ES2378373T3 - Composición de fosfenitoína. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica acuosa que comprende 5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona o una de sus sales, y un tampón seleccionado de bicarbonato sódico, fosfato sódico, ácido bórico y glicina, en donde dicha composición tiene un pH de menos de 8,3.
Description
Composición de fosfenitoína.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas acuosas y a la aplicación de tales composiciones como
agentes anticonvulsivos. En particular, la invención trata de
composiciones acuosas que comprenden
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
(fosfenitoína) o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1
que son estables a temperatura ambiente.
La
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona,
conocida más comúnmente como fosfenitoína, es un profármaco de
5,5-difenilhidantoína. La
5,5-difenilhidantoína, denominada en la presente
memoria posteriormente por su nombre trivial fenitoína, se usa
comúnmente en el tratamiento y el manejo de estados convulsivos (p.
ej. epilepsia y ataques). Su aplicación en el tratamiento de tales
estados significa que a menudo es necesario que la fenitoína se
administre parenteralmente, a menudo intravenosamente o
intramuscularmente, en vez de oralmente. Sin embargo, la fenitoína
es prácticamente insoluble en agua y por lo tanto tiene una baja
biodisponibilidad. Por lo tanto, la fenitoína habitualmente tiene
que disolverse en un medio acuoso alcalino de pH 12 para la
administración. Sin embargo, el uso de tal pH alcalino puede
provocar irritación.
Por otra parte, el uso de una solución acuosa no
mitiga completamente los problemas asociados con la fenitoína. La
baja solubilidad en agua de la fenitoína, por ejemplo, significa que
tiene tendencia a precipitar durante y poco después del aporte
haciendo dolorosa su administración parenteral. De hecho, siempre se
ha referido que la precipitación durante el aporte intramuscular
puede provocar daño a los tejidos y/o hemorragia, hematoma y
necrosis en la zona de inyección. La precipitación durante y/o
después de la administración también puede conducir a que se aporte
una dosis menor de la pretendida (p. ej. si la fenitoína precipitada
se queda en la aguja) así como a una liberación retardada de
fenitoína y/o niveles en sangre de fenitoína erráticos.
Para evitar los problemas asociados con el uso
de fenitoína se han desarrollado varios profármacos (documento
US-A-4.260.769). Un profármaco que
se ha encontrado que es particularmente útil es la fosfenitoína
sódica, que es la sal disódica del éster de fosfato del derivado
hidroximetílico de fenitoína. Este profármaco es vendido por
Parke-Davis bajo la marca comercial Cerebyx®.
Cerebyx® comprende una solución mixta disponible de 75 mg/ml de
fosfenitoína sódica en agua y tampón de trometamina ajustada hasta
pH 8,6 a 9,0 bien con ácido clorhídrico o bien con hidróxido sódico.
Se recomienda que los viales que contienen la solución de Cerebyx®
se almacenen en un refrigerador entre 2-8ºC lejos de
luz y humedad. Tal almacenamiento a bajas temperaturas ayuda a
prevenir la degradación de la sal disódica de fosfenitoína hasta
fenitoína y otros productos de degradación tales como
carbamoildifenilglicina.
El documento
US-A-4.925.860 describe una
investigación en la ruta de degradación de fosfenitoína hasta
fenitoína y establece como hipótesis que la ruta avanza con un
consumo global de hidroxilo y a través de la formación de uno o más
de formaldehído,
5,5-difenil-4-imidazolidinona
(DIZ), difenilglicinamida, difenilglicina y benzofenona. A la luz
del consumo propuesto de hidroxilo, el documento
US-A-4.925.860 recomienda la adición
de un tampón, que sea capaz de prevenir la caída del pH, para
influir en la estabilización.
El documento
US-A-4.925.860 muestra además que la
ruta de degradación cambia a medida que el pH cae y que debe
mantenerse un pH alto para asegurar que la fenitoína de baja
solubilidad no sea el principal producto de degradación. De acuerdo
con esto, el documento
US-A-4.925.860 muestra el uso de una
formulación acuosa que comprende fosfenitoína y un tampón 0,05 a 0,2
M en la que el pH del sistema se mantiene entre 8,3 y 9,4.
