DE69805071T2

DE69805071T2 - Zweistufige lösungspolymerisation von hochmolekularen poly(phosphorestern)

Info

Publication number: DE69805071T2
Application number: DE69805071T
Authority: DE
Inventors: W. Leong; Hai-Quan Mao; Zhong Zhao
Original assignee: Guilford Pharmaceuticals Inc; Johns Hopkins University; School of Medicine of Johns Hopkins University
Current assignee: Eisai Inc
Priority date: 1997-06-18
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2018-06-18
Also published as: US6008318A; WO1998058012A1; EP0991699B1; AU7972198A; AU746351B2; ATE216712T1; CA2295209A1; JP2002515939A; DE69805071D1; EP0991699A1

Description

1. Feld der Erfindung

Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Lösungspolymerisationsverfahren zur Herstellung von Hochmolekulargewichtspolymeren, die Phosphoresterverbindungen enthalten, insbesondere solche, die in vivo zu nichttoxischen Rückständen abgebaut werden. Die durch das erfindungsgerechte Verfahren hergestellten Polymere sind besonders nützlich für medizinische Implantate und Systeme zur Langzeitarzneistofffreisetzung.

2. Beschreibung der bisherigen Technik

Polymere mit Phosphatverbindungen, sogenannte Poly(Phosphate), Poly(Phosphonate) und Poly(Phosphite), sind bekannt. Siehe Penczek et al., Handbook of Polymer Synthesis [Handbuch der Polymersynthese], Kapitel 17: "Phosphorhaltige Polymere" (Hans R. Kricheldorf ed., 1992). Diese drei Verbindungsklassen, von denen eine jede eine unterschiedliche, mit dem Phosphoratom verbundene Seitenkette aufweist, haben jeweils folgende Strukturen:
Die Vielseitigkeit dieser Polymere rührt von der Vielseitigkeit des Phosphoratoms her, das Ihr seine multiplen Reaktionen bekannt ist. Seine Verbindung kann 3p Orbitale oder verschiedene 3s-3p Hybride involvieren; spd Hybride sind auch möglich wegen der zugänglichen d Orbitale. So können die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Poly(Phosphorester) leicht verändert werden durch die Veränderung entweder der R oder der R' Gruppe. Die biologische Abbaubarkeit des Polymers beruht in erster Linie auf der physiologisch labilen Phosphoresterverbindung in der Hauptkette des Polymers. Durch die Manipulation der Hauptkette oder Seitenkette wird eine hohe Rate biologischer Abbaufähigkeit erzielt.
Ein weiteres Merkmal der Poly(Phosphorester) ist die Verfügbarkeit funktioneller Seitengruppen. Da das Phosphor fünfwertig sein kann, können Arzneimittelmoleküle oder andere biologisch wirksame Substanzen chemisch an das Polymer gebunden werden. Zum Beispiel können Arzneistoffe mit -O-Carboxygruppen an das Phosphor über eine Esterverbindung gekoppelt werden, die hydrolysierbar ist. Die P-O-C-Gruppe in der Hauptkette senkt auch die Vitrifizierungstemperatur des Polymers und bewirkt, was wichtig ist, Löslichkeit in gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln, die für leichte Bestimmbarkeit und leichtes Verfahren wünschenswert ist.
Die häufigste allgemeine Reaktion bei der Herstellung von Poly(Phosphaten) ist die Dehydrochlorierung zwischen einem Phosphordichloridat und einem Diol nach folgender Gleichung:
Die meisten Poly(Phosphonate) werden auch durch Kondensation zwischen geeignet substituierten Dichloriden und Diolen erzeugt.
Poly(Phosphite) werden aus Glykolen in einer zweistufigen Kondensationsreaktion hergestellt. Ein 20%iger molarer Überschuss eines Dimethylphosphits wird dazu verwendet, um eine Reaktion mit dem Glykol zu erzielen, gefolgt von der Entfernung der Methoxyphosphonylendgruppen im Oligomer durch hohe Temperatur.
Eine Friedel-Crafts-Reaktion kann auch zur Synthetisierung von Poly(Phosphaten) verwendet werden. Polymerisation wird typischerweise bewirkt durch Reaktion entweder von Bis-Chlormethylverbindungen mit aromatischen Kohlenwasserstoffen oder von Chlormethyl-Diphenylether mit Triarylphosphaten. Poly(Phosphate) können auch durch Massenkondensation erzeugt werden zwischen Phosphor-Di-Imidazoliden und aromatischen Diolen, wie Resorzin und Chinolin, üblicherweise unter Stickstoffgas oder einem anderen inerten Gas.
Hochmolekulargewichte sind im Allgemeinen möglich durch Massenpolykondensation. Häufig sind jedoch strenge Bedingungen zu erfüllen, die zu Kettenacidolyse (oder Hydrolyse, wenn Wasser anwesend ist) führen können. Unerwünschte wärmeinduzierte Nebenreaktionen, wie Vernetzungsreaktionen, können auch auftreten, wenn die Polymerhauptkette zur Wasserstoffatomentziehung oder Oxydation mit nachfolgender makroradikaler Wiedervereinigung anfällig ist.
Zur Minimierung dieser Nebenreaktionen kann die Polymerisation auch in Lösung durchgeführt werden. Zum Beispiel lehren Kobayashi et al., U.S. Patent No. 4,923,951, dass eine angemessen verdünnte Konzentration im Lösungsmittel gewählt werden sollte, um zu verhindern, dass die Viskosität des Reaktionsgemischs sich so sehr verstärkt, dass das Mischen nicht mehr durchführbar wird. Siehe Kobayashi et al., Spalte 5. Zeile 10-13. Lösungspolykondensation erfordert, dass sowohl das Diol als auch die. Phosphorverbindung in einem üblichen Lösungsmittel löslich sind. Typischerweise wird ein chloriertes organisches Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan oder Dichlozethan verwendet. Die Lösungspolymerisation muss in Gegenwart von äquimolekularen Mengen des Reaktionspartners und einer stöchiometrischen Menge eines Säureakzeptors, gewöhnlich ein tertiäres Amin wie Pyridin oder Triethylamin, erfolgen. Das Produkt wird dann typischerweise durch Trennung mit einem nicht lösenden Mittel aus der Lösung isoliert und gereinigt, um das Hydrochloridsalz zu entfernen mit Hilfe der konventionellen Techniken, die jedem, der mit der normalen Technik vertraut ist, bekannt sind, wie das Waschen mit einer wasserhaltigen Säurelösung, z. B. mit verdünntem HCl.
Eine große Vielfalt an verschiedenen Lösungspolymerisationsverfahren steht zur Verfügung, um die Polymerisationsrate, das Molekulargewicht oder die physikalische Form des Polymerendprodukts einer Polykondensationsreaktion zu beeinflussen. Zum Beispiel werden einstufige, schwach lösende Polymerisationen verwendet, um das Molekulargewicht von fluorhaltigen Polyimiden zu erhöhen (Vora, U.S. Patent No. 4,954,609); 8-12% Gewichtsanteile von Monomeren in einem inerten Lösungsmittel produzieren auch verminderte Polydispersität für besseres Verfahren) oder um die Polymerisationsgeschwindigkeit zu erhöhen durch die Herstellung von Alkylenoxidpolymeren (Tanaka et al., U.S. Patent No. 3,876,564). Temperatur und Wassergehalt des Reaktionsgemischs werden bei einer zweistufigen Polymerisation erhöht, um ein höheres Molekulargewicht von Poly(Arylen-Thioetherketon)- Verbindungen zu erhalten (Kawakami et al., U.S. Patent No. 5,312,894).
