CN1256700A - 生物降解对苯二甲酸酯聚酯-聚磷酸酯聚合物、组合物、制品及其制备和使用方法 - Google Patents

生物降解对苯二甲酸酯聚酯-聚磷酸酯聚合物、组合物、制品及其制备和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明描述了含式(Ⅰ)所示的重复单体单元的生物降解对苯二甲酸酯聚合物:其中R是二价有机基团;R’是脂族、芳族或杂环残基;x≥1;并且n为0—5000,其中该生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。还描述了该聚合物的制备方法,含有该聚合物和生物活性物质的组合物,由该组合物制成的用于植入或注入体内的制品及用该聚合物控制释放生物活性物质的方法。

Description

生物降解对苯二甲酸酯聚酯-聚磷酸酯聚合物、 组合物、制品及其制备和使用方法
发明背景
1、发明领域
本发明涉及生物降解的均聚物和嵌段共聚物组合物，尤其是那些在聚合物骨架中同时包含磷酸酯和对苯二甲酸酯键并且在体内降解为无毒残留物的聚合物组合物。本发明的聚合物尤其可用作植入医疗装置和药物释放体系。
2、现有技术描述
生物相容性聚合材料被广泛用于治疗药物释放和医疗植入装置。有时还希望这类聚合物不仅是生物相容的，还是可生物降解的，这样在一旦其治疗价值耗尽时可免除取出聚合物之需。
药物释放的常规方法，如频繁的周期性给药在许多情况下并不令人满意。例如对于高毒性的药物，频繁地常规给药在给药时可导致较高的起始药物水平，经常是接近毒性的水平，随后在两次给药期间的低药物水平可能低于其疗效水平。但是受控药物释放的药物水平可能更接近维持于治疗水平，同时又是无毒性的，以预定方式在较长的时间内控制释放。
如果生物降解的医疗装置被用作药物释放或其它控制释放体系，使用聚合物载体是一种以局部受控方式释放治疗剂的有效手段，参见Langer等，“作为控制释放生物活性剂载体的聚合物的化学和物理结构”，《大分子科学杂志》，大分子化学及物理学评论(J.Macro Science，Rev.Macro.Chem.Phys.)，C23(1)，61-126(1983)。结果，仅需总量较少的药物，并可将毒副作用降至最低。已使用聚合物作为局部缓释治疗剂的载体。参见Leong等，“聚合物控制的药物释放”，《高级药物释放评论》(Advanced Drug Delivery Reviews)，1：199-233(1987)；Langer等，“药物释放的新方法”，《科学》，249：1527-33(1990)；和Chien等，新型药物释放体系(Novel DrugDelivery Systems)(1982)。这类释放体系提供了提高药物疗效和降低总体毒性的可能。
对于非生物降解基质，致使治疗剂释放的步骤是水扩散到基质中，溶解治疗剂，随后治疗剂通过基质的通道扩散出来。结果，治疗剂在非生物降解基质中在可溶状态下的平均滞留时间较在生物降解基质中长，因为在前者中治疗剂需通过基质通道，而在后者中可能存在治疗剂通过基质通道，但不再需要如此。由于许多药物的半衰期较短，在被释放前，治疗剂可能在非生物降解基质中分解或失活。这种情况对于许多生物大分子和较小的多肽尤其明显，因为这些分子通常是水解不稳定的并且对于聚合物基质具有较低的通透性。事实上，在非生物降解基质中，许多生物大分子聚集和沉淀，从而阻滞了扩散到载体基质外所需的通道。
这些问题通过采用生物降解基质得到了缓解，即除一定程度的扩散释放外，还允许通过聚合物基质的降解控制释放治疗剂。作为可生物降解材料进行研究的合成聚合物实例包括聚酯类(Pitt等，“基于脂族聚酯的生物降解药物释放体系：避孕药和麻醉拮抗剂的应用”，生物活性物质的控制释放(Controlled Release of BioactiveMaterials)，19-44(Richard Baker编辑，1980)；聚(氨基酸)和伪-聚(氨基酸)(Pulapura等，“医用生物溶蚀(bioresorbable)聚合物的发展趋势”，生物材料应用杂志(Jorunal of Biomaterials Appl.)，6(1)，216-50(1992))；聚氨酯类(Bruin等，“用于人造皮肤中的生物降解赖氨酸二异氰酸酯基的聚(乙交酯-ε-己内酯共聚物)-聚氨酯网络”，生物材料(Biomaterials)，11(4)，291-95(1990))；聚原酸酯类(Heller等，“聚原酸酯中的炔诺酮释放”，聚合物工程和科学(PolymerEngineering and Science)，21(11)，727-31(1981))；聚酐类(Leong等，“控制释放生物活性剂的聚酐类”，生物材料(Biomaterials)，7(5)，364-71(1986))。被用作医用植入材料的生物降解材料的具体实例是聚丙交酯、聚乙交酯、聚二噁烷酮(polydioxanone)、丙交酯-乙交酯共聚物、乙交酯-二噁烷酮共聚物、聚酐、乙交酯-碳酸三亚甲基酯共聚物和乙交酯-己内酯共聚物。
包括磷酸酯键、称为聚磷酸酯、聚膦酸酯和聚亚磷酸酯的聚合物是已知的。参见Penczek等，“含磷的聚合物”，聚合物合成手册(Handbookof Polymer Synthesis)，B部分，第17章(Hans R.Kricheldorf编辑，1992)。这三类化合物各有一个与磷原子连接的不同侧链，其各自结构如下：
Figure A9880519300141
Figure A9880519300143
聚磷酸酯              聚膦酸酯             聚亚磷酸酯
这些聚合物的多用性源于磷原子的易变性，磷原子的多种反应是公知的。其结合可涉及3p轨道或各种3s-3p杂化轨道；由于d轨道的可进入性，spd杂化轨道也是可能的。因此，聚磷酸酯(pohy(phosphoester))的物理化学性质很容易通过改变R或R’基团而改变。聚合物的生物降解性主要是由于聚合物骨架中生理不稳定的磷酸酯键。通过控制骨架或侧链，可获得广泛的生物降解率。
聚磷酸酯的另一个特征是官能侧链的可利用性。由于磷可以是五价的，药物分子或其它生物活性物质可与聚合物化学键合。例如带-O-羧基的药物可通过酯键与磷偶合，该酯键可水解。骨架中的P-O-C基团也可降低聚合物的玻璃化转变温度，更重要的是，这赋予了聚合物在普通有机溶剂中的溶解性，该溶解性是易于表征和加工所需的。
Login等的美国专利4259222、4315847和4315969公开了用于阻燃材料中、具有卤代邻苯二甲酸酯重复单元的聚磷酸酯-聚酯聚合物，其中不含带侧链的磷。
Kadiyala等在“合成生物降解聚合物的生物医学应用”(BiomedicalApplication of Synthesis Biodegradable Polymers)，第3章：“聚磷酸酯：合成、物化特性和生物学反应”，33-57(Jeffrey O.Hollinger编辑，1995)的第40页公开了二(2-羟乙基)对苯二甲酸酯(BHET)的合成及其与亚磷酸二甲酯反应生成相应聚亚磷酸酯：
Figure A9880519300151
许多其它专利公开了具有聚酯连接的对苯二甲酸酯重复单元的阻燃剂，这类阻燃剂也可包含具有-P-R’侧链的聚膦酸酯重复单元，其中R’基团替代了聚亚磷酸酯的氢原子，但不具有聚磷酸酯的间断氧原子。参见，例如Desitter等的美国专利3927231和Reader的美国专利3932566。Starck等的美国专利597473公开了可被多种类型的基团，包括烷氧基取代的侧链，但从整体上看，该文献是清楚地针对聚膦酸酯，而不是聚磷酸酯(参见第2栏第28-40行)。
Engelhardt等的美国专利5530093公开了多种具有多种含磷酸酯重复单元的缩聚物结构的织物整理组合物，其中还包括某些含对苯二甲酸酯重复单元的缩聚物结构，但没有提出可选择聚磷酸酯，而不是其它两类磷酸酯聚合物制备生物降解材料的暗示。
因此，仍然需要例如本发明的对苯二甲酸酯聚酯-聚磷酸酯聚合物，它们特别适于制备生物降解材料和其它生物医学方面的应用。本发明概述
本发明的生物降解的对苯二甲酸酯聚合物包含下式I所示的重复单体单元：
Figure A9880519300152
其中R是二价有机基团；
R’是脂族、芳族或杂环残基；
x≥1；并且
n为0-5000，其中所述生物降解聚合物的纯度足以使其是生物相容的并且在生物降解时降解为生物相容性残基。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备生物降解的对苯二甲酸酯均聚物的方法，包括将p摩尔其中R定义如上的式II二醇化合物：
Figure A9880519300161
与q摩尔其中R’定义如上的式III二氯代磷酸酯(phosphoro-dichloridate)聚合：其中p＞q，形成q摩尔其中R、R’和x定义如上的下式IV均聚物的步骤：
Figure A9880519300163
本发明还包括一种制备生物降解的嵌段共聚物的方法，包括如下步骤：
(a)上述的聚合步骤；和
(b)进一步使式IV的均聚物和过量的式II二醇与(p-q)摩尔的式V对苯二酰氯反应：
Figure A9880519300164
形成式I的嵌段共聚物。
在另一个实施方案中，本发明包括生物降解的对苯二甲酸酯聚合物组合物，该组合物包含：
(a)至少一种生物活性物质和
(b)具有式I所示的重复单体单元的聚合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种可用于植入、注入或者是被全部或部分地置入体内的制品，该制品包括式I的生物降解对苯二甲酸酯聚合物或上述的聚合物组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种控制释放生物活性物质的方法，该方法包括下述步骤：
(a)使生物活性物质与具有式I所示的重复单体单元的生物降解对
  苯二甲酸酯聚合物混合形成混合物；
(b)使该混合物成型为一定形状的固体制品；和
(c)在预先选定的部位体内植入或注入该固体制品，使该固体植入
  或注入的制品至少与生物流体部分接触。附图简述
图1A显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的DSC曲线，图1B显示了P(BHET-EOP/TC，50/50)的DSC曲线。
图2A显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的1H-NMR图谱，图2B显示了其31P-NMR图谱。
图3显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的FT-IR图谱。
