DE3815473A1 - Wirkstoff-system fuer den lipidaustausch mit zielstrukturen - Google Patents

Wirkstoff-system fuer den lipidaustausch mit zielstrukturen

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Description

Die Erfindung betrifft ein Wirkstoff-System für die Über­ tragung von lipophilen und/oder amphiphilen Komponenten auf Zielstrukturen oder von diesen auf das Wirkstoff-System, sowie deren Austausch mit den Zielstrukturen, bei dem sich je nach Wunsch lipophile und/oder amphiphile Kompo­ nenten transportieren lassen, um so die Zusammensetzung von Zielstrukturen gezielt zu verändern und damit ihre Eigenschaften je nach den gestellten Anforderungen zu modifizieren. Dabei wird für den Transport in nur eine Richtung der Begriff "Übertragung", für den in beiden Richtungen der Begriff "Austausch" verwendet. Bei den Zielstrukturen kann es sich um technische Systeme handeln, wie beispielsweise Emulsionen, Mizellen, Liposomen, Aero­ sole, Mono-, Oligo- oder Multilayer auf Flüssigkeiten oder Festkörpern oder um biologische Systeme, wie bei­ spielsweise Lipoproteine, Vesikel, Organellen, Bakterien, Pilze, Viren, Parasiten, aber auch um pathologische Struk­ turen, wie beispielsweise Tumorzellen, Ablagerungen im Gewebe, Alterspigmente usw.
Bisher wurde ein Lipidaustausch zwischen verschiedenen Strukturen durch vesikulären Transport, Kollision, Fusion oder im Medium enthaltene monomere Bausteine erreicht.
Diese Prozesse verlaufen jedoch sehr langsam mit Halbwerts­ zeiten von Stunden, so daß eine effiziente und gezielte Modifikation von Lipidstrukturen auf dieser Basis im allge­ meinen nicht möglich ist. Neben der langsamen Kinetik ist auch die Tatsache von Bedeutung, daß andere Maßnahmen, wie beispielsweise der Einsatz organischer Lösungsmittel, von Detergentien, hohen Temperaturen usw., häufig die Integrität der Zielstruktur zerstören, keine Spezifität aufweisen und nicht selten unerwünschte Nebenwirkungen haben.
Auch auf der Basis der Fusion größerer Lipidaggregate sind bisher keine technisch praktikablen Systeme zur raschen und gezielten Modifikation von Lipidstrukturen bekannt geworden.
Der Erfindung liegt demgemäß die Aufgabe zu Grunde, Systeme zum raschen gezielten, spezifischen und effizienten Lipidaus­ tausch mit unterschiedlichen Zielstrukturen bereitzustellen, um mit ihrer Hilfe die Zusammensetzung, die Eigenschaften oder Funktionen der Zielstrukturen zu verändern. Diese Aufgabe löst ein Wirkstoff-System mit den Merkmalen des Anspruchs 1.
Für eine Übertragung oder einen Austausch mit den Ziel­ strukturen finden lipohile oder amphiphile Komponenten Verwendung, wie beispielsweise Lecithin, Sphingomyelin, Cholesterin, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinositol, Ganglioside, Cerebroside, fettlösliche Vitamine und ihre Derivate, Triglyceride usw., welche mit einem oder mehreren Lipid-Trans­ fer-Proteinen das Wirkstoff-System bilden. Die Lipidkompo­ nente kann dabei in unterschiedlicher Konfiguration vor­ liegen, wie beispielsweise als Liposom, als Mizelle, als Aerosol, als Emulsion usw.
Für die Übertragung oder den Austausch von den lipophilen oder amphiphilen Komponenten wird das jeweilige Wirkstoff- System mit der Zielstruktur in Kontakt gebracht.
Die mit der Erfindung erzielbaren Vorteile liegen in der gezielten Veränderung von Struktur und Funktion komplexer Assoziate von lipophilen und amphiphilen Komponenten, wie beispielsweise Membranen, Gewebe, Mizellen, Emulsionen, Zellen, Organellen, Bakterien, Viren, Parasiten, Gewebeab­ lagerungen usw.
Quellen für die zur Übertragung oder zum Austausch bestimm­ ten lipophilen oder amphiphilen Komponenten sind dem Fach­ mann bekannt. Sie sind entweder auf der Basis der Isolierung aus natürlichen Quellen, beispielsweise pflanzlichen oder tierischen Quellen, auf der Basis chemischer Synthese oder auf der Basis biotechnologischer Verfahren aus mikro­ biellen Quellen verfügbar.
Quellen für die den Austausch oder die Übertragung der Lipidkomponenten unterstützenden Proteine sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. Die Proteine sind mit unterschiedlicher Spezifität durch Isolierung aus natürlichen Quellen, bei­ spielsweise tierischen Geweben, oder durch gentechnologische Synthese verfügbar. Die Isolierung kann beispielsweise nach folgendem Verfahren erfolgen:
  • 1. Gewebeaufschluß
  • 2. Zentrifugation
  • 3. Gewinnung des 100 000 g Überstandes
  • 4. Fällung von Begleitproteinen
      durch Säure
      durch Ammoniumsulfat
  • 5. Dialyse
  • 6. Gelfiltration
  • 7. Ionenaustauschchromatographie
  • 8. Chromatofokussierung.
Je nach Einsatzzweck und Wirkort werden Lipidkomponente und Proteinkomponente zu Wirkstoff-Systemen unterschiedli­ cher Konfiguration zusammengesetzt, wobei sich die Spezi­ fität aus dem verwendeten Lipid und dem eingesetzten Trans­ fer-Protein ergibt, sowie aus der Richtung der Lipid-Über­ tragung.
Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über mögliche Konfigurationen der Lipidassoziate:
Um Lipidtransfer-Systeme als Aerosole zu erhalten, werden Lipide, Lipidtransferproteine in wäßriger Lösung und Zusatzkomponenten emulgiert und zum Aerosol zerstäubt. Um Lipidtransfer-Systeme als Emulsion zu erhalten, werden den Lipidtransferproteinen in wäßriger Lösung während der Emulgierung der Lipide Zusätze hinzugefügt. Um Lipidtransfer-Systeme als Mizellen zu erhalten, werden die Lipide als Reinsubstanz einer wäßrigen Lipidtransfer­ proteinlösung zugefügt.
Um Lipidtransfer-Systeme als Liposomen zu erhalten, können Detergenzdialyse- oder Extruder- oder Microemulsifier­ sowie Hochdruck-Homogenisations- oder Ultraschall-Verfah­ ren zur Anwendung kommen. Bei der Detergenzdialyse wird die getrocknete Mischung aus Lipid/Detergenz in wäßriger Lipidtransferproteinlösung aufgenommen und anschließend das Detergenz durch Dialyse entfernt.
Beim Extrudierverfahren wird das Lipid als Reinsubstanz in wäßriger Lipidtransferproteinlösung aufgenommen und diese Mischung durch Membranen abnehmender Porengröße gepreßt.
Beim Microemulsifier-Verfahren wird das Lipid als Reinsub­ stanz in wäßriger Lipidtransferproteinlösung aufgenommen und unter hohem Druck rezirkulierend durch eine Interaktions­ kammer (Interaction chamber) geleitet.
Die Funktion des Lipid-Transfer-Systems beruht darauf, daß die Lipidtransferproteinsysteme die Lipidkomponente als Donor zur Übertragung der Lipide auf die verschiedenen Zielstrukturen benutzen. Dabei besteht die Möglichkeit, durch Kombination bestimmter Lipidtransferproteine mit entsprechenden Lipidkomponenten, Lipide aus den Zielstruk­ turen zu extrahieren und auf die Lipidkomponenten zu übertra­ gen. Die Lipidtransferproteinsysteme sorgen in beiden Fällen für einen schnellen Austausch der Lipide zwischen Lipidkomponente und Zielstruktur.
Derartige Lipid-Transfersysteme können für Membranen einge­ setzt werden. So kann durch vergleichende Analyse des durch Lipidtransferproteine ausgetauschten Lipidanteils und dem Gesamtlipid einer Lipid-Membran eine asymmetrische Verteilung von Lipiden im Bilayer bestimmt werden. Beim Membranlabeling werden mit Hilfe der Lipid-Transfer-Systeme radioaktiv markierte, Fluoreszenz markierte und ESR oder NMR-label markierte Lipide in Membranstrukturen eingebaut.
Durch den Einsatz von Lipid-Transfer-Systemen können asym­ metrische Verteilungen von Lipiden in natürlichen oder künstlichen Membranbilayerstrukturen erzeugt werden. Durch Extraktion kann ein spezifischer Aufbau von Lipiden (Membran Engineering) aus natürlichen oder künstlichen Membranen erreicht werden.
Bei der Stabilisierung können Lipid-Transfer-Systeme natür­ liche und künstliche Zellen, Organzellen oder Membranstruk­ turen, beispielsweise Liposomen, stabilisieren, weil sie Membrandefekte durch Einbau von Lipiden beheben.
Das Wirkstoff-System kann in der Technik zur Aufrechter­ haltung bzw. zum Aufbau eines Monolayers auf Werkstoffen, beispielsweise als Gleitfilm, zur Verhinderung einer direk­ ten wäßrigen Benetzung oder zur Verbesserung der Biokompa­ tibilität von Grenzflächen verwendet werden. In der Kosmetik dient das Wirkstoff-System zur Reorganisation funktionsge­ störter oder alternder Membranstrukturen (Haut), ebenso in der Dermatologie.
In der Medizin findet das Wirkstoff-System als Medikamen­ tenträger (drugcarrier) zur Stabilisierung von Liposomen gegenüber Blutbestandteilen Verwendung. Eine weitere Ver­ wendung in der Medizin besteht darin, daß die Wirkstoff-Sy­ steme zur Herstellung asymmetrischer Liposomen zum geziel­ ten Medikamenteneinsatz (Drug Targeting) verwendet wird. Besonders bedeutsam ist die Verwendung der Wirkstoff-Systeme bei der Behandlung der Arteriosklerose, durch die das Cholesterol extrahiert wird. Hierzu werden cholesterolfreie Liposomen als Lipidkomponente in Verbindung mit Lipidtrans­ ferproteinen eingesetzt.
Ein weiterer Anwendungsfall der Wirkstoff-Systeme liegt in der Behandlung von Störungen im Lipidstoffwechsel. So können beispielsweise Lipid-Transfer-Systeme zur Regu­ lation der Gallensäure-Synthese eingesetzt werden.
Das Wirkstoff-System kann in verschiedenen Produkten der Technik, Medizin oder Kosmetik enthalten sein. So kann beispielsweise eine Salbe, Creme, Gel oder Spray das Wirk­ stoff-System aufweisen.
Die vorstehende Beschreibung und die Zeichnung beschränken sich nur auf die Angabe von Merkmalen, die für die bei­ spielsweise Verkörperung der Erfindung wesentlich sind. Soweit daher Merkmale in der Beschreibung und in der Zeich­ nung offenbart und in den Ansprüchen nicht genannt sind, dienen sie erforderlichenfalls auch zur Bestimmung des Gegenstandes der Erfindung.