Ein Reaktionsmedium, das sowohl ein stark als auch ein schwach lösendes Mittel enthält, wird bei der Polymerisation von Epoxiden verwendet, um granulare Polymere zu bilden (Carville et al., U.S. Patent No. 4,650,853), und die Zugabe eines schwachen Lösungsmittels, das 30-60% Gewichtsanteile des gesamten Lösungsmittels in einem nachfolgenden Polymerisationsstadium ausmacht, wird angewandt, um das Molekulargewicht von Polyarylensulfiden zu erhöhen (Tanaka et al., U.S. Patent No. 5,130,411). Parekh, U.S. Patent No. 4,417,044, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Poly(Etherimiden), welches (a) die Herstellung eines Vorpolymerisat- Lösungsgemischs, (b) die Entfernung des Wassers und somit des Lösungsmittels, um ein Vorpolymerisat zu bilden und (c) die Erwärmung des Vorpolymerisats, um das Poly(Etherimid) zu erhalten, umfasst. Siehe Spalte 2, Zeile 29-44. Im zweiten Schritt ermöglicht die kontinuierliche Bildung und Neubildung eines dünnen Films typischerweise die Konzentration der viskosen Materialien. Im letzten Verfahrensschritt sollen im wesentlichen die komplette Polymerisation, sowie die Entfernung von Wasser und Lösungsmittel, eintreten. Der zweite und dritte Schritt können miteinander kombiniert werden, zum Beispiel, wenn das Vorpolymerisat in einem Dünnfilmevaporator zurückgehalten wird hinter dem Punkt, an dem ein wesentlicher Anteil des Lösungsmittels entfernt wird und somit bewirkt, was als "im wesentlichen komplette Polymerisation" beschrieben wird. Siehe Spalte 7, Zeile 33-35 und 57-65.
Dellacoletta, U.S. Patent No. 5,262,516, offenbart ein ähnliches Verfahren für die Herstellung eines Poly(Etherimid)-Poly(Imid)-Kopolymers durch (a) Bildung einer Oligomer-Lösungsmittelmischung, (b) Entfernung nicht reagierten, organischen Diamins aus der Oligomer-Lösungsmittelmischung, und (c) Reaktion eines aromatischen Dianhydrids mit dem Oligomer in einem inerten, nichtpolaren Lösungsmittel. Siehe Spalte 2, Zeile 5-11. Der zweite Schritt, das sogenannte Entverflüchtigungsverfahren, soll das Oligomer "vollständig" polymerisieren, um ein weiches Poly(Etherimid) zu erzeugen und entfernt während des Verfahrens auch das Lösungsmittel. Siehe Spalte 8, Zeile 60-63.
Jedoch regen weder Parekh noch Dellacoletta an, dass die Lösungsmittelentfernung erfolgen soll, um das Molekulargewicht zu erhöhen. Des Weiteren wurde keine der obenerwähnten Varianten bisher angewandt, um ein Poly(Phosphorester) mit hohem Molekulargewicht zu bilden.
Reaktionszeiten neigen dazu, bei einer Lösungspolymerisation länger zu dauern als bei einer Blockpolymerisation. Jedoch werden, weil insgesamt mildere Reaktionsbedingungen zu erfüllen sind, Nebenreaktionen minimiert, und es können empfindlichere funktionelle Gruppen dem Polymer beigemengt werden. Der Nachteil der Lösungspolymerisation ist, dass das Erreichen hoher Molekulargewichte, wie ein Molekulargewicht über etwa 10.000 bis 20.000, wenig wahrscheinlich ist.
Grenzflächenpolykondensation kann angewendet werden, wenn Hochmolekulargewichtspolymere mit hohen Reaktionsraten erwünscht sind. Milde Bedingungen minimieren Nebenreaktionen. Auch entfällt die den Lösungsmethoden innewohnende Abhängigkeit des hohen Molekulargewichts von der stöchiometrischen Äquivalenz zwischen Diol und Dichloridat. Jedoch kann eine Hydrolyse des Säurechlorids in der alkalischen, wasserhaltigen Phase eintreten, da empfindliche Dichloridate, die eine gewisse Wasserlöslichkeit besitzen, im allgemeinen eher der Hydrolyse als der Polymerisation unterliegen.
So besteht weiterhin der Bedarf eines Polymerisationsverfahrens, das die Nebenreaktionen minimiert, die üblicherweise bei Massenpolymerisationen und/oder bei hohen Temperaturen durchgeführten Polymerisationen auftreten und von denen man glaubt, dass sie notwendig seien, um hohe Molekulargewichte zu erreichen. Gleichzeitig besteht jedoch die Notwendigkeit, Stoffe mit einem Molekulargewicht herzustellen, das bedeutend höher ist als dasjenige, das mit der standardisierten, einstufigen Lösungspolymerisationsreaktion erreicht wird.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Das erfindungsgerechte Verfahren dient der Herstellung eines Phosphoresterpolymers, das die wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I umfasst:
Wobei
X = -O-,
L aus einem bivalenten, organischen Anteil besteht,
R' aus H oder aus Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy in heterozyklischer oder heterozykloxyscher Verbindung besteht,
n zwischen etwa 25 und 2000 beträgt,
und das Verfahren folgende Schritte umfasst:
(a) Polymerisation in Gegenwart eines Lösungsmittels von p mol einer Di-XH- Verbindung der Formel II:
II H-X-L-X-H
wobei X und L wie oben mit q mol (p = q) einer Phospor-Di- Halogenverbindung der Formel III definiert sind:
wobei R' wie oben definiert ist und "halo" aus Brom, Chlor oder Iod besteht, um ein Polymer der Formel I zu bilden, bei welchem n etwa 12-1000 beträgt, das Polymer ein erstes Molekulargewicht Mw&sub1; besitzt und das Lösungsmittel in einer Menge größer als etwa 5 ml Lösungsmittel pro Gramm Verbindung der Formel II vorhanden ist;
(b) Entfernung von mindestens etwa 25% des Lösungsmittels, um ein konzentrierteres Reaktionsgemisch zu bilden;
(c) weitere Polymerisation dieses konzentrierten Reaktionsgemisches während eines zusätzlichen Zeitraums, der ausreicht, um ein Polymer der Formel I zu bilden, bei welchem n zwischen etwa 25 und 2000 beträgt, das Polymer ein zweites Molekulargewicht Mw&sub2; besitzt, welches um mindestens 25% größer ist als Mw&sub1;.
In einer anderen Ausführung umfasst die Erfindung das Phosphorester-Polymer mit hohem Molekulargewicht, das mittels oben beschriebenem Verfahren hergestellt wird.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Abb. 1 stellt ein GPC Vergleichschromatogramm dar, das Mw&sub1; und Mw&sub2; bei Poly(BHDPT-EOP) gegenüberstellt.
Abb. 2 stellt ein GPC Vergleichschromatogramm dar, das Mw&sub1; und Mw&sub2; bei einer zweiten Synthese des Poly(BHDPT-EOP) gegenüberstellt.