图4显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的GPC色谱。
图5显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-HOP/TC，90/10)的分子量和元素分析。
图6显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)的贮存稳定性。
图7A和7B显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)的体外降解数据。
图8显示了P(BHDPT-EOP)和P(BHDPT-EOP/TC)聚磷酸酯在体外降解期间的分子量变化。
图9显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的体内降解的重量损失。
图10显示了含FITC-BSA的P(BHET-EOP/TC，80/20)微球的电子显微镜照片。
图11显示了承载水平对FITC-BSA由微球释放的动力学的影响。
图12显示了利多卡因从BHDPT-EOP和BHDPT-HOP微球中的释放。
图13显示了利多卡因从P(BHDPT-EOP/TC)共聚物微球中的释放。
图14显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)微球的细胞毒性。
图15显示了组织培养孔中相对细胞生长(％)对降解聚合物的浓度的毒性分析图，分析了单独的四种聚合物。
图16显示了两种微球及其分别的单体的细胞毒性分析图。发明详述本发明聚合物
本文中采用的术语“脂族的”是指直链、支链或状烷烃、烯烃或炔烃。本发明的聚磷酸酯聚合物中的优选脂族基团是1-10个碳原子的直链或支链烷烃，优选1-7个碳原子的直链烷烃。
本文中采用的术语“芳基”是指具有4n+2个π电子的不饱和环碳化合物。
本文中采用的术语“杂环”是指环中具有一个或多个非碳原子，如氮、氧或硫的饱和或不饱和环化合物。
本发明的生物降解对苯二甲酸酯聚合物包含式I所示的重复单体单元：其中R是二价有机基团。R可以是任何的二价有机基团，只要它不干扰聚合物的聚合反应、共聚反应或生物降解反应。具体地说，R可以是脂族基团，例如亚烷基，如亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚正丙基、异亚丙基、2-甲基亚丙基、2，2’-二甲基亚丙基或亚叔丁基、亚戊基、亚正己基和亚正庚基等；亚链烯基，如亚乙烯基、亚丙烯基和亚十二碳烯基等；以及亚炔基，例如亚丙炔基、亚己炔基和亚十八炔基等；被非干扰性取代基，例如羟基、卤素或氮取代的脂族基团；或环脂族基团，例如亚环戊基、2-甲基亚环戊基、亚环己基和亚环己烯基等。
R也可以是二价芳基，例如亚苯基、亚苄基、亚萘基和亚菲基等，或者是被非干扰性取代基取代的二价芳基。另外，R还可以是二价杂环基，例如亚吡咯基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚烷基-亚吡咯基-亚烷基、亚吡啶基、亚吡啶烷基(pyridinylene)和亚嘧啶基等，或者可以是任何被非干扰性取代基取代的这些基团。
但R优选是亚烷基，环脂族基团、亚苯基或下式的二价基团：
Figure A9880519300191
其中X是氧、氮或硫，并且n是1-3。R更优选是具有1-7个碳原子的亚烷基，R最优选是亚乙基、2-甲基亚丙基或2，2’-二甲基亚丙基。
本发明聚合物中的R’是脂族、芳族或杂环残基。当R’是脂族基团时，优选为烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和-C8H17等；被非干扰性取代基，例如卤素、烷氧基或硝基取代的烷基；或与生物活性物质结合形成悬(pendant)垂药物释放体系的烷基。当R’是芳族基团时，典型的是它含有约5～约14个碳原子，优选约5～12个碳原子，还可任意地包含一个或多个彼此稠合的环。特别适宜的芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。
当R’是杂环基时，典型的是它包含约5～14个环原子，优选包含约5～12个环原子，以及一个或多个杂原子。适宜的杂环基实例包括呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、3-异吡咯、吡唑、2-异咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、1，2，5-噁三唑、1，3-噁噻酚(oxathiole)、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-dioxin、1，3-dioxin、吡啶、N-烷基吡啶鎓、哒嗪、嘧啶、吡唑、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、1，3，5-噁嗪、1，4-噁嗪、邻异噁嗪、对异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、氧杂(oxepin)、氮杂、硫杂(thiepin)、1，2，4-二氮杂、茚、异茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、硫茚、异硫茚、吲哚、假吲哚、2-异氮茚、1，4-氮茚、吡喃并[3，4-b]-吡咯、异吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯邻甲内酰胺、1，2-苯并吡喃、1，2-苯并吡喃酮、1，4-苯并吡喃酮、2，1-苯并吡喃酮、2，3-苯并吡喃酮、喹啉、异喹啉、1，2-苯并二嗪、1，3-苯并二嗪、1，5-二氮杂萘、吡啶并[3，4-b]-吡啶、吡啶并[3，2-b]-吡啶、吡啶并[4，3-b]-吡啶、1，3，2-苯并噁嗪、1，4，2-苯并噁嗪、2，3，1-苯并噁嗪、3，1，4-苯并噁嗪、1，2-苯并异噁嗪、1，4-苯并异噁嗪、咔唑、xanthrene、吖啶和嘌呤等。当R’是杂环基时，它优选选自呋喃、吡啶、N-烷基吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、茚、蒽和嘌呤。
在特别优选的实施方案中，R’是烷基或苯基，甚至更优选是含1-7个碳原子的烷基。R’最优选是乙基。
x的值可变化很大，这取决于聚合物的所需溶解度、所需Tg、聚合物的所需稳定性、最终聚合物的所需坚硬性以及聚合物所需的生物降解性和释放特性。但x通常≥1，典型地是在约1～40之间。x优选为约1～约30，更优选为约1～约20，最优选为约2～约20。
控制x值的最常见方式是改变“x”部分相对于其它单体的加料比例。例如在制备下述聚合物时，可用各种加料比例的二卤代磷酸乙酯“x”反应物(“EOP”)和对苯二酰氯反应物(“TC”)。EOP与TC的加料比可为99∶1～1∶99，例如95∶5、90∶10、85∶15、80∶20、75∶25、70∶30、65∶35、60∶40、55∶45、50∶50、45∶55、20∶80和15∶85等。EOP/TC加料比优选为约90∶10～约50∶50，更优选为约85∶15～约50∶50，最优选为约80∶20～约50∶50。
数字n的变化可以很大，这取决于聚合物所需的生物降解性和释放特性，但典型的是为约0～5000，优选为约2～500。更优选n是约5～约300，最优选为约5～约200。
生物降解聚合物不同于非生物降解聚合物，即它们在体内治疗期间可被降解。该过程通常涉及使聚合物断裂为其单体亚单元。原则上，聚磷酸酯的最终水解断裂产物是磷酸酯、醇和二醇，这些产物均是无毒性的。水解的中间低聚产物具有不同的特性，但通常是在一次或多次体外毒性分析后测定用于植入或注入的生物降解聚合物，甚至由明显无毒的单体结构合成的聚合物的毒理学。
本发明的生物降解聚合物的纯度优选是足以使其自身是生物相容的并且在生物降解期间仍保持生物相容性。“生物相容的”意指聚合物自身或生物降解产物是无毒的并且在植入或注入到脉管组织中时仅产生极小的组织刺激。
本发明的聚合物优选可溶于一种或多种常见有机溶剂中，以便于制造和加工。常见的有机溶剂包括，例如氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。聚合物优选可溶于至少一种上述的溶剂。
本发明聚合物的玻璃化转变温度(Tg)可变化很大，这取决于用于制备聚合物的二醇的支化程度和用于制备聚合物的含磷单体的相对比例等。但Tg优选在约-10～80℃，更优选在0～50℃之间。聚酯-聚磷酸酯聚合物的合成
在聚磷酸酯的制备中，最常用的通式反应是根据下式的二氯代磷酸酯和二醇间的脱氯化氢反应：
Figure A9880519300221
Friedel-Crafts反应也可用于合成聚磷酸酯。聚合反应典型的是通过二(氯甲基)化合物与芳烃或者通过氯甲基化的二苯基醚与三芳基磷酸酯反应而进行。聚磷酸酯也可通过二咪唑化磷(phosphorusdiimidazolide)与芳族二醇，例如间苯二酚和喹啉在氮气或其它惰性气氛条件下进行本体缩合获得。
本体缩聚反应的优点是它可避免使用溶剂和大量的其他添加剂，这样获得可更便捷的纯化效果。它还可获得合理高分子量的聚合物。但通常需要较为剧烈的条件才能使链酸解(或在水存在下可水解)。如果聚合物骨架易于被夺去氢原子或因随后的大自由基复合而氧化，那就可能发生不希望的、热引发的副反应，例如交联反应。为了最大限度地减少这些副反应，聚合反应优选在溶液中进行。
溶液缩聚要求二元醇和磷组分均溶于常用溶剂。典型的是使用氯化有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。溶液聚合反应优选在等摩尔量的反应物和化学计算量的酸受体，通常是叔胺，如吡啶或三乙胺的存在下进行。然后典型的是通过在非溶剂中沉淀将产物从溶液中分离，并通过本领域普通技术人员已知的常规技术纯化除去盐酸盐，例如通过用酸性水溶液，如稀盐酸洗涤除去盐酸盐。
溶液聚合反应所需的反应时间比本体聚合反应长。但采用的反应条件温和得多，从而最大程度地减少了副反应，而且可将较敏感的官能基引入聚合物中。溶液聚合反应的缺点是不太可能获得高Mw，例如Mw大于20000的聚合物。
当需要以高反应速率获得高分子量聚合物时可采用界面缩聚反应。温和的反应条件最大程度地减少了副反应。也消除了溶液方法中固有的高分子量对二醇和二氯化物(dichloridate)间的化学计算等当量的依赖性。但在碱性水相中可发生酰氯的水解反应。在水中有一定溶解性的敏感二氯化物通常较易于水解而不是聚合。可使用相转移催化剂如冠醚或叔铵氯化物将离子化的二醇引入界面以有助于缩聚反应。界面缩聚反应后所得聚合物的产率和分子量受到反应时间、单体摩尔比、不混溶的溶剂的体积比、酸受体的类型以及相转移催化剂的类型和浓度的影响。