De ahí que el intervalo de pH de 8,3 a 9,4 del
documento US-A-4.925.860 y el pH de
8,6 a 9,0 de Cerebyx® pretenda asegurar que se produzcan las
cantidades mínimas de fenitoína durante el almacenamiento de la
solución de fosfenitoína. Por otra parte, sin embargo, pueden
producirse cantidades significativas de otros productos de
degradación. De hecho, el documento
US-A-4.925.860 pretende
específicamente optimizar el intervalo de pH de modo que el producto
de degradación primario sea el compuesto que identifica como
difenilglicinamida, en vez de eliminar la degradación de por sí.
Así, según se muestra mediante los resultados del documento
US-4.925.860, las soluciones acuosas que comprenden
fosfenitoína y tampón (0,05 a 0,2 M), y que tiene un pH entre 8,3 y
9,4, tienden a sufrir degradación cuando se almacenan a temperatura
ambiente. El producto de degradación principal es el compuesto
identificado en el documento US-4.925.860 como
difenilglicinamida, aunque a menudo también se produce formaldehído
en cantidades significativas. Estos compuestos, junto con cantidades
menores de fenitoína, difenilglicina, benzofenona y DIZ, pueden
estar presentes en una cantidad total de hasta aproximadamente 15%
en peso en una solución almacenada a temperatura ambiente o superior
durante al menos 7 meses. Por lo tanto, la cantidad de fosfenitoína,
y por lo tanto fenitoína, disponible para el aporte después del
almacenamiento puede reducirse significativamente. Esto no sólo
significa que puede aportarse finalmente a un paciente menos de la
dosis recomendada de fosfenitoína, y por lo tanto fenitoína, sino
también que se desconoce la cantidad exacta de fosfenitoína, y por
lo tanto fenitoína, suministrada.
Los documentos WO9856422, US6133248 y Stella
et al. Prodrug strategies to overcome poor water solubility.
Advanced Drug Delivery Reviews. 24.08.2007 divulgan composiciones de
fosfenitoína basadas en ciclodextrina. El documento US2007249563
analiza la prevención de la degradación durante la fabricación de
fosfenitoína y de sus derivados.
\newpage
Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de
composiciones alternativas que comprendan fosfenitoína y en
particular de composiciones que sean estables (p. ej. puedan
almacenarse a temperatura ambiente sin sufrir degradación) y que
puedan administrarse seguramente e indoloramente mediante la ruta
parenteral. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que una
composición acuosa que comprende fosfenitoína, tampones
seleccionados de bicarbonato sódico, fosfato sódico, ácido bórico,
glicina y que tiene un pH de menos de 8,3 es estable durante
períodos de tiempo prolongados incluso a temperatura ambiente. En
particular, se ha encontrado que tales composiciones son resistentes
a la degradación y producen solo pequeñas cantidades, si acaso, de
fenitoína o cualquiera de los otros productos de degradación
mencionados anteriormente cuando se almacenan a temperatura
ambiente. Esto significa que las composiciones acuosas de la
invención pueden usarse para administrar indoloramente y eficazmente
una dosis conocida de fosfenitoína, y por lo tanto fenitoína,
incluso después de un almacenamiento prolongado de la
composición.
Así, vista desde un aspecto, la invención
proporciona una composición farmacéutica acuosa que comprende
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales, en donde dicha composición tiene un pH de menos
de 8,3.
Vista desde un aspecto adicional, la invención
proporciona un método de tratamiento de un sujeto humano o animal no
humano que necesite tratamiento anticonvulsivo, comprendiendo dicho
método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una
composición farmacéutica acuosa que comprende
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales, en el que dicha composición tiene un pH de
menos de 8,3.
La
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
y sus sales para el uso de acuerdo con la invención pueden obtenerse
a partir de fuentes comerciales o pueden prepararse usando procesos
y procedimientos estándar bien conocidos por los expertos en la
técnica. La
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
también se conoce como éster de fosfato de 3-(hidroxi-
metil)-5,5-difenilhidantoína, fosfato de 2,5-dioxo-4,4-difenilimidazolidin-1-il-metilo y, según se menciona anterio rmente, fosfenitoína. El término 5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona se usa en la presente memoria sinónimamente con todos estos términos.
metil)-5,5-difenilhidantoína, fosfato de 2,5-dioxo-4,4-difenilimidazolidin-1-il-metilo y, según se menciona anterio rmente, fosfenitoína. El término 5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona se usa en la presente memoria sinónimamente con todos estos términos.
