DE102011110749A1 - Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen unter Verwendung von Sucrose-fettsäure-Triestern - einfache und leichte Herstellung - Google Patents

Abstract

Die hier beschriebene kosmetische und/oder pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung von Sucrosetristearat weist lamellare Strukturen auf, die der Lipidmatrix des Stratum corneums nachempfunden ist. Die Herstellung einer solchen Formulierung auch unter weiteren Zusätzen von kosmetisch/pharmazeutich relevanten Wirkstoffen ist einfach und kostengünstig. Die Formulierung setzt sich aus zwei einzeln formulierten Bestandteilen zusammen. So wird jeweils ein Teil des Emulgators mit einem Teil der Bestandteile der Formulierung zusammen mit Wasser unter Rühren langsam auf 50–60°C erhitzt bis eine homogene Dispersion entsteht, dann wird eine kurze Homogenisation mit dem Ultra Turrax (2 Minuten 8.000 U/min) angeschlossen. Dasselbe Verfahren wird mit dem zweiten Teil des Emulgators, den restlichen Bestandteilen der Formulierung und Wasser durchgeführt. Nach Abkühlung beider Formulierungen wird der flüssigere Teil zum festeren gegeben und die Mischung kurz durchgerührt.

Description

• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer topisch zu applizierenden Formulierung, die lamellare Strukturen aufweist und einfach und leicht zu produzieren ist.
• Herkömmliche in der Kosmetik oder Pharmazie verwendete Formulierungen, die zur Pflege und/oder Behandlung der Haut verwendet werden, sind gewöhnlich Öl-in-Wasser (O/W) oder Wasser-in Öl (W/O) Formulierungen. Hierbei handelt es sich um Öltröpfchen in Wasser oder Wassertröpfchen in Öl.
• Ziel ist es aber, lamellare Strukturen zu entwickeln, die der Hautphysiologie entsprechen. Besonders die oberste Hautschicht, das Stratum corneum, dient der Haut zum Schutz gegen das Eindringen von äußeren Substanzen. Das Stratum corneum besteht aus Korneozyten – verhornten Zellen – die sich an der Oberfläche abschuppen. Die Korneozyten sind in eine Lipidschicht eingebettet, die u. a. aus Ceramiden, Cholesterol und seine Derivate sowie Fettsäuren gebildet wird. Diese Lipide ordnen sich zu einer multilamellaren Schicht: es existieren wässrige Regionen und lipophile Bereiche. Lamellare Strukturen, wie sie auch im Stratum corneum vorkommen, werden von Substanzen gebildet, die sowohl einen polaren (Kopfgruppe) als auch apolaren Teil (Fettsäuren) in ihrem Molekül aufweisen (amphiphile Substanzen). Im Wasser ordnen sich sowohl die polaren Teile zueinander und als auch die apolaren Teile, wobei übereinander geordnete Doppelmembranschichten ausgebildet werden können.
• Die Ausbildung der lamellaren Strukturen ist von den geometrischen Packungsfaktoren der amphiphilen Substanz abhängig, wie das Volumen der Fettsäureketten, die kritische Kettenlänge und die von der Kopfgruppe eingenommene Fläche (Israelachvili, J. N. In Intermolecular and Surface Forces; 2. ed.; Jovanovich, H. B., Ed.; AcademiCPress Limited: London, 1994). Dies bedeutet, dass nicht jede amphiphile Substanz lamellare Strukturen oder Membranen ausbilden kann.
• Das bekannteste Lipid, das zur Ausbildung solcher lamellaren Strukturen fähig ist, ist das Phosphatidylcholin (PC), auch Bestandteil der menschlichen Zellmembranen. Phosphatidylcholin ist in einer hohen Konzentration (> 75%) in aufgereinigtem Lecithin zu finden, das sowohl pflanzlichen Ursprungs (meist Sojalecithin) aber auch tierischen Ursprungs (Eilecithin) sein kann.
• Topische Formulierungen, die lamellare Strukturen aufweisen, sind vielfach beschrieben und auch gegenwärtig auf dem Markt zu erhalten. Die meisten dieser Formulierungen beruhen auf diesem eben erwähnten Phosphatidylcholin meist in hydrierter Form. DE 19857492 beschreibt die Verwendung einer solchen Formulierung als Hautschutz; EP 1259218 setzt diese Formulierung zur Behandlung von alternder und/oder gestresster Haut ein und DE 10 2006 015 544 appliziert eine solche Formulierung zur Anwendung beim Säugling und Kleinkind.
• Das von der Firma Kuhs entwickelte DMS (Derma-Membran-Struktur) wird als universelle Basiscreme für die Hautpflege, Hautschutz und Dermatika verwendet (Produktinformation).