在另一个优选实施方案中，本发明包括一种制备式I的生物降解对苯二甲酸酯均聚物的方法，包括将p摩尔其中R定义如上的式II二醇化合物：与q摩尔其中R’定义如上的式III二氯代磷酸酯聚合：
Figure A9880519300232
其中p＞q，形成q摩尔其中R、R’和x定义如上的下式IV均聚物的步骤，可将所形成的均聚物分离、纯化并直接使用。
或者可使用分离或未分离的均聚物通过下述步骤制备本发明的嵌段共聚物：
(a)如上所述聚合；和
(b)进一步使式IV的均聚物和过量的式II二醇与(p-q)摩尔的式V对苯二酰氯反应：
Figure A9880519300234
形成式I的嵌段共聚物。
步骤(a)的聚合反应的作用是磷酰化二酯原料，然后使其聚合形成均聚物。步骤(a)的聚合反应可在较宽的温度范围内进行，这取决于使用的溶剂、所需的分子量、所需的溶解性和反应物形成副反应的敏感性。但步骤(a)的聚合反应优选在采用溶液聚合时在约-40～+160℃，优选在0～65℃的温度进行，在采用本体缩合反应时，通常采用约+150℃的温度。
步骤(a)的聚合反应所需的时间也可在较宽范围内变化，这取决于采用的聚合反应类型和所需的分子量。但步骤(a)的聚合反应优选在约30分钟～24小时内完成。
聚合反应步骤(a)可以是本体聚合、溶液聚合、界面缩聚反应或其它任何方便的聚合方法，步骤(a)的聚合反应优选是溶液聚合反应。特别是当采用溶液聚合反应时，在聚合步骤(a)期间存在酸受体是特别有益的。特别适宜的一类酸受体包括叔胺，例如吡啶、三甲胺、三乙胺、取代的苯胺和取代的氨基吡啶。最优选的酸受体是取代的氨基吡啶，4-二甲氨基吡啶(“DMAP”)。
步骤(a)的聚合反应的添加顺序可以变化，这主要取决于式II的二醇、式III的二氯代磷酸酯和式IV均聚物的相对反应性；这些反应物的纯度；进行聚合反应的温度和聚合反应中采用的搅拌程度等。但式II的二醇优选先与溶剂和酸受体混合，然后缓慢地加入二氯代磷酸酯。例如可使二氯代磷酸酯在溶剂中的溶液缓慢地流入或将其滴加到冷却的二醇、溶剂和酸受体的反应混合物中，以控制聚合反应的速率。
步骤(b)的共聚反应的目的是形成嵌段聚合物，该嵌段聚合物包含(i)聚合反应步骤(a)产生的磷酰化均聚物链和(ii)彼此相连的聚酯单元。结果是获得具有微晶结构的嵌段共聚物，这种共聚物特别适于用作控制释放介质。
本发明步骤(b)的共聚反应常在较步骤(a)的聚合反应温度稍高的温度下进行，但反应温度的变化也可以较大，这取决于共聚反应的类型、一种或多种催化剂的存在、所需的分子量、所需的溶解性和反应物发生不希望的副反应的敏感性。但当步骤(b)的共聚反应在溶液聚合反应条件下进行时，它典型的是在约-40～100℃下进行。典型的溶剂包括二氯甲烷、氯仿和任何各种惰性有机溶剂。
步骤(b)的共聚反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，这取决于所需材料的分子量且通常还取决于采用程度不同的剧烈条件使反应达到所需的完全程度这一需要。但步骤(b)的共聚反应典型的是进行约30分钟～24小时。
步骤(b)的共聚反应的添加顺序可以变化，这主要取决于式IV的均聚物和式V的对苯二酰氯的相对反应性；这些反应物的纯度；进行共聚反应的温度和聚合反应中采用的搅拌程度等。但优选先将式V的对苯二酰氯缓慢地加到反应混合物中，而不是相反的程序。例如可使对苯二酰氯在溶剂中的溶液缓慢地流入或将其滴加到冷却的或室温反应混合物中，以控制共聚反应的速率。
式I的聚合物，无论其是均聚物(其中y是0)或嵌段共聚物(其中y大于0)，可采用常规技术从反应混合物中分离，例如通过沉淀、用不混溶的溶剂萃取、蒸发、过滤和结晶等。但式I的聚合物典型的是使用非溶剂或部分溶解的溶剂，如乙醚或石油醚使上述聚合物的溶液浸渍而同时分离和提纯。
当本发明的聚合物通过两步溶液缩聚反应合成生成嵌段共聚物时，优选优化各步中反应性氯化物的添加顺序和反应温度以获得所需分子量和在常用有机溶剂中具有良好溶解性的产物。添加顺序优选包括将二对苯二甲酸酯原料和酸受体溶于二者皆可溶的溶剂中，在搅拌下冷却该溶液后，缓慢地将等摩尔量的二氯代磷酸酯(溶于相同溶剂中)加到该溶液中，使反应在室温下进行一段时间，缓慢地加入适量的对苯二酰氯(也是溶于相同溶剂中)，最后在回流过夜前使反应温度升至约50℃。生物降解性和释放特性
式I的聚合物的特征通常在于生物活性物质在体内的释放速率，该速率由于生物降解期间聚合物的磷酸酯键的水解作用至少受到部分地控制。此外，被释放的生物活性物质可与磷侧链R’结合形成悬垂药物释放体系。
此外，侧链的结构可影响聚合物的释放行为。例如，可以预计磷侧链向着亲脂性更强、疏水性更强或更大的基团转化将会减慢降解过程。因此，从带有较小脂族基团侧链的聚合物组合物中的释放较从带有较大芳族侧链的聚合物组合物中通常要快。
生物降解聚合物在体内的寿命取决于其分子量、结晶性、生物稳定性和交联度。通常，分子量越大、结晶度越高和生物稳定性越高，则生物降解越慢。因此，降解时间可以有很大差别，优选不足一天至数月。聚合物组合物
式I的聚合物可单独使用或作为另外还含有生物活性物质的组合物形成各种生物降解材料使用。即使是在没有生物活性物质的存在下，例如式I的聚合物还可用于生产生物溶蚀性(biosorbable)缝线、修复骨或结缔组织损伤的矫正装置或骨水泥(bone cement)、可降解或非降解织物用层压体、或植入装置的外膜(coating)。
然而，生物降解对苯二甲酸酯聚合物组合物优选同时包含：
(a)至少一种生物活性物质和
(b)具有式I所示的重复单体单元的聚合物，其中R、R’以及x和n定义如上。
本发明的生物活性物质可根据组合物的目的广泛变化。活性物质可以是单一的一种或多种的混合物。该释放体系被设计用于释放高水溶性以及低水溶性的生物活性物质，以产生具有控制释放速率的释放体系。术语“生物活性物质”包括，但不限于，药物；维生素、矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病症的物质；或者影响机体构造或功能的物质；或者前药，它们在被置于预定生理环境后产生生物活性或变得更有效。
可使用的生物活性物质的广泛的非限定性实例包括下述广义的治疗剂：同化剂、抗酸药、抗哮喘药、抗胆固醇血药和抗脂药、抗凝剂、抗惊厥剂、止泻药、止吐剂、抗感染剂、抗炎剂、抗躁狂剂、止噁心药、抗肿瘤剂、抗肥胖药、解热镇痛药、抗痉挛剂、抗血栓形成药、抗尿酸药、抗心绞痛药、抗组胺药、镇咳剂、食欲抑制剂、生物制剂、脑血管扩张剂、冠脉扩张剂、减充血剂、利尿剂、诊断剂、红细胞生成剂、祛痰剂、胃肠抑制剂、促血糖增高药、催眠药、降血糖药、离子交换树脂、轻泻药、矿物质补充剂、粘液溶解剂、神经肌肉药、外周血管扩张剂、精神病药(psychotropics)、镇静剂、兴奋剂、甲状腺药和抗甲状腺药、子宫松弛剂、维生素和前药。
更具体地说，有用的生物活性物质的非限制性实例包括下述治疗范畴类药物：镇痛药，如非甾类抗炎药、阿片激动剂和水杨酸酯类；抗组胺药，例如H1-阻断剂和H2-阻断剂；抗感染剂，如抗蠕虫剂、抗厌氧菌剂、抗生素、氨基糖苷类抗生素、抗真菌抗生素、头孢菌素抗生素、大环内酯类抗生素、各种β-内酰胺抗生素、青霉素类抗生素、喹诺酮类抗生素、磺胺类抗生素、四环素类抗生素、抗分支杆菌剂、抗结核分支杆菌剂、抗原虫剂、抗疟原虫剂、抗病毒剂、抗逆转录病毒剂、杀疥螨药和抗尿道感染药；抗肿瘤剂，例如烷基化剂、氮芥类烷基化剂、亚硝基脲类烷基化剂、抗代谢药、嘌呤类似物抗代谢药、嘧啶类似物抗代谢药、激素类抗肿瘤剂、天然抗肿瘤剂、抗生素类天然抗肿瘤剂和长春花生物碱类天然抗肿瘤剂；自主药物(autonomicagents)，例如抗胆碱能药、抗毒蕈碱类抗胆碱能药、麦角生物碱、拟副交感神经药、胆碱能激动剂类拟副交感神经药，胆碱酯酶抑制剂拟副交感神经药、抗交感神经药、α-阻断剂类抗交感神经药、β-阻断剂类抗交感神经药，拟交感神经药和肾上腺素能激动剂拟交感神经药；心血管药，例如抗心绞痛药、β-阻断剂类抗心绞痛药、钙通道阻断剂类抗心绞痛药、硝酸酯类抗心绞痛药、抗心律失常药、强心苷类抗心律失常药、I类抗心律失常药、II类抗心律失常药、III类抗心律失常药、IV类抗心律失常药、抗高血压药、α-阻断剂类抗高血压药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)类抗高血压药、β-阻断剂类抗高血压药、钙通道阻断剂类抗高血压药、中枢作用的肾上腺素能抗高血压药、利尿剂类抗高血压药、外周血管扩张剂类抗高血压药、抗血脂药、胆汁酸螯合剂抗血脂药、HMG-CoA还原酶抑制剂类抗血脂药、肌肉收缩剂、强心苷类肌肉收缩剂和溶栓剂；皮肤用药，例如抗组胺药、抗炎药、皮质甾类抗炎剂、止痒/局麻剂、局部抗感染剂、抗真菌的局部抗感染剂、抗病毒的局部抗感染剂和局部抗肿瘤剂；电解质和肾药，例如酸化药、碱化药、利尿药、碳酸酐酶抑制剂类利尿剂、补偿性(loop)利尿剂、渗透性利尿剂、缺钾性利尿剂、噻嗪类利尿剂、电解质替代物和促尿酸尿药；酶，例如胰酶和溶栓酶；胃肠药，例如止泻药、止吐药、胃肠道消炎药、水杨酸酯类胃肠道消炎药，抗酸类抗溃疡药、胃酸泵抑制剂类抗溃疡药、作用于胃粘膜的抗溃疡药、H2-阻断剂类抗溃疡药、溶胆石药、消化药、催吐药、轻泻剂和粪便软化剂、以及prokinetic agents；全身麻醉剂，例如吸入麻醉剂、卤化物类吸入麻醉剂、静脉麻醉剂、巴比妥类静脉麻醉剂、苯二氮类静脉麻醉剂和阿片激动剂类静脉麻醉剂；血液学药物，例如抗贫血药、生血性抗贫血药、凝血药、抗凝药、止血性凝血药、血小板抑制剂类凝血药、溶栓酶类凝血药和血浆体积扩充剂；激素和激素调节剂，例如堕胎药、肾上腺药、皮质甾类肾上腺药、雄激素、抗雄激素药、抗糖尿病药、磺酰脲类抗糖尿病药、抗低血糖药、口服避孕药、孕激素类避孕药、雌激素、抗不育症剂、催产剂、甲状旁腺药物、垂体激素、孕激素、抗甲状腺药、甲状腺激素和保胎药；免疫学药物，例如免疫球蛋白、免疫抑制剂、类毒素和疫苗；局麻剂，例如酰胺类局麻剂和酯类局麻剂；肌肉骨骼药物，例如抗痛风抗炎药、皮质甾类抗炎药、金化合物抗炎药、免疫抑制剂类抗炎药、非甾类抗炎药(NSAIDs)、水杨酸酯类抗炎药、骨骼肌肉松弛剂、神经肌肉阻断剂类骨骼肌肉松弛剂和逆神经肌肉阻断剂类骨骼肌肉松弛剂；神经病学药物，例如抗惊厥剂、巴比妥类抗惊厥剂、苯二氮类抗惊厥剂、抗偏头痛药、抗帕金森氏症药、抗眩晕药、阿片激动剂和阿片拮抗剂；眼科用药，例如抗青光眼药、β-阻断剂类抗青光眼药、缩瞳性抗青光眼药、散瞳药、肾上腺素能激动剂类散瞳药、抗毒蕈碱类散瞳药、眼科麻醉剂、眼科抗感染药、眼科氨基糖苷类抗感染药、眼科大环内酯类抗感染药、眼科喹诺酮类抗感染药、眼科磺胺类抗感染药、眼科四环素抗感染药、眼科抗炎剂、眼科皮质甾类抗炎药和眼科非甾类抗炎药(NSAIDs)；精神病药，例如抗抑郁药、杂环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、三环类抗抑郁药、抗躁狂药、抗精神病药、吩噻嗪类抗精神病药、解焦虑剂、镇静剂、催眠药、巴比妥类镇静剂和催眠药以及精神兴奋剂；呼吸道药物，例如镇咳剂、支气管扩张剂、肾上腺素能激动剂类支气管扩张剂、抗毒蕈碱类支气管扩张剂、祛痰剂、粘液溶解药、呼吸道抗炎药和呼吸道皮质甾类呼吸道抗炎药；毒理学药物，例如解毒剂、重金属拮抗剂/螯合剂、毒品(substance abuse agent)、毒物制止剂(deterrentsubstance abuse agents)和戒毒药；矿物质；和维生素，例如维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K。