Abb. 3 stellt ein GPC Vergleichschromatogramm dar, das Mw&sub1; und Mw&sub2; bei Poly(BHDPT-EOP/TC) (100 : 50 : 50) gegenüberstellt.
Abb. 4 stellt ein GPC Vergleichschromatogramm dar, das Mw&sub1; und Mw&sub2; bei Poly(BHDPT-EOP/TC) (100 : 85 : 15) gegenüberstellt. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die erfindungsgerechten Polymere

Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "aliphatisch" auf ein lineares, verzweigtes oder zyklisches Alkan, Alkylen oder Alkyn. Bevorzugte aliphatische Gruppen des erfindungsgerechten Poly(Phosphat)Polymers sind lineare ' oder verzweigte Alkane, die 1 bis 10 Kohlenstoffe besitzen, vorzugsweise lineare Alkangruppen sind, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "heterozyklisch" auf eine ungesättigte zyklische Kohlenstoffverbindung mit 4n+2π Elektronen.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "heterozyklisch" auf eine gesättigte oder ungesättigte Ringverbindung, die ein oder mehrere Atome im Ring besitzt, die keine Kohlenstoffatome sind, sondern z. B. Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefelatome.
Das erfindungsgerechte Polymer umfasst die wiederkehrenden, monomeren Einheiten, die in der Formel I gezeigt werden:
Wobei:
X = -O- ist.
L kann in der Formel I irgendein bivalenter organischer Anteil sein, solange er nicht in die Polymerisationsreaktion des entsprechenden Monomers eingreift. Vorzugsweise umfasst L einen aromatischen Ring, einen aliphatischen Ring, eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe oder eine Carbonylgruppe. Spezifisch kann L eine aliphatische Gruppe z. B. Alkylen enthalten, wie Ethylen, 1,2-Dimethylethylen, n- Propylen, Isopropylen, 2,2-Dimethylpropylen oder tert. Butylen, tert. Pentylen, n- Hexylen oder n-Heptylen; eine Alkylengruppe ersetzt durch einen nicht störenden Substituenten, z. B. halogensubstituiertes Alkylen; oder eine zykloaliphatische Gruppe, wie Cyclopentylen, 2-Methylcyclopentylen, Cyclohexylen oder Cyclohexenylen.
L kann eine bivalente aromatische Gruppe enthalten, wie Phenylen, Benzylen, Naphthalen oder Phenanthrenylen, oder eine bivalente aromatische Gruppe, die durch einen nicht störenden Substituenten ersetzt ist. L kann auch eine bivalente heterozyklische Gruppe enthalten, wie Pyrrolylen, Furanylen, Thiophenylen, Alkylen- Pyrrolylen-Alkylen, Pyridylen, Pyrazinylen oder Pyrimidinylen oder eine dieser Gruppen, ersetzt durch einen nicht störenden Substituenten.
Vorzugsweise wird jedoch L aus einer Gruppe ausgewählt, die besteht aus:
-R-Zykloaliphatisch-R-
wobei R ein abzweigendes oder geradkettiges Alkylen ist und R''' aus H, Alkyl, Aryl oder Heterozyklyl besteht. Vorzugsweise ist R eine Alkylengruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, und am bevorzugtesten wird R aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Ethylen und 2,2-Dimethylpropylen besteht.
R' in der Formel 1 besteht aus H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy in heterozyklischer oder heterozykloxyscher Verbindung. Beispiele brauchbarer Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, -C&sub8;H&sub1;&sub7;. Der Begriff "Alkyl" umfasst auch Alkylgruppen, die durch einen nicht störenden Substituenten ersetzt sind, wie Halogen, oder Alkyl konjugiert mit einer biologisch aktiven Substanz, um ein anhängendes Arzneimittelfreisetzungssystem abzugeben.
Wenn R' aromatisch ist, enthält es typischerweise etwa 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 5 bis 12 Kohlenstoffatome und kann wahlweise einen oder mehrere Ringe enthalten, die miteinander verschmelzt sind. Beispiele besonders geeigneter aromatischer Gruppen sind Phenyl, Naphtyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl.
Ist R' heterozyklisch, enthält es typischerweise etwa 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis 12 Ringatome und ein oder mehrere Heteroatome. Beispiele geeigneter heterozyklischer Gruppen sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Isopyrrol, 3- Isopyrrol, Pyrazol, 2-Isoimidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Oxazol, Ihiazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3,4- Oxatriazol, 1,2,3,5-Oxatriazol, 1,2,3-Dioxazol, 1,2,4-Dioxazol, 1,3,2-Dioxazol, 1,3,4- Dioxazol, 1,2,5-Oxatriazol, 1,3-Oxathiol, 1,2-Pyran, 1,4-Pyran, 1,2-Pyron, 1,4-Pyron, 1,2-Dioxin, 1,3-Dioxin, Pyridin, N-Alkylpyridinium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Oxazin, 1,3,2-Oxazin, 1,3,5-Oxazin, 1,4-Oxazin, o-Isoxazin, p-Isoxazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,2,6-Oxathiazin, 1,4,2- Oxadiazin, 1,3,5,2-Oxadiazin, Azepin, Oxepin, Thiepin, 1,2,4-Diazepin, Inden, Isoinden, Benzofuran, Isobenzofuran, Thionaphthen, Isothionaphthen, Indol, Indolenin, 2-Isobenzazol, 1,4-Pyrindin, Pyrando[3,4-b]-Pyrrol, Isoindazol, Indoxazin, Benzoxazol, Anthranil, 1,2-Benzopyran, 1,2-Benzopyron, 1,4-Benzopyron, 2,1-Benzopyron, 2,3- Benzopyron, Chinolin, Isochinolin, 12,-Benzodiazin, 1,3-Benzodiazin, Naphthyridin, Pyrido[3,4-b]Pyridin, Pyrido [3,2-b]-Pyridin, Pyrido[4,3-b]Pyridin, 1,3,2-Benzoxazin, 1,4,2-Benzoxazin, 2,3,1-Benzoxazin, 3,1,4-Benzoxazin, 1,2-Benzisoxazin, 1,4- Benzisoxazin, Carbazol, Xanthen, Acridin oder Purin.
Vorzugsweise wird R', wenn es heterozyklisch ist, aus der Gruppe ausgewählt, die aus Furan, Pyridin, N-Alkylpyridin, 1,2,3- und 1,2,4-Triazolen, Inden, Anthrazen und Purin besteht.
In einer besonders bevorzugten Ausführung ist R' eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe und, noch bevorzugter, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt. Am bevorzugtesten ist R' eine Ethoxy- oder Hexyloxygruppe.
Vorzugsweise sind die erfindungsgerechten Polymere biologisch abbaubar, d. h. sie können während der in vivo Therapie durch den Körper abgebaut werden. Dies bringt im Allgemeinen den Zerfall des Polymers in seine monomeren Untereinheiten mit sich. Im Prinzip sind die letzten hydrolytischen Zerfallsprodukte typischerweise Phosphat, ein Alkohol und ein Diol, die alle potentiell nicht toxisch sind. Die oligomeren Zwischenprodukte der Hydrolyse können verschiedene Eigenschaften haben, aber die Toxikologie eines für die Implantation oder Injektion bestimmten, biologisch abbaubaren Polymers, sogar eines aus offenbar unschädlichen, monomeren Strukturen bestehenden Polymers wird typischerweise nach einer oder mehreren in vitro Toxizitätsanalysen bestimmt.
