT394W이다.
SEEDbody 돌연변이는 US20070287170에 기술된 바와 같이 중쇄 이종이량체화를 촉진하기 위해 선별된 IgG 잔기를 IgA 잔기로 치환하는 것을 포함한다.
사용될 수 있는 다른 예시적 돌연변이는 WO2007/147901, WO 2011/143545, WO2013157954, WO2013096291 및 US2018/0118849에 기술된 R409D_K370E/D399K_E357K, S354C_T366W/Y349C_T366S_L368A_Y407V, Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V, T366K/L351D, L351K/Y349E, L351K/Y349D, L351K/L368E, L351YY407A/T366AK409F, L351YY407A/T366VK409F, K392D/D399K, K392D/ E356K, K253ED282KK322D/D239KE240KK292D, K392D_K409D/D356K_D399K이다.
T 세포 재지향 치료제로 사용될 수 있는 추가의 이중특이적 또는 다중특이적 구조는 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD)(국제 특허 공개 번호 WO2009/134776)을 포함하며, DVD는 구조 VH1-링커-VH2-CH를 갖는 중쇄 및 구조 VL1-링커-VL2-CL을 갖는 경쇄를 포함하는 전장 항체이며; 링커는 선택적이며, 구조는 류신 지퍼 또는 콜라겐 이량체화 도메인(Int 특허 공개 번호 WO2012/022811, 미국 특허 번호 5,932,448; 6,833,441)과 같은 상이한 특이성을 가진 두 항체 암을 연결하는 다양한 다이머화 도메인, 함께 접합된 둘 이상의 도메인 항체(dAb), 다이아바디, 중쇄 전용 항체, 예를 들어 낙타류 항체 및 조작된 낙타류 항체, 이중 표적화(Dual Targeting) DT)-Ig(GSK/Domantis), 투인원 항체(Genentech), 교차 결합된 Mabs(Karmanos Cancer Center), mAb2(F-Star) 및 CovX-body(CovX/Pfizer), IgG 유사 이중특이성 (InnClone/Eli Lilly), Ts2Ab(MedImmune/AZ) 및 Bs Ab(Zymogenetics), HERCULES(Biogen Idec) 및 TvAb(Roche), ScFv/Fc 퓨전(Academic Institution), SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS), 듀얼 어피니티 리타케팅 기술(Fc-DART)(MacroGenics) 및 Dual(ScFv)2-Fab(National Research Center for Antibody Medicine-China), 듀얼-액션 또는 Bis-Fab(Genentech), 독-앤-락(DNL)(ImmunoMedics), 2가 이중특이성(Biotecnol) 및 Fab-Fv(UCB-Celltech)을 포함한다. ScFv-, 다이아바디 기반 및 도메인 항체는 이중특이성 T 세포 인게이저(BiTE)(Micromet), 탠덤 다이아바디(Tandab)(Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART)(MacroGenics), 단일-사슬 다이아바디(Academic), TCR 유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 퓨전(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적 중쇄 전용 도메인 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
항체의 Fc 조작
이중특이성 또는 다중특이성 항체와 같은 T 세포 재지향 치료제의 Fc 영역은 활성화 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 T 세포 재지향 치료제의 결합을 감소시키고/시키거나 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 또는 식균작용(ADCP)과 같은 Fc 효과기 기능을 감소시키는 Fc 영역에 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다.
활성화 FcγR에 대한 Fc의 결합을 감소시키고 후속적으로 효과기 기능을 감소시키기 위해 치환될 수 있는 Fc 위치는 치환 상의 L234A/L235A, IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 아이소타입 상의 N297A, IgG2 상의 V234A/G237A, IgG1 상의 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-deleted/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 S267E/L328F, IgG1 상의 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S, 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-deleted/G237A/P238S이다.
CDC를 감소시키기 위해 사용될 수 있는 Fc 치환은 K322A 치환이다.
잘 알려진 S228P 치환은 IgG4 안정성을 향상시키기 위해 IgG4 항체에서 추가로 이루어질 수 있다.
예시적인 야생형 IgG1은 하기와 같은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함한다:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP
KSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK
EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTC
LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(SEQ ID NO: 31)
예시적인 야생형 IgG4는 하기와 같은 SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함한다:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVES
KYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK
CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(SEQ ID NO: 32)
다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드의 생체내 전달
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체 대신에, 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 생체내 다중특이적 항체의 생산을 허용하는 대상에게 투여된다. 일부 실시태양에서, 이러한 폴리뉴클레오타이드의 투여는 다중특이적 항체의 직접 투여와 유사한 생체내 효과를 생성한다. 일부 실시태양에서, 이러한 폴리뉴클레오타이드의 투여는 벡터의 생체내 형질도입 효율을 개선시킨다. 일부 실시태양에서, 폴리뉴클레오타이드는 mRNA이다.
일부 실시태양에서, 이러한 폴리뉴클레오타이드의 생체내 전달은 시간 경과에 따른 다중특이적 항체 발현을 생성한다(예를 들어, 몇 시간 내에 시작하여 며칠 동안 지속됨). 일부 실시태양에서, 이러한 폴리펩타이드의 생체내 전달은 암호화된 다중특이적 항체의 바람직한 약동학, 약력학 및/또는 안전성 프로파일을 초래한다. 일부 실시태양에서, 폴리뉴클레오타이드는 면역 활성화를 방지하고, 안정성을 증가시키고, 예를 들어 시간 경과에 따른 응집 경향을 감소시키고/시키거나 불순물을 피하기 위해 하나 이상의 수단에 의해 최적화될 수 있다. 이러한 최적화는 개선된 세포내 안정성 및 번역 효율을 위한 변형된 뉴클레오시드, 변형된 및/또는 특정 5' UTR, 3'UTR 및/또는 폴리(A) 꼬리 변형의 사용을 포함할 수 있다(예를 들어, Stadler et al., 2017, Nat. Med. 참조). 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있다.
폴리뉴클레오타이드(예를 들어, mRNA)의 생체내 전달을 위한 전략은 당업계에 공지되어 있다. 전략에 대한 요약은 전체 내용이 참고로 본 명세서에 포함된 Mol Ther. 2019 Apr 10; 27(4): 710-728 참조.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 지질 나노입자(LNP)로 공동-제제화된다. 일부 실시태양에서, LNP 제제는 (1) 다중음이온성 mRNA를 캡슐화하기 위해 3차 또는 4차 아민을 함유하는 이온성 또는 양이온성 지질 또는 폴리머 재료; (2) 세포막의 지질과 유사한 쯔비터이온성 지질(예를 들어, 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민[DOPE]); (3) LNP의 지질 이중층을 안정화시키는 콜레스테롤; 및 (4) 나노입자에 수화층을 부여하고, 콜로이드 안정성을 개선하고, 단백질 흡수를 감소시키는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-지질로 구성된다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 양이온성 또는 이온화 가능한 지질 및 지질-유사 제제와의 제제화를 통해 전달된다. 일부 실시태양에서, 양이온성 지질은 알킬화된 4차 암모늄 기를 보유하고 pH-독립적 방식으로 이의 양이온 성질을 유지한다. 일부 실시태양에서, 지질은 이온화가능하다(예를 들어, pH가 낮아짐에 따라 유리 아민의 양성자화에 의해 양전하를 획득한다). 일부 실시태양에서, 양이온성 지질은 N-[1-(2,3-다이올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트라이메틸암모늄 클로라이드(DOTMA)를 포함한다. 일부 실시태양에서, 이온화가능한 지질은 Dlin-MC3-DMA(MC3)를 포함한다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 폴리머 재료를 갖는 제제를 통해 전달된다. 일부 실시태양에서, 폴리머 재료는 지방 사슬로 변형된 저분자량 폴리에틸렌이민(PEI)을 포함한다. 일부 실시태양에서, 폴리머 재료는 지방 사슬로 개질된 폴리(글리코아미도아민) 폴리머를 포함한다. 일부 실시태양에서, 폴리머 재료는 폴리(β-아미노)에스터(PBAE)를 포함한다
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 덴드리머(예를 들어, 폴리아미도아민(PAMAM) 또는 폴리프로필렌이민 기반 덴드리머) 또는 세포 투과 펩타이드(CPP)와의 제제화를 통해 전달된다. 일부 실시태양에서, 폴리뉴클레오타이드는 CPP와 공유적으로 연결된다.
다중특이적 항체의 예
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 BCMAxCD3 이중특이적 항체, GPRC5DxCD3 이중특이적 항체, CD33xCD3 이중특이적 항체, CD19xCD3 이중특이적 항체, CD123xCD3 이중특이적 항체, PSMAxCD3 이중특이적 항체, 또는 TMEFF2xCD3 이중특이적 항체이다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 BCMAxCD3 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 GPRC5DxCD3 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 CD33xCD3 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 CD19xCD3 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 CD123xCD3 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 PSMAxCD3 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 TMEFF2xCD3 이중특이적 항체이다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 CD3 입실론(CDR), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합한다.
일부 실시태양에서, CD19에 결합하는 다중특이적 항체는 블리나투모맙, 악시캅타진 실로류셀, 티사젠류셀-t, 이네빌리주맙, 리소캅타진 마라류셀, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, 론카스툭시맙 테시린, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Sen1-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Sen1_1904A, Sen11904B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F 또는 GC-022를 포함한다.
일부 실시태양에서, CD19에 결합하는 다중특이적 항체는 블리나투모맙, 악시캅타진 실로류셀, 티사젠류셀-t, 이네빌리주맙, 리소캅타진 마라류셀, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, 론카스툭시맙 테시린, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Sen1-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Sen1_1904A, Sen11904B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F 또는 GC-022를 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 사용된 다중특이적 항체는 블리나투모맙이다. 블리나투모맙은 이중특이성 T 세포 인게이저(BiTE) 부류의 CD19/CD3 이중특이성 항체 구조체이며 SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열을 포함한다:
DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSSGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHHHHHH
(SEQ ID NO: 34).
블리나투모맙의 CD19 결합 영역은 다음 CDRs을 포함한다:
CDRL1: QSVDYDGDSY (SEQ ID NO: 35)
CDRL2: DAS (SEQ ID NO: 36)
CDRL3: QQSTEDPWT (SEQ ID NO: 37)
CDRH1: GYAFSSYW (SEQ ID NO: 38)
CDRH2: IWPGDGDT (SEQ ID NO: 39)
CDRH3: ARRETTTVGRYYYAMDY (SEQ ID NO: 40)
블리나투모맙의 CD3 결합 영역은 다음 CDRs을 포함한다:
CDRH1: GYTFTRYT (SEQ ID NO: 41)
CDRH2: INPSRGYT (SEQ ID NO: 42)
CDRH3: ARYYDDHYCLDY (SEQ ID NO: 43)
CDRL1: SSVSY (SEQ ID NO: 44)
CDRL2: DTS (SEQ ID NO: 45)
CDRL3: QQWSSNP (SEQ ID NO: 46)
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 SEQ ID NOS: 35-40에 따른 CDR을 포함하는 CD19 결합 영역 및/또는 SEQ ID NOS: 41-46에 따른 CDR을 포함하는 CD3 결합 영역을 포함하는 CD19 x CD3 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, CD19 x CD3 이중특이적 항체는 CD19 x CD3 BiTE이다.
방법
본 발명의 다양한 실시태양은 벡터(예를 들어, 비-바이러스 벡터 또는 바이러스 벡터) 형질도입의 인핸서로서 다중특이적 항체를 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 유전자 요법 및/또는 생체내 암 또는 혈액 악성종양의 치료를 위해 설계된 것과 같은 벡터의 세포 형질도입을 촉진한다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체 및 벡터 둘 모두는 생체내 투여된다. 다양한 실시태양에서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체 및 벡터는 질환, 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위해 대상에게 투여된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체 및 벡터는 연구 및/또는 약물 개발 목적을 위해 대상에게 투여된다.
효과
일부 실시태양에서, 대상에서 다중특이적 항체의 투여는 면역 세포의 활성화를 초래한다. 일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 면역 세포 및 특정 항원을 발현하는 세포 모두에 대한 다중특이적 항체의 결합에 의해 매개된다.
일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 하나 이상의 세포 마커의 수준에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 하나 이상의 세포 마커에 대해 양성인 면역 세포의 백분율에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 면역 세포는 T 세포(T 림프구) 또는 NK 세포이다. 일부 실시태양에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포이다. 일부 실시태양에서, 하나 이상의 세포 마커는 CD71, CD25, CD69, Ki67, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 CD71 양성인 면역 세포의 백분율에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 투여는 CD71+ 면역 세포의 백분율을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 CD71의 수준에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 투여는 면역 세포의 표면 상에서 발현된 CD71의 수준을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 1배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 5배, 적어도 7배, 또는 적어도 10배 증가시킨다.
일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 CD25 양성인 면역 세포의 백분율에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 투여는 CD25+ 면역 세포의 백분율을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%를 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 CD25의 수준에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 투여는 면역 세포의 표면 상에 발현된 CD25의 수준을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 1배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 5배, 적어도 7배, 또는 적어도 최소 10배 증가시킨다.
일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 CD69 양성인 면역 세포의 백분율에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 투여는 CD69+ 면역 세포의 백분율을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 CD69의 수준에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 투여는 면역 세포의 표면 상에 발현된 CD69의 수준을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 1배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 5배, 적어도 7배, 또는 적어도 최소 10배 증가시킨다.
일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 Ki67 양성인 면역 세포의 백분율에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 투여는 Ki67+ 면역 세포의 백분율을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 증가시킨다. 일부 실시태양에서, 면역 세포의 활성화는 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 Ki67의 수준에 의해 측정된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 투여는 면역 세포의 표면 상에 발현되는 Ki67의 수준을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 1배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 5배, 적어도 7배, 또는 적어도 최소 10배 증가시킨다.
일부 실시태양에서, 대상에서 다중특이적 항체의 투여는 벡터의 형질도입에 민감하고/하거나 접근가능한 면역 세포의 증가를 초래한다.
일부 실시태양에서, 대상에서 다중특이적 항체의 투여는 면역 세포의 활성 증식을 초래한다. 일부 실시태양에서, 면역 세포의 증식은 벡터에 의한 형질도입의 수 및/또는 감수성을 증가시킨다.
일부 실시태양에서, 대상에서 다중특이적 항체의 투여는 G0 단계에서 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 수의 감소 및/또는 비-G0 단계에서 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 수를 증가시킨다.
일부 실시태양에서, 대상에서 다중특이적 항체의 투여는 벡터의 형질도입을 위한 대사 적합성 상태에 있는 면역 세포의 수 및/또는 백분율을 증가시킨다.
일부 실시태양에서, 대상에 다중특이적 항체의 투여는 림프절에 면역 세포의 축적을 초래한다. 일부 실시태양에서, 대상에서 다중특이적 항체의 투여는 종양 부위에 면역 세포의 축적을 초래한다.
일부 실시태양에서, 대상에서 다중특이적 항체의 투여는 표적 면역 세포 내로 벡터(예를 들어, 바이러스 입자)의 진입을 촉진한다. 일부 실시태양에서, 대상에서 다중특이적 항체의 투여는 벡터 입자의 감염 역가를 향상시킨다. 일부 실시태양에서, 대상에서 다중특이적 항체의 투여는 면역 세포에 의한 벡터 입자의 세포 흡수를 증가시킨다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체이다. 일부 실시태양에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시태양에서, 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시태양에서, 여기서 면역 세포는 다중특이적 항체의 하나 이상의 항원-특이적 결합 도메인에 의해 인식될 수 있는 생체내 면역 세포의 서브세트이다. 일부 실시태양에서, 면역 세포는 림프절에 상주한다.
투여 일정
본 명세서에 기술된 방법의 일부 실시태양에서, T 림프구(예를 들어, 1차 인간 T 림프구)의 형질도입(예를 들어, 레트로바이러스 형질도입, 예를 들어 렌티바이러스 형질도입)은 본 명세서에 개시된 기간 중 임의의 기간 동안 대상에 벡터, 또는 이들의 임의의 조합을 대상에게 투여하기 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 대상에게 다중특이적 항체를 투여할 때 향상될 수 있다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 벡터가 투여되기 전에 투여된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 벡터가 투여되기 전에 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 9시간, 약 12시간, 약 16시간, 약 20시간, 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일, 또는 그 이상 동안 투여된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체 및/또는 벡터가 반복적으로 투여되는 경우, 본 명세서에 나열된 시간 간격은 다중특이적 항체의 마지막 투여와 벡터의 첫 번째 투여 사이의 간격을 기반으로 계산된다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 벡터가 투여된 후에 투여된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 벡터가 투여된 후 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 9시간, 약 12시간, 또는 약 16시간 후에 투여된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체 및/또는 벡터가 반복적으로 투여되는 경우, 본 명세서에 나열된 시간 간격은 벡터의 마지막 투여와 다중특이적 항체의 첫 번째 투여 사이의 간격을 기준으로 계산된다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 벡터와 동시에 투여된다. 본 명세서에서 "동시에"라는 용어는 정확히 동시에 치료제를 투여하는 것에 한정되지 않고, 다중특이성 항체 및 벡터가 대상 및/또는 세포에 순서대로 그리고 일정 시간 내에 투여되어 표적 세포에 함께 작용할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 각 제제는 원하는 치료 또는 예방 효과를 제공하기에 충분히 가까운 시간에, 예를 들어, 약 10분 이내, 약 20분 이내, 약 30분 이내, 약 60분 이내, 약 2시간 이내, 약 3시간 이내, 약 6시간 이내, 약 12시간 이내, 또는 약 24시간 이내에 투여된다. 각각의 제제는 임의의 적절한 형태 및 임의의 적절한 경로에 의해 개별적으로 대상에게 투여될 수 있다. 동시 투여의 각 제제는 동일한 약제로(동시에), 임의의 순서로 차례로 투여되는 별도의 약제로, 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체 및/또는 벡터가 반복적으로 투여되는 경우, 다중특이적 항체의 적어도 1회 투여는 벡터의 적어도 1회 투여와 동시에 발생한다. 일부 실시태양에서, 벡터의 첫 번째 또는 유일한 투여는 다중특이적 항체의 마지막 또는 유일한 투여와 동시에 발생한다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 첫 번째 또는 유일한 투여는 벡터의 마지막 또는 유일한 투여와 동시에 발생한다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 각각의 투여는 벡터의 투여와 동시에 발생한다. 일부 실시태양에서, 벡터의 각각의 투여는 다중특이적 항체의 투여와 동시에 발생한다.
본 발명은 벡터의 형질도입 효율을 개선하는 하나 이상의 추가 제제가 다중특이적 항체 및 본 명세서에 기술된 벡터와 조합되어 사용될 수 있음을 추가로 고려한다. 그리고 하나 이상의 추가 제제는 대상에게 다중특이적 항체 및/또는 벡터를 투여하기 전, 동시에 또는 투여한 후에 투여될 수 있다.
복용량
벡터 복용량
벡터는 임의의 유효 투여량으로 생체내에서 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시태양에서, 벡터는 치료를 필요로 하는 세포, 조직, 기관 또는 대상에 직접 주사함으로써 대상에게 생체내 투여된다.
바이러스 벡터는 또한 바이러스 역가(TU/mL)에 따라 전달될 수 있다. 직접 주입되는 렌티바이러스의 양은 총 TU에 의해 결정되며 해당 부위에 가능한 주입할 수 있는 양과 주입할 조직의 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시태양에서, 전달되는 바이러스 역가는 주사당 약 1x105 내지 1x106, 약 1x105 내지 1x107, 1x105 내지 1x107, 약 1x106 내지 1x109, 약 1x107 내지 1x1010, 약 1x107 내지 1x1011, 또는 약 1x109 내지 1x1011 이상이 사용될 수 있다. 일부 실시태양에서, 전달되는 바이러스 역가는 주사당 약 1x106 내지 1x107, 약 1x106 내지 1x108, 1x106 내지 1x109, 약 1x107 내지 1x1010, 약 1x108 내지 1x1011, 약 1x108 내지 1x1012, 또는 약 1x1010 내지 1Х1012 이상이 사용될 수 있다. 예를 들어, 뇌 주사 부위는 매우 적은 양의 바이러스만 주사할 수 있으므로 높은 역가 준비가 선호되며, 주사당 약 1x106 내지 1x107, 약 1x106 내지 1x108, 1x106 내지 1x109, 약 1x107 내지 1x1010, 약 1x108 내지 1x1011, 약 1x108 내지 1x1012, 또는 약 1x1010 내지 1x1012 이상의 TU가 사용될 수 있다. 그러나, 전신 전달은 훨씬 더 큰 TU을 수용할 수 있으며, 약 1x108, 약 1x109, 약 1x1010, 약 1x1011, 약 1x1012, 약 1x1013, 약 1x1014, 또는 약 1x1015이 전달될 수 있다.
일부 실시태양에서, 벡터는 대상의 총 체질량(vg/kg)의 킬로그램(vg)당 벡터의 약 1x1012 내지 5x1014 벡터 게놈(vg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 약 1x1013 내지 5x1014 vg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 약 5x1013 내지 3x1014 vg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 약 5x1013 내지 1x1014 vg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 약 1x1012 vg/kg 미만, 약 3x1012 vg/kg 미만, 약 5x1012 vg/kg 미만, 약 7x1012 vg/kg 미만, 약 1x1013 vg/kg 미만, 약 3x1013 vg/kg 미만, 약 5x1013 vg/kg 미만, 약 7x1013 vg/kg 미만, 약 1x1014 vg/kg 미만, 약 3x1014 vg/kg 미만, 약 5x1014 vg/kg 미만, 약 7x1014 vg/kg 미만, 약 1x1015 vg/kg 미만, 약 3x1015 vg/kg 미만, 약 5x1015 vg/kg 미만, 또는 약 7x1015 vg/kg 미만의 용량으로 투여된다.
일부 실시태양에서, 벡터는 대상의 총 체질량(vp/kg)의 킬로그램(vp)당 벡터의 약 1x1012 내지 5x1014 벡터 입자(vp)의 용량으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 약 1x1013 내지 5x1014 vp/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 약 5x1013 내지 3x1014 vp/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 약 5x1013 내지 1x1014 vp/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 약 1x1012 vp/kg 미만, 약 3x1012 vp/kg 미만, 약 5x1012 vp/kg 미만, 약 7x1012 vp/kg 미만, 약 1x1013 vp/kg 미만, 약 3x1013 vp/kg 미만, 약 5x1013 vp/kg 미만, 약 7x1013 vp/kg 미만, 약 1x1014 vp/kg 미만, 약 3x1014 vp/kg 미만, 약 5x1014 vp/kg 미만, 약 7x1014 vp/kg 미만, 약 1x1015 vp/kg 미만, 약 3x1015 vp/kg 미만, 약 5x1015 vp/kg 미만, 또는 약 7x1015 vp/kg 미만의 양으로 투여된다.