上述范围中的有用生物活性物质的优选类别包括：(1)非甾类抗炎药(NSAIDs)镇痛剂，例如双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬和萘普生；(2)阿片激动剂镇痛药，例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮和吗啡；(3)水杨酸酯类镇痛剂，例如阿司匹林(ASA)(肠衣ASA)；(4)H1-阻断剂类抗组胺药，例如氯马司汀和特非那定；(5)H2-阻断剂类抗组胺药，例如昔咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁；(6)抗感染药，例如莫匹罗星；(7)抗厌氧菌类抗感染药，例如氯霉素和氯林可霉素；(8)抗真菌抗生素类抗感染药，例如两性霉素B、克霉唑、氟康唑和酮康唑；(9)大环内酯抗生素类抗感染药，例如阿齐霉素和红霉素；(10)各种β-内酰胺抗生素类抗感染药，例如氨曲南和亚胺培南；(11)青霉素抗生素类抗感染药，例如萘夫西林和苯唑西林、青霉素G和青霉素V；(12)喹诺酮抗生素类抗感染药，例如环丙氟哌酸和氟哌酸；(13)四环素抗生素类抗感染药，例如多西环素、米诺环素和四环素；(14)抗结核杆菌类抗感染药，例如异烟肼(INH)和利福平；(15)抗原虫抗感染药，例如阿托夸酮和氨苯砜；(16)抗疟原虫类抗感染药，氯喹和乙胺嘧啶；(17)抗逆转录病毒类抗感染药，例如ritonavir和齐多夫定；(18)抗病毒类抗感染药，例如阿昔洛韦、甘昔洛韦、干扰素α和金刚乙胺；(19)烷化剂类抗肿瘤剂，例如卡铂和顺铂；(20)亚硝基脲烷化剂抗肿瘤剂，例如卡氮芥(BCNU)；(21)抗代谢抗肿瘤剂，例如甲氨蝶呤；(22)嘧啶类似物抗代谢抗肿瘤剂，如氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨；(23)激素类抗肿瘤剂，例如性瑞林、亮丙瑞林和他莫昔芬；(24)天然抗肿瘤剂，例如阿地白介素、白介素-2、docetaxel、鬼臼乙叉苷(VP-16)、干扰素α、紫杉醇和维A酸(ATRA)；(25)抗生素类天然抗肿瘤剂，例如博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素和丝裂霉素；(26)长春花生物碱类天然抗肿瘤剂，例如长春碱和长春新碱；(27)自主药，例如烟碱；(28)抗胆碱能自主药，例如苯扎托品和苯海索；(29)抗毒蕈碱类抗胆碱能自主药，例如阿托品和羟丁宁；(30)麦角生物碱类自主药，例如溴隐亭；(31)胆碱能激动剂类拟副交感神经药，例如匹鲁卡品；(32)胆碱酯酶抑制剂类拟副交感神经药，例如吡啶斯的明；(33)α-阻断剂类抗交感神经药，例如哌唑嗪；(34)β-阻断剂类抗交感神经药，例如阿替洛尔；(35)肾上腺素能激动剂拟交感神经药，例如沙丁胺醇和多巴酚丁胺；(36)心血管药，例如阿司匹林(ASA)(肠衣ASA)；(37)β-阻断剂类抗心绞痛药，例如阿替洛尔和萘心安；(38)钙通道阻断剂类抗心绞痛药，例如尼非地平和维拉帕米；(39)硝酸酯类抗心绞痛药，例如硝酸异山梨酯(ISDN)；(40)强心苷类抗心律失常药，例如地高辛；(41)I类抗心律失常药，例如利多卡因、美西律、苯妥英、普鲁卡因酰胺和奎尼丁；(42)II类抗心律失常药，例如阿替洛尔、美托洛尔、普奈洛尔和噻吗洛尔；(43)III类抗心律失常药，例如胺碘酮；(44)IV类抗心律失常药，如地尔硫和维拉帕米；(45)α-阻断剂类抗高血压药，如哌唑嗪；(46)血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)类抗高血压药，如卡托普利和依那普利；(47)β-阻断剂类抗高血压药，阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔和普奈洛尔；(48)钙通道阻断剂类抗高血压药，如地尔硫和尼非地平；(49)中枢作用的肾上腺素能抗高血压药，例如可乐定和甲基多巴；(50)利尿剂类抗高血压药，例如阿米洛利和呋塞米、氢氯噻嗪(HCTZ)和螺内酯；(51)外周血管扩张剂类抗高血压药，例如肼屈嗪和米诺地尔；(52)抗血脂药，例如吉非贝齐和普罗布考；(53)胆汁酸螯合剂抗血脂药，例如烤来烯胺；(54)HMG-CoA还原酶抑制剂类抗血脂药，例如洛伐他汀和普伐他汀；(55)肌肉收缩剂，例如氨力浓、多巴酚丁胺和多巴胺；(56)强心苷类肌肉收缩剂，例如地高辛；(57)溶栓剂，例如阿克伐司(TPA)、阿尼普酶、链激酶和尿激酶；(58)皮肤用药，例如秋水仙碱、异维A酸、甲氨蝶呤、米诺地尔、维A酸(ATRA)；(59)皮肤科皮质甾类抗炎剂，如倍他米松和地塞米松；(60)抗真菌的局部抗感染剂，例如两性霉素B、克霉唑、咪康唑和制霉菌素；(61)抗病毒的局部抗感染剂，例如阿昔洛韦；(62)局部抗肿瘤剂，例如氟尿嘧啶(5-FU)；(63)电解质和肾药，例如乳果糖；(64)补偿性利尿剂，例如速尿；(65)缺钾性利尿剂，例如氨苯蝶啶；(66)噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪(HCTZ)；(67)促尿酸尿药，如丙磺舒；(68)酶，例如RNA酶和DNA酶；(69)溶栓酶，例如阿克伐司、阿尼普酶、链激酶和尿激酶；(70)止泻药，甲哌氯丙嗪；(71)水杨酸酯类胃肠道消炎药，如柳氮磺胺吡啶；(72)胃酸泵抑制剂类抗溃疡药，如奥美拉唑；(73)H2-阻断剂类抗溃疡药，例如西米替丁、法莫替丁、尼唑替丁和雷尼替丁；(74)消化药，例如胰脂肪酶；(75)prokinetic agents，例如红霉素；(76)阿片激动剂类静脉麻醉剂，例如芬太尼；(77)生血性抗贫血药，例如促红细胞生成素，非尔司亭(G-CSF)和沙拉斯(GM-CSF)；(78)凝血药，例如抗甲种血友病因子1-10(AHF 1-10)；(79)抗凝药，例如华法林；(80)溶栓酶类凝血药，例如阿克伐司(TPA)、anistreplase、链激酶和尿激酶；(81)激素和激素调节剂，如溴隐亭；(82)堕胎药，例如甲氨蝶呤；(83)抗糖尿病药，例如胰岛素；(84)口服避孕药，例如雌激素和孕激素；(85)孕激素类避孕药，例如左炔诺孕酮和炔诺孕酮；(86)雌激素，例如结合型雌激素，例如己烯雌酚(DES)、雌激素(雌二醇、雌酮和estropipate)；(87)抗不育症药，例如氯米芬、人绒促性素(HCG)和促卵泡激素；(88)甲状旁腺药物，例如降钙素；(89)垂体激素，例如去氨加压素、性瑞林、缩宫素和加压素(ADH)；(90)孕激素，例如甲羟孕酮、炔诺酮和黄体酮；(91)甲状腺激素，例如左甲状腺素；(92)免疫生物药，例如干扰素β-1b和干扰素γ-1b；(93)免疫球蛋白，例如免疫球蛋白IM、IMIG、IGIM和免疫球蛋白IV、IVIG、IGIV；(94)酰胺类局麻剂，例如利多卡因；(95)酯类局麻剂，例如苯佐卡因和普鲁卡因；(96)肌肉骨骼皮质甾类抗炎药，例如倍氯米松、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松和泼尼松；(97)骨骼肌肉免疫抑制剂抗炎药，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺和甲氨蝶呤；(98)肌肉骨骼非甾类抗炎药(NSAIDs)，例如双氯灭芬、布洛芬、酮洛芬、酮洛酸、萘普生；(99)骨骼肌肉松弛剂，例如巴氯芬、环苯扎林和地西泮；(100)逆神经肌肉阻断剂类骨骼肌肉松弛剂，例如吡啶斯的明；(101)神经病学药物，例如尼莫地平、利鲁唑、他克林和塞氯吡啶；(102)抗惊厥剂，例如卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸；(103)巴比妥类抗惊厥剂，例如苯巴比妥和扑米酮；(104)苯二氮类抗惊厥剂，例如氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮；(105)抗帕金森氏症药，例如溴隐亭、左旋多巴、卡比多巴和培高利特；(106)抗眩晕药，例如美克利嗪；(107)阿片激动剂，例如可待因、芬太尼、氢化吗啡酮、美沙酮和吗啡；(108)阿片拮抗剂，例如纳洛酮；(109)β-阻断剂类抗青光眼药，例如噻吗洛尔；(110)缩瞳性抗青光眼药，例如匹鲁卡品；(111)眼科氨基糖苷类抗感染药，例如庆大霉素、新霉素和妥布霉素；(112)眼科喹诺酮类抗感染药，例如环丙氟哌酸、诺氟沙星和氧氟沙星；(113)眼科皮质甾类抗炎药，例如地塞米松和泼尼松龙；(114)眼科非甾类抗炎药(NSAIDs)，例如双氯灭芬；(115)抗精神病药，例如氯氮平、氟哌啶醇和利螺环酮；(116)苯二氮类解焦虑剂、镇静剂和催眠药，例如氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；(117)精神兴奋剂，例如哌醋甲酯和匹莫林；(118)镇咳剂，例如可待因；(119)支气管扩张剂，例如茶碱；(120)肾上腺素能激动剂类支气管扩张剂，例如沙丁胺醇；(121)皮质甾类呼吸道抗炎药，例如地塞米松；(122)解毒剂，例如氟马西尼和纳洛酮；(123)重金属拮抗剂/螯合剂，例如青霉胺；(124)毒物制止剂，例如双硫仑、纳曲酮和烟碱；(125)戒毒药，例如溴隐亭；(126)矿物质，例如铁、钙和镁；(127)维生素B化合物，例如氰钴胺(维生素B12)和烟酸(维生素B3)；(128)维生素C化合物，例如抗坏血酸；和(129)维生素D化合物，例如骨化三醇。
除上述的之外，也可使用下述不太常用的药物：洗比泰、环丙二酸雌二醇的油溶液；戊酸雌二醇的油溶液；氟比洛芬；氟比洛芬钠；依维菌素；左旋多巴；纳法瑞林和促生长激素。