En composiciones preferidas de la invención, la
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o su sal usada es de pureza de calidad farmacéutica. Típicamente, la
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales para el uso en la invención contiene 0,1% en peso
o menos de fenitoína, más preferiblemente 0,05% en peso o menos de
fenitoína, más preferiblemente 0,02% en peso o menos de fenitoína,
p. ej. aproximadamente 0,01% en peso o menos de fenitoína. La
cantidad de fenitoína presente en la
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales puede determinarse, por ejemplo, mediante el
procedimiento de ensayo cromatográfico descrito en United States
Pharmacopeia 27, Suplemento I.
La expresión "en donde dicha composición tiene
un pH de menos de 8,3", según se usa en la presente memoria, está
destinada a cubrir las composiciones que tienen un pH de menos de
8,3 inmediatamente después de su preparación (p. ej. tras la
esterilización). El pH de la composición puede cambiar (p. ej. caer)
subsiguientemente durante el almacenamiento. De forma similar, se
pretende que cualquier intervalo de pH especificado en la presente
memoria cubra las composiciones que poseen un pH que está dentro del
intervalo especificado inmediatamente después de su preparación (p.
ej. tras la esterilización).
En composiciones preferidas de la invención el
pH es mayor de 7,5. En otras palabras, el pH de la composición es
mayor de 7,5 y menor de 8,3 (es decir 7,5 > pH < 8,3). Más
preferiblemente, el pH de la composición es 8,2 o menos, aún más
preferiblemente 8,1 o menos, p. ej. 8,0 o menos. En otras palabras,
el pH de la composición es mayor de 7,5 y menor de o igual a 8,2,
mayor de 7,5 y menor de o igual a 8,1 y mayor de 7,5 y menor de o
igual a pH 8,0, respectivamente. En composiciones particularmente
preferidas de la invención, el pH de la composición es 7,6 o mayor,
aún más preferiblemente 7,7 o mayor, p. ej. 7,8 o mayor. En otras
palabras, el pH de la composición es mayor de o igual a 7,6 y menor
de 8,3, mayor de o igual a 7,7 y menor de 8,3 y mayor de o igual a
7,8 y menor de 8,3, respectivamente. Ejemplos representativos del
intervalo de pH de la composición de la invención son: (i) 7,5 a
8,2, (ii) 7,7 a 8,2, (iii) 7,5 a 8,1, (iv) 7,7 a 8,1, (v) 8,0 a
menos de 8,3, p. ej. 8,0 a 8,2.
En composiciones preferidas de la invención, la
composición acuosa comprende agua para inyecciones. Aún más
preferiblemente, el agua presente en la composición de la invención
consiste esencialmente en (p. ej. consiste en) agua para
inyecciones.
Preferiblemente, la composición de la invención
también comprende un tampón farmacéuticamente aceptable. Puede
usarse cualquier tampón que sea compatible con
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales y sea eficaz para mantener el intervalo de pH
requerido. Por ejemplo, pueden usarse tampones que comprenden un
ácido orgánico o inorgánico que tiene un pKa en el intervalo 7,2 a
10,2. Ejemplos representativos de tampones adecuados incluyen los
que comprenden un ácido débil seleccionado de ácido bórico, ácido
carbónico, ácido fosfórico, aminoácidos (p. ej. alanina, glicina,
ácido aspártico, cisteína, histidina, lisina), derivados de
aminoácidos (p. ej. dimetilglicina), alantoína y ácido
ascórbico.
Tampones preferidos incluyen los que comprenden
un ácido débil seleccionado de ácido carbónico, ácido fosfórico,
ácido bórico y glicina. Tampones especialmente preferidos comprenden
un ácido débil seleccionado de ácido bórico, glicina y sales de
bicarbonato (p. ej. bicarbonato sódico) y fosfato (p. ej. fosfato
sódico). Tampones aún más preferidos comprenden un ácido débil
seleccionado de ácido bórico y glicina.