• „Aufbauend auf den Erfahrungen der Liposomen- und Nanopartikel-Technologien, deren Strukturen durch den natürlichen Membranbestandteil Phosphatidylcholin (PC) ausgebildet werden, wurden die DMS Cremes entwickelt. Die DMS zeichnet sich dadurch aus, dass sie physikalisch dem Aufbau der Barriereschichten der Hornschicht sehr ähnlich ist. Wie Liposomen und Nanopartikel lassen sich DMS-Grundlagen nicht mit üblichen Emulgierverfahren herstellen. Zur Herstellung benötigt man eine spezielle Hochdruckhomogenisation, wobei der Prozess meist mehrfach durchlaufen werden muss.” (Hans Lautenschläger, Österreichische Apothekerzeitung, 56 (14), 679 (2002)).
• Es ergab sich die Aufgabe, eine hautverträgliche Formulierung mit lamellaren Strukturen zu entwickeln, die auf einem einfachen für jeden zugänglichen Produktionsweg herstellbar ist.
• Als amphiphile Substanz, die die Fähigkeit ausweist, lamellare Strukturen auszubilden, wurde bevorzugt das Sucrose-Tristearate ausgewählt, das nur einen sehr geringen Anteil an Monoestern (ca. 20%) und dementsprechend einen hohen Anteil an Di- und höheren Estern wie Tri- und Tetra-Ester enthält (Surfhope 1803 der Firma Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation). Das Sucrose-Tristearate ist aufgrund der langkettigen Fettsäuren ein sehr hautverträglicher und milder Emulgator, der auch bei geschädigter Haut eingesetzt werden kann. Die hohe Wasserbindungsfähigkeit der hydrophilen Zucker-Kopfgruppe führt zur Erhöhung der Hautfeuchtigkeit und vermindert die Hautrauhigkeit.
• Als Lipide werden hautverwandte Substanzen pflanzlichen Ursprungs eingesetzt, wie z. B. natives Olivenöl (Triglyceride), das eine ähnliche Fettsäurenzusammensetzung wie das humane Sebum aufweist und dementsprechend eine hohe Affinität zur Hautoberfläche besitzt. Auch mittelkettige Triglyceride haben die Fähigkeit das Sebum zum Teil zu substituieren. Hautfreundliche Lipide, die der Lipidmatrix des Stratum corneum entsprechen, werden der topischen Zubereitung zu Grunde gelegt: u. a. pflanzliche Phytosterole (z. B. in Shea Butter), Ceramid III und Squalan (unverseifbare Bestandteile). Zur Verbesserung der Hautfeuchtigkeit können Polyole wie z. B. Pentylenglycol oder Glycerin beitragen.
• Als weitere Komponenten können in der lamellaren Formulierung kosmetische und/oder pharmazeutische Wirkstoffe vorliegen, die sowohl lipophiler als auch hydrophiler Beschaffenheit sein können. Als solche Substanzen sind alle Wirkstoffe anzusehen, die sich in der lamellaren Formulierung einarbeiten lassen und kosmetisch und/oder pharmazeutisch Effekte in oder auf der Haut ausüben.
• Neuheitlich ist neben der Verwendung des Emulgators „Sucrose-Tristearate” die besondere Herstellung der lamellaren Formulierung. Die herkömmliche Herstellung von W/O Formulierungen aber auch der DMS-Creme erfolgt, indem die lipophile Phase und die Wasserphase getrennt auf 70°C erhitzt werden und dann die Wasserphase vorsichtig und langsam zur Ölphase zugegeben wird (siehe Formulierungsbeschreibung von Mitsubishi-Kagaku mit Surfhope 1803). Bei der Herstellung der DMS-Creme mit den lamellaren Strukturen erfolgt zunächst nach Mischung der beiden Phasen eine Homogenisation mittels Ultra Turrax und anschließend die sehr aufwändige 5-minütige Hochdruckhomogenisation bei 790 bar, im dann nochmals eine Homogenisation mit dem Ultra Turrax anzuschließen (siehe EP 1259218 ).
• Die hier als neuheitlich beschriebene Formulierung setzt sich aus zwei einzeln formulierten Bestandteilen zusammen. So wird jeweils ein Teil des Emulgators mit einem Teil der Bestandteile der Formulierung zusammen mit Wasser unter Rühren langsam auf 50–60°C erhitzt bis eine homogene Dispersion entsteht, dann wird eine kurze Homogenisation mit dem Ultra Turrax (2 Minuten 5.000 U/min) angeschlossen. Dasselbe Verfahren wird mit dem zweiten Teil des Emulgators, den restlichen Bestandteilen der Formulierung und Wasser durchgeführt. Nach Abkühlung beider Formulierungen wird der flüssigere Teil zum festeren gegeben und die Mischung kurz durchgerührt. Die einfache und schnelle Herstellung einer solchen Formulierung mit lamellaren Strukturen ermöglicht eine für jedermann durchführbare und kostengünstige Produktion. Beispiel 1: Formulierung mit dermalen Strukturen