另外，还可使用下面的新药：重组β-葡聚糖；牛免疫球蛋白浓缩物；牛超氧化物歧化酶；含氟尿嘧啶、肾上腺素和牛胶原的制剂；重组水蛭素(r-Hir)、HIV-1免疫原；人抗TAC抗体；重组人生长激素(r-hGH)；重组人血红蛋白(r-Hb)；重组人美卡舍明(r-IGF-1)；重组干扰素β-1a；非尔司亭(G-CSF)；奥氮平；重组甲状腺刺激激素(r-TSH)；和托泊替堪。
此外，可使用下述静脉给药的药物：阿昔洛韦钠；阿地白介素；阿替洛尔；硫酸博来霉素，人降钙素；鲑鱼降钙素；卡铂；卡马斯汀；放线菌素D，盐酸柔红霉素；docetaxel；盐酸阿霉素；依泊丁α；鬼臼乙叉苷(VP-16)；氟尿嘧啶(5-FU)；甘昔洛韦钠；硫酸庆大霉素；干扰素α；乙酸亮丙瑞林；盐酸度冷丁；盐酸美沙酮；甲氨蝶呤钠；紫杉醇；盐酸雷尼替丁；硫酸长春碱；和齐多夫定(AZT)。
适用的上述类别的生物活性物质的其他具体实例包括(a)抗肿瘤剂，例如雄激素抑制剂、抗代谢剂、细胞毒性剂、免疫调制剂；(b)镇咳剂，如右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、那可汀、咳必清和chlorphedianolhydrochloride；(c)抗组胺药，例如扑尔敏、酒石酸苯茚胺、马来酸吡拉明、琥珀酸苯吡甲醇胺和柠檬酸苯托沙敏；(d)减充血剂，例如盐酸苯福林、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱和麻黄碱；(e)各种生物碱，例如磷酸可待因、硫酸可待因和吗啡；(f)矿物质补充剂，例如氯化钾、氯化锌、碳酸钙、氧化镁和其他碱金属和碱土金属盐；(g)离子交换树脂，例如消胆胺；(h)抗心律失常药，例如N-乙酰普鲁卡因胺；(i)解热镇痛药，例如对乙酰氨基酚、阿司匹林和布洛芬；(j)食欲抑制剂，例如盐酸苯丙醇胺或咖啡因；(k)祛痰剂，例如愈甘醚；(l)抗酸药，例如氢氧化铝和氢氧化镁；(m)生物制剂，例如肽、多肽、蛋白质和氨基酸、激素、干扰素或细胞因子以及其他的生物活性肽类化合物，例如白介素1-18，包括其突变体和类似物，RNA酶(RNase)、DNA酶(DNase)；促黄体激素释放激素(LHRH)和其类似物；促性腺激素释放激素(GnRH)，转化生长因子-β(TGF-β)；成纤维细胞生长因子(FGF)；肿瘤坏死因子-α和β(TNF-α和β)；神经生长因子(NGF)；生长激素释放因子(GHRF)；表皮生长因子(EGF)；成纤维细胞生长因子同源因子(FGFHF)；肝细胞生长因子(HGF)；胰岛素生长因子(IGF)；侵入抑制因子-2(IIF-2)；骨形态形成蛋白1-7(BMP 1-7)；抑生长素；胸腺素-α-1；γ-球蛋白；超氧化物歧化酶(SOD)；补体因子，hGH，tPA，降钙素，ANF，EPO和胰岛素；以及(n)抗感染剂，例如抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂和抗生素。
或者，生物活性物质可以是辐射敏化剂，例如甲氧氯普胺、sensamide或neusensamide(由Oxigene制造)；profiromycin(由Vion制造)；RSR13(由Allos制造)；Thymitaq(由Agouron制造)；etanidazole或lobenguane(由Nycomed制造)；gadolinium texaphrin(由Pharmacyclics制造)；BuDR/Broxine(由Neopharm制造)；IPdR(由Sparta制造)；CR2412(由Cell Therapeutic制造)或LlX(由Terrapin制造)等。
生物活性物质优选选自肽、多肽、蛋白质、氨基酸、多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子、干扰素或细胞因子以及前药。在特别优选实施方案中，生物活性物质是治疗药物或前药，最优选选自化疗药物和其它抗肿瘤剂，例如紫杉醇、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药和抗凝剂。
生物活性物质的用量是治疗有效量。生物活性物质的有效量取决于所使用的特定材料，当生物活性物质的量为约1％-65％时很容易掺入到本发明的释放体系中，获得控制释放效果。对于某些生物活性物质，较少的用量即可获得治疗的有效水平。
可药用载体可用各种材料制备。它们是例如，但不限于稀释剂、粘合剂和胶粘剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、填充剂、芳香剂、甜味剂和用于制备特殊药物组合物的各种材料，例如缓冲剂和吸附剂。植入物和用于注入的释放体系
生物降解治疗剂释放体系的最简单形式由治疗剂在聚合物基质中的分散体构成。当聚合物基质在体内生物降解为可被吸收且最终从体内排出的可溶性产物时，治疗剂被释放出来。
在特别优选的实施方案中，制品用于植入、注入或全部或部分置入体内，该制品包含本发明的生物降解对苯二甲酸酯聚合物组合物。本发明组合物的生物活性物质和聚合物可形成均匀基质，或者生物活性物质可采用某些方式包封在聚合物中。例如，生物活性物质可首先被包封在微球中，然后以至少保持部分微球结构的方式与聚合物结合。或者生物活性物质可以是在本发明的聚合物中充分不混溶的，即以小滴形式分散于聚合物中，而不是溶于聚合物中。这两种形式都可接受，但不论组合物的均匀性如何，优选是由于聚合物在生物降解期间的磷酸酯键的水解作用使生物活性物质在体内的释放速率维持至少部分受控。
在优选的实施方案中，所设计的本发明制品是用于植入或注入到动物体内的。特别重要的是这种制品在植入或注入到脉管组织中时仅产生极小的组织刺激作用。
作为结构型医用装置，本发明的聚合物组合物可制成足以使用的具有特定化学、物理和机械性能的物理形式且为在体内降解为无毒残留物的组合物。典型的结构型医用制品包括植入物，例如矫形固定装置、心室分流器、可降解织物用层压体、药物载体、生物溶蚀性缝线、烧伤敷料和置其于它植入装置上的外膜等。
作为矫形制品，本发明的组合物可用于修复骨和结缔组织损伤。例如可用骨形态形成蛋白承载于生物降解多孔材料上形成用于甚至是较大节段缺损的骨移植物。在脉管移植应用中，机织物形式的生物降解材料可用于促进组织向内生长。本发明的聚合物组合物可用作临时性屏障用于预防组织粘连，例如在腹部手术后。
另一方面，作为神经再生制品，生物降解的支持基质的存在有助于细胞粘附和增殖。当将聚合物组合物制成用于神经产生的管时，例如在功能恢复指导中该管状制品也可作为轴突延伸的几何向导。
作为药物释放装置，本发明的聚合物组合物提供了可螯合生物活性物质的聚合物基质并可预定控制释放该物质。然后聚合物基质降解为无毒的残留物。
生物降解医用植入装置和药物释放产品可采用数种方式制备。可采用常规挤出或注塑技术熔融加工聚合物，或者这些产品可通过将聚合物溶于适当的溶剂中，形成装置，随后通过蒸发或萃取除去溶剂来制备。采用这些方法，聚合物可形成几乎式任何所需尺寸和形状的药物释放体系，例如可植入的固体圆片或薄片或可注入的棒状物、微球或其它微颗粒。
一旦医用植入制品入位，它至少应保持部分与生物流体，例如血液、内部器官分泌物、粘膜和脑脊液等接触。
下列实施例是说明本发明的优选实施方案，它们不应对本发明构成限制。所有聚合物分子量都是平均分子量。除非另有说明，所有的百分数均是基于最终释放体系或所制备的制剂的重量，并且所有成分的总和为100％(重量)。实施例实施例1：二(2-羟乙基)对苯二甲酸酯(“BHET”)单体的制备
Figure A9880519300371
将1.4mol对苯二甲酸二甲酯(277g)和7.2mol乙二醇(445g)称重放入抽真空的1升园底烧瓶中。将催化量的四水合乙酸钴(II)(180mg，0.5mol)和水合乙酸钙(90mg，0.4mol)加入。将反应混合物在中等真空度下于160℃的油浴中加热。
18小时后结束反应。在熔融状态下，将该混合物倾入冷水中。收集形成的沉淀，真空干燥并使其再溶于温热的甲醇中。滤出浆状物(包括大量低聚物)。将滤液冷却到-20℃形成沉淀，该沉淀在甲醇和乙酸乙酯中重结晶得到白色粉末，产物“BHET”。
或者高纯度的BHET可按照下列反应式制备：
BHET也有市售。实施例2：P(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物的合成
在氩气流下，将如实施例1制备的10g 1，4-二(羟乙基)对苯二甲酸酯(BHET)、9.61g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和70ml二氯甲烷放置在一个250ml安装有漏斗的烧瓶中。搅拌下将烧瓶中的溶液冷却到-40℃，通过漏斗滴加5.13g二氯代磷酸乙酯(EOP)(使用前进行蒸馏)的20ml二氯甲烷溶液。加料完成后，室温下将该混合物搅拌4小时，形成BHET-EOP均聚物。
然后逐滴加入1.60g对苯二酰氯(购自Aldrich ChemicalCompany，在使用前用己烷重结晶)的20ml二氯甲烷溶液。使温度逐渐升至约45-50℃，然后使反应混合物在保持回流下过夜，完成均聚物P(BHET-EOP)与另一种单体TC的共聚反应，形成P(BHET-EOP/TC)共聚物。
然后蒸发溶剂，残余物再溶于约100-200ml氯仿中。该氯仿溶液用饱和氯化钠溶液洗涤三次，经无水硫酸钠干燥后，在乙醚中浸渍。将所得沉淀再溶于氯仿并再次浸渍于乙醚。滤出所得近白色粗品固体沉淀并真空干燥。产率82％。
P(BHET-EOP/TC，80/20)的结构由1H-NMR、31P-NMR和FT-IR光谱确定，如图2和3所示。该结构也由元素分析证实，结果与理论比极相近。元素分析结果示于图5中。
先用聚苯乙烯作为校准标准通过凝胶渗透色谱(GPC)测定P(BHET-EOP/TC，80/20)的分子量。所得的图确立的重均分子量(Mw)为约6100，数均分子量(Mn)为约2200，如图4所示。蒸汽压渗透法(“VPO”)测得该共聚物的Mn值为约7900。这些分子量研究的结果显示在图5。实施例3：P(BHET-EOP/TC)的加料比变化
除在起始的聚合步骤和共聚步骤中使用不同加料比的EOP与TC外，通过上述实施例2描述的方法制备一系列本发明的其它P(BHET-EOP/TC)共聚物。结果如表1所示。根据下式可由EOP/TC的加料比计算“x”值。例如在上述实施例2制备的P(BHET-EOP/TC，80/20)中，x是8。
Figure A9880519300391
表1P(BHET-EOP/TC)中EOP与TC的加料比变化
EOP/TC加料比* 100/0 95/5 90/10 85/15  80/20  50/50
“x” - 38 18 11.4  8  2
*二氯代磷酸乙酯与对苯二酰氯的加料比。实施例4：其聚物P(BHET-HOP/TC，80/20和90/10)的合成
