BRPI0610574A2 - uso de um inibidor de quinase para receptor do fator de crescimento epidérmico (egfr) em pacientes resistentes a gefitinib - Google Patents
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Abstract
Esta invenção revela um método de tratamento ou inibição de câncer em um ser humano tendo pelo menos uma entre a mutação pontual de um éxon 19 Del E746-A750 e/ou um éxon 21 compreendendo a administração ao dito ser humano de Gefitinib e/ou Iressa isolado ou em combinação com outros agentes citotóxicos ou agentes quimioterapêuticos e uma quantidade eficaz do inibidor quinase EGFR.
Description
"USO DE UM INIBIDOR DE QUINASE PARA RECEPTOR DO FATOR DECRESCIMENTO EPIDÉRMICO (EGFR) EM PACIENTES RESISTENTES AGEFITINIB"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao uso de uminibidor de quinase do receptor de fator de crescimentoepidérmico (EGFR) em pacientes resistentes a Gefitinib.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As quinases da proteína tirosina são uma classe deenzimas que catalisam a transferência de um grupo fosfato deATP ou GTP para resíduo de tirosina localizado em substratosde proteína. Quinases de proteína tirosina têm claramente umpapel no crescimento celular normal. Muitas das proteínasreceptoras de fator de crescimento funcionam como quinasesde tirosina e é por esse processo que elas realizam asinalização. A interação de fatores de crescimento com estesreceptores é um evento necessário à regulação normal docrescimento celular. Entretanto, em certas condições, comoresultado de mutação ou de crescimento excessivo, estesreceptores podem se tornar desregulados; o resultado disto éa proliferação celular descontrolada, que pode conduzir a umcrescimento tumoral e finalmente à doença conhecida comcâncer [Wilkis A. F. Adv Câncer Res. 60, 43 (1993)e Parsons,S. J. Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed. , J.B.Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Entre as quinases doreceptor de fator de crescimento e suas proto-oncogenes quetêm sido identificadas e que são alvos dos compostos destainvenção está a quinase receptora do fator de crescimentoepidérmico (quinase EGFR, a proteína produto do oncogeneerbB), e o resultado produzido pelo oncogene erbB-2 (tambémreferido como Neu ou HER2) . Uma vez que o evento defosforilação é uma sinalização necessária para a ocorrênciada divisão celular e desde que quinases modificadas ousuperdesenvolvidas têm sido associadas a câncer, um inibidordeste evento, uma proteina tirosina inibidora de quinaseterá valor terapêutico para o tratamento de câncer e outrasdoenças caracterizadas por crescimento celular incontrolávelou anormal. Por exemplo, o superdesenvolvimento do receptorquinase produto do oncogene erbB-2 tem sido associado aoscânceres de mama e ovarianos humano [Slamor, D. J. , et al.,Science, 244, 707 (1989) e Science, 235, 1146 (1987)].Adesregularização da quinase EGFR tem sido associada comtumores epidermóides [Reiss, M. et al. Câncer Res., 51, 6254(1991)], tumores de mama [Macias, A., et al., AnticancerRes, 7, 459 (1987)] e tumores envolvendo outros órgãosimportantes [Gullick, W.J., Brit. Med. Buli., 47, . 87(1991)].Devido à importância do papel desempenhado porreceptores de quinase desregulados na patogênese de câncer,muitos estudos recentes têm lidado com o desenvolvimento deinibidores PTK específicos como agentes terapêuticosanticancer potenciais [algumas publicações recentes: Burke,T.R., Drugs Future, 17, 119 (1992) e Chang, C.J.; Geahlen,R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
Inibidores de quinase do EGFR de interesse (4-dimetilamina-but-2-ácido enóico [ 4-(3-cloro-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etóxi-quinolina-6-ila]-amida (EKB-569)e (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinila metóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinila}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (HKI-272), também um inibidor HER-2. Enquanto é importante queEKB-569 e HKI-272 trabalhem como agentes anticâncerisolados, é possível que inibidores da quinase tirosinapossam ser bem mais efetivos quando administrados emcombinação com agentes quimioterapêuticos baseados. Osestudos neste relatório foram destinados a determinar se oEKB-569 ou HKI-272, em combinação com agentesquimioterapêuticos (agentes citotóxicos) convencionaispermitem melhor inibição do crescimento tumoral do quequando uma ou outra droga é administrada isoladamente.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um método detratar ou inibir câncer em ser humano tratado com Gefitinibou Iressa.