Das erfindungsgerechte Polymer ist vorzugsweise ausreichend rein, damit es selbst biokompatibel ist und nach dem biologischen Abbau biologisch kompatibel bleibt. Mit dem Begriff biologisch kompatibel ist gemeint, dass die biologischen Abbauprodukte des Polymers nicht toxisch sind und nur minimale Gewebereizungen hervorrufen, wenn sie in vaskulär versorgtes Gewebe implantiert oder injiziert werden.
Das erfindungsgerechte Polymer ist vorzugsweise löslich in einem oder mehreren üblichen, organischen Lösungsmitteln für eine leichte Herstellung und leichtes Verfahren. Übliche organische Lösungsmittel umfassen z. B. Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, Azeton, Ethylazetat, DMAC, N-Methylpyrrolidon, Dimethylfomamid und Dimethylsulfoxid. Das Polymer ist vorzugsweise löslich in mindestens einem der obengenannten Lösungsmittel.

Polymerisationsverfahren

Im erfindungsgerechten Verfahren wird das Polymer der Formel I nach einer Methode hergestellt, die folgende Schritte umfasst:
(a) Polymerisation in Gegenwart eines Lösungsmittels von p mol einer Di-XH- Verbindung der Formel II:
II H-X-L-X-H
wobei X und L wie oben mit q mol (p = q) einer Phospor-Di- Halogenverbindung der Formel IQ definiert sind:
wobei R' wie oben definiert ist und "halo" aus Brom, Chlor oder Iod besteht, um ein Polymer der Formel I zu bilden, bei welchem n etwa 12-1000 beträgt, das Polymer ein erstes Molekulargewicht Mw&sub1; besitzt und das Lösungsmittel in einer Menge größer als etwa 5 ml Lösungsmittel pro Gramm Verbindung der Formel II vorhanden ist;
(d) Entfernung von mindestens etwa 25% des Lösungsmittels, um ein konzentrierteres Reaktionsgemisch zu erzeugen;
(e) weitere Polymerisation dieses konzentrierten Reaktionsgemisches während eines zusätzlichen Zeitraums, der ausreicht, um ein Polymer der Formel I zu bilden, bei welchem n zwischen etwa 25 und 2000 beträgt, das Polymer ein zweites Molekulargewicht Mw&sub2; besitzt, welches bedeutend höher als Mw&sub1; ist.
Die Funktion des Polymerisationsschritts (a) ist dazu bestimmt, das DI-XH- Startmaterial der Formel II mit der Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III zu phosphorylieren, um ein Poly(Phosphorester) mit niedrigem Molekulargewicht zu bilden. Eine einheitliche Verteilung der Reaktionspartner im Verhältnis zu einander und das Vermeiden unerwünschter Nebenreaktionen sind während des Schritts (a) der Reaktion besonders wichtig.
Brauchbare Lösungsmittel umfassen halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform, Toluen oder irgendein Lösungsmittel einer großen Vielfalt anderer organischer Lösungsmittel. Die geeigneten Parameter für die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels sind:
1. Trägheit gegenüber der Polymerisationsreaktion,
2. Gute Löslichkeit für Reaktionspartner und irgendwelche bei der Polymerisation verwendete Katalysatoren,
3. Niedriger Wassergehalt, denn einige Poly(Phosphorester)-Verbindungen sind gegen Feuchtigkeit empfindlich,
4. Relativ hoher Siedepunkt, so dass die Polymerisationsreaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann, wenn dies vorteilhaft ist,
5. Niedrige Löslichkeit der Salze, die während der Polymerisationsreaktion gebildet werden, um die Reaktion weiter zur Vollendung anzutreiben.
Daher sollte, wenn das erfindungsgerechte Polymer innerhalb des Körpers verwendet werden soll, jedes für die Polymerisationsreaktion ausgewählte Lösungsmittel auch eine niedrige Toxizität aufweisen oder leicht aus dem Polymerprodukt zu entfernen sein.
Der Anteil des in solchen Polymerisationsreaktionen typischerweise verwendeten Lösungsmittels kann stark variieren, ist aber gewöhnlich erheblich über dem molaren Anteil der anwesenden Reaktionspartner, um eine einheitliche Verteilung der Reaktionspartner zu gewährleisten. Zum Beispiel übersteigt der Lösungsmittelanteil im Allgemeinen 5 ml pro Gramm der Di-XH-Startverbindung der Formel II. Vorzugsweise wird genügend Lösungsmittel verwendet, um sicher zu stellen, dass zwischen 5 und 15 ml Lösungsmittel prö Gramm der Verbindung der Formel II vorhanden ist.
Da das erfindungsgerechte Verfahren eine Polykondensationsreaktion ist, bei welcher im Allgemeinen eine Säure, wie z. B. HCl, als Nebenprodukt gebildet wird, ist vorzugsweise ein Säureakzeptor während des Polymerisationsschritts (a) anwesend. Eine besonders geeignete Klasse von Säureakzeptoren umfasst tertiäre Amine wie Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin, substituierte Aniline und substituierte Aminopyridine. Der bevorzugteste Säureakzeptor ist das substituierte Aminopyridin 4- Dimethylaminopyridin ("DMAP").
Der Polymerisationsschritt (a) kann bei stark variierenden Temperaturen durchgeführt werden, je nach dem verwendeten Lösungsmittel, gewünschten Molekulargewicht und der Neigung der Reaktionspartner zu Nebenreaktionen. Vorzugsweise findet der Polymerisationsschritt (a) jedoch bei einer Temperatur statt, die zwischen etwa -40ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise zwischen etwa 0ºC und 110ºC liegt.
Die für den Polymerisationsschritt (a) benötigte Zeit kann auch stark variieren, je nach dem verwendeten Lösungsmittel und gewünschten Molekulargewicht. Da die Reaktion fortschreitet, kann sie mit GPC überwacht werden und wird vorzugsweise fortgesetzt, bis der Molekulargewichtsstand einen ersten relativ konstanten Wert MW&sub1; erreicht hat. Vorzugsweise findet dieser erste Polymerisationsschritt (a) während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis 24 Stunden statt.
Zweck des Lösungsmittelentfernungsschritts (b) ist es, den Anteil des vorhandenen Lösungsmittels um mindestens 25%, vorzugsweise um etwa 25-80%, zu reduzieren und ein konzentrierteres Reaktionsgemisch zu erzeugen. Typischerweise wird die Viskosität bedeutend erhöht, um ein Reaktionsgemisch zu erzeugen, das eine fließfähige pastenähnliche Konsistenz besitzt. Vorzugsweise wird der Anteil des Lösungsmittels bis auf etwa 0,1-7,5 ml reduziert, vorzugsweise auf 0,5-5 ml Lösungsmittel pro Gramm der Verbindung der Formel II, die im Polymerisationsschritt (a) der ersten Stufe verwendet wurde.
Der Lösungsmittelentfernungsschritt (b) kann nach irgendeiner der üblichen Methoden erfolgen, wie mittels Destillation bei Raumtemperatur oder darüber, Rotationsverdampfung bei vermindertem oder atmosphärischem Druck, Entfernung der verdampften Stoffe durch Verdampfung in einer Druckluftströmungshaube und Ähnlichem. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel mittels Destillation bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels entfernt.