  Phase 1
  Sucrosetristearate	5,0%
  Pentylenglykol	5,0%
  Glycerin	3,0%
  Wasser	35,9%
  Phase 2
  Sucrosetristearate	1,0%
  Triglyceride	6,0%
  Sheabutter	3,0%
  Squalane	1,0%
  Ceramid III	0,1%
  Wasser	40,0%

• Phase 1 und Phase 2 werden getrennt langsam unter Rühren auf 50–60°C erwärmt bis alle festen Bestandteile geschmolzen sind und anschließend kurz homogenisiert (2 Minuten 8.000 U/min). Hierbei entsteht eine feste Phase 1 und eine flüssige Phase 2, wobei die flüssige Phase unter die feste Phase gerührt wird. Die Herstellung nach dem herkömmlichen Verfahren: lipophile Phase getrennt zur hydrophilen Phase erwärmen und dann bei 70°C die Wasserphase vorsichtig zur Lipidphase zu geben, ergibt eine flüssige sehr klebrige Emulsion.
• Der Nachweis der Ausbildung dermaler Strukturen erfolgte nach einer Gefrierbruchpräparation und anschließender elektronenmikroskopischer Betrachtung (siehe ).
• Das Gutachten besagt: die Formulierung zeigt eine Vielzahl an multilamellaren Strukturen, die durch multilamellare Vesikel oder durch große multilamellare Bilayerfragmente gekennzeichnet sind. Neben dem werden Partikel mit hydrophobem Inhalt als auch Vesikel, die einen wässerigen Kern umschließen nachgewiesen. Der hydrophobe Inhalt der Tropfen fördert die Bildung von lamellaren Strukturen (Frau Dr. Jana Thamm, Universität Jena). Beispiel 2: Konzentrierte Formulierung

  Sucrosetristearate	6,0 g
  Pentylenglykol	10,0 g
  Glycerin	6,0 g
  Triglyceride	12,0 g
  Sheabutter	6,0 g
  Squalane	2,0 g
  Ceramid III	0,2 g
  Wasser	32,8 g

• Die gesamte Zusammensetzung wird langsam auf 50–60°C erwärmt, bis alle festen Bestandteile geschmolzen sind und dann kurz homogenisiert (2 Minuten 8.000 U/min). Die Formulierung danach langsam Abkühlen, es entsteht nach 6 Stunden eine halbfeste Creme.
• Diese Formulierung wird als Grundlage für weitere „Wirkstoff” enthaltende Präparationen verwendet. Beispiel 3: Formulierung mit hydrophilem Wirkstoff