항체 투여량 및 시기
질환 또는 장애(예를 들어, 암, 예컨대 혈액 악성종양)를 갖는 대상에게 제공된 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)의 용량은 본 명세서에 기술된 바와 같은 벡터 형질도입 효율("유효량")을 개선하기에 충분하다. 세포에 대한 세포독성 또는 기타 2차 치료 효과를 유도하기에 충분한 다중특이적 항체의 용량이 사용될 수 있지만, 더욱 바람직하게는 특히 비표적 세포(예를 들어, CD3 x 이중특이적에 대한 B 세포)가 비악성 세포 또는 형질도입 후 생성되는 표적 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 치료 효과에 바람직한 세포인 경우 감소된 용량이 사용된다. 일부 실시태양에서, 선택된 용량은 단일요법에 사용되는 다중특이적 항체의 용량보다 10x, 100x, 1000x, 5000x, 또는 10000x 더 낮다. 일부 실시태양에서, 용량은 약 5㎍ 내지 약 10mg/kg, 예를 들어, 약 0.005mg 내지 약 3mg/kg 또는 약 0.5mg 내지 약 2.5mg/kg, 또는 약 0.4mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 1.6mg/kg, 또는 약 2.4mg/kg의 항체를 포함한다. 적합한 용량은, 예를 들어, 약 0.01, 0.02, 0.05, 0.07, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0 또는 10.0mg/kg을 포함한다. 일부 실시태양에서, 용량은 약 0.05㎍ 내지 약 1mg/kg, 예를 들어 약 0.5㎍ 내지 약 0.30mg/kg 또는 약 0.005mg 내지 약 0.25mg/kg, 또는 약 0.04mg/kg, 약 0.08mg/kg, 약 0.16mg/kg, 또는 약 0.24mg/kg의 항체를 포함한다. 적절한 용량은 예를 들어 약 0.001, 0.002, 0.005, 0.007, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, .0, .0, 0.1, 0.07, 0.08, 0.09, 0.01, 0.09, 0.01, 0.022, 0.023, 0.024, 0.025, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 또는 0.1mg/kg을 포함한다.
다중특이적 항체의 고정된 단위 용량은 또한 예를 들어, 약 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 또는 1000mg으로 제공될 수 있거나, 용량은 환자의 표면적에 기초하여, 예를 들어, 약 500, 400, 300, 250, 200, 100, 50, 20, 10, 5, 2, 또는 1mg/m2일 수 있다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 고정 단위 용량은 예를 들어 약 0.1, 0.2, 0.5, 0.1, 0.2, 0.5, 0.1, 0.2, 0.5, 또는 1mg이거나, 용량은 환자의 표면적에 기초하여, 예를 들어, 약 50, 40, 30, 25, 20, 10, 5, 2, 1, 0.5, 0.2, 또는 0.1mg/m2일 수 있다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체의 고정 단위 용량은 예를 들어, 약 0.01, 0.02, 0.05, 0.01, 0.02, 0.05, 0.01, 0.02, 0.05, 또는 0.1mg이거나, 또는 용량은 환자의 표면적에 기초하여, 예를 들어, 약 5, 4, 3, 2.5, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.02, 또는 0.01mg/m2일 수 있다.
다중특이적 항체는 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터)의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 벡터 1주, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 전에 투여된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 벡터의 투여 1-4시간 또는 4-8시간, 또는 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 또는 약 4시간 전에 투여된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 벡터의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 벡터 후(예를 들어, 벡터 후 1-4시간, 1-8시간, 또는 1일) 투여된다.
현재 사용되는 치료법에서 다중특이적 항체는 일반적으로 반복적으로(즉, 매주, 격주 또는 매월 일정으로) 투여된다. 본 발명의 방법에서, 다중특이적 항체는 1회, 2회 또는 3회만큼 적게 투여될 수 있다. 특정 실시태양에서, 다중특이적 항체의 투여는 정확히 1회 수행된다. 유사하게, 다중특이성 항체의 단일 주사는 벡터의 투여 전 또는 투여와 동시에 투여된다. 벡터의 반복 투여가 필요한 경우, 벡터를 사용한 치료가 수행될 때마다 다중특이적 항체에 대한 투여 프로토콜을 반복하도록 선택할 수 있다.
투여 경로
일부 실시태양에서, 벡터는 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내 및 림프내로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로를 통해 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 여러 번 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 벡터의 림프내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 종양 부위(즉, 종양내) 내로 벡터의 주사에 의해 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 피하 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 전신 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 정맥내 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 동맥내 투여된다. 일부 실시태양에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내 및 림프내로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로를 통해 투여된다. 일부 실시태양에서, 항체는 여러 번 투여된다. 일부 실시태양에서, 항체는 항체의 림프내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시태양에서, 항체는 항체를 종양 부위(즉, 종양내)에 주사함으로써 투여된다. 일부 실시태양에서, 항체는 피하 투여된다. 일부 실시태양에서, 항체는 전신 투여된다. 일부 실시태양에서, 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시태양에서, 항체는 동맥내 투여된다. 일부 실시태양에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
다중특이적 항체는 동일한 투여 방식을 공유할 필요는 없으며, 예를 들어 제 1 작용제(예를 들어, 항체)는 체계적으로 투여될 수 있는 반면 제 2 작용제(예를 들어, 벡터)는 림프내 투여될 수 있다.
형질도입 효율
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체를 사용하는 본 발명의 조성물 및 방법은 이런 다중특이적 항체의 사용 없는 바이러스 벡터의 형질도입 효율과 비교하여 바이러스 벡터의 형질도입 효율을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100% 이상 증가시킬 수 있다.
일부 실시태양에서, 다중특이적 항체를 사용하는 본 발명의 조성물 및 방법은 이런 다중특이적 항체의 사용 없는 바이러스 벡터의 형질도입 효율과 비교하여 바이러스 벡터의 형질도입 효율을 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 5배, 적어도 약 7배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 30배, 적어도 약 50배, 적어도 약 70배, 적어도 약 100배, 적어도 약 200배, 적어도 약 300배, 적어도 약 500배, 적어도 약 700배, 적어도 약 1000배 이상 증가시킬 수 있다.
병용 요법
본 발명은 벡터의 형질도입 효율을 개선하는 하나 이상의 추가 제제가 다중특이적 항체 및 본 명세서에 기술된 벡터와 병용되어 사용될 수 있음을 추가로 고려한다.
일부 실시태양에서, 방법은 대상에게 하나 이상의 항암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 하나 이상의 항암 요법은 레날리도마이드, 탈리도마이드, 포말리도마이드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시 다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁 또는 다누세르팁, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 아자시티딘, 삼산화비소 및 올-트랜스 레티노산 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
벡터
벡터는 바이러스 또는 비-바이러스 벡터일 수 있다. 예시적인 비-바이러스 벡터는, 예를 들어, 네이키드 DNA, 양이온성 리포솜 복합체, 양이온성 중합체 복합체, 양이온성 리포솜-중합체 복합체, 및 엑소솜을 포함한다. 바이러스 벡터의 예는 아데노바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 헤르페스바이러스 및 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시태양에서, 벡터는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시태양에서, 폴리뉴클레오타이드는 적어도 하나의 치료용 폴리펩타이드를 암호화한다. 용어 "치료용 폴리펩타이드"는 치료용으로 개발되고 있거나 치료용으로 개발된 폴리펩타이드를 의미한다. 일부 실시태양에서, 치료용 폴리펩타이드는 치료 용도를 위해 표적 세포(예를 들어, 숙주 T 세포)에서 발현된다. 일부 실시태양에서, 치료용 폴리펩타이드는 T 세포 수용체, 키메라 항원 수용체, 또는 사이토카인 수용체를 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 일부 실시태양에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시태양에서, 벡터는 아데노-연관 바이러스 벡터이다.
바이러스 벡터라는 용어는 핵산을 세포 내로 또는 전달된 핵산 자체로 전달할 수 있는 벡터 또는 바이러스 입자를 지칭할 수 있다. 바이러스 벡터는 주로 바이러스에서 유래하는 구조적 및/또는 기능적 유전 요소를 포함한다. 용어 "레트로바이러스 벡터"는 주로 레트로바이러스로부터 유래된 구조적 및 기능적 유전 요소 또는 이의 일부를 함유하는 바이러스 벡터를 지칭한다. "렌티바이러스 벡터"라는 용어는 렌티바이러스로부터 주로 유래된 LTR을 포함하는 구조적 및 기능적 유전적 요소, 또는 이의 일부를 함유하는 바이러스 벡터를 지칭한다. 용어 "하이브리드"는 레트로바이러스, 예를 들어, 렌티바이러스, 서열 및 비-렌티바이러스 바이러스 서열을 모두 함유하는 벡터, LTR 또는 기타 핵산을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 하이브리드 벡터는 레트로바이러스, 예를 들어, 역전사, 복제, 통합 및/또는 패키징을 위한 렌티바이러스 서열을 포함하는 벡터 또는 전달 플라스미드를 지칭한다.
벡터 유형
레트로바이러스 벡터
레트로바이러스는 렌티바이러스, 감마-레트로바이러스, 및 알파-레트로바이러스를 포함하며, 이들 각각은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 세포에 폴리뉴클레오티르들 전달하는 데 사용될 수 있다. 렌티바이러스는 공통적인 레트로바이러스 유전자 gag, pol, 및 env 이외에 조절 또는 구조적 기능을 갖는 다른 유전자를 함유하는 복잡한 레트로바이러스이다. 복잡성이 높을수록 바이러스는 잠복 감염 과정에서와 같이 수명 주기를 조절할 수 있다. 예시적인 렌티바이러스는 HIV(인간 면역결핍 바이러스; HIV 1형 및 HIV 2형 포함; 비스나메디 바이러스(VMV) 바이러스; 염소 관절염-뇌염 바이러스(CAEV); 말 감염성 빈혈 바이러스(EIAV); 고양이 면역결핍 바이러스(FIV); 소 면역 결핍 바이러스(BIV); 및 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, 주쇄는 HIV 기반 벡터 주쇄(즉, HIV 시스 작용 서열 요소)이다. 레트로바이러스 벡터는 HIV 독성 유전자를 다중 약화시킴으로써 생성되었고, 예를 들어 유전자 env, vif, vpr, vpu 및 nef가 삭제되어 벡터가 생물학적으로 안전하다.
예시적인 렌키바이러스 벡터는 문헌 [Naldini et al. (1996) Science 272:263-7; Zufferey et al. (1998) J. Virol. 72:9873-9880; Dull et al. (1998) J. Virol. 72:8463-8471]; 미국 특허 제6,013,516호; 및 미국 특허 제5,994,136호에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 일반적으로, 이들 벡터는 벡터를 함유하는 세포의 선택, 렌티바이러스 입자 내로 외래 핵산의 혼입, 및 표적 세포 내로의 핵산의 전달을 위한 필수 서열을 보유하도록 구성된다.
공통적으로 사용되는 렌티바이러스 벡터 시스템은 소위 3세대 시스템이다. 3세대 렌티바이러스 벡터 시스템은 4개의 플라스미드를 포함한다. "전달 플라스미드"는 렌티바이러스 벡터 시스템에 의해 표적 세포에 전달되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 암호화한다. 전달 플라스미드는 일반적으로 숙주 게놈으로의 전달 플라스미드 서열의 통합을 촉진시키는 긴 말단 반복부 (LTR) 서열이 측면에 있는 하나 이상의 관심 이식유전자 서열을 갖는다. 안전상의 이유로, 전달 플라스미드는 일반적으로 생성된 벡터 복제를 무능하게 만들도록 설계된다. 예를 들어, 전달 플라스미드는 숙주 세포에서 감염 입자의 생성에 필요한 유전자 요소가 부족하다. 또한, 전달 플라스미드는 3' LTR을 삭제하여 바이러스를 "자가-비활성화"(SIN)하도록 설계될 수 있다. Dull et al. (1998) J. Virol. 72:8463-71; Miyoshi et al. (1998) J. Virol. 72:8150-57 참조. 바이러스 입자는 또한 3' 비번역 영역 (UTR) 및 5' UTR을 포함할 수 있다. UTR은 레트로바이러스 입자에 의한 세포의 접촉 후 세포 내로 프로바이러스 게놈의 패키징, 역전사 및 통합을 지원하는 레트로바이러스 조절 요소를 포함한다.
3세대 시스템은 일반적으로 두 개의 "패키징 플라스미드(packaging plasmid)" 및 "외피 플라스미드(envelope plasmid)"를 포함한다. "외피 플라스미드"는 일반적으로 프로모터에 작용적으로 연결된 Env 유전자를 암호화한다. 예시적인 3세대 시스템에서, Env 유전자는 VSV-G이고 프로모터는 CMV 프로모터이다. 3세대 시스템은 2개의 패키징 플라스미드를 사용하며 이 중 하나는 gag 및 pol을 암호화하고 다른 하나는 rev를 추가 안전 기능으로 암호화하는데 이는 소위 2세대 시스템의 단일 패키징 플라스미드보다 개선된 것이다. 3세대 시스템은 더 안전하지만 사용하기가 더 복잡할 수 있으며 추가 플라스미드의 추가로 인해 바이러스 역가가 더 낮아질 수 있다. 예시적인 패킹 플라스미드는 pMD2.G, pRSV-rev, pMDLG-pRRE, 및 pRRL-GOI을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
많은 레트로바이러스 벡터 시스템은 "패키징 세포주"의 사용에 의존한다. 일반적으로 패키징 세포주는 전달 플라스미드, 패키징 플라스미드(들) 및 외피 플라스미드가 세포 내로 도입될 때 전염성 레트로바이러스 입자를 생성할 수 있는 세포주이다. 형질감염 또는 전기천공을 포함한, 세포 내로 플라스미드를 도입하는 다양한 방법이 사용될 수 있다. 일부 경우, 패키징 세포주는 레트로바이러스 벡터 시스템을 레트로바이러스 입자로 고효율 패키징하는데 적합하였다.
본 명세서에 사용된 용어 "레트로바이러스 벡터" 또는 "렌티바이러스 벡터"는 이종 단백질(예를 들어, 키메라 항원 수용체), 하나 이상의 캡시드 단백질, 및 표적 세포에 폴리뉴클레오타이드의 형질도입에 필수적인 다른 단백질을 포함하는 바이러스 입자를 지칭한다. 레트로바이러스 입자 및 렌티바이러스 입자는 일반적으로 RNA 게놈(전달 플라스미드에서 유래), Env 단백질이 내장된 지질-이중층 외피, 및 인테그라제, 프로테아제 및 기질 단백질을 비롯한 기타 보조 단백질을 포함한다.
레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터 시스템의 생체외 효율은 정량 중합효소 연쇄 반응(qPCR)과 같은 벡터 복제수(VCN) 또는 벡터 게놈(vg) 또는 밀리리터당 감염 단위(IU/mL)의 바이러스 역가의 측정을 포함하여 당업계에 알려진 다양한 방식으로 평가할 수 있다. 예를 들어, 역가는 Humbert et al. Development of Third-generation Cocal Envelope Producer Cell Lines for Robust Retroviral Gene Transfer into Hematopoietic Stem Cells and T-cells. Molecular Therapy 24:1237-1246 (2016)에 기술된 바와 같이 배양된 종양 세포주 HT1080에 대해 수행된 기능적 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 지속적으로 분열하는 배양된 세포주에서 역가를 평가할 때 자극이 필요하지 않으므로, 측정된 역가는 레트로바이러스 입자의 표면 조작에 의한 영향을 받지 않는다. 레트로바이러스 벡터 시스템의 효율을 평가하는 다른 방법은 Gaererts et al. Comparison of retroviral vector titration methods. BMC Biotechnol. 6:34 (2006)에 제공된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 레트로바이러스 입자 및/또는 렌티바이러스 입자는 합텐에 특이성으로 결합하는 수용체를 암호화하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시태양에서, 합텐에 특이성으로 결합하는 수용체를 암호화하는 서열은 프로모터에 작용적으로 연결된다. 예시적인 프로모터는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, CAG 프로모터, SV40 프로모터, SV40/CD43 프로모터, 및 MND 프로모터를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시태양에서, 레트로바이러스 입자는 형질도입 인핸서를 포함한다. 일부 실시태양에서, 레트로바이러스 입자는 T 세포 활성화제 단백질을 암호화하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시태양에서, 레트로바이러스 입자는 합텐-결합 수용체를 암호화하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시태양에서, 레트로바이러스 입자는 태깅 단백질을 포함한다.
일부 실시태양에서, 각각의 레트로바이러스 입자는 5'에서 3' 순서로 다음을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다: (i) 5' 긴 말단 반복부(LTR) 또는 비번역 영역(UTR), (ii) 프로모터, (iii) 합텐에 특이성으로 결합하는 수용체를 암호화하는 서열, 및 (iv) 3' LTR 또는 UTR.
일부 실시태양에서, 레트로바이러스 입자는 표적 숙주 세포 상의 리간드에 결합하여 숙주 세포 형질도입을 허용하는 세포 표면 수용체를 포함한다. 바이러스 벡터는 위형 바이러스 벡터를 제공하는 이종 바이러스 외피 당단백질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이러스 외피 당단백질은 RD114 또는 이의 변이체 중 하나, VSV-G, 긴팔 원숭이 백혈병 바이러스(GALV)로부터 유래할 수 있거나, 양쪽성 외피, 홍역 외피 또는 개코원숭이 레트로바이러스 외피 당단백질이다. 일부 실시태양에서, 세포-표면 수용체는 코칼 균주로부터의 VSV G 단백질 또는 이의 기능적 변이체이다. 일부 실시태양에서, 바이러스 융합 당단백질은 SEQ ID NO: 33(코칼 G 단백질)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시태양에서, 바이러스 융합 당단백질은 SEQ ID NO:33(코칼 G 단백질)과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시태양에서, 바이러스 융합 당단백질은 아래와 같이 SEQ ID NO:33(코칼 G 단백질)과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다:
NFLLLTFIVLPLCSHAKFSIVFPQSQKGNWKNVPSSYHYCPSSSDQNWHNDLLGITMKVKMPKTHKAIQADGWMCHAAKWITTCDFRWYGPKYITHSIHSIQPTSEQCKESIKQTKQGTWMSPGFPPQNCGYATVTDSVAVVVQATPHHVLVDEYTGEWIDSQFPNGKCETEECETVHNSTVWYSDYKVTGLCDATLVDTEITFFSEDGKKESIGKPNTGYRSNYFAYEKGDKVCKMNYCKHAGVRLPSGVWFEFVDQDVYAAAKLPECPVGATISAPTQTSVDVSLILDVERILDYSLCQETWSKIRSKQPVSPVDLSYLAPKNPGTGPAFTIINGTLKYFETRYIRIDIDNPIISKMVGKISGSQTERELWTEWFPYEGVEIGPNGILKTPTGYKFPLFMIGHGMLDSDLHKTSQAEVFEHPHLAEAPKQLPEEETLFFGDTGISKNPVELIEGWFSSWKSTVVTFFFAIGVFILLYVVARIVIAVRYRYQGSNNKRIYNDIEMSRFRK
(SEQ ID NO: 33)
다양한 융합 당단백질은 위형 렌티바이러스 벡터에 사용될 수 있다. 가장 일반적으로 사용되는 예는 수포성 구내염 바이러스(VSVG)의 외피 당단백질이지만, 다른 많은 바이러스 단백질 또한 렌티바이러스 벡터의 슈도타입화(pseudotyping)에 사용되었다. Joglekar et al. Human Gene Therapy Methods 28:291-301(2017) 참조. 본 발명은 바이러스 융합 당단백질의 치환을 고려한다. 특히, 일부 융합 당단백질은 벡터 효율을 높인다.
일부 실시태양에서, 융합 당단백질 또는 이의 기능적 변이체를 슈도타입화하는 것은 T 세포 또는 NK-세포를 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 세포 유형의 표적화된 형질도입을 촉진한다. 일부 실시태양에서, 융합 당단백질 또는 이의 기능적 변이체는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) gp160, 뮤린 백혈병 바이러스(MLV) gp70, 긴팔 원숭이 백혈병 바이러스(GALV) gp70, 고양이 백혈병 바이러스(RD114) gp70, 양종향성 레트로바이러스(Ampho) gp70, 10A1 MLV(10A1) gp70, 동족지향성 레트로바이러스(Eco) gp70, 개코 원숭이 백혈병 바이러스 (BaEV) gp70, 홍역 바이러스(MV) H 및 F, 니파 바이러스(NiV) H 및 F, 광견병 바이러스(RabV) G, 모콜라 바이러스(MOKV) G, 에볼라 자이르 바이러스(EboZ) G, 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV) GP1 및 GP2, 바큘로바이러스 GP64, 치군군야 바이러스(CHIKV) E1 및 E2, 로스 리버 바이러스(RRV) E1 및 E2, 셈리키 삼림열 바이러스(SFV) E1 및 E2, 신드비스 바이러스(SV) E1 및 E2, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(VEEV) E1 및 E2, 서부 말 뇌염 바이러스(WEEV) E1 및 E2, 인플루엔자 A, B, C, 또는 D HA, 조류 흑사병 바이러스(FPV) HA, 수포성 구내염 바이러스 VSV-G, 또는 찬디푸라 바이러스 및 피리 바이러스 CNV-G 및 PRV-G의 전체-길이 폴리펩타이드(들), 기능적 단편(들), 상동체(들), 또는 기능적 변이체(들)이다.
일부 실시태양에서, 융합 당단백질 또는 이의 기능적 변이체는 수포성 구내염 알라고아스 바이러스(VSAV), 카라야스 수포성바이러스(CJSV), 찬디포라 수포성바이러스(CHPV), 코칼 수포성바이러스(COCV), 수포성 구내염 인디아나 바이러스(VSIV), 이스파한 수포성바이러스(ISFV), 마라바 수포성바이러스(MARAV), 수포성 구내염 뉴저지 바이러스(VSNJV), 바스-콩고 바이러스(BASV)의 G 단백질의 전장 폴리펩타이드, 기능적 단편, 상동체, 또는 기능적 변이체이다. 일부 실시태양에서, 융합 당단백질 또는 이의 기능적 변이체는 코칼 바이러스 G 단백질이다.
일부 실시태양에서, 융합 당단백질 또는 이의 기능적 변이체는 수포성 구내염 알라고아스 바이러스(VSAV), 카라야스 수포성바이러스(CJSV), 찬디푸라 수포바이러스(CHPV), 코칼 수포성 바이러스(COCV), 수포성 구내염 인디아나 바이러스(VSIV), 이스파한 수포성바이러스(ISFV), 마라바 수포성바이러스(MARAV), 수포성 구내염 뉴저지 바이러스(VSNJV), 바스-콩고 바이러스(BASV)의 G 단백질의 전장 폴리펩타이드, 기능적 단편, 상동체 또는 기능적 변이체이다. 일부 실시태양에서, 융합 당단백질 또는 이의 기능적 변이체는 코칼 바이러스 G 단백질이다.