El tampón puede usarse en cualquier
concentración que sea eficaz para proporcionar tamponamiento en el
intervalo de pH requerido. Generalmente, la concentración de tampón
puede ser menor de 5% en peso, más preferiblemente menor de 2% en
peso, p. ej. menor de 1% en peso. El fosfato sódico, por ejemplo,
puede usarse en una concentración de aproximadamente 0,8% en peso.
Los tampones de ácido bórico y glicina, por ejemplo, pueden usarse
en una concentración de aproximadamente 0,3% en peso. Por otra
parte, el bicarbonato sódico puede usarse, por ejemplo, en una
concentración de menos de 0,01% en peso.
Así, típicamente, el tampón puede usarse en una
concentración de 0,0005 a 0,1 M, más preferiblemente de 0,0006 a
0,06 M, por ejemplo, aproximadamente 0,05 M. Los tampones de fosfato
sódico, ácido bórico y glicina pueden usarse, por ejemplo, en una
concentración de aproximadamente 0,05 o 0,04 M. Ventajosamente, el
bicarbonato sódico puede usarse en una concentración inferior (p.
ej. aproximadamente 0,0006 M).
En composiciones preferidas de la invención, la
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
está presente en la forma de una sal. Las sales pueden formarse con
cualquier base farmacéuticamente aceptable. Ejemplos representativos
de bases adecuadas incluyen bases orgánicas y las derivadas de
metales alcalinos o alcalinotérreos. Bases orgánicas ejemplares
incluyen trietilaminas, piridina, piperidina, morfolina y
N-metilmorfolina. Más preferiblemente, la
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
está presente en la forma de una sal que deriva de una base de metal
alcalino o alcalinotérreo. Ejemplos de bases de metales alcalinos o
alcalinotérreos adecuadas incluyen las que comprenden sodio,
potasio, calcio y magnesio, especialmente sodio. Más
preferiblemente, la
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
está presente en la forma de su sal disódica.
La cantidad de
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales presentes en la composición de la invención puede
ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica y
dependerá de varios factores, incluyendo la ruta de administración
planeada, el peso del paciente potencial y el estado que se planea
tratar. Generalmente, sin embargo, la
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales pueden estar presentes en cantidades de
35-200 mg por forma de dosificación, más
preferiblemente 50-100 mg por forma de dosificación,
p. ej. aproximadamente 75 mg por forma de dosificación. Así,
típicamente, la
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales pueden estar presentes en una cantidad que
proporcione 25-135 mg de fenitoína por forma de
dosificación, más preferiblemente 35-35 mg de
fenitoína por forma de dosificación, p. ej. aproximadamente 50 mg de
fenitoína por forma de dosificación. Puede considerarse que una
"forma de dosificación" es un cuanto de medicina (p. ej. por
cantidad medida de líquido). La
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales pueden usarse convenientemente en cantidades de
2,5-20% en peso de la composición, preferiblemente
5-10% en peso.
Las composiciones de la invención pueden
comprender adicionalmente uno o más compuestos suplementarios.
Pongamos por caso, las composiciones de la invención pueden
comprender adicionalmente uno o más agentes humectantes y/o
mejoradores de la solubilidad. Ejemplos de agentes humectantes
adecuados incluyen polisorbato-80, poloxámero y
ésteres de ácido graso de polioxietileno, cloruro de benzalconio,
cloruro de bencetonio, docusato sódico, estearatos de polioxietileno
y laurilsulfato sódico. Mejoradores de la solubilidad adecuados son
compuestos que incrementan la solubilidad de fenitoína en agua.
Ejemplos de agentes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol,
arginina (p. ej. L-arginina), desoxicolato sódico,
polisorbato-80,
sulfobutiléter-B-ciclodextrina y
diversas combinaciones de estos compuestos.
Otros compuestos que pueden estar presentes en
la composición de la invención incluyen uno o más agentes
conservantes y/o mejoradores de la absorción. Por otra parte, la
composición de la invención puede comprender adicionalmente (p. ej.
una o más) sustancias farmacéuticamente activas suplementarias.