A presente invenção consiste em um método detratamento ou de inibição em um ser humano possuindo pelomenos uma mutação pontual de um Éxon dei E746-A750 e/ou umÉxon 21 compreendendo a administração ao dito ser humano deGefitinib isolado, ou em combinação com outros agentescitotóxicos ou agentes quimioterapêuticos e uma quantidadeeficaz de inibidor quinase EGFR.
O inibidor quinase EGFR inibe irreversivelmente aquinase do EGFR e tem uma estrutura da fórmula 1:
<formula>formula see original document page 4</formula>onde:
X é cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, quepode ser opcionalmente substituída por uma ou mais gruposalquila com 1 a 6 grupos de átomos de carbono; ou é umapiridinila, pirimidinila, ou anel fenila; onde a piridinila,pirimidinila, ou anel fenila podem ser opcionalmente mono-,di-, ou tri-substituidos por um substituinte selecionado dogrupo consistindo em halogênio, alquila com 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquila com 1-6 átomos decarbono, halometila, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, X.
alcanoilóximetila de 2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono,hidróxi, triflúormetila, ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxide 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos decarbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoila, benzila,amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilaminode 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino,alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos decarbono, e benzoilamino;
n é 0-1;
Y -e -NH-, -O-, -S-, ou -NR-;
R é alquila com 1-6 átomos de carbono;
R1, R2, R3 e R4 são cada, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila com 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetila,halometila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono,alquenoilóxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8átomos de carbono, alcanoilóximetila de 2-7 átomos decarbono, alquenoilóximetila de 4-9 átomos de carbono,alquinoilóximetila de 4-9 átomos de carbono, alcoximetila de2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1-6átomos de carbono, alquila-sulfonila de 1-6 átomos decarbono, alquila-sulfonamido de 1-6 átomos de carbono,alquenila-sulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinila-sulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidróxi,triflúormetila, ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzila, amino, hidroxiamino,alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, aminoalquila com 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-7 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquila de 3-14 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino,
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
R5 é alquila com 1-6 átomos de carbono, alquilaopcionalmente substituída por um ou mais átomo de halogênio,fenila, ou fenila opcionalmente substituída por um ou maishalogênio, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, triflúormetila,amino, nitro, ciano, ou alquila de grupos de 1-6 átomos decarbono;
R6 é hidrogênio, alquila com 1-6 átomos de carbonoou alquenila de 2-6 átomos de carbono;
R7 é cloro ou bromo;
R8 é hidrogênio, alquila com 1-6 átomos decarbono, aminoalquila com 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquila de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquila-N-alquiloaminoalquila de 5-18 átomos decarbono, N, N-dicicloalquilaminoalquila de 7-18 átomos decarbono, morfolino-N-alquila, onde o grupo alquila é 1-6átomos de carbono, piperidino-N-alquila, onde o grupoalquila é 1-6 átomos de carbono, N-alquila-piperidino-N-alquila onde um ou outro grupo alquila é 1-6 átomos decarbono, azacicloalquila-N-alquila de 3-11 átomos decarbono, hidroxialquila com 1-6 átomos de carbono,alcoxialquila de 2-8 átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxide 1-6 átomos de carbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomosde carbono, cloro, flúor, ou brorao;
Z é amino, hidróxi, alcóxi de 1-6 átomos decarbono, alquilamino onde a porção alquila é de 1-6 átomosde carbono, dialquilamino onde cada uma das porções é de 1-6átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilapiperazino onde a porção alquila é de 1-6 átomos decarbono, ou pirrolidino;
M=l-4, q=l-3, e p=0-3
qualquer dos substituintes Ri, R2/ R3 ou R4, queestão localizados em átomos de carbono contíguos podemjuntos ser o radical divalente -O-C (Rs)2-0-;
ou ser um sal farmaceuticamente aceitável disso.