일부 실시태양에서, 벡터는 니파 바이러스(NiV) 외피 유사형 렌티바이러스 입자("니파 외막 유사형 벡터")이다. 일부 실시태양에서, 니파 외피 유사형 벡터는 니파 바이러스 외피 당단백질 NiV-F 및 NiV-G를 사용하여 슈도타입화된다. 일부 실시태양에서, 이러한 니파 외피 유사형 벡터 상의 NiV-F 및/또는 NiV-G 당단백질은 변형된 변이체이다. 일부 실시태양에서, 이러한 니파 외피 유사형 벡터 상의 NiV-F 및/또는 NiV-G 당단백질은 항원 결합 도메인을 포함하도록 변형된다. 일부 실시태양에서, 항원은 EpCAM, CD4, 또는 CD8이다. 일부 실시태양에서, 니파 외피 유사형 벡터는 EpCAM, CD4 또는 CD8을 발현하는 세포를 효율적으로 형질도입할 수 있다. US. Pat. No. 9,486,539 및 Bender et al. PLoS Pathog. 2016 Jun; 12(6): e1005641 참조
일부 실시태양에서, 레트로바이러스 벡터는 표면 조작된다. 레트로바이러스 벡터의 표면 조작의 예시적인 방법은 예를 들어 WO 2019/200056, PCT/US2019/062675, 및 US 62/916,110에 제공되며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
바이러스 표면 디스플레이가 가능한 다양한 비-바이러스 단백질이 본 발명에 의해 제공된다. 일부 실시태양에서, 비-바이러스성 단백질은 공동-자극 분자이다. 일반적으로 시험관 내 렌티바이러스 형질도입은 "스팀비드(stimbead)", 예를 들어, Dynabeads™ Human T-Activator CD3/CD28과 같은 외인성 활성화제를 추가로 필요로 한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 레트로바이러스(예를 들어, 렌티바이러스) 벡터는 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자(들)와 같은 비-바이러스 단백질의 하나 이상의 복제물을 포함한다. 벡터에 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자(들)의 혼입은 벡터가 소량의 외인성 활성화제의 부존재 또는 존재하에서, 즉 스팀비드 또는 동등한 제제 없이 T 세포를 활성화하고 효율적으로 형질도입할 수 있게 한다. 이것은 벡터가 본 명세서에 개시된 방법에 따른 다중특이적 항체를 사용하여 T 세포의 생체내 형질도입을 추가로 향상시키는 것을 허용한다.
일부 실시태양에서, T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자는 항-CD3 항체, CD28 리간드(CD28L), 및 41bb 리간드(41BBL 또는 CD137L)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 다양한 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자가 당업계에 공지되어 있으며 임의의 T-세포 발현 단백질 OX40으로도 공지된 CD3, CD28, CD134 또는 4-1BB로도 공지된 41bb 또는 CD137 또는 TNFRSF9에 특이적으로 결합하는 제제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, CD3에 특이적으로 결합하는 제제는 항-CD3 항체(예를 들어, OKT3, CRIS-7 또는 I2C) 또는 항-CD3 항체의 항원-결합 단편일 수 있다.
일부 실시태양에서, CD3에 특이적으로 결합하는 제제는 항-CD3 항체의 단일쇄 Fv 단편(scFv)이다. 일부 실시태양에서, T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자는 항-CD3 항체, CD28에 대한 리간드(예를 들어, CD28L), 및 41bb 리간드(41BBL 또는 CD137L)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. B7-2로도 알려진 CD86은 CD28과 CTLA-4 모두에 대한 리간드이다. 일부 실시태양에서, CD28에 대한 리간드는 CD86이다. CD80은 CD28에 대한 추가 리간드이다. 일부 실시태양에서, CD28에 대한 리간드는 CD80이다. 일부 실시태양에서, CD28에 대한 리간드는 벡터의 표면 상에 디스플레이하기 위해 막관통 도메인에 결합된 항-CD28 항체 또는 항-CD28 scFv이다. 하나 이상의 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자(들)를 포함하는 벡터는 WO 2016/139463에 제공된 방법에 의해 패키징 세포주를 조작함으로써 제조될 수 있고; 또는 PCT/US2019/062675에 기술된 바와 같이 폴리시스트론 헬퍼 벡터로부터 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자(들)의 발현에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시태양에서, 벡터는 이의 천연 막관통 도메인 또는 이종 막관통 도메인에 결합된 CD19에 대한 리간드, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 일부 실시태양에서, CD19는 블리나투모맙에 대한 리간드로서 작용하여, 블리나투모맙의 항-CD3 부분을 통해 입자를 T-세포에 결합하기 위한 어댑터를 제공한다. 일부 실시태양에서, 다른 유형의 입자 표면 리간드는 입자 표면 리간드에 대한 결합 모이어티를 포함하는 다중특이적 항체를 사용하여 적절하게 표면 조작된 렌티바이러스 입자를 T-세포에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 일부 실시태양에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE)이다.
비-바이러스성 단백질은 사이토카인일 수 있다. 일부 실시태양에서, 사이토카인은 IL-15, IL-7, 및 IL-2로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 사용된 비-바이러스성 단백질이 가용성 단백질(예를 들어, scFv 또는 사이토카인)인 경우, 이는 CD8의 막관통 도메인과 같은 막관통 도메인과의 융합에 의해 렌티바이러스 입자의 표면에 묶일 수 있다. 대안적으로, 가용성 단백질에 결합하도록 조작된 막관통 단백질을 사용하여 렌티바이러스 입자에 간접적으로 묶일 수 있다. 하나 이상의 세포질 잔기의 추가 포함은 융합 단백질의 안정성을 증가시킬 수 있다.
일부 실시태양에서, 표면-조작된 벡터는 유사분열 도메인 및/또는 사이토카인 기반 도메인을 포함하는 막관통 단백질을 포함한다. 특정 실시태양에서, 유사분열 도메인은 CD3, CD28, CD134 및 CD137과 같은 T 세포 표면 항원에 결합한다. 일부 실시태양에서, 유사분열 도메인은 CD3ε 사슬에 결합한다.
CD28은 T 세포 활성화 및 생존에 필요한 공동-자극 신호를 제공하는 T 세포에서 발현되는 단백질 중 하나이다. T-세포 수용체 (TCR) 외에 CD28을 통한 T 세포 자극은 다양한 인터루킨 (특히 IL-6)의 생성을 위한 강력한 신호를 제공할 수 있다.
OX40로도 알려진 CD134는 CD28과는 달리 휴지기 나이브 T 세포에서 본질적으로 발현되지 않은 수용체의 TNFR-수퍼패밀리의 구성원이다. OX40은 활성화 후 24 내지 72시간 후에 발현되는 이차 공동자극 분자이고; 이의 리간드인 OX40L은 또한 휴지기 항원 제시 세포에서 발현되지 않지만 그들의 활성화를 따른다. OX40의 발현은 T 세포의 완전한 활성화에 의존하고; CD28이 없으면, OX40의 발현이 지연되고 4배 더 낮은 수준이 된다.
4-1BB로도 알려진 CD137은 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 패밀리의 구성원이다. CD137은 활성화된 T 세포에 의해 발현될 수 있지만 CD4 T 세포보다 CD8에서 더 많이 발현된다. 또한, CD137 발현은 수지상 세포, 여포 수지상 세포, 자연 살해 세포, 과립구 및 염증 부위의 혈관벽 세포에서 발견된다. CD137의 가장 특징적인 활성은 활성화된 T 세포에 대한 동시자극 활성이다. CD137의 가교는 T 세포 증식, IL-2 분비 생존 및 세포용해 활성을 향상시킨다.
유사분열 도메인은 T-세포 표면 항원에 특이성으로 결합하는 항체 또는 기타 분자의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 항체는 TCR 또는 CD28을 활성화할 수 있다. 항체는 TCR, CD3 또는CD28에 결합할 수 있다. 이러한 항체의 예로는 OKT3, 15E8 및 TGN1412가 있다. 다른 적합한 항체는 다음을 포함한다:
항-CD28: CD28.2, 10F3
항-CD3/TCR: UCHT1, YTH12.5, TR66
유사분열 도메인은 OKT3, 15E8, TGN1412, CD28.2, 10F3, UCHT1, YTH12.5 또는 TR66으로부터의 결합 도메인을 포함할 수 있다.
유사분열 도메인은 OX40L 및 41 BBL과 같은 공동-자극 분자의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 유사분열 도메인은 OX40L 또는 41 BBL로부터의 결합 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 벡터는 막관통 도메인에 결합된 항-CD3ε 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예시적인 항-CD3ε 항체는 OKT3이다. 또한 무로모나브-CD3으로도 알려진 OKT3은 CD3e 사슬을 표적으로 하는 항체이다. 이는 장기 이식 환자의 급성 거부 반응을 줄이기 위해 임상적으로 사용된다. 이는 인간에 대한 임상 사용이 승인된 최초의 단일클론 항체이다. OKT3의 CDR은 다음과 같다:
CDRH1: GYTFTRY(SEQ ID NO. 1)
CDRH2: NPSRGY(SEQ ID NO. 2)
CDRH3: YYDDHYCLDY(SEQ ID NO. 3)
CDRL1 : SASSSVSYMN(SEQ ID NO. 4)
CDRL2: DTSKLAS(SEQ ID NO. 5)
CDRL3: QQWSSNPFT(SEQ ID NO. 6)
15E8은 인간 CD28에 대한 마우스 단일클론 항체이다. 이의 CDR은 다음과 같다:
CDRH1 : GFSLTSY(SEQ ID NO. 7)
CDRH2: WAGGS(SEQ ID NO. 8)
CDRH3: DKRAPGKLYYGYPDY(SEQ ID NO. 9)
CDRL1: RASESVEYYVTSLMQ(SEQ ID NO. 10)
CDRL2: AASNVES(SEQ ID NO. 11)
CDRL3: QQTRKVPST(SEQ ID NO. 12)
일부 실시태양에서, 벡터는 막관통 도메인에 결합된 항-CD28 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. TGN1412(CD28-SuperMAB으로도 알려짐)는 CD28 수용체에 결합할 뿐만 아니라 강력한 작용제인 인간화 단일클론 항체이다. 그 CDR은 다음과 같다:
CDRH1: GYTFSY(SEQ ID NO. 13)
CDRH2: YPGNVN(SEQ ID NO. 14)
CDRH3: SHYGLDWNFDV(SEQ ID NO. 15)
CDRL1: HASQNIYVLN(SEQ ID NO. 16)
CDRL2: KASNLHT(SEQ ID NO. 17)
CDRL3: QQGQTYPYT(SEQ ID NO. 18)
일부 실시태양에서, 벡터는 막관통 도메인에 결합된 CD134에 대한 리간드, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. OX40L은 CD134에 대한 리간드이며, Th2 세포 분화의 증폭을 가능하게 하는 DC2(수지상 세포의 아형)와 같은 세포에서 발현된다. OX40L은 또한 CD252(분화 클러스터 252)로 지정되었다.
OX40L의 서열은 다음이다:
MERVQPLEENVGNAARPRFERNKLLLVASVIQGLGLLLCFTYICLHFSALQVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL(SEQ ID NO: 19)
일부 실시태양에서, 벡터는 이의 천연 막관통 도메인 또는 이종 막관통 도메인에 결합된 4-1BB에 대한 리간드, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 4-1BBL은 종양 괴사 인자(TNF) 리간드 계열에 속하는 사이토카인이다. 이 막관통 사이토카인은 T 림프구의 공동자극 수용체 분자인 4-1BB에 대한 리간드 역할을 하는 양방향 신호 트랜스듀서이다. 4-1BBL은 T 림프구 증식을 촉진하는 것 외에도 무증상 T 림프구를 재활성화하는 것으로 나타났다.
41 BBL의 서열은 다음이다:
MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLPWALVAGLLLLLLLAAACAVFLACPWAVSGARASPGSAASPRLREGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLPSPRSE(SEQ ID NO: 20)
형질도입 인핸서 스페이서 도메인
유사분열 형질도입 인핸서 및/또는 사이토카인-기반 형질도입 인핸서는 항원-결합 도메인을 막관통 도메인과 연결하기 위한 스페이서 서열을 포함할 수 있다. 유연한 스페이서는 항원-결합 도메인이 결합을 용이하게 하기 위해 다른 방향으로 배향되도록 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "결합된"이라는 용어는 두 단백질의 직접적인 C-말단 대 N-말단 융합인 화학적 연결; 비 펩타이드 스페이서에 대한 화학적 결합; 폴리펩타이드 스페이서에 대한 화학적 연결; 및 폴리펩타이드 스페이서, 예를 들어, 스페이서 서열에 대한 펩타이드 결합을 통한 2개의 단백질의 C-말단 대 N-말단 융합을 의미한다.
스페이서 서열은 예를 들어 lgG1 Fc 영역, lgG1 힌지 또는 인간 CD8 줄기 또는 마우스 CD8 줄기를 포함할 수 있다. 스페이서는 대안적으로 lgG1 Fc 영역, lgG1 힌지 또는 CD8 줄기와 유사한 길이 및/또는 도메인 간격 특성을 갖는 대안적인 링커 서열을 포함할 수 있다. 인간 lgG1 스페이서는 Fc 결합 모티프를 제거하기 위해 변경될 수 있다. 일부 실시태양에서, 스페이서 서열은 인간 단백질로부터 유래될 수 있다.
이들 스페이서에 대한 아미노산 서열의 예는 하기에 제공된다:
인간 lgG1의 힌지- CH2CH3:
AEPKSPDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMIARTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKD(SEQ ID NO: 21)
인간 CD8 줄기:
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDI(SEQ ID NO: 22)
인간 lgG1 힌지:
AEPKSPDKTHTCPPCPKDPK(SEQ ID NO: 23)
CD2 엑토도메인:
KEITNALETWGALGQDINLDIPSFQMSDDIDDIKWEKTSDKKKIAQFRKEKETFKEKDTYKLFKNGTLKIKHLKTDDQDIYKVSIYDTKGKNVLEKIFDLKIQERVSKPKISWTCINTTLTCEVMNGTDPELNLYQDGKHLKLSQRVITHKWTTSLSAKFKCTAGNKVSKESSVEPVSCPEKGLD(SEQ ID NO: 24)
CD34 엑토도메인:
SLDNNGTATPELPTQGTFSNVSTNVSYQETTTPSTLGSTSLHPVSQHGNEATTNITETTVKFTSTSVITSVYGNTNSSVQSQTSVISTVFTTPANVSTPETTLKPSLSPGNVSDLSTTSTSLATSPTKPYTSSSPILSDIKAEIKCSGIREVKLTQGICLEQNKTSSCAEFKKDRGEGLARVLCGEEQADADAGAQVCSLLLAQSEVRPQCLLLVLANRTEISSKLQLMKKHQSDLKKLGILDFTEQDVASHQSYSQKT(SEQ ID NO: 25)
막관통 도메인은 막에 걸쳐 있는 유사분열 형질도입 인핸서 및/또는 사이토카인-기반 형질도입 인핸서의 서열이다. 막관통 도메인은 소수성 알파 나선을 포함할 수 있다. 막관통 도메인은 CD28로부터 유래할 수 있다. 일부 실시태양에서, 막관통 도메인은 인간 단백질로부터 유래할 수 있다.
막관통 도메인에 대한 대안적인 옵션은 GPI 앵커와 같은 막-표적화 도메인이다. GPI 고정은 소포체에서 발생하는 번역 후 변형이다. 사전 조립된 GPI 앵커 전구체는 C-말단 GPI 신호 서열을 보유하는 단백질로 전달된다. 프로세싱 동안, GPI 앵커는 GPI 신호 서열을 대체하고 아미드 결합을 통해 표적 단백질에 연결된다. GPI 앵커는 성숙한 단백질을 막으로 표적화한다. 일부 실시태양에서, 본 태깅 단백질은 GPI 신호 서열을 포함한다.
본 발명의 바이러스 벡터는 바이러스 외피에 사이토카인-기반 형질도입 인핸서를 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서, 사이토카인-기반 형질도입 인핸서는 바이러스 벡터를 생성하는 동안 숙주 세포로부터 유래한다. 일부 실시태양에서, 사이토카인-기반 형질도입 인핸서는 숙주 세포에 의해 만들어지고 세포 표면에서 발현된다. 초기 바이러스 벡터가 숙주 세포막에서 싹을 틔우면 사이토카인-기반 형질도입 인핸서는 패키징 세포-유래 지질 이중층의 일부로 바이러스 외피에 포함될 수 있다.
사이토카인-기반 형질도입 인핸서는 사이토카인 도메인 및 막관통 도메인을 포함할 수 있다. 이는 C-S-TM 구조를 가질 수 있으며, 여기서 C는 사이토카인 도메인이고, S는 선택적 스페이서 도메인(예를 들어, 스페이서 서열)이며 TM은 막관통 도메인이다. 스페이서 도메인 및 막관통 도메인은 상기 정의한 바와 같다.
사이토카인 도메인은 IL2, IL7 및 IL15와 같은 T-세포 활성화 사이토카인 또는 이의 기능적 단편을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 사이토카인의 "기능적 단편"은 이의 특정 수용체에 결합하고 T-세포를 활성화시키는 능력을 보유하는 폴리펩타이드의 단편이다.
IL2는 T 세포 및 특정 B 세포의 성장 및 분화를 조절하기 위해 T 세포에 의해 분비되는 인자 중 하나이다. IL2는 반응성 T 세포의 증식을 유도하는 림포카인이다. 이는 단일 클리코실화 폴리펩타이드로 분비되며 이의 활성을 위해 서는 신호 서열의 절단이 필요하다. NMR 용액은 IL2의 구조가 4개의 나선 묶음 (A-D라고 함)으로 구성되어 있고, 그 옆에는 2개의 더 짧은 나선과 몇 개의 잘못 정의된 루프가 있음을 시사한다. 나선 A의 잔류물과 나선 A와 B 사이의 루프 영역은 수용체 결합에 중요하다. IL2의 서열은 다음이다:
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(SEQ ID NO: 26)
IL7은 B- 및 T-세포 계통의 초기 림프 세포에 대한 성장 인자 역할을 하는 사이토카인이다. IL7의 서열은 다음이다:
MFHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILM GTKEH(SEQ ID NO: 27)
IL15는 IL-2와 구조적으로 유사한 사이토카인이다. IL-2와 마찬가지로, IL-15는 IL-2/IL-15 수용체 베타 사슬과 공통 감마 사슬로 구성된 복합체에 결합하여 이를 통해 신호를 전달한다. IL-15는 바이러스(들)에 의한 감염 후 단핵식세포와 일부 다른 세포에서 분비된다. 이 사이토카인은 자연 살패 세포의 세포 증식을 유도하고; 타고난 면역계의 세포의 주된 역할은 바이러스에 감염된 세포를 죽이는 것이다. IL-15의 서열은 다음이다:
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(SEQ ID NO: 28)
사이토카인 기반 형질도입 인핸서는 하기 서열 중 하나, 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다:
막-IL7:
MAHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEHSGGGSPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV(SEQ ID NO: 29)
막-IL15:
MGLVRRGARAGPRMPRGWTALCLLSLLPSGFMAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV(SEQ ID NO: 30)
사이토카인 기반 형질도입 인핸서는 적어도 80, 85, 90, 95, 98 또는 99% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 29 또는 30으로 나타낸 서열의 변이체를 포함할 수 있으며, 단, 변이체 서열은 사이토카인 기반 필요한 특성, 즉 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터의 외피 단백질에 존재할 때 T 세포를 활성화하는 능력을 갖는 형질도입 인핸서이다.
본 발명은 감마-레트로바이러스 벡터, 알파-레트로바이러스 벡터 및 렌티바이러스 벡터를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 레트로바이러스 벡터를 추가로 제공한다.
AAV
일부 실시태양에서, 바이러스 벡터는 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터이다. AAV는 4.7kb, 단일 가닥 DNA 바이러스이다. AAV를 기반으로 하는 재조합 벡터는 야생형 AAV가 비병원성이며 알려진 질환과 병인학적 연관성이 없기 때문에 우수한 임상 안전성과 관련이 있다. 또한, AAV는 수많은 조직에서 고효율 유전자 전달 및 지속적인 이식유전자 발현을 위한 기능을 제공한다. "AAV 벡터"는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAVrh.10, AAVrh.74 등을 비제한적으로 포함하는 아데노-연관 바이러스 혈청형으로부터 유래된 벡터를 의미한다. AAV 벡터는 전체 또는 일부가 결실된 AAV 야생형 유전자, 예를 들어 rep 및/또는 cap 유전자 중 하나 이상을 가질 수 있지만, 기능적 플랭킹 역 말단 반복부(ITR) 서열을 보유할 수 있다. 기능적 ITR 서열은 AAV 비리온의 구조, 복제 및 패키징에 필요하다. 따라서, AAV 벡터는 바이러스의 복제 및 패키징(예를 들어, 기능적 ITR)을 위해 시스에서 필요한 서열을 적어도 포함하도록 본 명세서에서 정의된다. ITR은 야생형 뉴클레오타이드 서열일 필요는 없으며, 예를 들어, 서열이 기능적 구조, 복제 및 패키징을 제공하는 한 뉴클레오타이드의 삽입, 결실 또는 치환에 의해 변경될 수 있다. AAV 벡터는 하나 이상의 변형된 캡시드 단백질(예를 들어, VP1, VP2 및/또는 VP3)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 캡시드 단백질은 방향성을 변경하고/하거나 면역원성을 감소시키기 위해 변형될 수 있다.
AAV를 기반으로 하는 재조합 벡터는 야생형 AAV가 비병원성이며 알려진 질환과 병인학적 연관성이 없기 때문에 우수한 임상 안전성과 관련이 있다. 또한, AAV는 수많은 조직에서 고효율 유전자 전달 및 지속적인 이식유전자 발현을 위한 기능을 제공한다. AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAVrh.10, AAVrh.74 등을 비롯한 다양한 AAV 혈청형이 알려져 있다. AAV 벡터는 전체 또는 일부가 결실된 AAV 야생형 유전자, 예를 들어 rep 및/또는 cap 유전자 중 하나 이상을 가질 수 있지만, 기능적 플랭킹 역 말단 반복부(ITR) 서열을 보유할 수 있다. 재조합 AAV 벡터의 혈청형은 캡시드에 의해 결정된다. 국제공개특허 WO2003042397A2는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV8, AAV9, rh10을 비롯한 다양한 캡시드 서열을 개시한다. 국제공개특허 WO2013078316A1는 AAVrh74로부터의 VP1의 폴리펩타이드 서열을 개시한다. 수많은 다양한 자연 발생 또는 유전적으로 변형된 AAV 캡시드 서열이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 실시에 유용한 AAV 벡터는 아데노바이러스 기반 및 헬퍼 프리 시스템을 포함하는 다양한 시스템을 사용하여 AAV 비리온(바이러스 입자)으로 패키징될 수 있다. AAV 생물학의 표준 방법은 Kwon and Schaffer. Pharm Res. (2008) 25(3):489-99; Wu et al. Mol. Ther. (2006) 14(3):316-27. Burger et al. Mol. Ther. (2004) 10(2):302-17; Grimm et al. Curr Gene Ther. (2003) 3(4):281-304; Deyle DR, Russell DW. Curr Opin Mol Ther. (2009) 11(4):442-447; McCarty et al. Gene Ther. (2001) 8(16):1248-54; 및 Duan et al. Mol Ther. (2001) 4(4):383-91에 기술된 것들을 포함한다. 헬퍼-프리 시스템은 US 6,004,797; US 7,588,772; 및 US 7,094,604에 기술된 것들을 포함하였다.