  Phase 1
  Sucrosetristearate	5,0 g
  Pentylenglykol	5,0 g
  Glycerin	3,0 g
  Ethylascorbat	5,0 g
  Wasser	32,0 g
  Phase 2
  Konzentrat aus Beispiel 2

• Die gesamte Zusammensetzung von Phase 1 wird langsam auf 50–60°C erwärmt, bis alle festen Bestandteile geschmolzen sind und dann kurz homogenisiert (2 Minuten 8.000 U/min). Es entsteht eine feste Formulierung. Zugabe von 50 g der konzentrierten Formulierung aus Beispiel 2 und man erhält eine gut verteilbare weiße Creme mit angenehmem Hautgefühl. Formulierung 4: Formulierung mit lipophilen Wirkstoff (UV-Filtern)

  Phase 1
  Octocrylene (UV-B)	10,0 g
  Avobenzone (UV-A)	9,0 g
  C12-15 Alkyl Benzoate	20,0 g
  Wasser	30,0 g
  Sucrosetristearate	6,0 g
  Phase 2
  Konzentrat aus Beispiel 2

• Die beiden UV-Filter werden unter Warme im Lösungsmittel (C_12-15 Alkyl Benzoate) gelöst bis eine klare gelbe Lösung entsteht. Nach Abkühlen auf 40°C wird das Wasser zugegeben, um die Lösung weiter abzukühlen. Bei 30°C wird der Emulgator in die Lösung eingestreut und das Ganze langsam auf 50–60°C erwärmt bis alle festen Bestandteile geschmolzen sind und dann kurz homogenisiert (2 Minuten 8.000 U/min). Es entsteht eine feste Formulierung.
• Zugabe von 25 g der konzentrierten Formulierung aus Beispiel 2 und man erhält eine gut verteilbare weißlich-gelbe Creme mit angenehmem Hautgefühl, die eine gute homogene Verteilung der Filter auf der Hautoberfläche ermöglicht.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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• Zitierte Patentliteratur
• DE 19857492 [0006]
• EP 1259218 [0006, 0013]
• DE 102006015544 [0006]
• Zitierte Nicht-Patentliteratur
• Israelachvili, J. N. In Intermolecular and Surface Forces; 2. ed.; Jovanovich, H. B., Ed.; AcademiCPress Limited: London, 1994 [0004]
• Hans Lautenschläger, Österreichische Apothekerzeitung, 56 (14), 679 (2002) [0008]

Claims (9)

1. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen unter Verwendung von langkettigen Sucrosefettsäure-Di/Tri/Tetra/Polyestern und deren einfache Herstellung.
2. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Sucrosefettsäure-Di/Tri/Tetra/Polyestern bevorzugt das Sucrosetristearat ist.
3. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen nach Anspruch 2 gekennzeichnet, dass als Lipidkomponenten hautverwandte Substanzen pflanzlichen Ursprungs eingesetzt werden.
4. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen nach Anspruch 2 und 3 dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Komponenten kosmetische oder pharmazeutische Wirkstoffe vorliegen, welche kosmetische und/oder pharmazeutische Effekte in oder auf der Haut ausüben können.
5. Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen nach Anspruch 2 bis 4 mittels zwei einzeln produzierten Teilformulierungen.
6. Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen nach Anspruch 5, wobei jede der beiden Teilformulierungen Sucrosetristearat, Wasser und eine weitere/oder mehrere weitere Komponenten enthält.
7. Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen nach Anspruch 6, wobei jede Teilformulierung einzeln auf 50–60°C unter Rühren erwärmt wird bis eine homogene Dispersion entsteht mit anschließender kurzer Homogenisation (2 Minuten 8.000 U7Min). Nach Abkühlen werden beide Formulierungen zur Gesamtformulierung vereint.
8. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen nach Anspruch 2 bis 4 zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers
9. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung mit lamellaren Strukturen nach Anspruch 2 bis 4 für einen kosmetischen und/oder nicht-therapeutischen, dermatologischen Zweck

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