Ist der Anteil des Lösungsmittels einmal reduziert, wird der Polymerisationsschritt (c) der zweiten Stufe durchgeführt, um das beim Polymerisationsschritt (a) der ersten Stufe erzielte erste Molekulargewicht Mw&sub1; zu erhöhen, um auf diese Weise einen zweiten, bedeutend höheren Molekulargewichtswert Mw&sub2; zu erhalten. Ausreichendes Mischen des konzentrierten Reaktionsgemischs während dieser Polymerisation der zweiten Stufe ist wichtig, um die für das Kettenwachstum des existierenden Polymers notwendige Diffusion zu steigern. Das Mischen wird üblicherweise durch ein mechanisches Rührwerk, wie eine Rührstange oder Rührschaufel besorgt, aber andere Mischmethoden wie Beschallung, Schütteln, Wirbeln oder Aufrechterhaltung des Reaktionsgemischs in der Rückflusstemperatur mit einem Siedestein können auch angewandt werden.
Der erfindungsgerechte Polymerisationsschritt (c) der zweiten Stufe findet üblicherweise bei einer leicht höheren Temperatur statt als derjenigen des Polymerisationsschritts (a) der ersten Stufe, aber auch sie kann stark variieren, je nach der Art der polymerisierten Monomere, der Anwesenheit eines oder mehrerer Katalysatoren, dem gewünschten Molekulargewicht und der Neigung der Reaktionspartner zu unerwünschten Nebenreaktionen. Vorzugsweise findet der Polymerisationsschritt (c) der zweiten Stufe bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 150ºC bei atmosphärischem Druck statt.
Die für den Polymerisationsschritt (c) der zweiten Stufe benötigte Zeit kann auch variieren, je nach der Notwendigkeit, mehr oder weniger strenge Bedingungen einzuhalten, damit die Reaktion bis zum gewünschten Grad an Vollendung fortschreitet. Der Polymerisationsschritt (c) der zweiten Stufe kann mittels GPC überwacht werden, um den Anstieg des Molekulargewichts zu beobachten, bis es sich bei einem zweiten, bedeutend höheren Wert Mw&sub2; stabilisiert. Wurde der Anteil an Lösungsmittel beim Schritt (b) reduziert, wird das höhere Molekulargewicht in relativ kurzer Zeit erreicht. Zum Beispiel liegen die Zeiten für den Polymerisationsschritt der zweiten Stufe üblicherweise zwischen etwa 30 Minuten und 10 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 5 Stunden.
Der Anstieg des Molekulargewichts als Resultat des erfindungsgerechten Verfahrens ist bedeutend. Mw&sub2; ist häufig mindestens um 25% größer als Mw&sub1;, vorzugsweise mindestens 50% größer als Mw&sub1; und noch bevorzugter mindestens 100 % größer (zweimal so groß). Die gegenwärtig erreichten Molekulargewichte bei verschiedenen Phosphoresterpolymeren können stark variieren, je nach den ausgewählten Monomeren, den für die Polymerisation verwendeten Zeiten und Temperaturen, der Gegenwart eines Komonomers oder mehrerer Komonomere oder der Wahl eines geeigneten Lösungsmittels.
Typischerweise variiert Mw&sub1; jedoch zwischen etwa 2.000 und 60.000 Dalton, durch GPC gemessen, während Mw&sub2; typischerweise zwischen etwa 4.000 und 120.000 Dalton, durch GPC gemessen, schwankt. Vorversuche zur Bestimmung des Molekulargewichts dieser Polymere durch leichte Streumethoden geben höhere Molekulargewichtswerte an als die durch GPC gemessenen, bis zum etwa 3-fachen GPC-Wert. Entscheidend ist jedoch, dass Mw&sub2; stets bedeutend höher ist als Mw&sub1; solange es mit derselben Methode bestimmt wird. Entgegen der Lehre der Wissenschaft, dass die Entfernung des Lösungsmittels zur Herstellung von Poly(Phosphorestern) mit höherem Molekulargewicht von der Bildung zusätzlicher Nebenprodukte begleitet sei, d. h. bei Massen- wie bei Schmelzpolymerisationen, produziert der erfindungsgerechte Polymerisationsschritt der zweiten Stufe, bei welchem ein reduzierter Anteil des Lösungsmittels verwendet wird, außerdem unerwarteterweise ein höheres Molekulargewicht in kurzen Reaktionszeiten und unter milderen Bedingungen ohne die Bildung unerwünschter Nebenprodukte.
Der präzise Mechanismus, auf Grund dessen dieses unerwarteterweise höhere Molekulargewicht Mw&sub2; bei den Schritten (b) und (c) erzielt wird, ist unklar. Eine mögliche Erklärung ist die, dass das Halo-Säure-Nebenprodukt, z. B. HCl, das als Resultat der Reaktion (1) der Di-XH-Verbindung der Formel II mit (2) der Phosphordihalo-Verbindung der Formel III gebildet wird, mit dem Säureakzeptor, wenn dieser verwendet wird, reagieren kann, um ein Salz zu bilden. Dieses Salz ist normalerweise bis zu einem begrenzten Grad in dem organischen Lösungsmittel löslich, so dass, wenn der Anteil des Lösungsmittels bei Schritt (b) reduziert wird, es dazu neigen kann, aus dem Reaktionsgemisch in einem größeren Ausmaße "auszusalzen". Die Entfernung größerer Mengen des salzigen Nebenprodukts aus dem Reaktionsgemisch durch Ausfällen kann die Reaktion weiter zur Vollendung vorantreiben.
Es ist auch möglich, dass die abnehmende Löslichkeit der ständig wachsenden Polymerketten die Reaktion zu einem größeren Grad der Vollendung vorantreibt. Weiter ist es möglich, dass eine konzentriertere Lösung des Polymergemischs die Massenpolymerisationsbedingungen nachahmt, indem während der zweiten Polymerisationsstufe die wachsenden Ketten in engeren Kontakt miteinander gebracht werden. Und es ist weiter möglich, dass keiner der obenerwähnten Mechanismen greift.
Das Polymer der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch mittels konventioneller Techniken isoliert werden, wie durch Ausfällen, Extraktion mit einem unvermischbaren Lösungsmittel, Verdampfung, Filtration, Kristallisation und Ähnlichem. Typischerweise wird das Reaktionsgemisch jedoch ein oder mehrere Male mit einer Salzlösung gewaschen, wie z. B. einer NaCl-Lösung, um das oben erwähnte neutralisierte Säurenebenprodukt zu entfernen, und das Polymer der Formel I kann dann isoliert und gereinigt werden durch Löschen mit einem nicht oder teilweise lösenden Mittel, wie Diethylether oder Petroleumether.
Das erfindungsgerechte Verfahren kann serienweise oder kontinuierlich durchgeführt werden.

Polymerzusammensetzungen

Das Polymer der Formel I kann entweder allein oder als Zusammensetzung verwendet werden, die zusätzlich eine biologisch aktive Substanz enthält, um eine Vielfalt brauchbarer, biologisch abbaufähiger Stoffe zu ergeben. Zum Beispiel kann das Polymer der Formel I für eine biologisch resorbiere Naht, orthopädische Hilfsmittel oder als Knochenzement zur Reparatur von Knochen- oder Bindegewebsschäden, als Schichtstoff für abbaufähige oder nicht abbaufähige Gewebe oder als Überzug eines Implantats, auch ohne Beigabe einer biologisch aktiven Substanz, verwendet werden.