0 inibidor quinase EGFR inibe irreversivelmente aquinase EGFR e tem uma estrutura:onde:
R1 é halogênio;
R2 é uma piridinila, opcionalmente substituídapirimidina, tiazol, ou um opcionalmente substituído anelfenila, onde o anel fenila ou pirimidina pode ser não-substituido, mono-substituido, ou di-substituido; e
R3 é -0- ou -S-; ou um sal f armaceuticamenteaceitável disso.
0 inibidor quinase EGFR é (4-dimetilamino-but-2-ácido enóico [4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etóxi-quinolina-6-ila]-amida, ou um sal farmaceuticamenteaceitável disso.
0 câncer desta invenção compreende câncer decélula pulmonar não-pequena.
Os seguintes detalhes experimentais são relatadospara ajudarem em um entendimento da invenção, e não sãoprojetados, e não deveriam ser interpretados, para limitarde qualquer modo a invenção relatada nas reivindicações quese seguem depois disso.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 contém a análise da mutação EGFR docaso 1. Mostra a remoção do Éxon 19R(Del E746-A750).
A Figura 2 contém a evolução clinica do pacienteno caso 1.
A Figura 3 contém a modificação CT do paciente nocaso 1.
A Figura 4 contém a análise da mutação EGFR docaso 2. Mostra a mutação pontual de Éxon 21 (L858R).A Figura 5 contém a evolução clinica do pacienteno caso 2.
A Figura 6 contém a modificação MRI para opaciente no caso 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Para o propósito de definir o objetivo destainvenção, um inibidor quinase EGFR é definido como umamolécula que inibe o campo de ação quinase EGFR.É ressaltadoque o inibidor quinase EGFR inibe irreversivelmente aquinase EGFR, tipicamente por possuir uma porção reativa(talcomo um aceitante Michael) que pode formar uma ligaçãocovalente com EGFR. O inibidor EGFR pode também possuiratividade como um inibidor HER-2.
Para os propósitos desta invenção o inibidorquinase EGFR inclui o seguinte:
As quinazolinas deste pedido são mostradas nasPatentes US 6.384.051 BI e 6.288.082, cujos exemplos sãoincorporados ao presente por referência. Estes compostospodem ser preparados de acordo com a metodologia descritanas Patentes US 6.384.051 BI e 6.288.082, que encontram-seao presente incorporadas á guisa de referência. Asestruturas dos inibidores quinase EGFR de Fórmula 1 são comose seguem:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde:X é cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, quepode ser substituída por uma ou mais alquila de grupos de 1a 6 átomos de carbono; ou é uma piridinila; pirimidinila, ouanel fenila; onde a piridinila, pirimidinila, ou o anelfenila pode ser opcionalmente mono-, di-, ou tri-substituídopor um substituinte selecionado do grupo constituído dehalogênio, alquila com 1-6 átomos de carbono, alquenila de2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila com 1-6 átomos de carbono, halometila,alcoximetila de 2-7 átomos de carbono, alcanoilóximetila de2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, triflúormetila,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenila,tiofenóxi, benzoíla, benzila, amino, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 3-8átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e benzoilamino;
N é 0-1;
Y é -NH-, -O-, -S-, ou -NR-;
R é alquila com 1-6 átomos de carbono;
R1, R2, R3 e R4 são cada, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila com 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenoilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinolóxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetila,halometila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono,alquenoilóxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8átomos de carbono, alcanoilóximetila de 2-7 átomos decarbono, alquenoilóximetila de 4-9 átomos de carbono,alquinoloiximetila de 4-9 átomos de carbono, alcoximetila de2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1-6átomos de carbono, alquilsulfinila de 1-6 átomos de carbono,alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono,alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidróxi,triflúormetila, ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,fenóxi,fenila, tiofenóxi, benzila, amino, hidroxiamino,alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, aminoalquila com 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-7 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquila de 3-14 átomos de carbono, ,fenilamino, benzilamino,<formula>formula see original document page 13</formula>