除在起始聚合步骤中使用二氯代磷酸己酯(“HOP”)代替二氯代磷酸乙酯(EOP)单体并改变加料比外，采用实施例2描述的方法制备磷酸酯共聚物P(BHET-HOP/TC，80/20)和P(BHET-HOP/TC，90/10)。
对P(BHET-HOP/TC，90/10)进行元素分析，通过GPC测得Mw/Mn值并通过VPO测得Mn，结果显示于图5。实施例5：单体二(3-羟基-2，2’-二甲基丙基)对苯二甲酸酯(“BHDPT”)的制备
Figure A9880519300392
通过将对苯二酰氯(TC)与过量二醇，2，2’-二甲基-1，3-丙烷二醇的2-丁酮溶液反应，用碳酸钾作为酸受体，合成二(3-羟基-2，2’-二甲基丙基)对苯二甲酸酯(BHPDT)。实施例6：均聚物P(BHDPT-EOP)的合成与分离
Figure A9880519300401
将上述实施例5制备的BHDPT单体和酸受体4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于二氯甲烷。将所得溶液用干冰/丙酮浴冷却到-70℃，缓慢地加入等摩尔量的二氯代磷酸乙酯(EOP)。然后将该反应混合物加热并回流过夜。过滤除去聚合反应中形成的盐。留下的聚合物溶液(滤液)用饱和的氯化钠溶液洗涤三次，然后将均聚物在乙醚中沉淀。实施例7：共聚物P(BHDPT-EOP/TC)的合成
Figure A9880519300402
通过上面显示的两步溶液共聚反应合成P(BHDPT-EOP)与TC的共聚物。在室温将BHDPT与EOP的反应进行1小时后，使反应烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却。将适宜量的TC(TC与EOP的摩尔数之和等于BHDPT的摩尔数)缓慢地加到烧瓶中。然后将该反应混合物加热并回流过夜。过滤除去在聚合反应中形成的盐。留下的共聚物溶液(滤液)用饱和氯化钠溶液洗涤三次，在乙醚中沉淀共聚物。实施例8：P(BHDPT-EOP/TC)的加料比变化
除在起始的聚合步骤和共聚步骤中分别使用不同加料比的EOP与TC外，通过上述实施例7描述的方法制备一系列本发明的其它P(BHDPT-EOP/TC)共聚物。结果如表2所示。根据下式可由EOP/TC的加料比计算“x”值。例如在P(BHDPT-EOP/TC，80/20)中，x的值是8。表2P(BHDPT-EOP/TC)中EOP与TC的加料比变化
EOP/TC加料比* 100/0 90/10 85/15  80/20 75/25 50∶50
“x” - 18 11.4  8 6 2
*二氯代磷酸乙酯与对苯二酰氯的加料比。实施例9：均聚物P(BHDPT-HOP)的合成与分离
Figure A9880519300412
将上述实施例5制备的BHDPT单体和酸受体4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于二氯甲烷。将所得溶液用干冰/丙酮浴冷却到-70℃，缓慢地加入等摩尔量的二氯代磷酸己酯(HOP)。然后将该反应混合物加热并回流过夜。过滤除去聚合反应中形成的盐。留下的聚合物溶液(滤液)用饱和的氯化钠溶液洗涤三次，然将均聚物在乙醚中沉淀。实施例10：聚磷酸酯P(BHDPT-HOP/TC)的合成
Figure A9880519300421
通过两步溶液聚合反应合成P(BHDPT-HOP)与TC的共聚物。在室温将BHDPT与HOP的反应进行1小时后，使反应烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却。将适宜量的TC(TC与HOP的摩尔数之和等于BHDPT的摩尔数)缓慢地加到烧瓶中。然后将该反应混合物加热并回流过夜。过滤除去在聚合反应中形成的盐。留下的共聚物溶液(滤液)用饱和氯化钠溶液洗涤三次，在乙醚中沉淀共聚物。实施例11：其它二醇类的改变
类似于实施例5，用TC与正丙二醇或2-甲基丙二醇反应合成结构与BHET和BHDPT有关的对苯二甲酸二醇酯，这些二醇酯的结构如下所示：
     -CH2CH2CH2-然后将这些对苯二甲酸二醇酯与EOP反应形成相应的均聚物。然后按实施例7所述，在第二步中用如此形成的均聚物与TC反应，生产本发明的共聚物。实施例12：P(BHET-EOP/TC)其聚物的玻璃化转变温度
通过差示扫描量热法(DSC)测得P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，50/50)的玻璃化转变温度(Tg)分别为24.5℃和62.2℃。图1显示了这两种聚合物的DSC曲线。还测得了另外四种不同EOP/TC加料比的P(BHET-EOP/TC)共聚物的玻璃化转变温度，结果在下表3中列出：表3P(BHET-EOP/TC)聚合物的玻璃化转变温度(Tg)
EOP/TC的比例* 100/0 95/5 90/10 85/15 80/20 50∶50
Tg(℃) 19.1 20.7 21.2 29.8 24.5 62.2
*二氯代磷酸乙酯与对苯二酰氯的加料比
Tg随EOP比例的降低和TC比例的增加而增高。实施例14：P(BHDPT-EOP/TC)共聚物的玻璃化转变温度
还进行了对苯二酰氯(TC)比例增加对P(BHDPT-EOP/TC)聚合物的玻璃化转变温度的影响的研究。结果显示于表4。表4EOP/TC比例对P(BHDPT-EOP/TC)的Tg的影响
BHDPT/EOP/TC的摩尔比* Tg(℃)
100∶100∶0 14
100∶100∶0 19
100∶90∶10 16
100∶85∶15 24
100∶80∶20 23
100∶75∶25 33
100∶75∶25 49
100∶50∶50 43
*TC与EOP的总摩尔量等于BHDPT的摩尔量。实施例15：各种R基团的玻璃化转变温度
对由下列一系列带有不同R基团的二醇制备的共聚物的玻璃化转变温度(Tg)的影响也进行了研究：其中R是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH(CH3)2CH2-。结果显示于表5：
                       表5
          改变“R”基团对聚合物Tg的影响
如表5所示，Tg随R基团尺寸和支化程度的增加而增高。此外，随Tg的变化，聚合物的物理状态也发生变化。具体地说，随Tg的增高，聚合物由橡胶形式转变为细粉形式。实施例16：本发明聚合物的溶解性
测定均聚物P(BHET-EOP，100/0)和下列嵌段共聚物在有机溶剂中的溶解度：P(BHET-EOP/TC，95/5)，
  P(BHET-EOP/TC，90/10)，
  P(BHET-EOP/TC，85/15)，
  P(BHET-EOP/TC，80/20)，和
  P(BHET-EOP/TC，50/50)。
试验采用的有机溶剂是氯仿、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)。这些溶解度的结果列于表6中。表6
聚合物 CHCl3 CH2Cl2 NMP DMF DMSO
P(BHET-EOP，100/0) 易溶 易溶 溶解良好 溶解良好 溶解良好
P(BHET-EOP/TC，95/5) 易溶 易溶 溶解良好 溶解良好 溶解良好
P(BHET-EOP/TC，90/10) 易溶 易溶 溶解良好 溶解良好 溶解良好
P(BHET-EOP/TC，85/15) 相对可溶 相对可溶 溶解良好 溶解良好 溶解良好
P(BHET-EOP/TC，80/20) 相对可溶 相对可溶 溶解良好 溶解良好 溶解良好
P(BHET-EOP/TC，50/50) 不溶 不溶 加热可溶 加热可溶 加热可溶
结果表明这些聚合物在有机溶剂中的溶解性随EOP/TC比例的增加而提高。实施例16：聚合物的粘度
在氯仿(CH3Cl)中于40℃在Ubbelohde粘度计中测定一系列不同加料比的聚合物P(BHET-EOP/TC)的特性粘度。结果显示于表7。表7P(BHET-EOP/TC)聚合物的特性粘度
EOP/TC   比例* 100/0 95/5 90/10 85/15 80/20 50∶50
[η](dL/g) 0.081 0.089 0.148 0.146 0.180 N.D.+
*二氯代磷酸乙酯与对苯二酰氯的加料比。
+无法测定P(BHET-EOP/TC，50/50)的特性粘度，因为它不溶于氯仿中。实施例17：物理性质
通过溶剂浇铸不同加料比的一系列P(BHET-EOP/TC)共聚物而制备薄膜。P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)共聚物均显示出良好的成膜特性。这两种共聚物在160℃时的熔融物还很容易成功地拉成聚合物纤维。实施例18：稳定性试验
将本发明的(BHET-EOP/TC)共聚物放入室温下的干燥器中，通过特性粘度和GPC监测它们的稳定性。在这些条件下，共聚物是稳定的，因此无需贮存在惰性气氛中。
将P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)样品也在室温和空气中贮存一个月。在一个月后，通过特性粘度监视它们的稳定性，结果图示于图6中。实施例19：体外降解
如实施例18，通过溶液浇铸方法制备P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)的薄膜，并将它们真空干燥两天。从这些薄膜上切下厚度为1mm、直径为6mm的圆片。将每种共聚物的三个圆片放入4ml 37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(0.1M，pH7.4)中。在不同的时间点，将圆片从PBS中取出，用蒸馏水洗涤并干燥过夜。
分析样品随时间的分子量变化和重量损失(如图7A和7B所示)。三天后，P(BHET-EOP/TC，80/20)的重均分子量降低约20％。18天后，P(BHET-EOP/TC，85/15)和P(BHET-EOP/TC，80/20)圆片的重量损失分别为约40％和20％。
该数据表明了可以微调这些共聚物的降解速率，证实了共聚物随磷酸酯(EOP)成分的增加变得更易于水解。
对实施例6-8中合成的P(BHDPT-EOP)聚合物，包括EOP与TC的加料比不同的共聚物重复相同的方法。图8图示了降解度，它通过均聚物P(BHDPT-EOP)和下列嵌段共聚物随时间的分子量变化测定：
  P(BHDPT-EOP/TC，85/15)，
  P(BHDPT-EOP/TC，80/20)和
  P(BHDPT-EOP/TC，50/50)。实施例20：P(BHET-EOP/TC)共聚物的体内降解