Vorzugsweise umfasst die erfindungsgerechte Polymerzusammensetzung jedoch eine biologisch aktive Substanz, ebenso wie das erfindungsgerechte Polymer.
Die erfindungsgerechte, biologisch aktive Substanz kann je nach dem Zweck der Zusammensetzung stark variieren. Die aktiven Substanz(en) kann (können) als eine einzelne Einheit oder als Kombination von Einheiten beschrieben werden. Das Freisetzungssystem ist derart konzipiert, dass es sowohl mit biologisch aktiven Substanzen mit hoher Wasserlöslichkeit, als auch mit solchen mit niedriger Wasserlöslichkeit benutzt werden kann, um so ein Freisetzungssystem mit gesteuerten Freisetzungsraten abzugeben. Der Begriff "biologisch aktive Substanz" schließt - ohne dass diese Aufzählung erschöpfend wäre - Medikamente, Vitamine, mineralische Ergänzungsstoffe, zur Behandlung, Vorbeugung, Diagnose, Heilung oder Milderung von Krankheiten eingesetzte oder in Struktur oder Funktion des Körpers eingreifende Substanzen oder Arzneimittelvorstufen, die biologisch aktiv oder aktiver werden, nachdem sie in eine vorbestimmte physiologische Umgebung eingepflanzt worden sind.
Nicht erschöpfende Beispiele einer Vielzahl von Kategorien brauchbarer biologisch aktiver Substanzen schließen folgende verbreitete, therapeutische Kategorien ein: Anabolika, Antazida, Antiasthmatika, Cholesterolsynthesehemmer und Lipidsenker, Antikoagulantia, Antiepileptika, Antidiarrhoika, Antiemetika, Antiinfektiosa, Antiphlogistika, Neuroleptika, Anti-Nausea-Agenzien, antineoplastische Mittel, Antiadiaposita, Antipyretika, Analgetika, Antispasmodika, Thrombolytika, Anti- Hyperurikämie-Agenzien, Rezeptorenblocker, Antihistaminika, Antitussiva, Appetitsuppressoren, biologische Agenzien, Zerebraldilatatoren, Koronardilatatoren, stauungsmildernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Erythropoietika, Expektorantia, gastrointestinale Sedativa, blutzuckersenkende und blutzuckersteigernde Therapeutika, Hypnotika, Ionenaustauschharze, Laxantia, mineralische Ergänzungsstoffe, Mukolytika, neuromuskuläre Wirkstoffe, periphere Vasodilatatoren, Psychopharmaka, Sedativa, Stimulantia, Thyroid- und Anti-Thyroid-Wirkstoffe, Uterusrelaxanzien, Vitamine und Arzneimittelvorstufen.
Spezifische Beispiele nützlicher, biologisch aktiver Substanzen aus den obenerwähnten Kategorien umfassen: (a) Antineoplastische Mittel wie Androgeninhibitoren, Antimetabolite, cytotoxische Wirkstoffe und Immunmodulatoren; (b) Antitussiva, wie Dextromethorphan, Dextromethorphan-Hydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat und Chlorphedianol-Hydrochlorid; (c) Antihistaminika wie Chlorpheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat und Phenyltoloxamincitrat; (d) stauungsmildernde Substanzen wie Phenylephrin- Hydrochlorid, Phenylpropanolamin-Hydrochlorid, Pseudoephedrin-Hydrochlorid und Ephedrin; (e) verschiedene Alkaloide wie Codeinphosphat, Codeinsulfat und Morphin; (f) mineralische Zusatzstoffe wie Kaliumchlorid, Zinkchlorid, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und andere Alkalimetall- und alkalische Erdmetallsalze; (g) Ionenaustauschharze wie Cholestyramin; (h) Antiarrhythmika wie N- Acetylprocainamid; (i) Antipyretika und Analgetika wie Acetaminophen, Aspirin und Ibuprofen; (j) Appetitsuppressoren wie Phenylpropanolamin-Hydrochlorid oder. Koffein; (k) Expektorantia wie Guaifenesin; (l) Antazida wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid; (m) biologische Agenzien wie Peptide, Polypeptide, Proteine und Aminosäuren, Hormone, Interferone oder zytokinetische Agenzien und andere biologisch aktive Peptidverbindungen wie hGH, t-PA, Calcitonin, ANF, EPO und Insulin; und (n) Antiinfektiosa wie Fungistatika, Virusstatika, Antiseptika und Antibiotika.
Noch spezifischere Beispiele nützlicher biologisch aktiver Substanzen schließen folgende therapeutische Kategorien ein, ohne dass diese Aufzählung erschöpfend wäre: Analgetika wie nichtsteroidale Antirheumatika, Opiatagonisten und Salicylate; Antihistaminika wie H&sub1; - Blocker und H&sub2; - Blocker; Antiinfektiosa wie Anthelminthika, Antianaerobika, Antibiotika, Aminoglykosidantibiotika, fungizide Antibiotika, Cephalosporin-Antibiotika, Makrolid-Antibiotika, verschiedene β-Lactam- Antibiotika, Penicillin-Antibiotika, Chinolin-Antibiotika, Sulfonamid-Antibiotika, Tetracyclin-Antibiotika, Wirkstoffe gegen Mycobacterium und gegen Mycobacterium tuberculosis, Anti-Protozoen-Agenzien, Antimalaria-Antiprotozoen-Agenzien, antivirale und anti-retrovirale Agenzien, Scabazide und Harninfektionsmittel, antineoplastische Mittel wie alkylierende Wirkstoffe, Stickstofflost alkylierende Wirkstoffe, Nitroso-Urea alkylierende Wirkstoffe, Antimetabolite, purinanaloge Antimetabolite, pyrimidinanaloge Antimetabolite, hormonale antineoplastische Mittel, natürliche antineoplastische Mittel, antibiotische natürliche antineoplastische Mittel, Vinca- alkaloide natürliche antineoplastische Mittel; autonome Wirkstoffe wie Anticholinergika, Antimuscarin-Anticholinergika, Ergotalkaloide, Parasympathikomimetika, Cholinergagonisten-Parasympathikomimetika, Cholinesteraseinhibitoren- Parasympathikomimetika, Sympathikolytika, α-Blocker-Sympathikolytika, β-Blocker- Sympathikolytika, Sympathikomimetika und Adrenergagonisten-Sympathikomimetika; kardiovaskuläre Agenzien wie Anti-Angina-pectoris-Agenzien, β-Rezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Vasodilatatoren, Antiarrhythmika, Herzglykosidantiarrhythmika, Klasse-I-Antiarrhythmika, Klasse-II-Antiarrhythmika, Klasse-III-Antiarrhythmika, Klasse-IV-Antiarrhythmika, Antihypertonika, α-Blocker-Antihypertonika, Angiotensinconverting-enzyme-Hemmer (ACE-Inhibitoren)-Antihypertonika, β-Blocker- Antihypertonika, Calciumkanalblocker-Antihypertonika, zentralaktive adrenerge Antihypertonika, diuretische Antihypertonika, periphere Vasodilatoren-Antihypertonika, Lipidsenker, gallensäuresequestrierende Lipidsenker, HMG-CoA-Reduktasehemmer, Inotrope, Herzglykosidinotrope und