R5 é alquila com 1-6 átomos de carbono, alquilaopcionalmente substituída por um ou mais átomos dehalogênio, fenila, ou fenila opcionalmente substituída porum ou mais halogênio, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,triflúormetila, amino, nitro, ciano, ou alquila de grupos de1-6 átomos de carbono;
R6 é hidrogênio, alquila com 1-6 átomos de carbono,ou alquenila de 2-6 átomos de carbono;
R7 é cloro ou bromo;Rs é hidrogênio, alquila com 1-6 átomos decarbono, aminoalquila com 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquila de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquila de 4-12 átomos de. carbono, N-cicloalquila-N-alquilaminonoalquila de 5-18 átomos decarbono, N,N-dicicloalquilaminoalquila de 7-18 átomos decarbono, morfolino-N-alquila, onde o grupo alquila é 1-6átomos de carbono, piperidino-N-alquila onde o grupo alquilaé 1-6 átomos de carbono, N-alquila-piperidino-N-alquila ondeum ou outro grupo alquila é 1-6 átomos de carbono,azacicloalquila-N-alquila de 3-11 átomos de carbono,hidroxialquila com 1-6 átomos de carbono, alcoxialquila de2-8 átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,cloro, flúor, ou bromo;
Z é amino, hidróxi, alcóxi de 1-6 átomos decarbono, alquilamino onde a porção alquila é de 1-6. átomosde carbono, dialquilamino onde cada uma das porções alquilaé de 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilapiperazino onde a porção alquila é de 1-6 átomos decarbono, ou pirrolidino;
m=l-4, q=l-3, e p=0-3;
qualquer dos substituintes Ri, R2, R3 ou R4 que sãolocalizados em átomos de carbono contíguos podem juntos sero radical divalente -O-C(Rs) 2~0-;
ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.O inibidor quinase EGFR inibe irreversivelmente aquinase EGFR e tem uma estrutura:<formula>formula see original document page 15</formula>
onde:
R1 é halogênio;
R2 é uma piridinila, opcionalmente substituídapirimidina, tiazol, ou um opcionalmente substituído anelfenila onde o anel fenila ou pirimidina pode ser não-substituido, mono-substituido, ou di-substituido; e
R3 é -0- ou -S-; ou um sal f armaceuticamenteaceitável disso.
Com respeito às quinazolinas, os saisfarmaceuticamente aceitáveis são aqueles derivados de ácidosorgânicos e inorgânicos tais como: acético, lático, citrico,tartárico, succinico, maléico, malônico, glucônico,clorídrico, hidrobrômico, fosfórico, nitrico, sulfúrico,metano-sulfônico, e ácidos aceitáveis conhecidossimilarmente.
Os compostos aqui contidos podem ser administradosoralmente, por injeção intralesional, intraperitoneal,intramuscular ou intravenosa; infusão; distribuiçãoliposômica-mediada; tópica, nasal, anal, vaginal,sublingual, ureteral, transdermal, intra-espinal, ocular oudistribuição ótica. De modo a obter consistência naadministração do composto desta invenção é ressaltado que umcomposto da invenção seja na forma de uma dose unitária.Formas adequadas de dose unitária incluem comprimidos,cápsulas e pós em sachês ou frascos. Tais formas de doseunitária podem conter de 0,1 a 300 mg do composto dainvenção e pref erivelmente de 2 a 100 mg. Os compostos dapresente invenção podem ser administrados oralmente em dosesvariando em torno de 0.01 a 100 mg/kg. Tais compostos podemser administrados de 1 a 6 vezes ao dia. A quantidadeefetiva será determinada por quem tiver experiência naadministração; ela ainda será dependente da forma docomposto. Quem tiver experiência na administração poderotineiramente desenvolver atividades empíricas de testespara determinar a bioatividade do composto em bioensaios eassim definir qual dosagem administrar. O composto destainvenção pode ser administrado localmente via uma cápsulaque permita uma liberação uniforme do composto em um períodode tempo. Composições controladas ou uniformemente liberadasincluem a formulação em depósitos lipofilicos (ácidosgraxos, ceras, óleos).
A administração pode tomar a forma de dosagem deum inibidor quinase do EGFR reversível, por exemplo mas nãolimitada a Gefitinib ou Iressa isolado até que sejadetectada resistência durante monitoração clinica, quandoentão uma quantidade efetiva de um inibidor quinase EGFRirreversível, por exemplo mas não limitado a EKB ou HKI, éadministrada.