图9通过测定重量损失显示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的体内降解性。实施例21：P(BHET-EOP/TC，80/20)的体外生物相容性/细胞毒性
通过在包有共聚物P(BHET-EOP/TC，80/20)的盖玻片上培养人胚胎肾(HEK)细胞评价P(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物的细胞毒性。在包被TCPS的盖片上培养HEK细胞。作为对照，也在包有TCPS的盖玻片上培养HEK细胞。在共聚物包覆的盖玻片上培养的细胞在72天内一直都表现出正常的形态并有明显增殖，比较而言，培养于TCPS上的相同HEK细胞的数量明显减少。实施例22：P(BHET-EOP/TC，80/20)的体内生物相容性
用P(BHET-EOP/TC，80/20)和作为参考的已知具有生物相容性的乳酸和乙醇酸共聚物(75/25，“PLGA”)形成100mg聚合物薄片。将这些薄片插入麻醉下的成年SPF Sprague-Dawley大鼠右肢的肌肉层中间。定时取出薄片并由合格的病理学家对周围的组织用下列评分标准进行组织病理学分析：评分                       刺激水平0                          无刺激0-200                      轻微刺激200-400                   温和刺激400-600                   中度刺激大于600                   重度刺激表8中显示了组织病理学分析的结果。表8植入部位(i.m.)的炎性反应
聚合物 第3天 第7天 第14天 1个月 2个月 3个月
P(BHET-EOP/TC，80/20) 151 116 163 98 60 35
PLGA(75/25) 148 98 137 105 94 43
磷酸酯共聚物P(BHET-EOP/TC，80/20)显示出与PLGA参考薄片类似的可接受的生物相容性。实施例23：包封FITC-BSA的P(BHET-EOP/TC，80/20)微球的制备
通过双乳液/溶剂萃取法，用FITC标记的牛血清白蛋白(FITC-BSA)作为模型蛋白类药物制备微球。将100μl FITC-BSA溶液(10mg/ml)加到100mg P(BHET-EOP/TC，80/20)的1ml二氯甲烷溶液中，在冰上通过声波乳化15秒。将所得乳液立即倾入5ml涡旋的1％聚乙烯醇(PVA)和5％氯化钠水溶液中，并继续涡旋1分钟。然后将形成的乳液倾入20ml 0.3％PVA和5％氯化钠水溶液中，同时剧烈搅拌。加入25ml2％异丙醇溶液，使该混合物继续保持搅拌1小时，以确保萃取完全。通过在3000Xg下离心收集所得微球，用水洗涤3次并冻干。除用水作为内水相外，采用相同的方法制备空微球。
为增加包封效率、改善微球形态和最大限度地减少脉冲(burst)释放，可使制备条件最佳化。所得微球直径大多在5～20μm并显示出表面光滑的形态。图10通过电子显微镜显示了微球的大小和光滑性。
微球用0.5N氢氧化钠溶液水解过夜后通过分析FITC测定FITC-BSA的承载水平。与采用一系列FITC-BSA的0.5N氢氧化钠溶液产生的标准曲线进行比较测定承载量。很容易测得蛋白承载水平为1.5、14.1和22.8wt.％。
通过荧光测定术比较包封的FITC-BSA的量与溶液中的起始量测定不同承载水下微球的FITC-BSA包封效率。如下表9所示，获得的包封效率为84.6和99.6％。这些结果显示了很容易获得70-90％的包封效率。表9P(BHET-EOP/TC，80/20)中FITC-BSA的包封效率和承载水平
承载(％) 高承载(22.8％) 低承载(1.5％)
包封效率(％) 99.6 84.6
实施例24：含利多卡因的P(BHDPT-EOP/TC，50/50)微球的制备
在600ml烧杯中将1.35g PVA与270ml去离子水混合制备0.5％w/v聚乙烯醇(PVA)的水溶液。将该溶液灭菌1小时后过滤。通过涡旋混合900mg P(BHDPT-EOP/TC，50/50)共聚物和100mg利多卡因的9ml二氯甲烷溶液制备共聚物/药物溶液。该PVA溶液在800rpm下用高架混合机搅拌，滴加聚合物/药物溶液。搅拌混合物1.5小时。然后将形成的微球过滤，用去离子水洗涤并冻干过夜。该实验得到了承载3.7％w/w利多卡因的625mg微球。
采用相同方法，用P(BHDPT-HOP/TC，50/50)制备含利多卡因的微球。该实验得到了承载5.3％ w/w利多卡因的676mg微球。实施例25：由P(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物制备的微球的体外释放动力学
将5mg含FITC-BSA的P(BHET-EOP/TC，80/20)微球悬浮在1ml pH7.4磷酸盐缓冲盐水(PBS)中并放入加热到37℃的振荡器中。在不同的时间点，将悬浮液在3000Xg旋转10分钟，吸出500μl上清液样品，用新鲜的PBS替代。通过测定吸出样品在519nm的荧光强度测定FITC-BSA从微球的释放。
按比例放大，将50mg P(BHET-EOP/TC，80/20)微球悬浮于盛有10ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的小瓶中。将小瓶在37℃的培养箱中加热并在220rpm振摇。在不同的时间点吸取上清液样品并以新鲜PBS替代，通过分光光度法于492nm分析释放到样品中的FITC-BSA的量。
结果显示在开始的两天中，超过80％的包封FITC-BSA释放出来，另有约5％的量在10天后释放到37℃的PBS中。图11显示了不同承载水平的FITC-BSA从P(BHET-EOP/TC，80/20)微球的释放动力学。实施例26：由P(BHDPT-EOP/TC，50/50)其聚物制备的微球的体外释放动力学
将约10mg承载利多卡因的P(BHDPT-EOP/TC，50/50)微球放入振荡器上的37℃ PBS(0.1M，pH7.4)中。定期吸取培养溶液样品并通过HPLC测定释放到样品中的利多卡因量。图12和13显示了所得的释放动力学。
采用相同的方法，对由P(BHDPT-HOP/TC，50/50)制备的微球进行试验。图12和13也显示了利多卡因学这些微球中的释放动力学。实施例28：共聚物对细胞的体外细胞毒性分析
将P(BHET-EOP/TC，80/20)微球以不同浓度加到96孔组织培养板中。然后以104个细胞/孔的密度接种人胃癌细胞(GT3TKB)。然后将细胞与微球在37℃下温育48小时。通过MTT分析法分析细胞增殖率，将结果以％相对生长对组织培养孔中共聚物微球的浓度作图表示。结果显示于图14。实施例28：聚合物降解产物对GT3TKB肿瘤细胞的毒性分析
在37℃下，将约100～150mg各种下列的聚合物分别在20ml 1M氢氧化钠溶液中降解1-2天：
           PLLA(Mw＝14000)
           P(BHET-EOP)
           PCPP∶SA(20∶80)
           聚(L-赖氨酸)(Mw＝88000)
观察到所有聚合物完全降解。该溶液然后用20ml 1M盐酸中和。
将约200μl各种浓度的降解的聚合物产物放入96孔组织培养板中，以104/孔的密度接种人胃癌细胞(GT3TKB)。将降解的聚合物产物与GT3TKB细胞温育48小时。分析结果用％相对生长对组织培养孔中降解聚合物的浓度作图，显示于图15中。
用单体BHET和均聚物BHET-EOP制备的微球进行另外的毒性分析，并与由LA和PLLA制备的微球进行比较。分析结果用％相对生长对组织培养孔中聚合物或微球浓度作图，显示于图16中。
显然，本文描述的发明可以多种方式改变。这种改变没有背离本发明的精神和范围，并且附加权利要求的范围旨在包括各种这类变化。

Claims (114)

1、一种生物降解的对苯二甲酸酯聚合物，包含式I所示的重复单体单元：
Figure A9880519300021
其中R是二价有机基团；
R’是脂族、芳族或杂环残基；
x≥1；并且
n为0-5000，其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。
2、权利要求1的聚合物，其中R是亚烷基、环脂族基团、亚苯基或下式的二价基团：
Figure A9880519300022
其中X是氧、氮或硫，并且n是1～3。
3、权利要求1的聚合物，其中R是具有1～7个碳原子的亚烷基。
4、权利要求1的聚合物，其中R是亚乙基。
5、权利要求1的聚合物，其中R是亚正丙基。
6、权利要求1的聚合物，其中R是2-甲基亚丙基。
7、权利要求1的聚合物，其中R是2，2’-二甲基亚丙基。
8、权利要求1的聚合物，其中R’是烷基或苯基。
9、权利要求1的聚合物，其中R’是具有1～7个碳原子的烷基。
10、权利要求1的聚合物，其中R’是乙基。
11、权利要求1的聚合物，其中x是约1～约30。
12、权利要求1的聚合物，其中x是约1～约20。
13、权利要求1的聚合物，其中x是约2～约20。
14、权利要求1的聚合物，其中所述聚合物通过溶液聚合反应制备。
15、权利要求1的聚合物，其中所述聚合物包含其它的生物相容性单体单元。
16、权利要求1的聚合物，其中所述聚合物可溶于选自下述的至少一种溶剂中：丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
17、一种制备包含式I的重复单体单元的生物降解的对苯二甲酸酯均聚物的方法，
Figure A9880519300031
其中R是二价有机基团；
R’是脂族、芳族或杂环残基；
x≥1；并且
n为0-5000，其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的；所述方法包括将p摩尔其中R定义如上的式II二醇化合物：
Figure A9880519300032
与q摩尔其中R’定义如上的式III二氯代磷酸酯聚合：其中p＞q，形成q摩尔其中R、R’和x定义如上的下式IV均聚物的步骤：
Figure A9880519300041
18、权利要求17的方法，其中R是具有1～7个碳原子的亚烷基。
19、权利要求17的方法，其中R是亚乙基。
20、权利要求17的方法，其中R是亚正丙基。
21、权利要求17的方法，其中R是2-甲基亚丙基。
22、权利要求17的方法，其中R是2，2’-二甲基亚丙基。
23、权利要求17的方法，其中R’是具有1～7个碳原子的烷基。
24、权利要求17的方法，其中R’是乙基。
25、权利要求17的方法，其中x是约1～约40。
26、权利要求17的方法，其中所述聚合反应在约-40℃～+160℃下进行。