Thrombolytika; Dermatika wie Antihistamine, Entzündungshemmer, kortikosteroidale Entzündungshemmer, Antipruriginosa/Lokalanästhetika, topische Antiinfektiosa, fungizide topische Antiinfektiosa, antivirale topische Antiinfektiosa und topische antineoplastische Mittel; elektrolytische und renale Agenzien, wie säurebildende Agenzien, alkalisierende Agenzien, Diuretika, kohlenstoffanhydrasehemmende Diuretika, Schleifendiuretika, osmotische Diuretika, kaliumsparende Diuretika, Thiaziddiuretika, Elektrolytaustausch- Agenzien und Urikosurika; Enzyme wie Pankreasenzyme und thrombolytische Enzyme; gastrointestinale Agenzien wie Antidiarrhoika, Antiemetika, gastrointestinale Entzündungshemmer, gastrointestinale Salicylatentzündungshemmer, antazide Ulkusmittel, Magensaftpumpenhemmende Ulkusmittel, Magenschleimhautulkusmittel, H&sub2;-Blocker-Anti-Ulkusmittel, Cholelitholytagenzien, Digestionsmittel, Emetika, Laxativa und Stuhlerweicher und prokinetische Agenzien; Vollnarkosemittel wie Inhalationsanästhetika, halogenierte Inhalationsanästhetika, intravenöse Anästhetika, intravenöse Barbituratanästhetika, intravenöse Benzodiazepinanästhetika und intravenöse Opiatagonisten-Anästhetika; hämatologische Agenzien wie Antianämieagenzien, hämatopoietische Antianämieagenzien, Koagulationsagenzien, Antikoagulationsagenzien, hämostatische Koagulationsagenzien, Ihrombozytenhemmende Koagulationsagenzien, Thrombolyseenzym-Koagulationsagenzien und Plasmavolumenexpander; Hormone und Hormonmodifikatoren wie Abortiva, Adrenalagenzien, kortikosteroidale Adrenalagenzien, Androgene, Antiandrogene, Antidiabetika, Sulfonylharnstoff-Antidiabetika, Antihypoglykämika, orale Kontrazeptiva, Gestagenkontrazeptiva, Östrogene, Fertilitätsagenzien, Oxytocica, Parathyroidagenzien, Hypophysenhormone, Gestagene, Antithyroidagenzien, Thyroidhormone und Tokolytika; immunbiologische Agenzien wie Immunglobuline, Immunsuppressiva, Toxoide und Vaccina; Lokalanästhetika wie Amidlokalanästhetika und Esterlokalanästhetika; Muskelskelettagenzien wie Antigicht-Entzündungshemmer, kortikosteroidale Entzündungshemmer, Goldverbindungs-Entzündungshemmer, immunsuppressive Entzündungshemmer, nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID), Salizylentzündungshemmer, Muskelskelettrelaxantia, Neuromuskulärblocker- Muskelskelettrelaxantia und neuromuskuläre Umkehrblocker-Muskelskelettrelaxantia; neurologische Agenzien wie Antiepileptika, Barbiturat-Antiepileptika, Benzodiazepin- Antiepileptika, Anti-Migränemittel, Anti-Parkinsonmittel, Anti-Vertigomittel, Opiatagonisten und Opiatantagonisten; Ophthalmika wie Antiglaukomagenzien, β- Blocker-Antiglaukomagenzien, miotische Antiglaukomagenzien, Mydriatika, Adrenergagonisten-Mydriatika, Antimuscarin-Mydriatika, ophthalmische Anästhetika, ophthalmische Antiinfektiosa, ophthalmische Aminoglycosid-Antiinfektiosa, ophthalmische Makrolidantiinfektiosa, ophthalmische Chinolonantiinfektiosa, ophthalmische Sulfonamidantiinfektiosa, ophthalmische Tetracyclinantiinfektiosa, ophthalmische Entzündungshemmer, ophthalmische kortikosteroidale Entzündungshemmer und ophthalmische nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID); psychotrope Agenzien wie Antidepressiva, heterozyklische Antidepressiva, Monoaminooxidaseinhibitoren (MAOI), selektive Serotoninantagonisten (SSRI), trizyklische Antidepressiva, Antimaniemittel, Neuroleptika, Phenothiazinneuroleptika; Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika, Barbituratsedativa und -hypnotika, Benzodiazepinanxiolytika, -sedativa und -hypnotika und Psychostimulantia; respiratorische Agenzien wie Antitussiva, Bronchodilatatoren, Adrenergagonisten- Bronchodilatatoren, Antimuscarin-Bronchodilatatoren, Expektorantia, Mukolytika, respiratorische Entzündungshemmer, respiratorische kortikosteroidale Entzündungshemmer; Toxikologika wie Antidote, Schwermetallantagonisten/chelatbildende Agenzien, Substanzmissbrauchsmittel, Substanzmissbrauchsabschreckungsmittel und Substanzmissbrauchsentziehungsmittel; Mineralien; und Vitamine wie Vitamin A, Vitamin B, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K.
Bevorzugte Klassen nützlicher, biologisch aktiver Substanzen unter den obengenannten Kategorien sind: (1) nichtsteroidale entzündungshemmende (NSAID) Analgetika wie Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen und Naproxen; (2) Opiatagonistenanalgetika wie Codein, Fentanyl, Hydromorphon und Morphin; (3) Salicylatanalgetika wie Aspirin (ASA) (filmüberzogene ASA); (4) H&sub1;-Blocker- Antihistaminika wie Clemastin und Terfenadin; (5) H&sub2;-Blocker-Antihistaminika wie Cimetidin, Famotidin, Nizadin und Ranitidin; (6) Antiinfektiosa wie Mupirocin; (7) antianaerobe Antiinfektiosa wie Chloramphenicol und Clindamycin; (8) fungizide Antibiotika wie Amphotericin B, Clotrimazol, Fluconazol und Ketoconazol; (9) Makrolidantibiotika wie Azithromycin und Erythromycin; (10) verschiedene β-Lactam- Antibiotika wie Aztreonam und Imipenem; (11) Penicillin-Antibiotika wie Nafcillin, Oxacillin, Penicillin G und Penicillin V; (12) Chinolon-Antibiotika wie Ciprofloxacin und Norfloxacin; (13) Tetracyclin-Antibiotika wie Doxycyclin, Minocyclin und Tetracyclin; (14) Tuberkulostatikum wie Isoniazid (INH) und Rifampin; (15) Antiprotozoen-Antiinfektiosa wie Atovaquon und Dapson; (16) Antimalaria- Antiprotozoen-Antiinfektiosa wie Chloroquin und Pyrimethamin; (17) Anti-Retroviren- Antiinfektiosa wie Ritonavir und Zidovudin; (18) Virusstatika wie Aciclovir, Ganciclovir, Interferon alfa und Rimantadin; (19) antineoplastische Alkylantia wie Carboplatin und Cisplatin; (20) Nitroso-Urea antineoplastische Alkylantia wie Carmustin (BCNU); (21) Antimetabolit-Zytostatika wie Methotrexat; (22) pyrimidinanaloge Antimetabolit-Zytostatika wie Fluorouracil (5-FU) und Gemcitabin; (23) hormonale antineoplastische Mittel wie Goserelin, Leuprorelin und Tamoxifen; (24) natürliche antineoplastische Mittel wie Aldesleukin, Interleukin-2, Docetaxel, Etoposid (VP-16), Interferon