A administração pode também tomar a forma dedosagem de um inibidor de quinase EGFR reversível, porexemplo mas não limitada a Gefitinib ou Iressa isolado atéque seja detectada resistência durante monitoramentoclinico, quando então uma quantidade efetiva de um inibidorquinase EGFR irreversível, por exemplo mas não limitada aEKB ou HKI é administrada seguida de um outro ciclo dedosagem com o inibidor quinase reversível aquiexemplificado.
A porção alquila de alquila, alcóxi, alcanoilóxi,alcoximetila, alcanoilóximetila, alquilsulfinila,alquilsulfonila, alquilsulfonamido, carboalcóxi,carboalquila, alcanoilamino aminoalquila,alquiloaminalquila, N,N-diciclo-alquilaaminoalquila,hidroxialquila, e alcoxialquila substituintes incluem ambasas cadeia direta assim como cadeias de carbono ramificadas.
As porções cicloalquila de N-cicloalquila-N-alquilaminoalquila e N,N- dicicloalquilaminoalquilasubstituintes incluem ambos carbociclos simples assim comocarbociclos contendo alquilas substituintes. A porçãoalquenila da alquenila, alquenoilóximetila, alquenilóxi,alquenila-sulfonamido, substituintes incluem ambas as cadeiadireta e cadeias de carbono ramificadas e um ou mais locaisde não-saturação. A porção alquinila da alquinila,alquinoilóximetila, alquinila-sulfonamido, alquinoilóxisubstituintes incluem ambas as cadeia direta e cadeias decarbono ramificadas e um ou mais locais de não-saturação.
Carbóxi é definido como um radical -C02H. Carboalcóxi de 2-7átomos de carbono é definido como radical -co2r" onde R" éum radical alquila com 1-6 átomos de carbono. Carboalquila édefinido como radical COR", onde R" é um radical alquila com1-6 átomos de carbono. Alcanoilóxi é definida como radical -OCOR", onde R" é um radical alquila com 1-6 átomos decarbono. Alcanoilóximetila é definida como radical R"CC>2CH2,onde R" é um radical alquila com 1-6 átomos de carbono.Alcoximetila é definida como radical R"OCH2-, onde R" é umradical alquila com 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinila édefinido como radical R"SO-, onde R" é um radical alquilacom 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonila é definida comoradical R"S02-, onde R" é um radical alquila com 1-6 átomosde carbono, Alquilsulfonamido, alquenila-sulfonamido,alquinila-sulfonamido são definidas como radical R"S02NH-,onde R" é um radical alquila de 2-6 átomos de carbono, umradical alquenila de 2-6 átomos de carbono, ou um radicalalquinila de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. QuandoX é substituído, é ressaltado que é mono-, di-, ou tri-substituído, como o mono-substituido sendo o mais preferido.È ressaltado que dos substituintes RX) R2( R3, e R4 pelo menosum é hidrogênio e é mais preferido que dois ou três sejamhidrogênio. Uma azacicloalquila-N-alquila substituinterefere-se a um heterociclo monociclico quer contém um átomode nitrogênio no qual é substituído um radical alquila decadeia direta ou ramificada. Uma morfolino-N-alquilasubstituinte é um anel morfolino substituído no átomo denitrogênio com um radical alquila de cadeia direta ouramificada. Uma piperidino-N-alquila substituinte é um anelpiperidina substituído em um dos átomos de nitrogênio com umradical alquila de cadeia direta ou ramificada. Um N-alquila-piperidino-N-alquila substituinte é um anelpiperidina substituído em um dos átomos de nitrogênio por umgrupo alquila de cadeia direta ou ramificada e no outroátomo de nitrogênio com um radical alquila de cadeia diretaou ramificada.
0 termo alquila inclui ambas as cadeias direta eramificada das porções alquila, preferivelmente de 1-6átomos de carbono. 0 termo alquenila inclui ambas as porçõesdireta ou ramificada das porções alquenila de 2-6 átomos decarbono contendo pelo menos uma ligação dupla.
Tais porções alquenila podem existir nasconformações E ou Z; os compostos desta invenção incluemambas as conformações. O termo alquinila inclui ambas asporções alquinila de cadeia direta ou ramificada contendo 2-6 átomos de carbono possuindo pelo menos uma ligação tripla.0 termo cicloalquila refere-se a um grupo de hidrocarbonoaliciclico possuindo 3-7 átomos de carbono.