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Composiciones de la invención particularmente
preferidas pueden tener las siguientes composiciones:
- (1)
- sal disódica de 5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona (75 mg/ml), tampón de ácido bórico 0,052 M, pH 7,8-8,2.
- (2)
- sal disódica de 5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona (75 mg/ml), tampón de glicina 0,050 M, pH 7,8-8,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la invención pueden
administrarse parenteralmente, es decir por medios distintos que a
través del tracto gastrointestinal. Medios adecuados incluyen
inyección intramuscular o intravenosa. La composición puede
presentarse en cualquier forma adaptada para el uso en la ruta de
administración seleccionada. Formas adecuadas para inyección
intramuscular o intravenosa pueden ser, por ejemplo, viales que
contienen una cantidad pre-determinada de la
composición de la invención o jeringas precargadas. Preferiblemente,
la composición de la invención está contenida en una jeringa.
Así, vista desde un aspecto adicional, la
invención proporciona una jeringa que contiene
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales, en donde dicha composición tiene un pH de menos
de 8,3. Todas las características preferidas de las composiciones
descritas anteriormente en la presente memoria también son
características preferidas de las jeringas que contienen las
composiciones.
Las composiciones de la invención pueden
prepararse mediante cualquier método convencional conocido en la
técnica. Generalmente, sin embargo, las composiciones de la
invención se preparan al mezclar la cantidad requerida de
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales con agua y opcionalmente (p. ej. preferiblemente)
tampón, y esterilizar la mezcla resultante. También puede añadirse
un ácido o una base durante la preparación de la composición (p. ej.
antes o después de la adición de tampón) a fin de ajustar el pH al
intervalo deseado. Cualquier ácido o base farmacéuticamente
aceptable puede usarse con este propósito, p. ej. un ácido adecuado
es HCl y una base adecuada es NaOH.
Durante la preparación de las composiciones de
la invención, la mezcladura puede tener lugar en el recipiente en el
que se almacenará la composición (p. ej. un vial o una jeringa).
Alternativamente, la composición puede prepararse en primer lugar y
a continuación dividirse en partes alícuotas en recipientes
adecuados (p. ej. viales o jeringas). Una vez en un recipiente,
típicamente, la composición se esteriliza y el recipiente se sella.
Una vez sellado, el recipiente puede almacenarse.
El almacenamiento puede producirse por encima de
la temperatura ambiente (p. ej. a 30ºC o 40ºC), a temperatura
ambiente (p. ej. 25ºC) o por debajo de la temperatura ambiente (p.
ej. a 2-8ºC). Preferiblemente, las composiciones de
la invención son adecuadas para el almacenamiento a 0 a 40ºC (p. ej.
30 o 25ºC, especialmente 25ºC). Aún más preferiblemente, las
composiciones de la invención pueden almacenarse a temperatura
ambiente durante un período de tiempo prolongado (p. ej. al menos 1
mes, preferiblemente al menos 6 meses, más preferiblemente al menos
12 meses, p. ej. hasta 18 meses). En composiciones particularmente
preferidas de la invención, la cantidad total de impurezas
producidas por degradación de
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales (p. ej. fosfenitoína disódica) durante el
almacenamiento a 25ºC durante 8 semanas es menor de 0,3% en peso,
más prefe-
riblemente menor de 0,15% en peso, aún más preferiblemente menor de 0,1% en peso, p. ej. menor de 0,7% en peso.
riblemente menor de 0,15% en peso, aún más preferiblemente menor de 0,1% en peso, p. ej. menor de 0,7% en peso.
Así, desde un aspecto suplementario, la
invención proporciona un método para inhibir (p. ej. prevenir) la
degradación de una solución acuosa de
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales, que comprende mantener el pH de dicha solución a
menos de 8,3. Más preferiblemente, el pH de la solución es como se
describe anteriormente en la presente memoria en relación con las
composiciones de la invención. Aún más preferiblemente, la solución
comprende además un tampón según se describe anteriormente en la
presente memoria en relación con las composiciones de la
invención.
Las composiciones descritas anteriormente en la
presente memoria son adecuadas para el uso en medicina. Así, vista
desde un aspecto suplementario más, la invención proporciona una
composición farmacéutica acuosa que comprende
5,5-difenil-3-[fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales, en donde dicha composición tiene un pH de menos
de 8,3 para el uso en medicina.