Claims (14)

1. Wirkstoff-System für die Übertragung von lipophilen und/oder amphiphilen Komponenten auf Zielstrukturen oder von diesen auf das Wirkstoff-System, sowie deren Austausch mit den Zielstrukturen, dadurch gekennzeich­ net, daß mindestens eine Lipidkomponente mit mindestens einem Transferprotein das Wirkstoff-System bilden.
2. Verfahren zur Herstellung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Aerosol, dadurch gekennzeichnet, daß Lipide, Lipidtransferproteine in wäßriger Lösung und Zusatzkomponenten emulgiert und zum Aerosol zerstäubt werden.
3. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Emulsion, dadurch gekennzeichnet, daß den Lipidtransferproteinen in wäßriger Lösung während der Emulgierung der Lipide Zusätze hinzugefügt werden.
4. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Mizellen, dadurch gekennzeichnet, daß Lipide als Reinsubstanz einer wäßrigen Lipidtransfer­ proteinlösung zugefügt werden.
5. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Liposomen, dadurch gekennzeichnet, daß eine getrocknete Mischung aus Lipid/Detergenz in wäß­ riger Lipidtransferproteinlösung aufgenommen und an­ schließend das Detergenz durch Dialyse entfernt wird.
6. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Liposomen, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid als Reinsubstanz in wäßriger Lipidtransfer­ proteinlösung aufgenommen und diese Mischung durch Membranen abnehmender Porengröße gepreßt wird.
7. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Liposomen, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid als Reinsubstanz in wäßriger Lipidtransfer­ proteinlösung aufgenommen und unter hohem Druck rezirku­ lierend durch eine Interaktionskammer geleitet, unter Hochdruck homogenisiert oder mit Ultraschall behandelt wird.
8. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses zur Aufrechterhaltung bzw. zum Aufbau eines Monolayers oder Multilayers auf Werk­ stoffen dient.
9. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Reorganisation alternder oder funktionsgestörter Membranstrukturen (Haut) dient für dermatologische oder kosmetische Anwendungen.
10. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Stabilisierung von Liposo­ men als Drugcarrier gegenüber Blutbestandteilen dient.
11. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Herstellung asymmetrischer Liposomen zum Drug Targeting dient.
12. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Extraktion von Cholesterol zur Behandlung der Arteriosklerose dient.
13. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung von Störungen im Lipidstoffwechsel dient.
14. Produkte, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Wirk­ stoff-System nach Anspruch 1 aufweisen.
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