O termo halogênio é definido como Cl, Br, F e I.
Alcóxi, alquiltio, alcoxialquila,alquiltioalquila, alcoxialquilóxi e alquiltioalquilóxi sãoporções onde a cadeia alquila é de 1 a 6 átomos de carbono(linear ou ramificada).
O termo alquilamino refere-se a porções com um oudois grupos alquila onde a cadeia alquila é 1-6 átomos decarbono e os grupos podem ser o mesmo ou diferente. Osgrupos alquila (o mesmo ou diferente) ligados ao átomo denitrogênio o qual é ligado a um grupo alquila com 1-3 átomosde carbono.
Os compostos aqui contidos podem conter um carbonoassimétrico; em tais casos, os compostos de Fórmula 1 cobrema mistura e o individual estanciômeros R e S, e no caso emque mais de um carbono assimétrico existe, os diastômerosindividuais, suas misturas e individuais estanciômeros.
Para os propósitos desta invenção um inibidorquinase EGFR de interesse possuindo uma estrutura da fórmula1 inclui (4-dimetilamino-but-2-ácido enóico[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etóxi-quinolina-6-il]-amido)("EKB-569").
Para os propósitos desta invenção câncer incluicâncer de célula pulmonar não-pequena.
Relatório de 2 pacientes com Câncer de CélulaPulmonar Não-Pequena (NSCLC) que Receberam EKB-569
Caso 1
Um homem de 63 anos com um histórico de fumante BI720 (20 x 38 anos) tendo adenocarcinoma e cTONOM 1 (múltiplametástase pulmonar). É identificada a supressão Éxon 19E746-A750. Escore do teste de Hercepção foi 0+ e escore EGFR2+. Foi dado ao paciente 25 mg/dia de EKB-569 por 9 meses.
Caso 2
Uma mulher de 4 9 anos com um histórico de fumantede BI 30 (10 x 3 anos) tendo adenocarcinoma em situação dedesenvolvimento 1, CT0N3M1 (pulmonar, cérebro e osso).Mutação pontual de Éxon 21 L858R. Escore do Teste Hercep +,escore EGFR 3+. EKB-569 35 mg/dia durante 4 meses.
Mutações do receptor do fator de crescimentoepidermial (EGFR)em NSCLC correlatas com resposta clinica epredição de sobrevivência prolongada após Gefitinib (PaezJG, et al., Science, 2004; Lynch TJ, et al., N Engl J Med,2004).Fase 1 do estudo de dose-progressividade de EKB-569 foi completada em pacientes japoneses com malignidadesem estágios avançados conhecidas por superexcitarem EGFR.
EKB-569 foi eficaz nestes dois pacientes apóstratamento com Gefitinib e recorrência de NSCLC.
Em alguns casos, a volta ao tratamento comGefitinib é eficaz quando NSCLC retorna em pacientestratados com Gefitinib (Kurata T, at al, Ann Oncol, 2004).
Resistência adquirida a Gefitinib é associada comuma segunda mutação em Éxon 20, codificando o dominioquinase EGFR (Pao W, et al., PLoS Med, 2005).
387,785, um especifico e irreversível inibidoranilinoquinazolina EGFR inibiu fortemente a atividade doEGFR codificada por um gene contendo a segunda mutação nodominio da quinase (Kobayashi S, et al, N Engl J Med, 2005).
EKB-569, um outro inibidor irreversível EGFR, podeanular o mecanismo de resistência a Gefitinib. Um pacienteteve mutação pontual Éxon 19 Del E746-A750 e o outro obteveÉxon 21.
Claims (7)
1. Método de tratamento ou inibição de câncer emum ser humano tendo pelo menos uma entre a mutação pontualdo Éxon 19 Del E746-A750 e/ou Éxon 21 caracterizado pelofato de compreender a administração ao dito ser humano deGefitinib ou Iressa isolado ou em combinação com outrosagentes citotóxicos ou agentes quimioterapêuticos e umaquantidade eficaz do inibidor quinase EGFR.
2. Método , de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o inibidor quinase EGFR inibirirreversivelmente a quinase EGFR.