본 발명의 실시에 유용한 유전자 전달 바이러스 벡터는 분자 생물학 분야에 공지된 방법론을 이용하여 제작될 수 있다. 전형적으로, 이식유전자를 운반하는 바이러스 벡터는 이식유전자, 적절한 조절 요소 및 세포 형질도입을 매개하는 바이러스 단백질의 생산에 필요한 요소를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드로부터 조립된다. 이러한 재조합 바이러스는 당업계에 공지된 기술, 예를 들어 패키징 세포를 형질감염시키거나 헬퍼 플라스미드 또는 바이러스를 사용한 일시적 형질감염에 의해 생산될 수 있다. 바이러스 패키징 세포의 예는 HeLa 세포, SF9 세포(선택적으로 배큘로바이러스 헬퍼 벡터 포함), 293 세포 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤르페스바이러스 기반 시스템은 US20170218395A1에 기술된 바와 같이 AAV 벡터를 생성하는 데 사용될 수 있다. 이러한 복제-결함 재조합 바이러스를 생산하기 위한 상세한 프로토콜은 예를 들어 WO95/14785, W096/22378, U.S. Pat. 미국 특허 제5,882,877호 미국 특허 제6,013,516호 미국 특허 제4,861,719호 US 5,278,056 및 W094/19478에 기술되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용가능한 바이러스 벡터의 예시적인 예는 WO2016/139463; WO2017/165245; WO2018111834에 개시되며; 이들 각각은 그 전체가 여기에 포함됩니다.
비-바이러스 벡터
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 비-바이러스 벡터와 함께 사용될 수 있다. 예시적인 비-바이러스 벡터는 예를 들어 Smith et al. Nat Nanotechnol. 12(8):813-820 (2017)에 제공된다. 일부 실시태양에서, 비-바이러스 벡터는 일종의 나노입자이다. 일부 실시태양에서, 나노입자는 폴리머 기반이다. 일부 실시태양에서, 비-바이러스 벡터는 리포솜 기반이다. 일부 실시태양에서, 나노입자에 면역 세포 표적화 분자가 장착된다. 일부 실시태양에서, 나노입자에 하나 이상의 발현 카세트를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 분자가 로딩된다.
키메라 항원 수용체
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기술된 벡터는 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 핵산 서열(폴리뉴클레오타이드)을 세포(예를 들어, T 림프구)로 형질도입하는 데 사용된다. 일부 실시태양에서, 벡터의 형질도입은 형질도입된 세포에서 하나 이상의 CAR의 발현을 초래한다.
CAR은 T 림프구를 항원으로 유도하고 T 림프구를 자극하여 항원을 표시하는 세포를 죽이는 인공 막 결합 단백질이다. 예를 들어, Eshhar, U.S. Pat. 제7,741,465호 참조. 일반적으로, CAR은 항원, 예를 들어 세포 상의 항원, 선택적 링커, 막관통 도메인, 및 공동자극 도메인 및/또는 활성화 신호를 면역 세포에 전달하는 신호전달 도메인을 포함하는 세포내(세포질) 도메인에 결합하는 세포외 도메인을 포함하는 유전적으로 조작된 수용체이다. CAR을 사용하면, 단일 수용체가 특정 항원을 인식하도록 프로그래밍될 수 있고, 해당 항원에 결합될 때, 면역 세포를 활성화하여 해당 항원을 보유하는 세포를 공격하고 파괴할 수 있다. 이러한 항원이 종양 세포에 존재하면, CAR을 발현하는 면역 세포가 종양 세포를 표적으로 삼아 죽일 수 있다. 다른 모든 조건이 충족되면, CAR이 예를 들어 T 림프구의 표면에서 발현되고 CAR의 세포외 도메인이 항원에 결합할 때, 세포내 신호전달 도메인이 T 림프구에 신호를 전달하여 활성화 및/또는 증식하고 항원이 세포 표면에 존재하는 경우 항원을 발현하는 세포를 죽인다. T 림프구는 최대 활성화를 위해 1차 활성화 신호 및 공동자극 신호라는 두 가지 신호를 필요로 하기 때문에, CAR은 자극 및 공동자극 도메인을 포함하여 항원이 세포외 도메인에 결합하면 1차 활성화 신호 및 공동자극 신호 모두의 전달을 초래할 수 있다.
CAR 세포내 도메인
일부 실시태양에서, CAR의 세포내 도메인은 T 림프구의 표면 상에서 발현되고 상기 T 림프구의 활성화 및/또는 증식을 유발하는 단백질의 세포내 도메인 또는 모티프이거나 이를 포함한다. 이러한 도메인 또는 모티프는 CAR의 세포외 부분에 대한 항원의 결합에 반응하여 T 림프구의 활성화에 필요한 1차 항원-결합 신호를 전달할 수 있다. 일반적으로, 이 도메인 또는 모티프는 ITAM(면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프)을 포함하거나 ITAM이다. CAR에 적합한 ITAM-함유 폴리펩타이드는, 예를 들어, 제타 CD3 사슬(CD3ζ) 또는 이의 ITAM-함유 부분을 포함한다. 일부 실시태양에서, 세포내 도메인은 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인이다. 일부 실시태양에서, 세포내 도메인은 림프구 수용체 사슬, TCR/CD3 복합 단백질, Fc 수용체 서브유닛 또는 IL-2 수용체 서브유닛으로부터 유래된다. 일부 실시태양에서, CAR의 세포내 신호전달 도메인은 예를 들어 OO3ζ, CD3ε, CD22, CD79a, CD66d 또는 CD39의 신호전달 도메인으로부터 유래될 수 있다. "세포내 신호전달 도메인"은 표적 항원에 대한 효과적인 CAR 결합의 메시지를 면역 효과기 세포의 내부로 전달하여 효과기 세포 기능, 예를 들어 활성화, 사이토카인 생산, 증식 및 CAR-결합 표적 세포에 대한 세포독성 인자의 방출을 포함하는 세포독성 활성, 또는 세포외 CAR 도메인에 대한 항원 결합 후에 유도되는 다른 세포 반응을 유도하는 데 참여하는 CAR 폴리펩타이드의 일부를 지칭한다.
일부 실시태양에서, CAR은, 예를 들어, 폴리펩타이드의 세포내 도메인의 일부로서 하나 이상의 공동-자극 도메인 또는 모티프를 추가로 포함한다. 공동-자극 분자는 항원 결합 시 T 림프구의 효율적인 활성화 및 기능에 필요한 두 번째 신호를 제공하는 항원 수용체 또는 Fc 수용체 이외의 잘 알려진 세포 표면 분자이다. 하나 이상의 공동-자극 도메인 또는 모티프는, 예를 들어, 공동-자극 CD27 폴리펩타이드 서열, 공동-자극 CD28 폴리펩타이드 서열, 공동-자극 OX40(CD134) 폴리펩타이드 서열, 공동자극 4-1BB(CD137) 폴리펩타이드 서열, 또는 공동자극 유도성 T-세포 공동자극(ICOS) 폴리펩타이드 서열, 또는 다른 공동자극 도메인 또는 모티프의 하나 이상, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서, 하나 이상의 공동-자극 도메인은 4-1BB, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54(ICAM), CD83, CD134(OX40), CD150(SLAMF1), CD152(CTLA4), CD223(LAG3), CD270(HVEM), CD278(ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM 및 ZAP70의 세포내 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 세포내 도메인은 검출가능한, 예를 들어 형광 단백질(예를 들어, 녹색 형광 단백질) 또는 이의 공지된 임의의 변이체를 암호화하도록 추가로 변형될 수 있다.
CAR 막관통 영역
막관통 영역은 기능적 CAR 내로 통합될 수 있는 임의의 막관통 영역, 예를 들어 CD4 또는 CD8 분자로부터의 막관통 영역일 수 있다.
일부 실시태양에서, CAR의 막관통 도메인은 CD8, T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD3 입실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1(CD11a, CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), 4-1 BBL, GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRFI), CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R a, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA 6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), (CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150) IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D 및/또는 NKG2C의 막관통 도메인으로부터 유래될 수 있다.
CAR 링커 영역
세포외 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치하는 CAR의 선택적 링커는 길이가 약 2 내지 100개 아미노산인 폴리펩타이드일 수 있다. 링커는 인접한 단백질 도메인이 서로에 대해 자유롭게 이동할 수 있도록 글리신 및 세린과 같은 가요성 잔기를 포함하거나 구성될 수 있다. 예를 들어 2개의 인접한 도메인이 서로 입체적으로 간섭하지 않는 것을 보장하는 것이 바람직한 경우 더 긴 링커가 사용될 수 있다. 링커는 절단가능하거나 절단불가능할 수 있다. 절단가능한 링커의 예는 2A 링커(예를 들어, T2A), 2A-유사 링커 또는 이들의 기능적 등가물 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시태양에서, 링커는 임의의 면역글로불린의 힌지 영역 또는 힌지 영역의 일부로부터 유래된다.
CAR 세포외 도메인
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기술된 방법을 사용하여 세포 내로 형질도입된 핵산은 폴리펩타이드를 암호화하는 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩타이드의 세포외 도메인은 관심 항원에 결합한다. 일부 실시태양에서, 세포외 도메인은 상기 항원에 결합하는 수용체, 또는 수용체의 일부를 포함한다. 일부 실시태양에서, 세포외 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하거나 항체 또는 이의 항원 결합 부분이다. 일부 실시태양에서, 세포외 도메인은 단일쇄 Fv 도메인을 포함하거나, 또는 단일쇄 Fv 도메인이다. 단일쇄 Fv 도메인은, 예를 들어, 가요성 링커에 의해 VH에 연결된 VL을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 VL 및 VH는 상기 항원에 결합하는 항체로부터 유래된다.
일부 실시태양에서, CAR의 세포외 도메인은 원하는 항원(예를 들어, 전립선 신생항원)에 결합하는 임의의 폴리펩타이드를 함유할 수 있다. 세포외 도메인은 scFv, 항체의 일부 또는 대체 스캐폴드를 포함할 수 있다. CAR은 또한 직렬로 배열될 수 있고 링커 서열에 의해 분리될 수 있는 2개 이상의 원하는 항원에 결합하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 도메인 항체, scFv, 라마 VHH 항체 또는 기타 VH 단독 항체 단편은 CAR에 이중특이성 또는 다중특이성을 제공하기 위해 링커를 통해 나란히 조직될 수 있다.
폴리펩타이드의 세포외 도메인이 결합하는 항원은 임의의 관심 항원일 수 있고, 예를 들어 종양 세포 상의 항원일 수 있다. 종양 세포는, 예를 들어, 고형 종양의 세포, 또는 혈액암의 세포일 수 있다. 항원은 임의의 종양 또는 암 유형의 세포, 예를 들어 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 예를 들어 악성 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 복부 결합조직형성 소원형 세포종양, 내분비 종양, 에윙 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 생식 세포 종양, 간모세포종 , 신경모세포종, 비횡문근육종 연조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종 등을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 림프종은 만성 림프구성 백혈병(소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질구성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 림프절 외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, T 림프구 거대 과립형 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 림프절 외 NK/T 림프구 림프종, 비강형, 장병증형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 아세포 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프종, 말초 T 림프구 림프종(명시되지 않음), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 세포에 발현되는 임의의 항원일 수 있다. 암이 만성 림프구성 백혈병(CLL)인 일부 실시태양에서, CLL의 B 세포는 정상 핵형을 갖는다. 암이 만성 림프구성 백혈병(CLL)인 일부 실시태양에서, CLL의 B 세포는 17p 결실, 11q 결실, 12q 삼염색체성, 13q 결실 또는 p53 결실을 보유한다.
일부 실시태양에서, 항원은 종양 관련 항원(TAA) 또는 종양 특이적 항원(TSA)이다. 일부 실시태양에서, 제한 없이, 종양 관련 항원 또는 종양 특이적 항원은 B 세포 성숙 항원(BCMA), B 세포 활성화 인자(BAFF), Her2, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선 특이적 막 항원(PSMA), 알파-태아단백(AFP), 암배아 항원(CEA), EGFRvIII, 암 항원-125(CA-125), CA19-9, 칼레티닌, MUC-1, 상피막 단백질(EMA), 상피 종양 항원(ETA), 티로시나제, 흑색종 관련 항원(MAGE), CD19, CD20, CD34, CD45, CD99, CD117, 크로모그라닌, 사이토케라틴, 데스민, 신경교 섬유성 산성 단백질(GFAP), 총 낭성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), HMB-45 항원, 단백질 melan-A(T 림프구가 인식하는 흑색종 항원; MART-1), myo-D1, 근육 특이적 액틴(MSA), 신경섬유, 뉴런 특이적 에놀라제(NSE), 태반 알칼리 포스파타제, 시냅토피시스, 티로글로불린, 갑상선 전사 인자-1, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 피루브산 키나제 동종효소 유형 M2(종양 M2-PK)의 이량체 형태, 비정상 ras 단백질 또는 비정상 p53 단백질이다.
일부 실시태양에서, TAA 또는 TSA는 암/고환(CT) 항원, 예를 들어 BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ESO-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXB1, SPA17, SSX, SYCP1 또는 TPTE이다.
일부 실시태양에서, TAA 또는 TSA는 탄수화물 또는 강글리오시드, 예를 들어 fuc-GM1, GM2(종양태아 항원-면역원-1; OFA-I-1); GD2(OFA-I-2), GM3, GD3 등이다.
일부 실시태양에서, TAA 또는 TSA는 알파-액티닌-4, Bage-1, BCR-ABL, Bcr-Abl 융합 단백질, 베타-카테닌, CA 125, CA 15-3(CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdk27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-1, dek-can 융합 단백질, EBNA, EF2, 엡스타인 바 바이러스 항원, ETV6-AML1 융합 단백질, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAAO205, Mart2, Mum-1, 2 및 3, neo-PAP, 미오신 클래스 I, OS-9, pml-RARα 융합 단백질, PTPRK, K-ras, N-ras, 트리오스포스페이트 이성질화효소, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100(Pmel 17), 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, RAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, H-Ras, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 인유두종바이러스(HPV) 항원 E6 및 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE- 5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-카테닌 , Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, 텔로머라제, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA2 25, BTAA, CD68\KP1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733(EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP, TPS, CD19, CD22, CD27, CD30, CD70, GD2(강글리오사이드 G2), EGFRvIII(표피 성장 인자 변형 III), 정자 단백질 17(Sp17), 메조텔린, PAP(전립선산 포스파타제), 프로스테인, TARP(T 세포 수용체 감마 대체 판독 프레임 단백질), Trp-p8, STEAP1(전립선 1의 6-관통 상피 항원), 비정상 ras 단백질 또는 비정상 p53 단백질이다. 일부 실시태양에서, 상기 종양 관련 항원 또는 종양 특이적 항원은 인테그린 αvβ3(CD61), 갈락틴, K-Ras(V-Ki-ras2 Kirsten 랫트 육종 바이러스 종양유전자), 또는 Ral-B이다. 다른 종양-관련 및 종양-특이적 항원은 당업자에게 공지되어 있다.
TSA 및 TAA에 결합하는 항체 및 scFv는 이를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 같이 당업계에 공지된 항체 및 scFV를 포함한다.
일부 실시태양에서, 항원은 TSA 또는 TAA로 간주되지 않지만 그럼에도 불구하고 종양 세포, 또는 종양에 의해 야기된 손상과 관련된 항원이다. 일부 실시태양에서, 예를 들어, 항원은 예를 들어, 성장 인자, 사이토카인 또는 인터루킨, 예를 들어, 혈관신생 또는 혈관신생과 관련된 성장 인자, 사이토킨, 또는 인터루킨이다. 이러한 성장 인자, 사이토카인 또는 인터루킨은, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 또는 인터루킨-8(IL-8)을 포함할 수 있다. 종양은 또한 종양에 국소적인 저산소 환경을 조성할 수 있다. 이와 같이, 일부 실시태양에서, 항원은 저산소증-관련 인자, 예를 들어, HIF-1α, HIF-1β, HIF-2a, HIF-2β, HIF-3α 또는 HIF-3β이다. 종양은 또한 정상 조직에 국부적인 손상을 일으켜 손상 관련 분자 패턴 분자(DAMP, 알람민이라고도 함)로 알려진 분자의 방출을 유발할 수 있다. 따라서, 일부 실시태양에서, 항원은 DAMP, 예를 들어 열 충격 단백질, 염색질-연관 단백질 고이동성 그룹 박스 1(HMGB1), S100A8(MRP8, 칼그래뉼린 A), S100A9(MRP14, 칼그래뉼린 B), 혈청 아밀로이드 A(SAA)이거나 데옥시리보핵산, 아데노신 삼인산, 요산 또는 황산헤파린일 수 있다.
본 명세서에 기술된 폴리펩타이드의 일부 실시태양에서, 세포외 도메인은 직접적으로 또는 링커, 스페이서 또는 힌지 폴리펩타이드 서열, 예를 들어 CD28로부터의 서열 또는 CTLA4로부터의 서열에 의해 상기 막횡단 도메인에 연결된다.
일부 실시태양에서, 원하는 항원에 결합하는 세포외 도메인은 본 명세서에 기술된 기술을 사용하여 생성된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 유래될 수 있다.
CAR의 예
본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 키메라 항원 수용체의 비제한적인 예는 WO 2019/200056; PCT/US2019/062675; US 62/916,110; WO2015/017214; WO/2018/148224; WO2019156795에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
유전자 편집
수많은 유전자 편집 방법이 당업계에 알려져 있으며 추가적인 방법이 지속적으로 개발되고 있다. 본 발명의 방법 및 조성물은 표적 세포 및/또는 유전자 편집 시스템(CRISPR-Cas, 메가뉴클레아제, 귀소 엔도뉴클레아제, 징크 핑거 효소 등)의 게놈 속에 삽입될 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 다양한 유전자 페이로드를 전달할 수 있다. 실시태양에서, 폴리뉴클레오타이드(예를 들어, 이식유전자), 효소, 및/또는 가이드 RNA는 동일한 유형(예를 들어, 렌티바이러스, AAV 등) 또는 다른 유형(예를 들어, 비-바이러스 및 바이러스 벡터 또는 다른 유형의 바이러스 벡터)의 하나, 둘 또는 셋 이상의 벡터에 전달된다. 본 발명의 방법 및 시스템은 점 돌연변이(들), 삽입, 결실 등을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 무작위 돌연변이유발 및 다중 유전자좌 유전자 편집 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
표적 면역 세포
본 명세서에 기술된 벡터의 표적이 될 수 있는 세포의 비제한적 예는 T 림프구, 수지상 세포(DC), Treg 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 대식세포 등을 포함한다.
T 세포
T 세포("T 림프구")는 세포 매개 면역에서 중심 역할을 하는 림프구의 한 유형(그 자체가 백혈구의 한 유형)이다. T 세포에는 여러 하위 집합이 있으며 각각 고유한 기능을 가지고 있다. T 세포는 세포 표면에 T 세포 수용체(TCR)가 존재함으로써 B 세포 및 NK 세포와 같은 다른 림프구와 구별될 수 있다. TCR은 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 결합된 항원을 인식하는 역할을 하며 두 개의 서로 다른 단백질 사슬로 구성된다. T 세포의 95%에서, TCR은 알파(α) 및 베타(β) 사슬로 이루어진다. TCR이 항원성 펩타이드 및 MHC(펩타이드/MHC 복합체)와 결합하면, T 림프구가 관련 효소, 공동 수용체, 특수 어댑터 분자 및 활성화되거나 방출된 전사 인자에 의해 매개되는 일련의 생화학적 사건을 통해 활성화된다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용된 세포는 1차 T 림프구(예를 들어, 1차 인간 T 림프구)이다. 본 명세서에 제공된 방법에 사용된 1차 T 림프구는 나이브 T 림프구 또는 MHC-제한 T 림프구일 수 있다. 일부 실시태양에서, T 림프구는 CD4+이다. 다른 실시태양에서, T 림프구는 CD8+이다. 일부 실시태양에서, 1차 T 림프구는 종양 침윤 림프구(TIL)이다. 일부 실시태양에서, 1차 T 림프구는 종양 생검으로부터 분리되었거나, 종양 생검으로부터 분리된 T 림프구로부터 확장되었다. 일부 실시태양에서, 1차 T 림프구는 말초 혈액, 제대혈 또는 림프로부터 분리된 T 림프구로부터 분리되거나 이로부터 확장된다. 일부 실시태양에서, T 림프구는 특정 개체, 예를 들어 상기 T 림프구의 수용자에 대해 동종이계이다. 특정 다른 실시태양에서, T 림프구는 특정 개체, 예를 들어 상기 T 림프구의 수용자에 대해 동종이계가 아니다. 일부 실시태양에서, T 림프구는 특정 개체, 예를 들어 상기 T 림프구의 수용자에 대해 자가 조직이다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 방법에 사용된 1차 T 림프구는 종양으로부터 분리되고, 예를 들어 종양 침윤 림프구이다. 일부 실시태양에서, 이러한 T 림프구는 종양 특이적 항원(TSA) 또는 종양 관련 항원(TAA)에 특이적이다. 일부 실시태양에서, 1차 T 림프구는 개체로부터 수득되고, 선택적으로 확장된 다음, 본 명세서에 기술된 방법을 사용하여 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 핵산으로 형질도입되고, 이어서 선택적으로 확장된다. T 림프구는, 예를 들어, 배양물 중의 T 림프구를 CD3 및/또는 CD28에 대한 항체, 예를 들어 비드에 부착된 항체 또는 세포 배양 플레이트의 표면에 접촉시켜 확장될 수 있다; 예를 들어, U.S. Pat. 5,948,893; 6,534,055; 6,352,694; 6,692,964; 6,887,466; 및 6,905,681 참조. 일부 실시태양에서, 항체는 항-CD3 및/또는 항-CD28이고, 항체는 고체 표면에 결합되지 않는다(예를 들어, 항체는 용액에서 T 림프구와 접촉한다). 일부 실시태양에서, 항-CD3 항체 또는 항-CD28 항체 중 어느 하나는 고체 표면(예를 들어, 비드, 조직 배양 접시 플라스틱)에 결합되고, 다른 항체는 고체 표면에 결합되지 않는다(예를 들어, 용액 중에 존재한다).
NK 세포
자연 살해(NK) 세포는 선천 면역계의 주요 구성요소를 구성하는 세포 독성 림프구이다. NK 세포는 일반적으로 정상 말초 혈액에 약 10 내지 15%의 단핵 세포 분획을 포함한다. NK 세포는 T-세포 항원 수용체(TCR), CD3 또는 표면 면역글로불린(Ig) B 세포 수용체를 발현하지 않지만, 일반적으로 인간에서 표면 마커 CD16(FcγRIII) 및 CD56을 발현한다. NK 세포는 세포 독성이 있다. 세포질의 작은 과립은 그랜자임으로 알려진 퍼포린 및 프로테아제와 같은 특수 단백질을 포함한다. 사멸 예정인 세포에 근접하게 방출되면, 퍼포린은 표적 세포의 세포막에 구멍을 형성하여 그랜자임 및 관련 분자가 들어갈 수 있어, 세포자멸사를 유도한다. 하나의 그랜자임인 그랜자임 B(그랜자임 2 및 세포독성 T-림프구 관련 세린 에스테라제 1로도 알려짐)는 세포 매개 면역 반응에서 표적 세포자멸사의 신속한 유도에 중요한 세린 프로테아제이다.
NK 세포는 인터페론 또는 대식세포 유래 사이토카인에 반응하여 활성화된다. 활성화된 NK 세포는 림포카인 활성화 킬러(LAK) 세포로 지칭된다. NK 세포는 세포의 세포 독성 활성을 조절하는 "활성화 수용체"와 "억제 수용체"로 표시된 두 가지 유형의 표면 수용체를 가지고 있다.