En particular, la invención proporciona
composiciones como las descritas anteriormente en la presente
memoria para el tratamiento terapéutico o profiláctico de estados
convulsivos. Puede considerarse que un estado convulsivo es
cualquier afección asociada con la contracción descontrolada de las
partes musculares del cuerpo. Ejemplos de estados convulsivos
incluyen ataques tónicos-clónicos generalizados,
ataques parciales complejos, ataques asociados con neurocirugía y/o
trauma de cabeza y estados epilépticos convulsivos y epilepsia. En
particular, las composiciones de la invención pueden usarse como
parte del tratamiento de emergencia de un estado convulsivo (p. ej.
de un estado epiléptico) y para el control profiláctico de un estado
convulsivo (p. ej. ataques que se desarrollan durante o después de
neurocirugía o después de una lesión traumática de la cabeza).
Las composiciones de la invención también pueden
ser adecuadas para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
trastornos cardiovasculares (p. ej. complicaciones cardiovasculares
asociadas con sobredosis de antidepresivos tricíclicos, arritmias
ventriculares), neuralgia trigeminal, síndrome de Wallenberg y
epidermolisis ampollosa.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Todas las características preferidas de las
composiciones descritas anteriormente en la presente memoria también
son características preferidas de medicamentos producidos usando
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales. Así, la presente invención también proporciona
el uso de
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1 en la
fabricación de una composición farmacéutica acuosa que tiene un pH
de menos de 8,3 para el tratamiento de cualquiera de las
enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención se describirá ahora con más detalle
por medio de los siguientes ejemplos no limitativos:
Composiciones acuosas que comprenden 75 mg/ml de
fosfenitoína disódica (que contienen 0,01% en peso de fenitoína) se
prepararon usando los tampones mostrados en la Tabla 1. Las
composiciones se prepararon al elaborar el tampón apropiado (p. ej.
disolviendo el compuesto apropiado en agua y diluyendo hasta la
concentración deseada) y añadir fosfenitoína disódica. El pH de la
solución resultante se ajustó a continuación usando ácido
clorhídrico y/o hidróxido sódico.
Las composiciones que comprenden fosfato sódico,
bicarbonato sódico, ácido bórico y glicina pero que tienen un pH
buscado de 9,9 son ejemplos comparativos
(C1-C5).
La composición que comprende tampón de
trometamina (C6) es un ejemplo comparativo que representa una
composición descrita por el documento
US-A-4.925.860.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada una de estas composiciones se almacenó bajo
condiciones de temperatura elevada (es decir 25, 30 y 40ºC) durante
hasta 8 semanas. A intervalos bisemanales, las muestras se evaluaron
con respecto a cambios en la potencia del producto, los niveles de
impurezas y el pH. La evaluación se llevó a cabo usando el
procedimiento de ensayo cromatográfico descrito en United States
Pharmacopoeia 27, Suplemento I.
Adicionalmente, también se almacenó y analizó
Cerebyx® disponible comercialmente.
Los resultados del estudio de estabilidad se
muestran en las siguientes tablas, en las que se usan las siguientes
abreviaturas: RRT = tiempo de retención, CDG =
carbamoildifenilglicina, DPG = difenilglicina, PYT fenitoína.
Los niveles de impurezas se dan como % en
peso.
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Claims (5)
1. Una composición farmacéutica acuosa que
comprende
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
o una de sus sales, y un tampón seleccionado de bicarbonato sódico,
fosfato sódico, ácido bórico y glicina, en donde dicha composición
tiene un pH de menos de 8,3.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho pH es mayor de 7,5.
3. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha
5,5-difenil-3-[(fosfonooxi)metil]-2,4-imidazolidindiona
está presente en la forma de su sal disódica.
4. Una composición farmacéutica acuosa de
acuerdo con la reivindicación 1, para el uso en un tratamiento
anticonvulsivo.
5. Una jeringa que contiene una composición
farmacéutica acuosa de acuerdo con la reivindicación 1.
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| US12826608P | 2008-05-19 | 2008-05-19 | |
| US128266P | 2008-05-19 | ||
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| WO (1) | WO2009141116A1 (es) |
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