3. Método , de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o inibidor quinase EGFR ser umcomposto de fórmula 1, tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 22</formula>onde:X é cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, quepode ser opcionalmente substituída por uma ou mais alquilade grupos de 1 a 6 átomos de carbono; ou é uma piridinila,pirimidinila, ou anel fenila; onde a piridinila,pirimidinila, ou anel fenila pode ser opcionalmente mono-,di-, ou tri-substituida por um substituinte selecionado dogrupo consistindo em halogênio, alquila com 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2--6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila com 1-6 átomos decarbono, halometila, alcoximetila de 2-7 átomos de carbono,alcanoilóximetila de 2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono,hidróxi, triflúormetila, ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxide 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos decarbono, fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzoila, benzila,amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilaminode 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino,alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3--8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbonoe benzoilamino;n é 0-1;Y é -NH_, -O-, -S-, ou -NR-;R é alquila com 1-6 átomos de carbono;R1, R2, R3 e R4 são cada, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila com 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, alquenilóxi de 2-6 átomos de carbono,alquinilóxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetila,halometila, alcanoilóxi de 1-6 átomos de carbono,alquenoilóxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoilóxi de 3-8átomos de carbono, alcanoilóximetila de 2-7 átomos decarbono, alquenoilóximetila de 4-9 átomos de carbono,alquinoilóximetila de 4-9 átomos de carbono, alcoximetila de-2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1-6átomos de carbono, alquilsulfonila de 1-6 átomos de carbono,alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, ,alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidróxi,triflúormetila, ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,fenóxi, fenila, tiofenóxi, benzila, amino, hidroxiamino,alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, aminoalquila com 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-14 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino,<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>R5 é alquila com 1-6 átomos de carbono, alquilaopcionalmente substituída por um ou mais átomos dehalogênio, fenila, ou fenila opcionalmente substituída porum ou mais halogênio, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,triflúormetila, amino, nitro, ciano, ou alquila de gruposde 1-6 átomos de carbono;Re é hidrogênio, alquila com 1-6 átomos decarbono, ou alquenila de 2-6 átomos de carbono;R7 é cloro ou bromo;R8 é hidrogênio, alquila com 1-6 átomos decarbono, aminoalquila com 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquila-N-alquiloaminoalquila de 5-18 átomos decarbono, N,N-dicicloalquilaminoalquila de 7-18 átomos decarbono, morfolino-N-alquila onde o grupo alquila é 1-6átomos de carbono, piperidino-N-alquila onde o grupo alquilaé de 1-6 átomos de carbono, N-alquila-piperidino-N-alquilaonde um ou outro grupo alquila é 1-6 átomos de carbono,azacicloalquila-N-alquila de 3-11 átomos de carbono,hidroxialquila com 1-6 átomos de carbono, alcoxialquila de2-8 átomos de carbono, carbóxi, carboalcóxi de 1-6 átomos decarbono, fenila, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,cloro, flúor ou bromo;Z é amino, hidróxi, alcóxi de 1-6 átomos decarbono, alquilamino onde a porção alquila é de 1-6 átomosde carbono, dialquilamino onde cada uma das porções alquilaé de 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilapiperazino onde a porção alquila é de 1-6 átomos decarbono, ou pirrolidino;m= 1-4, q= 1-3, e p= 0-3qualquer dos substituintes Ri, R2, R3 ou R4 queestão localizados em átomos de carbono contíguos podemjuntos ser o radical divalente -O-C (R8) 2-0-;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o inibidor quinase do EGFR ser(4-dimetilamino-but-2-ácido enóico[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etóxi-quinolina-6-il]-amido ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
5. Método , de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o inibidor quinase EGFR ser umcomposto tendo a estrutura: <formula>formula see original document page 26</formula> onde:RI é halogênio;R2 é uma piridinila, opcionalmente substituídapirimidina, tiazol, ou um opcionalmente substituído anelfenila onde o anel fenila ou pirimidina pode ser não-substituido, mono-substituido, ou di-substituido; eR3 é -0- ou -S-; ou um sal f armaceuticamenteaceitável disso.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o inibidor quinase EGFR ser ((E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinila metóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinila}-4-(dimetilamino)-2-butenamida ou seusal farmaceuticamente aceitável.
7. Método , de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o câncer compreender câncer decélula pulmonar não-pequena.
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