다른 활성 중에서, NK 세포는 종양의 숙주 거부에서 역할을 한다. 많은 암세포가 감소된 클래스 I MHC 발현을 갖거나 전혀 갖지 않기 때문에, NK 세포의 표적이 될 수 있다. 자연 살해 세포는 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 단백질이 부족하거나 감소된 수준을 나타내는 세포에 의해 활성화될 수 있다. NK 세포는 직접적인 세포독성 사멸에 관여하는 것 외에도, 암과 감염을 조절하는 데 중요할 수 있는 사이토카인 생산에도 역할을 한다. 활성화되고 확장된 NK 세포와 LAK 세포는 진행성 암 환자의 생체외 요법과 생체내 치료 모두에 사용되어 왔으며, 백혈병과 같은 골수 관련 질환; 유방암; 및 특정 유형의 림프종에 대해 일부 성공을 거두었다.
약학적 조성물 및 제제
본 발명의 제제 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 요법 양식과 함께 세포, 조직, 기관 또는 동물에 투여하기 위해 약학적 허용 가능하거나 생리학적으로 허용 가능한 조성물로 제제화된 임의의 수의 다중특이적 항체 및/또는 벡터의 조합, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 약제(폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 화합물 등)를 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서, 하나 이상의 추가 약제는 벡터의 형질도입 효율을 추가로 증가시킨다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료적 유효량의 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시태양에서, 조성물은, 예를 들어 사이토카인, 성장 인자, 호르몬, 소분자 또는 다양한 약학적 활성제와 같은 다른 제제를 추가로 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 따라 사용되는 항체의 조성물 및 제제는 원하는 정도의 순도를 갖는 항체를 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)) 동결건조 제제 또는 수용액 형태로 보관용으로 제조될 수 있다. 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 무독성이다. 일부 실시태양에서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 표면 활성제(계면활성제), 완충제, 등장화제, 염, 아미노산, 당, 안정화제 및/또는 항산화제가 제제에 사용된다.
적합한 약학적으로 허용 가능한 계면활성제는 폴리에틸렌-소르비탄-지방산 에스터, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-스테아레이트 및 나트륨 도데실 설페이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 완충제는 히스티딘-완충제, 시트레이트-완충제, 숙시네이트-완충제, 아세테이트-완충제 및 포스페이트-완충제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
등장성 제제는 등장성 제제를 제공하는 데 사용된다. 등장성 제제는 액체 또는 고체 형태, 예를 들어, 동결건조된 형태에서 재구성된 액체이고 생리식염 용액 및 혈청과 같이 비교 대상이 되는 다른 용액과 동일한 장성을 갖는 용액을 나타낸다. 적합한 등장화제는 염화나트륨(NaCl) 또는 염화칼륨을 포함하나 이에 제한되지 않는 염, 글루코스, 수크로스, 트레할로스를 포함하나 이에 제한되지 않는 당, 또는 아미노산, 당, 염 및 이들의 조합의 그룹으로부터의 임의의 구성요소를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, 등장화제는 일반적으로 약 5mM 내지 약 350mM의 총량으로 사용된다.
염의 비제한적 예는 양이온 나트륨 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 음이온 클로라이드, 포스페이트, 시트레이트, 숙시네이트, 설페이트 또는 이들의 혼합물의 임의의 조합의 염을 포함한다. 아미노산의 비제한적인 예는 아르기닌, 글리신, 오르니틴, 라이신, 히스티딘, 글루탐산, 아스파라긴산, 아이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 프롤린을 포함한다. 본 발명에 따른 당의 비제한적 예는 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 만노스, 말토스, 갈락토스, 프룩토스, 소르보스, 라피노스, 글루코사민, N-메틸글루코사민("메글루민"으로도 지칭됨), 갈락토사민 및 뉴라민산 및 이들의 조합을 포함한다. 안정화제의 비제한적인 예는 상기 아미노산 및 당뿐만 아니라 당업계에 공지된 임의의 종류 및 분자량의 상업적으로 입수가능한 사이클로덱스트린 및 덱스트란을 포함한다. 항산화제의 비제한적 예는 메티오닌, 벤질알코올 또는 산화를 최소화하기 위해 사용되는 임의의 다른 부형제와 같은 부형제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제(예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 세포 배양 배지)와 함께 제제화된, 본 명세서에 기술된 바와 같은, 치료학적 유효량의 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시태양에서, 조성물은 예를 들어 사이토카인, 성장 인자, 호르몬, 소분자 또는 다양한 약학적 활성제와 같은 다른 제제를 추가로 포함한다.
"약학적으로 허용되는"이라는 어구는 인간에게 투여될 때 알레르기 반응 또는 유사한 부작용을 일으키지 않는 분자적 실체 및 조성물을 의미한다. 활성 성분으로서 단백질을 함유하는 수성 조성물의 제조는 당업계에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액과 같은 주사제로 제조되며; 주사 전 액체 용액 또는 액체 현탁액에 적합한 고체 형태도 제조될 수 있다. 제제는 또한 유화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅, 희석제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 완충제, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 한을 제외하고, 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적으로 허용되는 세포 배양 배지를 포함하여 생리학적으로 양립가능한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 일부 실시태양에서, 담체를 포함하는 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 혈관내(정맥내 또는 동맥내), 복강내 또는 근육내 투여에 적합하다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 배지 또는 제제가 형질도입된 세포와 양립할 수 없는 한을 제외하고, 본 발명의 약학적 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 세포 또는 동물에 투여하기 위해 약학적으로 허용 가능하거나 생리학적으로 허용 가능한 용액으로 제제화된 벡터의 형질도입 효율을 증가시키는 하나 이상의 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 이를 포함하는 벡터, 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 원하는 경우, 본 발명의 조성물은 예를 들어 사이토카인, 성장 인자, 호르몬, 소분자 또는 다양한 약학적 활성제와 같은 다른 작용제와 조합하여 투여될 수도 있음이 이해될 것이다. 추가 제제가 의도된 요법을 전달하는 조성물의 능력에 불리한 영향을 미치지 않는 한, 조성물에 포함될 수도 있는 다른 성분에는 사실상 제한이 없다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 발현 카세트 또는 벡터(예를 들어, 치료 벡터) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 발현 카세트를 포함하는 렌티바이러스 벡터를 포함하고, 예를 들어 여기서 발현 카세트는 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR) 및 이의 변이체를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
발현 카세트 또는 벡터를 함유하는 약학적 조성물은 예를 들어, 심실내, 심근내, 관상동맥내, 정맥내, 동맥내, 신장내, 요도내, 경막외, 척추강내 또는 근육내 투여와 같은 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 벡터는 동물 및 인간에게 단독 활성제로서 또는 다른 활성제와 조합하여 단위 투여 형태로 통상적인 약학적 지지체와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 본 발명에 따른 임의의 벡터로 생체외 형질도입된 세포를 포함한다.
일부 실시태양에서, 벡터(예를 들어, 렌티바이러스 벡터), 또는 그 벡터를 포함하는 약학적 조성물은 전신 투여될 때 효과적이다. 예를 들어, 본 발명의 바이러스 벡터는 일부 경우에 대상(예를 들어, 영장류, 예컨대 비인간 영장류 또는 인간)에게 정맥내 투여될 때 효능을 입증한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 바이러스 벡터는 전신 투여될 때 다양한 면역 세포에서 (예를 들어, T-세포, 수지상 세포, NK 세포에서) CAR의 발현을 유도할 수 있다.
다양한 실시태양에서, 약학적 조성물은 주사될 수 있는 제제에 대해 약학적으로 허용 가능한 비히클(예를 들어, 담체, 희석제 및 부형제)을 함유한다. 예시적인 부형제는 폴록사머를 포함한다. 바이러스 벡터용 제제 완충제는 일반적으로 응집을 방지하기 위한 염과 벡터의 점착성을 줄이기 위한 기타 부형제(예를 들어, 폴록사머)를 함유한다. 이들은 특히 등장성, 멸균, 식염수 용액(인산 일나트륨 또는 이나트륨 인산염, 염산 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 등 또는 이러한 염의 혼합물), 또는 경우에 따라, 멸균수나 생리식염수의 첨가시에 주사액의 구성을 허용하는 건조, 특히 동결-건조된 조성물일 수 있다. 일부 실시태양에서, 제제는 동결될 때(예를 들어, 0℃ 미만, 약 -60℃ 또는 약 -72℃에서) 보관 및 사용에 대해 안정하다.
본 발명의 약학적 조성물, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체 용액의 제제는 예를 들어, 경구, 비경구, 정맥내, 비강내 및 근육내 투여 및 제형을 포함하는 요법을 포함하는 다양한 치료 요법에서 본 명세서에 기재된 특정 조성물을 사용하기 위한 적합한 투여 및 치료 요법의 개발과 마찬가지로 당업자에게 잘 알려져 있다.
특정 상황에서, 예를 들어 미국 특허 제5,543,158호; 제5,641,515호 및 제5,399,363호(각각 그 전문이 본원에 참고로 구체적으로 포함됨)에 개시돈 조성물을을 비경구, 정맥내, 근육내 또는 복강내로 전달하는 것이 바람직할 것이다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서의 활성 화합물의 용액은 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.
주사용 사용에 적합한 약학적 제형은 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다(미국 특허 제5,466,468호, 구체적으로 전문이 본 명세서에 참고로 포함됨). 모든 경우에 제형은 무균이어야 하고 쉽게 주사할 수 있는 정도까지 유동적이어야 한다. 제조 및 보관 조건에서 안정해야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 촉진될 수 있다. 일부 실시태양에서, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨이 첨가된다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물에서의 사용에 의해 야기될 수 있다.
예를 들어, 수용액으로 비경구 투여하는 경우, 용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 포도당으로 등장성이 되어야 한다. 이러한 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 발명에 비추어 당업자가 알게 될 것이다. 예를 들어, 1회 투여량이 등장성 NaCl 용액 1ml에 용해시키고 피하주사액 1000ml에 첨가되거나 제안된 주입 부위에 주사될 수 있다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition. Baltimore, Md.: Lippincott Williams & Wilkins, 2005 참조). 투여량의 약간의 변화는 치료 대상의 상태에 따라 필연적으로 발생할 것이다. 투여 책임자는 어떤 경우에도 개별 대상에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다. 더욱이, 인간 투여의 경우, 제제는 FDA 생물의약품 표준 사무국에서 요구하는 무균, 발열성 및 일반 안전 및 순도 표준을 충족해야 한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 레트로바이러스(예를 들어, 렌티바이러스) 벡터를 포함하나 이에 제한되지 않는 바이러스 벡터 시스템(즉, 바이러스 매개 형질도입)의 전달에 적합한 제제 또는 조성물을 제공한다.
질환
본 발명은 또한 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용될 수 있는 면역요법의 효능을 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시태양에서, 암은 혈액 악성종양 또는 고형 종양이다. 일부 실시태양에서, 대상은 이전의 항암 치료제를 사용한 치료에 재발성이거나 불응성이다.
혈액 악성종양
일부 실시태양에서, 암은 혈액 악성종양이다.
일부 실시태양에서, 혈액 악성종양은 림프종, B 세포 악성종양, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, DLBLC, FL, MCL, 변연부 B 세포 림프종(MZL), 점막 관련 림프 조직 림프종(MALT), CLL, ALL, AML, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 T 세포 림프종이다..
일부 실시태양에서, 고형 종양은 폐암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 교모세포종, 전립선암, 식도암 또는 위암이다. WO2019057124A1은 CD19에 결합하는 T 세포 재지향 치료제로 치료할 수 있는 암을 개시한다.
일부 실시태양에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종, 아열성 다발성 골수종, 유의미하지 않은 단클론성 감마병증(MGUS), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 거대 글로불린종, 형질 세포 백혈병, 경쇄 아밀로이드증(AL), 전구체 B 세포 림프모구성 백혈병, 전구체 B 세포 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 악성종양, 만성 골수성 백혈병(CML), 모세포 백혈병(HCL), 아세포 형질세포양 수지상 세포 신생물, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 변연부 B 세포 림프종(MZL), 점막 관련 림프 조직 림프종(MALT), 형질 세포 백혈병, 형질 세포 백혈병, 역형성 대세포 림프종(ALCL), 백혈병 또는 림프종이다.
일부 실시태양에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종이다.
일부 실시태양에서, 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종이다.
일부 실시태양에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다.
일부 실시태양에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 고위험 다발성 골수종 환자는 조기에 재발하는 것으로 알려져 있으며 예후와 결과가 좋지 않다. 대상은 다음 세포유전학적 이상이 하나 이상 있는 경우 고위험 다발성 골수종이 있는 것으로 분류될 수 있다: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p.
일부 실시태양에서, 고위험 다발성 골수종을 갖는 대상은 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 하나 이상의 염색체 이상을 갖는다.
다양한 정성적 및/또는 정량적 방법이 사용되어 질환의 재발성 또는 불응성을 결정할 수 있다. 관련될 수 있는 증상은, 예를 들어, 환자의 웰빙의 쇠퇴 또는 정체기 또는 고형 종양과 관련된 다양한 증상의 재확립 또는 악화, 및/또는 신체의 암세포가 한 위치에서 다른 기관, 조직 또는 세포로의 퍼짐이다.
세포유전학적 이상은 예를 들어 형광 제자리 혼성화(FISH)에 의해 검출될 수 있다. 염색체 전위에서, 종양 유전자는 염색체 14q32의 IgH 영역으로 전위되어 이들 유전자의 조절 장애를 초래한다. t(4;14)(p16;q32)는 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 및 다발성 골수종 SET 도메인 함유 단백질(MMSET)(WHSC1/NSD2라고도 함)을 포함하고 t(14;16)(q32; q23)은 MAF 전사 인자 C-MAF의 전위를 포함한다. 17p(del17p)의 삭제는 p53 유전자 좌위의 손실을 포함한다.
일부 실시태양에서, 다발성 골수종은 항-CD38 항체, 레날리노미드, 보르테조밉, 포말리도마이드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도마이드, 또는 이들의 임의의 조합을 사용한 치료에 대해 재발성 또는 난치성이다.
일부 실시태양에서, 혈액 악성종양은 AML이다.
일부 실시태양에서, AML은 적어도 하나의 유전적 이상이 있는 AML, 다계통 이형성이 있는 AML, 치료 관련 AML, 미분화 AML, 최소 성숙이 있는 AML, 성숙이 있는 AML, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 섬유증을 동반한 급성 범골수증 또는 골수 육종이다.
일부 실시태양에서, AML은 적어도 하나의 유전적 이상이 있는 AML이다. 일부 실시태양에서, AML은 다계통 이형성증을 갖는 AML이다. 일부 실시태양에서, AML은 요법-관련 AML이다. 일부 실시태양에서, AML은 미분화 AML이다. 일부 실시태양에서, AML은 최소 성숙도를 갖는 AML이다. 일부 실시태양에서, AML은 성숙된 AML이다. 일부 실시태양에서, AML은 급성 골수단구성 백혈병이다. 일부 실시태양에서, AML은 급성 단핵구 백혈병이다. 일부 실시태양에서, AML은 급성 적혈구성 백혈병이다. 일부 실시태양에서, AML은 급성 거핵모구성 백혈병이다. 일부 실시태양에서, AML은 급성 호염기성 백혈병이다. 일부 실시태양에서, AML은 섬유증을 동반한 급성 범골수증이다. 일부 실시태양에서, AML은 골수 육종이다.
일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 염색체 8과 21 사이의 전위, 염색체 16의 전위 또는 역위, 염색체 15와 17 사이의 전위, 염색체 11의 변화, 또는 지느러미 관련 티로신 키나제 3의 돌연변이(FLT3), 뉴클레오포스민(NPM1), 아이소시트레이트 탈수소효소 1(IDH1), 아이소시트르산 탈수소효소 2(IDH2), DNA(사이토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3(DNMT3A), CCAAT/인핸서 결합 단백질 알파(CEBPA), U2 소형 핵 RNA 보조 인자 1(U2AF1), 제스테 2 폴리콤 억제 복합체 2 서브유닛의 인핸서(EZH2), 염색체 1A의 구조적 유지(SMC1A) 또는 염색체 3의 구조적 유지(SMC3)이다.
일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 염색체 8과 21 사이의 전위이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 염색체 16의 전위 또는 역위이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 염색체 15와 17 사이의 전위이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 염색체 11의 변화이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 지느러미-관련 티로신 키나제 3(FLT3)의 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 뉴클레오포스민(NPM1)의 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 이소시트레이트 탈수소효소 1(IDH1)의 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 아이소시트레이트 데히드로게나제 2(IDH2)의 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 DNA(사이토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3(DNMT3A)의 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 CCAAT/인핸서 결합 단백질 알파(CEBPA)의 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 U2 소핵 RNA 보조 인자 1(U2AF1)의 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 제스테 2 폴리콤 억제 복합체 2 서브유닛(EZH2)의 인핸서에서의 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 염색체 1A(SMC1A)의 구조적 유지의 돌연변이이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 3번 염색체의 구조적 유지의 돌연변이(SMC3)이다.
일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 전위 t(8; 21)(q22; q22), 역전 inv(16)(p13; q22), 전위 t(16; 16)(p13; q22), 전위 t(15; 17)(q22; q12), 돌연변이 FLT3-ITD, IDH1의 돌연변이 R132H 또는 R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V 또는 IDH2의 돌연변이 R140Q 또는 R172이다.
일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 전위 t(8; 21)(q22; q22)이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 역전 inv(16)(p13; q22)이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 전위 t(16; 16)(p13; q22)이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 전위 t(15; 17)(q22; q12)이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 돌연변이 FLT3-ITD이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 IDH1의 돌연변이 R132H이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 IDH1에서의 돌연변이 R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 IDH2의 돌연변이 R140Q이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 유전적 이상은 IDH2의 돌연변이 R172이다.
일부 실시태양에서, 혈액 악성종양은 ALL이다.
일부 실시태양에서, ALL은 B-세포 계통 ALL, T-세포 계통 ALL, 성인 ALL 또는 소아 ALL이다.
일부 실시태양에서, ALL은 B-세포 계통 ALL이다. 일부 실시태양에서, ALL은 T-세포 계통 ALL이다. 일부 실시태양에서, ALL은 성인 ALL이다. 일부 실시태양에서, ALL은 소아 ALL이다.
일부 실시태양에서, ALL을 갖는 대상은 필라델피아 염색체를 갖거나 BCR-ABL 키나제 억제제를 사용한 치료에 대해 내성이 있거나 획득된 내성을 갖는다.
일부 실시태양에서, ALL을 갖는 대상은 필라델피아 염색체를 갖는다. 일부 실시태양에서, ALL을 갖는 대상체는 BCR-ABL 키나제 억제제를 사용한 치료에 대해 내성이거나 획득된 내성을 갖는다.
Ph 염색체는 ALL을 가진 성인의 약 20%와 ALL을 가진 어린이의 작은 비율에 존재하며 나쁜 예후와 관련이 있다. 재발 시점에, Ph+ 양성 ALL 환자는 티로신 키나제 억제제(TKI) 요법을 받고 있을 수 있으며 따라서 TKI에 내성이 생길 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기술된 방법은 선택적 또는 부분적으로 선택적 BCR-ABL 억제제에 내성이 생긴 대상에게 투여될 수 있다. 예시적인 BCR-ABL 억제제는, 예를 들어, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보스티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁 또는 다누세르팁이다.
B-계통 ALL 환자에서 확인된 다른 염색체 재배열은 t(v;11q23)(MLL 재배열), t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1(E2A-PBX1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1(TEL-AML1) 및 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH이다.
일부 실시태양에서, 대상은 t(v;11q23)(MLL 재배열됨), t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1(E2A-PBX1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1(TEL-AML1) 또는 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH 염색체 재배열을 가진 ALL을 가진다.
염색체 재배열은 잘 알려진 방법, 예를 들어 형광 계내 혼성화, 핵형 분석, 펄스 장 겔 전기영동 또는 시퀀싱을 사용하여 식별될 수 있다.
일부 실시태양에서, 혈액 악성종양은 아련성 다발성 골수종, MGUS, ALL, DLBLC, BL, FL, MCL, 발덴스트롬 거대글로불린종, 형질 세포 백혈병, AL, 전구 B 세포 림프모구성 백혈병, 전구 B 세포 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS), CLL, B 세포 악성종양, CML, HCL, 아세포 형질세포양 수지상 세포 신생물, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, MZL, MALT, 형질 세포 백혈병, ALCL, 백혈병 또는 림프종이다.
고형 종양
일부 실시태양에서, 암은 고형 종양이다.
일부 실시태양에서, 고형 종양은 전립선암, 폐암, 비소세포폐암(NSCLC), 간암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 흑색종, 식도암, 위암, 위암, 신암, 방광암, 간세포암, 신세포암, 요로상피암, 두경부암, 신경교종, 교모세포종, 결장직장암, 갑상선암, 상피암 또는 선암종이다.
일부 실시태양에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시태양에서, 전립선암은 불응성 전립선암이다. 일부 실시태양에서, 전립선암은 악성 전립선암이다. 일부 실시태양에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
정의
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 맥락에서 용어 "동일한" 또는 백분율 "동일성"은 동일하거나 비교 창에서 최대 일치를 위해 비교되고 정렬될 때 참조 서열에 대한 특정 영역 또는 다음 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하거나 수동 정렬 및 육안 검사를 통해 측정된 지정된 영역에 대해 동일한, 즉, 적어도 약 80% 동일성, 예를 들어, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖는 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드의 특정 백분율을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 이러한 서열은 "실질적으로 동일한."하다고 불린다. 이 정의는 또한 테스트 서열의 상보물을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 동일성은 길이가 적어도 약 25개 아미노산 또는 뉴클레오타이드인 영역, 예를 들어 50, 100, 200, 300, 400개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 길이인 영역 또는 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 존재한다.
서열 비교의 경우, 일반적으로 하나의 서열은 테스트 서열이 비교되는 참조 서열 역할을 한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 테스트 및 참조 서열이 컴퓨터에 입력되고 필요에 따라 하위 서열 좌표가 지정되며 서열 알고리즘 프로그램 매개변수가 지정된다. 기본 프로그램 매개변수가 사용될 수 있거나 대체 매개변수가 지정될 수 있다. 그런 다음 서열 비교 알고리즘은 프로그램 매개변수를 기반으로 참조 서열과 관련된 테스트 서열의 백분율 서열 동일성을 계산한다. 일부 실시태양에서, BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘 및 디폴트 파라미터가 사용된다.
본 명세서에 사용된 "비교 윈도우"는 20 내지 600, 일반적으로 약 50 내지 약 200, 보다 일반적으로 약 100 내지 약 150으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다수의 인접 위치 중 임의의 하나의 세그먼트에 대한 참조를 포함하며, 여기서 서열은 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후 동일한 수의 연속 위치의 참조 서열과 비교될 수 있다. 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 비교를 위한 최적의 서열 정렬은 예를 들어 Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)에 의한 국소 상동성 알고리즘, Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)의 상동성 정렬 알고리즘, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)의 유사성 연구 방법, 이런 알고리즘의 컴퓨터 실행(GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wl), 또는 수동 정렬 및 시각적 검사(예를 들어, Ausubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement) 참조)에 의해 수행될 수 있다. 백분율 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하는데 적합한 알고리즘의 예는 각각 Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990) and Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-3402 (1977)에 기술된 BLAST 및 BLAST 2.0 알로리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명 공학 정보 센터(전세계 웹 사이트 ncbi.nlm.nih.gov/)를 통해 공개적으로 사용할 수 있다.