27、权利要求17的方法，其中所述聚合反应在约0～65℃下进行。
28、权利要求17的方法，其中所述聚合反应时间为约30分钟～24小时。
29、权利要求17的方法，其中所述聚合反应是溶液聚合反应。
30、权利要求17的方法，其中存在有酸受体。
31、权利要求17的方法，其中酸受体是叔胺。
32、一种制备包含式I的重复单体单元的生物降解的对苯二甲酸酯聚合物的方法，
Figure A9880519300042
其中R是二价有机基团；
R’是脂族、芳族或杂环残基；
x≥1；并且
n为0-5000，其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的；所述方法包括下述步骤：
(a)将p摩尔其中R定义如上的式II二醇化合物：
Figure A9880519300051
与q摩尔其中R’定义如上的式III二氯代磷酸酯聚合：
Figure A9880519300052
其中p＞q，形成q摩尔其中R、R’和x定义如上的下式IV聚合物；和
Figure A9880519300053
(b)进一步使式IV的所述聚合物和过量的式II二醇与(p-q)摩尔的式V的对苯二酰氯反应：
Figure A9880519300054
形成所述的式I聚合物。
33、权利要求32的方法，其中R是具有1～7个碳原子的亚烷基。
34、权利要求32的方法，其中R是亚乙基。
35、权利要求32的方法，其中R是亚正丙基。
36、权利要求32的方法，其中R是2-甲基亚丙基。
37、权利要求32的方法，其中R是2，2’-二甲基亚丙基。
38、权利要求32的方法，其中R’是具有1～7个碳原子的烷基。
39、权利要求32的方法，其中R’是乙基。
40、权利要求32的方法，其中x是约1～约30。
41、权利要求32的方法，其中x是约2～约20。
42、权利要求32的方法，其中所述步骤(a)的聚合反应在约-40℃～+160℃下进行。
43、权利要求32的方法，其中所述步骤(a)的聚合反应在约0～65℃的温度下进行。
44、权利要求32的方法，其中所述步骤(a)的聚合反应时间为约30分钟～24小时。
45、权利要求32的方法，其中所述步骤(a)的聚合反应是溶液聚合反应。
46、权利要求32的方法，其中在所述步骤(a)的聚合反应期间存在有酸受体。
47、权利要求32的方法，其中酸受体是叔胺。
48、权利要求32的方法，其中所述步骤(b)的共聚反应在约-40℃～100℃下进行。
49、权利要求32的方法，其中所述步骤(b)的共聚反应时间为约30分钟～24小时。
50、权利要求32的方法，其中所述式I聚合物通过将所述聚合物的溶液用一种非溶剂或部分溶解的溶剂浸渍进行纯化。
51、一种生物溶蚀性缝线，包含权利要求1的聚合物。
52、一种用于修复骨或结缔组织损伤的矫正装置、骨水泥或骨蜡，包含权利要求1的聚合物。
53、一种可降解或非降解织物用层压体，包含权利要求1的聚合物。
54、一种植入装置的外膜，包含权利要求1的聚合物。
55、一种生物降解的对苯二甲酸酯聚合物组合物，该组合物包含：
(a)至少一种生物活性物质和
(b)具有式I所示的重复单体单元的聚合物：
Figure A9880519300061
其中R是二价有机基团；
R’是脂族、芳族或杂环残基；
x≥1；
n为0-5000，并且其中所述聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。
56、权利要求55的聚合物组合物，其中R是亚烷基、环脂族基团、亚苯基或下式的二价基团：其中X是氧、氮或硫，并且n是1～3。
57、权利要求55的聚合物组合物，其中R是亚乙基。
58、权利要求55的聚合物组合物，其中R是亚正丙基。
59、权利要求55的聚合物组合物，其中R是2-甲基亚丙基。
60、权利要求55的组合物组合物，其中R是2，2’-二甲基亚丙基。
61、权利要求55的聚合物组合物，其中R’是烷基或苯基。
62、权利要求55的聚合物组合物，其中R’是乙基。
63、权利要求55的聚合物组合物，其中x是约1～约30。
64、权利要求55的聚合物组合物，其中所述的共聚物通过溶液聚合反应制备。
65、权利要求55的聚合物组合物，其中所述聚合物包含其它的生物相容性单体单元。
66、权利要求55的聚合物组合物，其中所述聚合物可溶于选自下述的至少一种溶剂中：丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
67、权利要求55的聚合物组合物，其中所述的生物活性物质选自肽、多肽、蛋白质、氨基酸、多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子、干扰素或细胞因子，以及这些物质的前药。
68、权利要求55的聚合物组合物，其中所述的生物活性物质是治疗药物或前药。
69、权利要求68的聚合物组合物，其中所述的药物选自抗肿瘤剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药和抗凝药。
70、权利要求55的聚合物组合物，其中所述生物活性物质和所述聚合物形成均匀的基质。
71、权利要求55的聚合物组合物，其中所述聚合物的持征在于生物活性物质在体内的释放速率，该速率由于生物降解期间聚合物的磷酸酯键的水解作用至少受到部分地控制。
72、一种用于植入、注入或全部或部分地置入体内的制品，所述制品包括一种生物降解对苯二甲酸酯聚合物组合物，该组合物包含：
(a)至少一种生物活性物质和
(b)具有式I所示的重复单体单元的聚合物：
Figure A9880519300081
其中R是二价有机基团；
R’是脂族、芳族或杂环残基；
x≥1；和
n为0-5000，其中所述聚合物的纯度足以制备生物降解的组合物，并且该组合物在生物降解时是生物相容的。
73、权利要求72的制品，其中R是亚烷基、环脂族基团、亚苯基或下式的二价基团：其中X是氧、氮或硫，并且n是1～3。
74、权利要求72的制品，其中R是亚乙基。
75、权利要求72的制品，其中R是亚正丙基。
76、权利要求72的制品，其中R是2-甲基亚丙基。
77、权利要求72的制品，其中R是2，2’-二甲基亚丙基。
78、权利要求72的制品，其中R’是烷基或苯基。
79、权利要求72的制品，其中R’是乙基。
80、权利要求72的制品，其中x是约1～约30。
81、权利要求72的制品，其中x是约2～约20。
82、权利要求72的制品，其中所述聚合物通过溶液聚合反应制备。
83、权利要求72的制品，其中所述聚合物包含其它的生物相容性单体单元。
84、权利要求72的制品，其中所述聚合物可溶于选自下述的至少一种溶剂中：丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
85、权利要求72的制品，其中所述的生物活性物质选自肽、多肽、蛋白质、氨基酸、多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子、干扰素或细胞因子，以及这些物质的前药。
86、权利要求72的制品，其中所述的生物活性物质是治疗药物或前药。
87、权利要求72的制品，其中所述的药物选自抗肿瘤剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药、抗凝药以及这些物质的前药。
88、权利要求72的制品，其中所述生物活性物质和所述聚合物形成均匀的基质。
89、权利要求72的制品，其中所述的生物活性物质被包封于所述聚合物中。
90、权利要求72的制品，其中所述聚合物的特征在于生物活性物质在体内的释放速率，该速率由于生物降解期间聚合物的磷酸酯键的水解作用至少受到部分地控制。
91、权利要求72的制品，其中所述制品适于植入或注入动物体内。
92、权利要求72的制品，其中所述制品在植入或注入脉管组织中时仅产生极小的组织刺激作用。
93、权利要求72的制品，其中所述制品是可降解织物用层压体。
94、权利要求72的制品，其中所述制品是生物溶蚀性缝线、修复骨损伤的材料或其它植入装置的外膜。
95、一种控制释放生物活性物质的方法，该方法包括如下步骤：
(a)使生物活性物质与具有式I所示的重复单体单元的生物降解对苯二甲酸酯聚合物混合形成一混合物：
Figure A9880519300101
其中R是二价有机基团；
R’是脂族、芳族或杂环残基；
x≥1；
n为0-5000，并且其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的；
(b)使该混合物成型为一定形状的固体制品；和
(c)在预先选定的部位体内植入或注入该固体制品，使该固体植入或注入的制品至少与生物流体部分接触。
96、权利要求95的方法，其中R是亚乙基。
97、权利要求96的方法，其中R是亚正丙基。
98、权利要求96的方法，其中R是2-甲基亚丙基。
99、权利要求96的方法，其中R是2，2’-二甲基亚丙基。
100、权利要求96的方法，其中R’是乙基。
101、权利要求96的方法，其中x是约1～约30。
102、权利要求96的方法，其中比例为约10∶1～1∶1。
103、权利要求96的方法，其中所述聚合物包含其它的生物相容性单体单元。
104、权利要求96的方法，其中所述的生物活性物质选自肽、多肽、蛋白质、氨基酸、多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子和其它抗肿瘤剂、干扰素或细胞因子，以及这些物质的前药。
105、权利要求96的方法，其中所述生物活性物质是治疗药物或前药。
106、权利要求96的方法，其中所述的药物选自化疗剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药和抗凝药。
107、权利要求96的方法，其中所述生物活性物质和所述聚合物形成均匀的基质。
108、权利要求96的方法，进一步包括所述生物活性物质包封在所述聚合物内。
109、权利要求96的方法，其中所述聚合物的特征在于生物活性物质在体内的释放速率，该速率由于生物降解期间聚合物的磷酸酯键的水解作用至少受到部分地控制。
110、权利要求96的方法，其中所述制品是无毒的，在植入或注入脉管组织中时，仅产生极小的组织刺激作用。
111、权利要求96的方法，其中所述制品是可降解织物用层压体形式。
112、权利要求96的方法，其中所述聚合物组合物用作植入物的外膜。
113、权利要求96的方法，其中所述聚合物组合物用作防止粘连的屏障。
114、权利要求96的方法，其中所述聚合物组合物被制成用于神经产生的管。
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