2개의 핵산 서열 또는 폴리펩타이드가 실질적으로 동일하다는 표시는 제 1 핵산에 의해 암호화되는 폴리펩타이드가 하기에 기재된 바와 같이 제 2 핵산에 의해 암호화되는 폴리펩타이드에 대해 생성된 항체와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다. 따라서, 폴리펩타이드는 예를 들어, 2개의 펩타이드가 보존적 치환에 의해서만 다른 경우, 전형적으로 제 2 폴리펩타이드와 실질적으로 동일하다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는 2개의 분자 또는 그의 상보체가 엄격한 조건 하에서 서로 혼성화된다는 것이다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는 동일한 프라이머를 사용하여 서열을 증폭할 수 있다는 것이다.
본 명세서에 사용된 "투여"는 예를 들어 장, 비경구, 폐 및 국소/경피 투여를 포함하는 국소 및 전신 투여를 지칭한다. 본 명세서에 기술된 방법에서 사용되는 약학적 성분(예를 들어, 벡터)에 대한 투여 경로는 예를 들어 경구(per os(P.O.)) 투여, 비강 또는 흡입 투여, 좌제 투여, 국소 접촉, 경피 전달(예를 들어, 경구 투여), 경피 패치를 통해), 경막내(IT) 투여, 정맥내("iv") 투여, 복강내("ip") 투여, 근육내("im") 투여, 병변내 투여 또는 피하("sc") 투여, 또는 대상에게 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프, 데포 제제 등의 이식을 포함한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 경구, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 신장내, 요도내, 심장내, 관상동맥내, 심근내, 피내, 경막외, 피하, 복강내, 뇌실내, 이온영동 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "전신 투여" 및 "전신적으로 투여되는"은 약학적 성분 또는 조성물이 순환계를 통해 약학적 작용의 표적 부위를 포함하는 신체의 부위에 전달되도록 약학적 성분 또는 조성물을 포유동물에게 투여하는 방법을 의미한다. 전신 투여는 경구, 비강내, 직장 및 비경구(예를 들어, 소화관을 통하지 않는 것, 예를 들어 근육내, 정맥내, 동맥내, 경피 및 피하) 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "공동 투여" 또는 "동시 투여"는, 예를 들어 약학적 성분(예를 들어, 벡터) 및/또는 이의 유사체 및 또 다른 활성제(예를 들어, 다중특이적 항체)와 관련하여 사용될 때 약학적 성분 및/또는 유사체 및 활성제의 투여를 의미하여 둘 다 동시에 생리학적 효과를 달성할 수 있도록 한다. 그러나 두 제제를 함께 투여할 필요는 없다. 일부 실시태양에서, 한 제제의 투여는 다른 제제의 투여에 선행할 수 있다. 동시 생리학적 효과가 반드시 동시에 순환계에 두 제제의 존재를 필요로 하는 것은 아니다. 그러나, 일부 실시태양에서, 공동-투여는 전형적으로 두 제제가 동시에 주어진 용량에 대한 최대 혈청 농도의 상당한 분율(예를 들어, 20% 이상, 예를 들어, 30% 또는 40% 이상, 예를 들어, 50% 또는 60% 이상, 예를 들어 70% 또는 80% 또는 90% 이상)로 신체(예를 들어, 혈장)에 동시에 존재하는 결과를 낳는다.
"유효량" 또는 "약학적 유효량"이라는 용어는 원하는 결과를 가져오는 데 필요한 하나 이상의 약학적 성분(예를 들어, 벡터)의 양 및/또는 투여량, 및/또는 투여 요법을 지칭한다.
"투여되는 원인"이라는 문구는 대상에 대한 문제에 제제(들)/화합물의 투여를 제어 및/또는 허용하는 의료 전문가(예를 들어, 의사) 또는 대상의 의료를 관리하는 사람이 취하는 조치를 나타낸다. 투여되는 원인은 대상에 대한 적절한 치료 또는 예방 요법의 진단 및/또는 결정, 및/또는 특정 제제(들)/화합물을 처방하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 처방은, 예를 들어, 처방 양식 작성, 의료 기록에 주석 달기 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는 용어가 적용되는 질환 또는 상태, 또는 그러한 질환이나 상태의 하나 이상의 증상의 발병 지연, 진행 지연 또는 역전, 중증도 감소 또는 완화 또는 예방을 지칭한다. 용어 "치료하는" 및 "치료"는 또한 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 예방, 완화, 개선, 감소, 억제, 제거 및/또는 역전시키는 것을 포함한다.
용어 "완화"는 해당 병리 또는 질환의 하나 이상의 증상의 감소 또는 제거, 및/또는 해당 병리 또는 질환의 하나 이상의 증상의 개시 속도 감소 또는 지연 또는 심각성의 감소 및/또는 그 병리 또는 질환의 예방을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 병리 또는 질환의 하나 이상의 증상의 감소 또는 제거는, 예를 들어, 종양 부피의 측정가능하고 지속적인 감소를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "본질적으로 이루어지는"이라는 문구는 방법 또는 조성물에 인용된 활성 약학적 제제의 속 또는 종을 지칭하고, 추가로 그 자체로는 인용된 적응증 또는 목적에 대해 실질적인 활성을 갖지 않는 다른 제제를 포함할 수 있다.
용어 "대상", "개체" 및 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 비인간 영장류, 뿐만 아니라 가축화된 포유동물(예를 들어, 개 또는 고양이과), 실험실 포유동물, 및 농업용 포유동물을 상호교환가능하게 지칭한다. 다양한 실시태양에서, 대상은 인간(예를 들어, 성인 남성, 성인 여성, 청소년 남성, 청소년 여성, 남성 아동, 여성 아동)일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "벡터"는 외래 핵산 분자를 다른 제제와 독립적으로 세포 내로 전달할 수 있는 거대분자 복합체를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 벡터라는 용어는 플라스미드와 같은 네이키드 핵산 분자를 제외하는데, 네이키드 핵산 분자는 다른 인자(형질감염 시약 또는 전기천공과 같은)와 독립적으로 표적 세포로 효과적으로 형질도입하지 않기 때문이다. 벡터는 바이러스 벡터 또는 비바이러스 벡터일 수 있다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터와 렌티바이러스 벡터를 포함한다. 비바이러스 벡터는 리포솜, 나노입자 및 폴리뉴클레오타이드를 세포로 전달하기 위한 기타 캡슐화 시스템으로 제한된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "발현 카세트"는 상기 발현 카세트에 혼입된 폴리펩타이드(예를 들어, 키메라 항원 수용체)를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드("이식유전자")의 발현을 유도할 수 있는 적절한 설정에서 능력이 있는 DNA 분절을 의미한다. 숙주 세포에 도입될 때, 발현 카세트는 특히 세포의 기계가 이식유전자를 RNA로 전사하도록 지시할 수 있으며, 이는 일반적으로 추가 처리되고 최종적으로 폴리펩타이드로 번역된다. 발현 카세트는 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터)에 포함될 수 있다. 일반적으로, 발현 카세트라는 용어는 5'에서 5' ITR로 및 3'에서 3' ITR로 폴리뉴클레오타이드 서열을 제외한다.
"유도된"이라는 용어는 세포가 그들의 생물학적 공급원으로부터 얻어지고 시험관내에서 성장되거나 달리 조작되었음을 나타내기 위해 사용된다(예를 들어, 성장 배지에서 배양하여 집단을 확장하고/하거나 세포주를 생성함).
용어 "형질도입"은 벡터(예를 들어, 렌티바이러스 벡터)를 통해 핵산을 세포 또는 숙주 유기체에 도입하는 것을 의미한다. 따라서 바이러스 벡터에 의한 세포 내로의 이식유전자 도입은 세포의 "형질도입"으로 지칭될 수 있다. 이식유전자는 형질도입된 세포의 게놈 핵산에 통합되거나 통합되지 않을 수 있다. 도입된 이식유전자가 수용 세포 또는 유기체의 핵산(게놈 DNA)에 통합되면 해당 세포에서 안정적으로 유지될 수 있다. 대안적으로, 도입된 이식유전자는 수용 세포 또는 숙주 유기체에 염색체외로 또는 일시적으로 존재할 수 있다. 따라서 "형질도입된 세포"는 형질도입을 통해 이식유전자가 도입된 세포이다. 따라서 "형질도입된" 세포는 폴리뉴클레오타이드가 도입된 세포입니다.
용어 "형질도입 효율"은 세포 배양물이 벡터 입자와 접촉될 때 이식유전자를 발현하거나 형질도입하는 세포의 비율의 발현이다. 일부 실시태양에서, 효율은 주어진 수의 세포가 주어진 수의 벡터 입자와 접촉될 때 이식유전자를 발현하는 세포의 수로 표현될 수 있다. 일부 실시태양에서, "상대적 형질도입 효율"은 동일한 세포 유형의 유사한 수의 세포를 포함하는 다른 조건에서 동일한 수의 입자에 의해 형질도입된 세포의 비율에 대한 한 조건에서 주어진 수의 바이러스 입자에 의해 형질도입된 세포의 비율이다. 상대적 형질도입 효율은 세포 및/또는 해당 조절제로 치료하거나 치료하지 않은 동물에 대한 형질도입 효율 조절제의 효과를 비교하는 데 가장 자주 사용된다.
본 명세서에서 참조되고 식별된 모든 특허, 특허 간행물 및 기타 간행물은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조에 의해 개별적으로 그리고 명시적으로 여기에 포함된다.
추가 번호를 매긴 실시태양 - 섹션 A
본 발명의 번호가 매겨진 실시태양의 한 세트는 다음과 같이 제공된다:
항목 1. 다음 단계를 포함하여 필요로 하는 대상에서 면역 세포를 형질도입하는 방법으로서,
a) 대상의 면역 세포가 보다 형질도입 가능하도록 다중특이적 항체를 투여하는 단계; 및
b) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 투여하는 단계;
여기서 상기 방법은 면역 세포를 형질도입하는 것인 방법.
항목 2. 항목 1에 있어서, 면역 세포는 T 세포인 방법.
항목 3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 벡터는 렌티바이러스 벡터인 방법.
항목 4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 T-세포 항원-특이적 결합 도메인을 포함하는 것인 방법.
항목 5. 항목 4에 있어서, T-세포 항원은 CD3, CD4, CD8, 또는 TCR인 방법.
항목 6. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 제 2 항원-특이적 결합 도메인을 포함하는 것인 방법.
항목 7. 항목 6에 있어서, 제 2 항원은 CD19인 방법.
항목 8. 항목 6에 있어서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, 또는 MCSP인 방법.
항목 9. 항목 6에 있어서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, CDE, 또는 PSMA인 방법.
항목 10. 항목 6에 있어서, 제 2 항원은 골수 세포 또는 수지상 세포 항원인 방법.
항목 11. 항목 10에 있어서, 제 2 항원은 CD33, DC-SIGN, CD11b, CD11c, 또는 CD18인 방법.
항목 12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체인 방법.
항목 13. 항목 12에 있어서, 이중특이적 항체는 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE)인 방법.
항목 14. 항목 13에 있어서, BiTE는 CD19 x CD3 BiTE인 방법.
항목 15. 항목 14에 있어서, CD19 x CD3 BiTE는 블리나투모맙인 방법.
항목 16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 면역 세포를 활성화시키는 것인 방법.
항목 17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 비히클 대조군의 투여와 비교하여 면역 세포의 활성화를 증가시키는 것인 방법.
항목 18. 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 대상의 림프절에서 면역 세포의 수를 증가시키는 것인 방법.
항목 19. 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터 단독의 투여와 비교하여 면역 세포의 형질도입을 증가시키는 것인 방법.
항목 20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터에 의한 면역 세포의 생체내 형질도입을 향상시키는 것인 방법.
항목 21. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터의 유효 농도(EC50)를 감소시키는 것인 방법.
항목 22. 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 방법은 다중특이적 항체를 투여하지 않고 더 높은 농도의 바이러스 벡터를 투여하는 것을 포함하는 방법과 동일한 수준의 면역 세포의 형질도입을 달성하는 것인 방법.
항목 23. 항목 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) 및/또는 단계 b)는 피하 투여를 포함하는 것인 방법.
항목 24. 항목 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) 및/또는 단계 b)는 림프내 투여를 포함하는 것인 방법.
항목 25. 항목 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 바이러스 벡터는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인 방법.
항목 26. 항목 25에 있어서, 키메라 항원 수용체는 항-CD19 키메라 항원 수용체인 방법.
항목 27. 항목 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 바이러스 벡터는 사이토카인 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 방법.
항목 28. 항목 27에 있어서, 사이토카인 수용체는 약물-유도성 사이토카인 수용체인 방법.
항목 29. 항목 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 벡터는 하나 이상의 이식유전자를 추가로 포함하는 것인 방법.
항목 30. 항목 29에 있어서, 바이러스 벡터는 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 것인 방법.
항목 31. 항목 3 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 렌티바이러스 벡터는 표적 숙주 세포 상의 리간드에 결합하는 하나 이상의 세포 표면 수용체, 이종 바이러스 외피 당단백질, 융합 당단백질, T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자, CD19에 대한 리간드 또는 이의 기능적 단편, 사이토카인 또는 사이토카인 기반 형질도입 인핸서, 및/또는 렌티바이러스 벡터의 표면에 노출되고/거나 표면에 접합된 유사분열 도메인 및/또는 사이토카인 기반 도메인을 포함하는 막관통 단백질을 포함하는 것인 방법.
항목 32. 항목 31에 있어서, 하나 이상의 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자는 하나 이상의 T-세포 리간드를 포함하는 것인 방법.
항목 33. 항목 3 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 렌티바이러스 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 것인 방법.
항목 34. 항목 3 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 렌티바이러스 벡터는 니파 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 것인 방법.
항목 35. 항목 34에 있어서, 니파 외피 단백질은 EpCAM, CD4 또는 CD8에 결합하도록 조작되는 것인 방법.
항목 36. 항목 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) 또는 단계 b)는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
항목 37. 항목 36에 있어서, 단계 a) 및 단계 b) 모두 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
항목 38. 항목 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 약 0.001mg/kg 내지 약 1mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
항목 39. 항목 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하고, 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 것인 방법.
항목 40. 다음 단계를 포함하여 필요로 하는 대상에서 면역 세포를 형질도입하는 방법으로서,
a) 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 대상에서 면역 세포를 활성화시키는 단계; 및
b) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 투여하는 단계;
여기서 상기 방법은 면역 세포를 형질도입하는 것인 방법.
항목 41. 항목 40에 있어서, 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 RNA인 방법.
항목 42. 항목 40 또는 41에 있어서, 면역 세포는 T 세포인 방법.
항목 43. 항목 40 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 벡터는 렌티바이러스 벡터인 방법.
항목 44. 항목 40 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 T-세포 항원-특이적 결합 도메인을 포함하는 것인 방법.
항목 45. 항목 44에 있어서, T-세포 항원은 CD3, CD4, CD8, 또는 TCR인 방법.
항목 46. 항목 40 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 제 2 항원-특이적 결합 도메인을 포함하는 것인 방법.
항목 47. 항목 46에 있어서, 제 2 항원은 CD19인 방법.
항목 48. 항목 46에 있어서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, MCSP, CD22, CD79a, CD79b, 또는 sIgM인 방법.
항목 49. 항목 46에 있어서, 제 2 항원은 CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, CDE, 또는 PSMA인 방법.
항목 50. 항목 46에 있어서, 제 2 항원은 림프절 항원인 방법.
항목 51. 항목 40 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 삼중특이적 항체인 방법.
항목 52. 항목 40 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체인 방법.
항목 53. 항목 52에 있어서, 이중특이적 항체는 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE)인 방법.
항목 54. 항목 53에 있어서, BiTE는 CD19 x CD3 BiTE인 방법.
항목 55. 항목 54에 있어서, CD19 x CD3 BiTE는 블리나투모맙인 방법.
항목 56. 항목 40 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 면역 세포를 활성화시키는 것인 방법.
항목 57. 항목 40 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 비히클 대조군의 투여와 비교하여 면역 세포의 활성화를 증가시키는 것인 방법.
항목 58. 항목 40 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 대상의 림프절에서 면역 세포의 수를 증가시키는 것인 방법.
항목 59. 항목 40 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터 단독의 투여와 비교하여 면역 세포의 형질도입을 증가시키는 것인 방법.
항목 60. 항목 40 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터에 의한 면역 세포의 생체내 형질도입을 향상시키는 것인 방법.
항목 61. 항목 40 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 바이러스 벡터의 유효 농도(EC50)를 감소시키는 것인 방법.
항목 62. 항목 40 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 방법은 다중특이적 항체를 투여하지 않고 더 높은 농도의 바이러스 벡터를 투여하는 것을 포함하는 방법과 동일한 수준의 면역 세포의 형질도입을 달성하는 것인 방법.
항목 63. 항목 40 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) 및/또는 단계 b)는 피하 투여를 포함하는 것인 방법.
항목 64. 항목 40 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) 및/또는 단계 b)는 림프내 투여를 포함하는 것인 방법.
항목 65. 항목 40 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) 및/또는 단계 b)는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
항목 66. 항목 40 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 바이러스 벡터는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인 방법.
항목 67. 항목 66에 있어서, 키메라 항원 수용체는 항-CD19 키메라 항원 수용체인 방법.
항목 68. 항목 40 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 바이러스 벡터는 사이토카인 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 방법.
항목 69. 항목 68에 있어서, 사이토카인 수용체는 약물-유도성 사이토카인 수용체인 방법.
항목 70. 항목 43 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 렌티바이러스 벡터는 표적 숙주 세포 상의 리간드에 결합하는 하나 이상의 세포 표면 수용체, 이종 바이러스 외피 당단백질, 융합 당단백질, T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자, CD19에 대한 리간드 또는 이의 기능적 단편, 사이토카인 또는 사이토카인 기반 형질도입 인핸서, 및/또는 렌티바이러스 벡터의 표면에 노출되고/거나 표면에 접합된 유사분열 도메인 및/또는 사이토카인 기반 도메인을 포함하는 막관통 단백질을 포함하는 것인 방법.
항목 71. 항목 70에 있어서, 하나 이상의 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자는 하나 이상의 T-세포 리간드를 포함하는 것인 방법.
항목 72. 항목 43 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 벡터는 하나 이상의 이식유전자를 추가로 포함하는 것인 방법.
항목 73. 항목 72에 있어서, 바이러스 벡터는 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 방법.
항목 74. 항목 43 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 렌티바이러스 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 것인 방법.
항목 75. 항목 43 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 렌티바이러스 벡터는 니파 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 것인 방법.
항목 76. 항목 75에 있어서, 니파 외피 단백질은 EpCAM, CD4 또는 CD8에 결합하도록 조작되는 것인 방법.
항목 77. 항목 43 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하고, 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리펩타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 것인 방법.
항목 78. 다중특이적 항체 및 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 생체내 면역 세포를 형질도입하는 데 사용하기 위한 병합 요법.
항목 79. 다중특이적 항체 및 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 약학적 조성물.
항목 80. 1) 다중특이적 항체 및 2) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 키트.
항목 81. 1) 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 2) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 키트.
항목 82. 항목 80 또는 81에 있어서,
a) 필요로 하는 대상에서 면역 세포를 형질도입하는 단계; 및/또는
b) 필요로 하는 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 단계에 사용하기 위한 키트.
항목 83. 다음 단계를 포함하여 필요로 하는 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
a) 대상에서 면역 세포를 활성화하기 위해 다중특이적 항체를 투여하는 단계; 및
b) 단계 a) 전, 후 및 이와 동시에 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 투여하는 단계.
항목 84. 항목 83에 있어서, 방법은 면역 세포를 형질도입하는 것인 방법.
항목 85. 항목 83 또는 84에 있어서, 질환 또는 장애는 암인 방법.
항목 86. 항목 83 또는 84에 있어서, 질환 또는 장애는 혈액 악성종양인 방법.
항목 87. 항목 86에 있어서, 혈액 악성종양은 B 세포 림프종인 방법.
항목 88. 항목 83 내지 항목 87 중 어느 하나에 있어서, 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 더 빠르게 질환 또는 장애를 치료하는 것인 방법.
항목 89. 항목 83 내지 항목 88 중 어느 하나에 있어서, 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 질환 또는 장애의 더 나은 치료 결과를 초래하는 것인 방법.
항목 90. 항목 83 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하고, 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리펩타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 것인 방법.
항목 91. 항목 87 또는 90에 있어서, 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 대상에서 악성 B 세포의 더 빠른 고갈을 초래하는 것인 방법.
항목 92. 항목 87 또는 90-91 중 어느 하나에 있어서, 방법은 다중특이적 항체를 단독 및/또는 벡터 단독으로 투여하는 것보다 대상에서 더 적은 수의 잔류 악성 B 세포 및/또는 더 낮은 B 세포 림프종의 재발률을 초래하는 것인 방법.
추가 번호가 매겨진 실시태양 - 섹션 B
본 발명의 추가로 번호가 매겨진 실시태양의 다른 세트는 다음 항목으로서 제공된다:
항목 1. 치료 방법에 사용하기 위한 벡터로서, 벡터는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고; 상기 방법은:
(a) 다중특이적 항체를 투여하여 대상의 면역 세포를 보다 형질도입 가능하게 하는 단계; 및
(b) 면역 세포를 형질도입하기 위해 대상에게 벡터를 투여하는 단계로서, 형질도입은 세포로의 폴리뉴클레오타이드의 전달을 포함한다.
항목 2. 치료 방법에 사용하기 위한 다중특이적 항체로서, 여기서
방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 다중특이적 항체를 투여하여 대상의 면역 세포를 보다 형질도입 가능하게 하는 단계; 및
(b) 면역 세포를 형질도입하기 위해 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 대상체에게 투여하는 단계로서, 형질도입은 폴리뉴클레오타이드를 세포로 전달하는 것을 포함한다.
항목 3. 치료 방법에 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드로서, 여기서
방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 다중특이적 항체를 투여하여 대상의 면역 세포를 보다 형질도입 가능하게 하는 단계; 및
(b) 면역 세포를 형질도입하기 위해 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 대상에게 투여하는 단계로서, 형질도입은 폴리뉴클레오타이드를 세포로 전달하는 것을 포함한다.
항목 4. 항목 1에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드로서, 여기서 면역 세포는 T 세포이다.
항목 5. 항목 1 또는 항목 4에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 또는 항목 4에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3 또는 항목 4에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드로서, 여기서 다중특이적 항체는 면역 세포를 활성화하고; 선택적으로 활성화는 CD71 발현의 증가로 이어진다.
항목 6. 항목 1 및 4-5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 여기서 다중특이적 항체는 비히클 대조군의 투여와 비교하여 면역 세포의 활성화를 증가시키고; 선택적으로 활성화는 CD71 발현의 증가로 이어진다.
항목 7. 항목 1 및 4-6 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-6 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-6 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 여기서 다중특이적 항체는:
(i) 대상의 림프절에서 면역 세포의 수를 증가시키고; 및/또는
(ii) 벡터 단독 투여와 비교하여 면역 세포의 형질도입을 증가시키고; 및/또는
(iii) 벡터에 의한 면역 세포의 생체내 형질도입을 향상시키고; 및/또는
(iv) 벡터의 유효 농도(EC50)를 감소시킨다.
항목 8. 항목 1 및 4-7 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-7 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-7 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 여기서 상기 방법은 다중특이적 항체를 투여하지 않고 더 높은 농도의 벡터를 투여하는 것을 포함하는 방법과 동일한 수준의 면역 세포의 형질도입을 달성한다.
항목 9. 항목 1 및 4-8 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-8 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-8 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 여기서 단계 a) 및/또는 단계 b)는 다음을 포함한다:
(i) 피하 투여; 또는
(ii) 림프내 투여; 또는
(iii) 정맥내 투여; 선택적으로 단계 a) 및 단계 b) 모두 정맥내 투여를 포함한다.
항목 10. 항목 1 및 4-9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 여기서 다중특이적 항체는 약 0.001mg/kg 내지 약 1mg/kg의 용량으로 투여된다.
항목 11. 항목 1 및 4-10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 여기서, 단계 b)는 단계 a) 전, 후에 및/또는 동시에 발생한다.
항목 12. 항목 1 및 4-11 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-11 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-11 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드 , 여기서 상기 방법은 암의 치료를 위한 것인 방법.
항목 13. 항목 1 및 4-12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 여기서 방법은 혈액 악성종양의 치료를 위한 것이고; 선택적으로 혈액 악성종양은 B 세포 림프종이다.
항목 14. 항목 1 및 4-13 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-13 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-13 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 여기서 상기 방법은 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이고,
여기서 상기 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 더 빠르게 질환 또는 장애를 치료하고; 또는
상기 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 질환 또는 장애의 더 나은 치료 결과를 가져온다.
항목 15. 항목 13에 따라 사용하기 위한 벡터, 다중특이적 항체, 또는 폴리뉴클레오타이드, 여기서 상기 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 대상에서 악성 B 세포의 더 빠른 고갈을 초래한다.
항목 16. 항목 13 또는 항목 15에 따라 사용하기 위한 벡터, 다중특이적 항체, 또는 폴리뉴클레오타이드, 상기 이 방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 대상에서 더 적은 수의 잔류 악성 B 세포 및/또는 더 낮은 B 세포 림프종의 재발률을 초래한다.
항목 17. 항목 1 및 4-16 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2 및 4-16 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 또는 항목 3-16 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 여기서 다중특이적 항체는 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드로서 투여된다.
항목 18. 다중특이적 항체 및 벡터를 포함하는 약학적 조성물.
항목 19. 1) 다중특이적 항체 및 2) 벡터를 포함하는 키트.
항목 20. 1) 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 2) 벡터를 포함하는 키트.
항목 21. 항목 17에 따라 사용하기 위한 벡터, 다중특이적 항체, 또는 폴리뉴클레오타이드, 또는 항목 20에 따른 키트, 여기서 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 RNA이다.
항목 22. 항목 1, 4-17, 및 21 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2, 4-17 및 21 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 항목 3-17 및 21의 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 항목 18에 따른 약학적 조성물, 또는 항목 19-21 중 어느 하나에 따른 키트, 여기서 벡터는 바이러스 벡터이고; 선택적으로 렌티바이러스 벡터이다.
항목 23. 항목 1, 4-17, 및 21-22 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2, 4-17 및 21-22 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 항목 3-17 및 21-22 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 항목 18 또는 22에 따른 약학적 조성물, 또는 항목 19-22 중 어느 하나에 따른 키트, 여기서 다중특이적 항체는 T-세포 항원-특이적 항체를 포함한다. 결합 도메인; 선택적으로 T-세포 항원은 CD3, CD4, CD8, 또는 TCR이다.
항목 24. 항목 1, 4-17, 및 21-23 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2, 4-17 및 21-23 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 항목 3-17 및 21-23 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 항목 18 및 22-23 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물, 또는 항목 19-23 중 어느 하나에 따른 키트, 여기서 다중특이적 항체는 제 2 항원-특이적 결합 도멘인을 포함하며; 선택적으로 여기서:
(i) 제 2 항원은 CD19이고; 또는
(ii) 제 2 항원은 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, 또는 MCSP이고; 또는
(iii) 제 2 항원은 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, MCSP, CD22, CD79a, CD79b 또는 sIgM입니다.
(iv) 제 2 항원은 CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, CDE 또는 PSMA이고; 또는
(v) 제 2 항원은 림프절 항원이고; 또는
(vi) 제 2 항원은 골수 세포 또는 수지상 세포 항원이고; 선택적으로 CD33, DC-SIGN, CD11b, CD11c 또는 CD18이다.
항목 25. 항목 1, 4-17, 및 21-24 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2, 4-17 및 21-24 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 항목 3-17 및 21-24 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 18 및 22-24 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물 또는 항목 19-24 중 어느 하나에 따른 키트, 여기서 다중특이적 항체는 이중특이적 항체. 또는 삼중특이적 항체이고; 선택적으로 이중특이성 항체는 이중특이성 T-세포 인게이저(BiTE)이고; 선택적으로 BiTE는 CD19 x CD3 BiTE이고; 선택적으로 CD19 x CD3 BiTE는 블리나투모맙이다.
항목 26. 항목 1, 4-17, 및 21-25 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2, 4-17 및 21-25 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 항목 3-17 및 21-25 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 항목 18 및 22-25 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물, 또는 항목 19-25 중 어느 하나에 따른 키트, 여기서 폴리뉴클레오타이드는 세포는 적어도 하나의 치료용 폴리펩타이드를 암호화한다.
항목 27. 항목 26에 따라 사용하기 위한 벡터, 다중특이적 항체, 또는 폴리뉴클레오타이드, 또는 항목 26에 따른 약학적 조성물 또는 키트, 여기서 적어도 하나의 치료용 폴리펩타이드는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체를 포함하고; 선택적으로 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체는 암 또는 혈액 악성종양과 관련된 항원을 표적으로 한다.
항목 28. 항목 27에 따라 사용하기 위한 벡터, 다중특이적 항체, 또는 폴리뉴클레오타이드, 또는 항목 27에 따른 약학적 조성물, 여기서 키메라 항원 수용체가 항-CD19 키메라 항원 수용체이다.
항목 29. 항목 26에 따라 사용하기 위한 벡터, 다중특이적 항체, 또는 폴리뉴클레오타이드, 또는 항목 26에 따른 약학적 조성물 또는 키트, 여기서 적어도 하나의 치료 폴리펩타이드는 사이토카인 수용체; 선택적으로 사이토카인 수용체는 약물-유도성 사이토카인 수용체이다.
항목 30. 항목 1, 4-17, 및 21-29 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2, 4-17 및 21-29 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 항목 3-17 및 21-29 중 어느 하나에 따라 사용하기 폴리뉴클레오타이드, 항목 18 및 22-29 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물, 또는 항목 19-29 중 어느 하나에 따른 키트, 여기서 벡터는 하나 이상의 이식유전자를 포함하고; 선택적으로 하나 이상의 이식유전자는 TGFβ 우성 음성 수용체를 코딩하는 이식유전자를 포함한다.
항목 31. 항목 1, 4-17, 및 21-30 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2, 4-17 및 21-30 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 항목 3-17 및 21-30 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 항목 18 및 22-30 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물, 또는 항목 19-30 중 어느 하나에 따른 키트, 여기서 벡터는 표적 숙주 세포 상의 리간드에 결합하는 하나 이상의 세포 표면 수용체, 이종 바이러스 외피 당단백질, 융합 당단백질, T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자, CD19에 대한 리간드 또는 이의 기능적 단편, 사이토카인 또는 사이토카인 기반 형질도입 인핸서, 및/또는 렌티바이러스 벡터의 표면에 노출되고/거나 표면에 접합된 유사분열 도메인 및/또는 사이토카인 기반 도메인을 포함하는 막관통 단백질을 포함하며; 선택적으로 하나 이상의 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자는 하나 이상의 T-세포 리간드를 포함한다.
항목 32. 항목 1, 4-17, 및 21-31 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2, 4-17 및 21-31 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 항목 3-17 및 21-31 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 항목 18 및 22-31 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물, 또는 항목 19-31 중 어느 하나에 따른 키트, 여기서 벡터는 렌티바이러스 벡터이고, 렌티바이러스 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질 및/또는 니파 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화되고; 선택적으로 니파 외피 단백질은 EpCAM, CD4, 또는 CD8에 결합하도록 조작된다.
항목 33. 항목 1, 4-17, 및 21-32 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 벡터, 항목 2, 4-17 및 21-32 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 다중특이적 항체, 항목 3-17 및 21-32 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드, 항목 18 및 22-32 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물, 또는 항목 19-32 중 어느 하나에 따른 키트, 여기서 다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하고, 여기서 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 유사형화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함한다.
항목 34. 치료 방법에 사용하기 위한 항목 19-33 중 어느 하나에 따른 키트.
실시예
실시예 1: 블리노투모맙은 렌티바이러스 벡터에 의한 T 세포의 형질도입을 향상시킨다
이 실시예는 림프절에서 T 세포를 활성화하여 표면 조작된 렌티바이러스 벡터에 의한 형질도입을 증가시키기 위한 피하, 림프내 또는 종양내 주사된 CD19 x CD3 이중특이적 항체(블리나투모맙)의 사용에 관한 것이다.
렌티바이러스 벡터
비보벡
렌티바이러스 벡터(VivoVec)는 수정된 3세대 패키징 시스템을 사용하여 생성되었다. 렌티바이러스 입자를 생성하기 위해, 2A-연결된 폴리시스트론 발현 구조체(CD86-2A-항-CD3scFv-2A-CD137L-2A-COCVG)을 암호화하는 외피 플라스미드를 5' 및 3' 긴 말단 반복부가 플랭킹된 구성적 CMV 프로모터 또는 MND 프로모터에 작동 가능하게 연결된 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 전달 플라스미드; 및 각각 gag 및 pol 및 rev 유전자를 암호화하는 2개의 패키징 플라스미드를 사용하여 293개 세포에 공동-형질감염시켰다.
외피 플라스미드에서 CD86, 막관통 융합된 항-CD3 단일 사슬 가변 단편인 CD137L과 코칼 바이러스(COCVG)의 G 단백질의 발현은 CD3 발현 세포(항-CD3)에 특이적이도록 조작되고; T 세포(CD86 및 CD137L)를 자극하고; 및 T 세포를 형질도입하기 위한(코칼 G 단백질을 사용한 유사형 분석) 렌티바이러스 벡터 표면을 생성한다. 렌티바이러스 벡터의 게놈은 전달 플라스미드의 Pol 단백질에 의해 전사된 RNA이다. Gag는 RNA 게놈과 함께 G 단백질, Gag 및 Rev 단백질의 바이러스 패키징을 매개한다.
VSV 입자
렌티바이러스 벡터(VSV 입자)는 수정된 3세대 패키징 시스템을 사용하여 생성되었다. 렌티바이러스 입자를 생성하기 위해, 수포성 구내염 바이러스(VSV)의 G 단백질을 암호화하는 외피 플라스미드를 5' 및 3' 긴 말단 반복부가 플랭킹된 구성적 CMV 프로모터 또는 MND 프로모터에 작동 가능하게 연결된 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 전달 플라스미드; 및 각각 gag 및 pol 및 rev 유전자를 암호화하는 2개의 패키징 플라스미드를 사용하여 293개 세포에 공동-형질감염시켰다.
외피 플라스미드로부터 VSV 바이러스(VSVG)의 G 단백질의 발현은 VSV G 단백질로 슈도타입화된 렌티바이러스 벡터를 생성한다. 렌티바이러스 벡터의 게놈은 전달 플라스미드의 Pol 단백질에 의해 전사된 RNA이다. Gag는 RNA 게놈과 함께 G 단백질, Gag 및 Rev 단백질의 바이러스 패키징을 매개한다.
다중특이적(이중특이적) 항체
블리나투모맙은 CD19를 발현하는 혈액 악성종양인 B 세포 전구체 급성 림프모구성 백혈병(ALL)을 치료하기 위해 임상적으로 승인된 "BiTE" 클래스의 이중특이성 항체이다. 블리나투모맙의 치료적 작용 메커니즘은 T 세포가 종양 B 세포를 죽이도록 유도하는 T 세포와 종양 B 세포 사이의 "면역 시냅스" 생성을 포함한다. 여기서 블리나투모맙의 생화학적 활성은 대체 목적 - T 세포를 렌티바이러스 형질도입에 취약하게 만들기 위해 생체내에서 정상 B 세포가 T 세포와 결합하도록 하기 위해 환자(혈액 악성 종양이 있거나 없는)에의 투여에 적용된다.
시험관내 형질도입 증가의 입증
정제된 인간 1차 T 세포를 해동하고 3mL의 배양 배지(RPMI-1640 + 10% 소 태아 혈청)에 재현탁시켰다. T 세포는 단독으로 또는 B 세포와 50:50 비율로 사용되었다. 시험된 처리는 다음과 같다: 비히클 대조군; 블리나투모맙 단독; 블리나투모맙 플러스 렌티바이러스 입자(VivoVec); 대조군 VSV 유사형 렌티바이러스 입자; 및 블리나투모맙 + 대조군 VSV 유사형 렌티바이러스 입자.
배양 개시 3일 후, 세포를 수집하고 T-세포 활성화 표면 마커 CD25(도 2a 및 2b)의 발현 및 벡터-전달된 항-CD19 키메라 항원 수용체의 발현에 대해 유세포 분석에 의해 분석하였다(도 3a 및 도 3b). 블리나투모맙("Blina")은 CD25+ 활성화된 T 세포의 농도를 약 7-17%에서 약 87-92%로 증가시켰다(도 2a). 효과는 B 세포가 없으면 블리나투모맙으로 처리되지 않은 샘플과 비교하여 블리나투모맙으로 처리된 샘플에서 활성화의 증가가 관찰되지 않았기 때문에 배양물 중 B 세포의 존재에 의존적이었다(도 2b). 블리나투모맙("Blina")은 비보벡 벡터에 의해 형질도입된 T 세포의 백분율을 약 12%에서 약 41%로 증가시켰다; 또한 VSV 입자("VSVG")에 의한 형질도입을 약 4%에서 약 24%로 증가시켰다(도 3a). 효과는 B 세포 없이 비보벡은 T 세포의 약 10-11%를 형질도입하고 VSV 입자는 T 세포의 약 4%를 형질도입한 것과 같이 배양물 중 B 세포의 존재에 의존하였다(도 3b).
50:50 B:T 세포 샘플에서, 배양물에서 T 세포에 대한 B 세포의 비율을 평가하였다. B 세포 확장은 약 80:20의 최종 비율을 초래하였다. 비율은 모든 테스트 처리에 대해 유사하며, 블리나투모맙이 빠른 B 세포 사멸을 초래하지 않는 농도에서 T 세포 활성화에 사용될 수 있음을 입증한다(도 4).
생체내 형질도입 증가의 입증
대상(마우스, 영장류 또는 인간)은 비보벡과 같은 렌티바이러스 벡터 이전 또는 이와 동시에 준임상 용량(인간의 경우 1일째에 단일 주사에서 약 1mg 내지 약 10mg)으로 블리나투모맙을 투여받는다. 림프절 생검은 이식유전자(예를 들어, 항-CD19 키메라 항원 수용체)의 발현에 대해 분석되는 T 세포를 분리하는 데 사용된다. B 세포 악성 종양이 있는 대상은 블리나투모맙과 조합된 비보벡으로 치료된다. B 세포 로드 및 종양 크기로 측정한 질환 진행 감소가 관찰된다.
실시예 2: 렌티바이러스 벡터에 의한 T 세포의 블리나투모맙 매개 생체내 형질도입
본 발명자들은 블리나투모맙을 생체 내에서 T 세포를 활성화하여 형질도입을 촉진하는 도구로 사용하여 CD34 인간화 NSG 마우스에서 항-CD19 CAR을 암호화하는 렌티바이러스 벡터에 의한 T 세포의 생체내 형질도입을 평가하였다. 이 연구에서 다루는 주요 질문은 1) 블리나투모맙이 CAR 생성을 촉진하는지, 2) CAR T 세포 생성에 필요한 블리나투모맙의 용량, 3) CAR+ 세포를 검출할 수 있고 B 세포 고갈과 상관 관계가 있는지 이었다.
연구 설계
바이러스 준비 및 QC 데이터
바이러스 페이로드: U4367EA110_5, pRRL-MND-인간-Frb-CD19_CAR-TGFΒdn-VTw. FRB 및 TGFβ 우성 음성 수용체(CD19CAR-TGFβ) 페이로드도 발현하는 항-CD19-CAR 페이로드를 운반하는 코칼-슈도타입화 렌티바이러스 입자는 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 프레드 허친슨(Fred Hutchinson)에서 제조되었다. Chromogenic Endotoxin Quant Kit(Cat#A39552S)로 측정한 내독소 활성은 2.1EU/mL이었다. Lonza MycoAlert Mycoplasma Detection 키트에 의해 결정된 바와 같이 배양은 마이코플라즈마에 대해 음성이었다.
동물 연구 프로토콜
동물 연구는 CD34+ 인간화 마우스(Jackson Laboratories)를 사용하여 Lumigenics LLC에서 수행하였다. CD34+ HSC 이식 후 18-26주에 HuNSG 마우스를 연구 목적으로 사용하였다. 마우스는 도착 1주일 후에 적응하도록 하였다. 생착을 평가하기 위해 연구일 -2일에 혈액을 수집하였다. 그룹 간에 동등한 인간 T 세포 특성을 보장하기 위해 마우스를 연구 암에 분배하였다.
-2일에 시작하여 연구 기간 동안 매주 혈액을 EDTA 코팅된 튜브에 수집하였다. 채혈당 최소 70μL가 수집되었다. 샘플을 뒤집어서 혼합하고 콜드 팩에 담아 밤새 Umoja로 배송하였다. 체중은 연구 기간 동안 일주일에 두 번 측정되었다. 초기 체중의 20% 초과의 체중 감소를 보이는 동물은 안락사되고 "조건부 사망"으로 기록된다.
블리나투모맙 치료 암의 마우스를 연구 1일, 2일 및 4일에 정맥내(IV) 치료하였다. 연구 4일차에 적절한 암의 마우스를 IV 주사를 통해 렌티바이러스로 치료하였다.
52일째에 연구 완료 시, 혈액, 비장의 작은 부분 및 대퇴골을 유세포 분석에 의한 분석을 위해 콜드 팩에 담아 우모자 바이오파마(Umoja Biopharma)로 운송하였다.
연구 종점은 1) 유세포 분석에 의한 CAR-T 세포 형질도입 및 확장, 2) 유세포 분석에 의한 CAR-T 세포 표현형, 3) B 세포 고갈 및 4) 독성, 생존을 포함한다.
아래의 표 2는 연구 일정을 요약한 것이다.
그룹 | n |
블리나투모맙
(Day 1, 2, 4) |
블리나투모맙 부피 | 렌티-바이러스(4일 오후 IV) | 렌티바이러스 부피 | 라지 세포 | 샘플 수집 |
1 (렌티 단독) | 4 | N/A | 5ml/kg | 25 백만 TU | 200μL | 2.0E5 Day 24 5.0E5 Day 39 |
Day -2, 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47, 52 |
2a (낮은 블린) | 3 | 0.004 mg/kg IV |
5ml/kg | N/A | N/A | 2.0E5 Day 24 5.0E5 Day 39 |
Day -2, 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47, 52 |
2b (높은 블린) | 3 | 0.04 mg/kg IV | 5ml/kg | N/A | N/A | 2.0E5 Day 24 5.0E5 Day 39 |
Day -2, 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47, 52 |
3 (낮은 블린 및 렌티) | 5 | 0.004 mg/kg IV | 5ml/kg | 25 million TU | 200μL | 2.0E5 Day 24 5.0E5 Day 39 |
Day -2, 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47, 52 |
4 (높은 블린 및 렌티) | 5 | 0.04 mg/kg IV | 5ml/kg | 25 million TU | 200μL | 2.0E5 Day 24 5.0E5 Day 39 |
Day -2, 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47, 52 |
결과
유세포분석 패널의 검증: 본 발명자들은 배양(도 5a) 및 인간화된 마우스(도 5b)에서 생성 및 유지된 항 CD19CAR-TGFβ T 세포에 대해 유세포분석 패널을 검증하였다. 생체외에서 생성된 CAR T 세포는 각 샘플 수집일에 양성 대조군으로 사용되었다. 도 5a에서, 생체외 제조된 CAR-TGFβ T 세포를 사용하여 TGFβ 이중 음성 수용체의 검출을 통한 CAR T 세포 검출을 검증하였다. 모든 개체군은 파편 제외/싱글렛/라이브/인간 CD45가 게이트 오프된다. CAR T 세포는 CD3+ 및 FITC+로 정의되었다. 비 CAR T 세포는 CD3+ 및 FITC-로 정의되었다. TGFβ 이중 음성 수용체에 대한 양성 염색을 정의하기 위해 음성 대조군으로 비 CAR T 세포 집단을 사용하였다. 도 5b는 CD4+ 또는 CD8+이고 CD25 또는 CD71 활성화 마커를 발현하는 CD3+ T 세포를 확인하기 위한 게이팅 방식을 보여준다.
블리나투모맙 투여는 CD4 및 CD8 T 세포 둘 다에서 주사 후 5일째에 CD71 발현에 의해 측정된 바와 같이 도 6에 도시된 바와 같이 T 세포를 활성화시켰다("+"는 "낮은 블린" 그룹을 나타내고 "++"는 "높은 블린" 그룹을 나타내고; "**", "***" 및 "****"는 각각 <0.01, <0.001, <0.0001의 p 값을 나타낸다). CD25는 흐름 패널에 포함되었지만 모든 시점에서 모든 그룹에서 CD25의 매우 낮은 발현이 관찰되었기 때문에 생체 내 활성화 마커로 사용되지 않았다.
본 발명자들은 또한 CD19CAR-TGFβ 코칼 렌티바이러스 처리의 유무에 관계없이 0.004 mg/kg 블리나투모맙(낮은 블린), 0.04 mg/kg(높은 블린)으로 처리된 마우스에서 순환하는 B 세포를 측정하였다(도 7). 블리나투모맙 단독 처리 그룹은 5일째에 즉각적인 B 세포 고갈을 나타내었지만 B 세포의 수는 이후에 증가하였다. 한편, CD19CAR-TGFβ 코칼 렌티바이러스 치료는 블라나투모맙 투여와 상관없이 B 세포 고갈을 심각하고 연장시켰다. 렌티바이러스만 처리한 연구 암의 마우스는 12일째부터 B 세포가 고갈된 반면, 렌티바이러스 + 블리나투모맙 처리된 연구 암의 마우스는 5일째에 B 세포 고갈이 시작되었다. 렌티바이러스 처리된 암의 모든 마우스는 연구 12-52일 동안 순환 B 세포가 거의 없거나 전혀 없었다(도 7). 본 발명자들은 블라나투모맙 단독 암을 음성 게이팅 대조군으로 사용하여 연구 기간 동안 유의미한 CAR T 세포 집단을 관찰하지 못하였다(도 8).
연구 52일째에 렌티바이러스 처리된 마우스의 골수 및 비장에서 완전한 B 세포 박멸이 관찰되었다(도 9). 빠른 B 세포 고갈로 인해, 일시적인 CAR+ 집단이 감지 임계값 미만의 수준으로 존재한다고 추측하였다.
요약하면, CD19CAR-TGFβ 페이로드와 함께 코칼-외피 렌티바이러스의 정맥내 투여는 CD34 인간화 마우스에서 깊고 연장된 B 세포 고갈을 유도하기에 충분했다. 블리나투모맙 투여는 B 세포 고갈을 가속화하였다. 연구 종료 시, 렌티바이러스 처리된 암의 비장 또는 골수에서 B 세포가 검출되지 않았다. 대조적으로, 두 가지 투여 수준의 블리나투모맙으로 처리되었지만 렌티바이러스는 처리하지 않은 마우스는 일시적인 고갈 후에 순환하는 B 세포 집단을 회복하고 골수 및 비장에서 쉽게 검출가능한 B 세포 집단을 가졌다(도 9). 이들 결과는 생체내 항 CD19 CAR T 세포 생성의 예측된 활성과 일치한다.
실시예 3: 블리나투모맙과 렌티바이러스 벡터의 공동 투여
이 실시예는 CD19 x CD3 이중특이성 항체(블리나투모맙) 및 항-CD19 CAR을 암호화하는 이식유전자를 포함하는 표면 조작된 렌티바이러스 벡터의 공동-투여에 관한 것이다.
CD34+ 인간화 마우스는 블리나투모맙 및 렌티바이러스 벡터와 함께 투여된다. 상응하는 대조군에서, 마우스에 블리나투모맙 단독, 렌티바이러스 벡터 단독 또는 모의 용액을 투여하였다. 투여는 피하, 림프내 및/또는 종양내로 수행될 수 있다. 혈액 및 조직 샘플(예를 들어, 간, 폐, 비장, 골수)은 다음 인자의 분석을 위해 수집된다: 1) 유세포 분석에 의해 분석된 CAR-T 세포 형질도입 및 확장, 2) 유세포 분석에 의해 분석된 CAR-T 세포 표현형, 3) B 세포의 수, 및 4) 독성, 생존. 공동 투여 그룹의 결과를 대조군과 비교한다.
Claims (92)
- 다음 단계를 포함하여 필요로 하는 대상에서 면역 세포를 형질도입하는 방법으로서,
a) 대상의 면역 세포가 보다 형질도입 가능하도록 다중특이적 항체를 투여하는 단계; 및
b) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 투여하는 단계;
여기서 상기 방법은 면역 세포를 형질도입하는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
면역 세포는 T 세포인 방법. - 제 1 항에 있어서,
벡터는 렌티바이러스 벡터인 방법. - 제 2 항에 있어서,
다중특이적 항체는 T-세포 항원-특이적 결합 도메인을 포함하는 것인 방법. - 제 4 항에 있어서,
T-세포 항원은 CD3, CD4, CD8, 또는 TCR인 방법. - 제 4 항에 있어서,
다중특이적 항체는 제 2 항원-특이적 결합 도메인을 포함하는 것인 방법. - 제 6 항에 있어서,
제 2 항원은 CD19인 방법. - 제 6 항에 있어서,
제 2 항원은 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, 또는 MCSP인 방법. - 제 6 항에 있어서,
제 2 항원은 CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, CDE, 또는 PSMA인 방법. - 제 6 항에 있어서,
제 2 항원은 골수 세포 또는 수지상 세포 항원인 방법. - 제 10 항에 있어서,
제 2 항원은 CD33, DC-SIGN, CD11b, CD11c, 또는 CD18인 방법. - 제 1 항에 있어서,
다중특이적 항체는 이중특이적 항체인 방법. - 제 12 항에 있어서,
이중특이적 항체는 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE)인 방법. - 제 13 항에 있어서,
BiTE는 CD19 x CD3 BiTE인 방법. - 제 14 항에 있어서,
CD19 x CD3 BiTE는 블리나투모맙인 방법. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
다중특이적 항체는 면역 세포를 활성화시키는 것인 방법. - 제 16 항에 있어서,
다중특이적 항체는 비히클 대조군의 투여와 비교하여 면역 세포의 활성화를 증가시키는 것인 방법. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
다중특이적 항체는 대상의 림프절에서 면역 세포의 수를 증가시키는 것인 방법. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
다중특이적 항체는 바이러스 벡터 단독의 투여와 비교하여 면역 세포의 형질도입을 증가시키는 것인 방법. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
다중특이적 항체는 바이러스 벡터에 의한 면역 세포의 생체내 형질도입을 향상시키는 것인 방법. - 제 20 항에 있어서,
다중특이적 항체는 바이러스 벡터의 유효 농도(EC50)를 감소시키는 것인 방법. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
방법은 다중특이적 항체를 투여하지 않고 더 높은 농도의 바이러스 벡터를 투여하는 것을 포함하는 방법과 동일한 수준의 면역 세포의 형질도입을 달성하는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
단계 a) 및/또는 단계 b)는 피하 투여를 포함하는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
단계 a) 및/또는 단계 b)는 림프내 투여를 포함하는 것인 방법. - 제 2 항에 있어서,
벡터는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 바이러스 벡터인 방법. - 제 25 항에 있어서,
키메라 항원 수용체는 항-CD19 키메라 항원 수용체인 방법. - 제 2 항에 있어서,
벡터는 사이토카인 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 바이러스 벡터인 방법. - 제 27 항에 있어서,
사이토카인 수용체는 약물-유도성 사이토카인 수용체인 방법. - 제 25 항에 있어서,
벡터는 하나 이상의 이식유전자를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 29 항에 있어서,
바이러스 벡터는 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 것인 방법. - 제 3 항에 있어서,
렌티바이러스 벡터는 표적 숙주 세포 상의 리간드에 결합하는 하나 이상의 세포 표면 수용체, 이종 바이러스 외피 당단백질, 융합 당단백질, T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자, CD19에 대한 리간드 또는 이의 기능적 단편, 사이토카인 또는 사이토카인 기반 형질도입 인핸서, 및/또는 렌티바이러스 벡터의 표면에 노출되고/거나 표면에 접합된 유사분열 도메인 및/또는 사이토카인 기반 도메인을 포함하는 막관통 단백질을 포함하는 것인 방법. - 제 31 항에 있어서,
하나 이상의 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자는 하나 이상의 T-세포 리간드를 포함하는 것인 방법. - 제 31 항에 있어서,
렌티바이러스 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 것인 방법. - 제 31 항에 있어서,
렌티바이러스 벡터는 니파 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 것인 방법. - 제 34 항에 있어서,
니파 외피 단백질은 EpCAM, CD4 또는 CD8에 결합하도록 조작되는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
단계 a) 또는 단계 b)는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법. - 제 36 항에 있어서,
단계 a) 및 단계 b) 모두 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법. - 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서,
다중특이적 항체는 약 0.001mg/kg 내지 약 1mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하고, 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 것인 방법. - 다음 단계를 포함하여 필요로 하는 대상에서 면역 세포를 형질도입하는 방법으로서,
a) 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 투여하여 대상에서 면역 세포를 활성화시키는 단계; 및
b) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 투여하는 단계;
여기서 상기 방법은 면역 세포를 형질도입하는 것인 방법. - 제 40 항에 있어서,
다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 RNA인 방법. - 제 40 항에 있어서,
면역 세포는 T 세포인 방법. - 제 40 항에 있어서,
벡터는 렌티바이러스 벡터인 방법. - 제 42 항에 있어서,
다중특이적 항체는 T-세포 항원-특이적 결합 도메인을 포함하는 것인 방법. - 제 44 항에 있어서,
T-세포 항원은 CD3, CD4, CD8, 또는 TCR인 방법. - 제 44 항에 있어서,
다중특이적 항체는 제 2 항원-특이적 결합 도메인을 포함하는 것인 방법. - 제 46 항에 있어서,
제 2 항원은 CD19인 방법. - 제 46 항에 있어서,
제 2 항원은 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2, MCSP, CD22, CD79a, CD79b, 또는 sIgM인 방법. - 제 46 항에 있어서,
제 2 항원은 CD19, EpCAM, CD20, CD123, BCMA, B7-H3, CDE, 또는 PSMA인 방법. - 제 46 항에 있어서,
제 2 항원은 림프절 항원인 방법. - 제 40 항에 있어서,
다중특이적 항체는 삼중특이적 항체인 방법. - 제 40 항에 있어서,
다중특이적 항체는 이중특이적 항체인 방법. - 제 52 항에 있어서,
이중특이적 항체는 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE)인 방법. - 제 53 항에 있어서,
BiTE는 CD19 x CD3 BiTE인 방법. - 제 54 항에 있어서,
CD19 x CD3 BiTE는 블리나투모맙인 방법. - 제 40 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
다중특이적 항체는 면역 세포를 활성화시키는 것인 방법. - 제 40 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
다중특이적 항체는 비히클 대조군의 투여와 비교하여 면역 세포의 활성화를 증가시키는 것인 방법. - 제 40 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
다중특이적 항체는 대상의 림프절에서 면역 세포의 수를 증가시키는 것인 방법. - 제 40 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
다중특이적 항체는 바이러스 벡터 단독의 투여와 비교하여 면역 세포의 형질도입을 증가시키는 것인 방법. - 제 40 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
다중특이적 항체는 바이러스 벡터에 의한 면역 세포의 생체내 형질도입을 향상시키는 것인 방법. - 제 60 항에 있어서,
다중특이적 항체는 바이러스 벡터의 유효 농도(EC50)를 감소시키는 것인 방법. - 제 60 항에 있어서,
방법은 다중특이적 항체를 투여하지 않고 더 높은 농도의 바이러스 벡터를 투여하는 것을 포함하는 방법과 동일한 수준의 면역 세포의 형질도입을 달성하는 것인 방법. - 제 40 항에 있어서,
단계 a) 및/또는 단계 b)는 피하 투여를 포함하는 것인 방법. - 제 40 항에 있어서,
단계 a) 및/또는 단계 b)는 림프내 투여를 포함하는 것인 방법. - 제 40 항에 있어서,
단계 a) 및/또는 단계 b)는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법. - 제 40 항에 있어서,
바이러스 벡터는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인 방법. - 제 66 항에 있어서,
키메라 항원 수용체는 항-CD19 키메라 항원 수용체인 방법. - 제 40 항에 있어서,
바이러스 벡터는 사이토카인 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인 방법. - 제 68 항에 있어서,
사이토카인 수용체는 약물-유도성 사이토카인 수용체인 방법. - 제 43 항에 있어서,
렌티바이러스 벡터는 표적 숙주 세포 상의 리간드에 결합하는 하나 이상의 세포 표면 수용체, 이종 바이러스 외피 당단백질, 융합 당단백질, T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자, CD19에 대한 리간드 또는 이의 기능적 단편, 사이토카인 또는 사이토카인 기반 형질도입 인핸서, 및/또는 렌티바이러스 벡터의 표면에 노출되고/거나 표면에 접합된 유사분열 도메인 및/또는 사이토카인 기반 도메인을 포함하는 막관통 단백질을 포함하는 것인 방법. - 제 40 항에 있어서,
하나 이상의 T-세포 활성화 또는 공동-자극 분자는 하나 이상의 T-세포 리간드를 포함하는 것인 방법. - 제 40 항에 있어서,
벡터는 하나 이상의 이식유전자를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 72 항에 있어서,
바이러스 벡터는 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 방법. - 제 43 항에 있어서,
렌티바이러스 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 것인 방법. - 제 43 항에 있어서,
렌티바이러스 벡터는 니파 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 것인 방법. - 제 75 항에 있어서,
니파 외피 단백질은 EpCAM, CD4 또는 CD8에 결합하도록 조작되는 것인 방법. - 제 43 항에 있어서,
다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하고, 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리펩타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 것인 방법. - 다중특이적 항체 및 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 생체내 면역 세포를 형질도입하는 데 사용하기 위한 병합 요법.
- 다중특이적 항체 및 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 약학적 조성물.
- 1) 다중특이적 항체 및 2) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 키트.
- 1) 다중특이적 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 2) 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 포함하는 키트.
- 제 80 항 또는 제 81 항에 있어서,
a) 필요로 하는 대상에서 면역 세포를 형질도입하는 단계; 및/또는
b) 필요로 하는 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 단계에 사용하기 위한 키트. - 다음 단계를 포함하여 필요로 하는 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
a) 대상에서 면역 세포를 활성화하기 위해 다중특이적 항체를 투여하는 단계; 및
b) 단계 a) 전, 후 및 이와 동시에 벡터, 선택적으로 바이러스 벡터를 투여하는 단계. - 제 83 항에 있어서, 방법은 면역 세포를 형질도입하는 것인 방법.
- 제 83 항 또는 제 84 항에 있어서,
질환 또는 장애는 암인 방법. - 제 83 항 또는 제 84 항에 있어서,
질환 또는 장애는 혈액 악성종양인 방법. - 제 86 항에 있어서,
혈액 악성종양은 B 세포 림프종인 방법. - 제 85 항에 있어서,
방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 더 빠르게 질환 또는 장애를 치료하는 것인 방법. - 제 85 항에 있어서,
방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 질환 또는 장애의 더 나은 치료 결과를 초래하는 것인 방법. - 제 85 항에 있어서,
다중특이적 항체는 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합하고, 벡터는 코칼 바이러스 외피 단백질로 슈도타입화된 렌티바이러스 벡터이고, 벡터는 항-CD19 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리펩타이드 및 TGFβ 우성 음성 수용체를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 것인 방법. - 제 87 항에 있어서,
방법은 다중특이적 항체 단독 및/또는 벡터 단독 투여보다 대상에서 악성 B 세포의 더 빠른 고갈을 초래하는 것인 방법. - 제 87 항에 있어서,
방법은 다중특이적 항체를 단독 및/또는 벡터 단독으로 투여하는 것보다 대상에서 더 적은 수의 잔류 악성 B 세포 및/또는 더 낮은 B 세포 림프종의 재발률을 초래하는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202062968028P | 2020-01-30 | 2020-01-30 | |
US62/968,028 | 2020-01-30 | ||
PCT/US2021/015267 WO2021154839A1 (en) | 2020-01-30 | 2021-01-27 | Bispecific transduction enhancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20220144377A true KR20220144377A (ko) | 2022-10-26 |
Family
ID=74673365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227030104A KR20220144377A (ko) | 2020-01-30 | 2021-01-27 | 이중특이적 형질도입 촉진제 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230348624A1 (ko) |
EP (1) | EP4096707A1 (ko) |
JP (1) | JP2023512071A (ko) |
KR (1) | KR20220144377A (ko) |
CN (1) | CN115697388A (ko) |
AU (1) | AU2021213735A1 (ko) |
CA (1) | CA3165713A1 (ko) |
IL (1) | IL295129A (ko) |
WO (1) | WO2021154839A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7178355B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-11-25 | エンドサイト・インコーポレイテッド | Car t細胞療法のための組成物および方法 |
CA3089051A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Endocyte, Inc. | Methods of use for car t cells |
WO2024026319A2 (en) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | Vironexis Biotherapeutics Inc. | Adeno-associated virus vectors and methods of their use for reducing the risk of, treating, and preventing metastasis |
WO2024026505A2 (en) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Amit Patel | Disruption of telocyte activity |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4751180A (en) | 1985-03-28 | 1988-06-14 | Chiron Corporation | Expression using fused genes providing for protein product |
US4935233A (en) | 1985-12-02 | 1990-06-19 | G. D. Searle And Company | Covalently linked polypeptide cell modulators |
US4861719A (en) | 1986-04-25 | 1989-08-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | DNA constructs for retrovirus packaging cell lines |
ATE243754T1 (de) | 1987-05-21 | 2003-07-15 | Micromet Ag | Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung |
US5278056A (en) | 1988-02-05 | 1994-01-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Retroviral packaging cell lines and process of using same |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5670488A (en) | 1992-12-03 | 1997-09-23 | Genzyme Corporation | Adenovirus vector for gene therapy |
US5466468A (en) | 1990-04-03 | 1995-11-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
WO1993011236A1 (en) | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
WO1994019478A1 (en) | 1993-02-22 | 1994-09-01 | The Rockefeller University | Production of high titer helper-free retroviruses by transient transfection |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
FR2712812B1 (fr) | 1993-11-23 | 1996-02-09 | Centre Nat Rech Scient | Composition pour la production de produits thérapeutiques in vivo. |
IL116816A (en) | 1995-01-20 | 2003-05-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
IE80468B1 (en) | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
US6013516A (en) | 1995-10-06 | 2000-01-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells |
US6004797A (en) | 1995-11-09 | 1999-12-21 | Avigen, Inc. | Adenovirus helper-free recombinant AAV Virion production |
US5948893A (en) | 1996-01-17 | 1999-09-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody |
US5994136A (en) | 1997-12-12 | 1999-11-30 | Cell Genesys, Inc. | Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors |
KR100508289B1 (ko) | 1998-04-21 | 2005-08-17 | 마이크로메트 에이지 | Cd19×cd3 특이 폴리펩티드 및 그의 용도 |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
CA2406745C (en) | 2001-11-13 | 2006-01-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | A method of detecting and/or identifying adeno-associated virus (aav) sequences and isolating novel sequences identified thereby |
US20070015238A1 (en) | 2002-06-05 | 2007-01-18 | Snyder Richard O | Production of pseudotyped recombinant AAV virions |
JP5620626B2 (ja) | 2005-03-31 | 2014-11-05 | 中外製薬株式会社 | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
DE102005028778A1 (de) | 2005-06-22 | 2006-12-28 | SUNJÜT Deutschland GmbH | Mehrlagige Folie mit einer Barriere- und einer antistatischen Lage |
AR060070A1 (es) | 2006-03-24 | 2008-05-21 | Merck Patent Gmbh | Dominios proteicos heterodimericos obtenidos por ingenieria |
WO2007120542A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Aav capsid library and aav capsid proteins |
WO2007147901A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
AU2008343589A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Design and generation of human de novo pIX phage display libraries via fusion to pIX or pVII, vectors, antibodies and methods |
SG190572A1 (en) | 2008-04-29 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
ES2708124T3 (es) | 2009-04-27 | 2019-04-08 | Oncomed Pharm Inc | Procedimiento para preparar moléculas heteromultiméricas |
WO2011131746A2 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof |
US9527926B2 (en) | 2010-05-14 | 2016-12-27 | Rinat Neuroscience Corp. | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
EP2420253A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-22 | Leadartis, S.L. | Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain |
EP2635607B1 (en) | 2010-11-05 | 2019-09-04 | Zymeworks Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain |
SI2771364T1 (sl) | 2011-10-27 | 2019-10-30 | Genmab As | Produkcija heterodimernih proteinov |
JP6326371B2 (ja) | 2011-11-04 | 2018-05-16 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Fcドメインにおける変異を有する安定なヘテロ二量体抗体デザイン |
WO2013078316A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Recombinant adeno-associated virus delivery of alpha-sarcoglycan polynucleotides |
CA2859667C (en) | 2011-12-20 | 2022-05-24 | Medimmune, Llc | Modified polypeptides for bispecific antibody scaffolds |
EP3971286A3 (en) | 2012-03-26 | 2022-04-20 | The Regents of the University of California | Nipah virus envelope pseudotyped lentiviruses and methods of use |
CN114163530A (zh) | 2012-04-20 | 2022-03-11 | 美勒斯公司 | 用于产生免疫球蛋白样分子的方法和手段 |
JP6543626B2 (ja) | 2013-07-29 | 2019-07-10 | ブルーバード バイオ, インコーポレイテッド | 多部分シグナル伝達タンパク質およびその使用 |
US10781459B2 (en) | 2014-06-20 | 2020-09-22 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Methods of packaging multiple adeno-associated virus vectors |
GB201503500D0 (en) | 2015-03-02 | 2015-04-15 | Ucl Business Plc | Cell |
JP7108551B2 (ja) | 2016-03-19 | 2022-07-28 | エクスマ バイオテック コーポレイション | リンパ球に形質導入を行うための方法及び組成物、並びにその制御された増加 |
PL3519437T3 (pl) | 2016-09-30 | 2022-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciała dwuswoiste przeciwko p95HER2 |
US11753460B2 (en) | 2016-12-13 | 2023-09-12 | Seattle Children's Hospital | Methods of exogenous drug activation of chemical-induced signaling complexes expressed in engineered cells in vitro and in vivo |
EP3579870A4 (en) | 2017-02-07 | 2020-12-30 | Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) | PHOSPHOLIPID ETHER (PLE) T CAR-LYMPHOCYTE TUMOR (CTCT) TARGETING AGENTS |
CA3075376A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Wuxi Biologics Ireland Limited. | Bispecific cd3/cd19 polypeptide complexes |
US20200354477A1 (en) | 2018-02-06 | 2020-11-12 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Fluorescein-specific cars exhibiting optimal t cell function against fl-ple labelled tumors |
US20210147871A1 (en) | 2018-04-12 | 2021-05-20 | Umoja Biopharma, Inc. | Viral vectors and packaging cell lines |
-
2021
- 2021-01-27 KR KR1020227030104A patent/KR20220144377A/ko unknown
- 2021-01-27 CA CA3165713A patent/CA3165713A1/en active Pending
- 2021-01-27 WO PCT/US2021/015267 patent/WO2021154839A1/en unknown
- 2021-01-27 EP EP21707497.0A patent/EP4096707A1/en active Pending
- 2021-01-27 IL IL295129A patent/IL295129A/en unknown
- 2021-01-27 JP JP2022546393A patent/JP2023512071A/ja active Pending
- 2021-01-27 US US17/796,523 patent/US20230348624A1/en active Pending
- 2021-01-27 CN CN202180023572.XA patent/CN115697388A/zh active Pending
- 2021-01-27 AU AU2021213735A patent/AU2021213735A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021154839A1 (en) | 2021-08-05 |
AU2021213735A1 (en) | 2022-09-22 |
US20230348624A1 (en) | 2023-11-02 |
EP4096707A1 (en) | 2022-12-07 |
JP2023512071A (ja) | 2023-03-23 |
CN115697388A (zh) | 2023-02-03 |
CA3165713A1 (en) | 2021-08-05 |
IL295129A (en) | 2022-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2944607T3 (es) | Composiciones y métodos para la expresión selectiva de receptores quiméricos para el antígeno | |
US20230348624A1 (en) | Bispecific transduction enhancer | |
CN112203725A (zh) | Bcma嵌合抗原受体及其用途 | |
WO2020010235A1 (en) | Car t cells that target b-cell antigens | |
US11191784B2 (en) | Methods and composition for gene delivery using an engineered viral particle | |
CN114258430A (zh) | 使用融合蛋白进行tcr重编程的组合物和方法 | |
US20240141375A1 (en) | Lentivirus for generating cells expressing anti-cd19 chimeric antigen receptor | |
WO2021233317A1 (en) | Il-12 armored immune cell therapy and uses thereof | |
US20200129554A1 (en) | Chimeric antigen receptors with mutated cd28 costimulatory domains | |
JP2017503510A (ja) | 新規の、合成生物学に基づくadcc技術 | |
JP2020500903A (ja) | キメラクロロトキシン受容体 | |
WO2023215848A1 (en) | Viral particle with surface stimulating molecules | |
TW202321457A (zh) | 靶向cd4之病毒載體之用途 | |
US11384118B2 (en) | CAR-T cells targeting glioma stem cells for the treatment of glioblastoma multiforme | |
AU2022382988A1 (en) | Developing inducible cluster chimeric antigen receptor (ccar) constructs | |
WO2024097992A2 (en) | Particles displaying adhesion-molecule fusions | |
CA3209218A1 (en) | Bi-specific car t cells for b cell malignancies | |
CN116997565A (zh) | 用于产生表达抗cd19嵌合抗原受体的细胞的慢病毒 |