alfa, Paclitaxel und Tretinoin (ATRA); (25) antibiotische natürliche antineoplastische Mittel wie Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin und Mitomycin; (26) Vinca-alkaloide natürliche antineoplastische Mittel wie Vinblastin und Vincristin; (27) autonome Agenzien wie Nikotin; (28) anticholinerge autonome Agenzien wie Benztropin und Trihexyphenidyl; (29) Antimuscarin-anticholinerge autonome Agenzien wie Atropin und Oxybutynin; (30) ergotalkaloide autonome Agenzien wie Bromocriptin; (31) Cholinergagonisten- Parasympathikomimetika wie Pilocarpin; (32) Cholinesteraseinhibitoren- Parasympathikomimetika wie Pyridostigmin; (33) α-Blocker-Sympatholytika wie Prazosin; (34) β-Blocker-Sympatholytika wie Atenolol; (35) Adrenergagonisten- Sympathikomimetika wie Albuterol und Dobutamin; (36) kardiovaskuläre Agenzien wie Aspirin (ASA) (filmüberzogene ASA); (37) β-Rezeptorenblocker wie Atenolol und Propranolol; (38) Calciumkanalblocker wie Nifedipin und Verapamil; (39) Vasodilatatoren wie Isosorbiddinitrat (ISDN); (40) Herzglykosid-Antiarrhythmika wie Digoxin; (41) Klasse-I-Antiarrhythmika wie Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Procainamid und Quinidin; (42) Klasse-II-Antiarrhythtnika wie Atenolol, Metoprolol, Propranolol und Timolol; (43) Klasse-III-Antiarrhythmika wie Amiodaron; (44) Klasse- IV-Antiarrhythmika wie Diltiazem und Verapamil; (45) α-Blocker-Antihypertonika wie Prazosin; (46) angiotensin-converting-enzyme-Inhibitor (ACE-Hemmer)- Antihypertonika wie Captopril und Enalapril; (47) β-Blocker-Antihypertonika wie Atenolol, Metoprolol, Nadolol und Propanolol; (48) Calciumkanalblocker- Antihypertonika wie Diltiazem und Nifedipin; (49) zentralwirkende Adrenerg- Antihypertonika wie Clonidin und Methyldopa; (50) diuretische Antihypertonika wie Amilorid, Furosemid, Hydrochlorothiazid (HCTZ) und Spironolacton; (51) periphere Vasodilatatoren wie Hydralazin und Minoxidil; (52) Lipidsenker wie Gemfibrozil und Probucol; (53) gallensäuresequestrierende Lipidsenker wie Cholestyramin; (54) HMG- CoA-Reduktasehemmer wie Lovastatin und Pravastatin; (55) Inotrope wie Amrinon, Dobutamin und Dopamin; (56) Herzglykosid-Inotrope wie Digoxin; (57) Fibrinolytika wie Alteplas (TPA), Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (58) Dermatika wie Colchicin, Isotretirioin, Methotrexat, Monoxidil und Tretinoin (ATRA); (59) dermatologische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Betamethason und Dexamethason; (60) fungizide topische Antiinfektiosa wie Amphotericin B, Clotrimazol, Miconazol und Nystatin; (61) antivirale topische Antiinfektiosa wie Aciclovir; (62) topische Zytostatika wie Fluorouracil (5-FU); (63) elektrolytische und renale Agenzien wie Lactulose; (64) Schleifendiuretika wie Furosemid; (65) kaliumsparende Diuretika wie Triamteren; (66) Thiaziddiuretika wie Hydrochlorothiazid (HCTZ); (67) Urikosurika wie Probenecid; (68) Enzyme wie RN- ase und DN-ase; (69) Thrombolyseenzyme wie Alteplas, Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (70) Antiemetika wie Prochlorperazin; (71) gastrointestinale Salicylatentzündungshemmer wie Sulfasalazin; (72) Magensäurepumpenhemmende Ulkusmittel wie Omeprazol; (73) H&sub2;-Rezeptorenblocker-Ulkusmittel wie Cimetidin, Famotidin, Nizatidin und Ranitidin; (74) Digestiva wie Pancrelipase; (75) prokinetische Agenzien wie Erythromycin; (76) intravenöse Opiatagonistenanästhetika wie Fentanyl; (77) hämatopoietische Antianämika wie Erythropoietin, Filgrastim (G-CSF) und Sargramostim (GM-CSF); (78) Koagulationsmittel wie die Antihämophilie-Faktoren 1- 10 (AHF 1-10); (79) Antikoagulantia wie Warfarin; (80) Ihrombolyseenzymkoagulantionsmittel wie Alteplas, Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (81) Hormone und hormonmodifizierende Mittel wie Bromocriptin; (82) Abortiva wie Methotrexat; (83) Antidiabetika wie Insulin; (84) orale Kontrazeptiva wie Estradiol und Progesteron; (85) Gestagenkontrazeptiva wie Levonorgestrel und Norgestrel; (86) Östrogene wie konjugierte Östrogene, Diethylstilbestrol (DES), Östrogen (Estradiol, Estron und Estropipat); (87) Fertilitätsagenzien wie Clomiphen, Choriongonadotropin (HCG) und Menotropin; (88) Parathyroidagenzien wie Calcitonin; (89) Hypophysenhormone wie Desmopressin, Goserelin, Oxytocin und Vasopressin (ADH); (90) Gestagene wie Medroxyprogesteron, Norethisteron und Progesteron; (91) Thyroidhormone wie Levothyroxin; (92) immunbiologische Agenzien wie Interferon beta-1b und Interferon gamma-1b; (93) Immunglobuline wie Immunglobulin IM, IMIG, IGIM und Immunglobulin N, MG, IGIV; (94) Amidlokalanästhetika wie Lidocain; (95) Esterlokalanästhetika wie Benzocain und Procain; (96) kortikosteroidale Muskel- Skelett-Entzündungshemmer wie Beclomethason, Betamethason, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison und Prednison; (97) Muskel-Skelettentzündungshemmende Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclophosphamid und Methotrexat; (98) nichtsteroidale Muskel-Skelett-Entzündungshemmer (NSAa) wie Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Ketorlac und Naproxen; (99) Muskel-Skelett- Relaxantia wie Baclofen, Cyclobenzaprin und Diazepam; (100) neuromuskuläre Umkehrblocker-Muskel-Skelettrelaxantia wie Pyridostigmin; (101) neurologische Agenzien wie Nimodipin, Riluzol, Tacrin und Ticlopidin; (102) Antiepileptika wie Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin, Phenytoin und Valproinsäure; (103) Barbituratantiepileptika wie. Phenobarbital und Primidon; (104) Benzodiazepin- Antiepileptika wie Clonazepam, Diazepam und Lorazepam; (105) Anti-Parkinsonmittel wie Bromocriptin, Levodopa, Carbidopa und Pergolid; (106) Antivertiginosa wie Meclizin; (107) Opiatagonisten wie Codein, Fentanyl, Hydromorphon, Methadon und Morphin; (108) β-Blocker-Antiglaukommittel wie Timolol; (110) miotische Antiglaukommittel wie Pilocarpin; (111) ophthalmische Aminoglykosidantiinfektiosa wie Gentamicin, Neomycin und Tobramycin; (112) ophthalmische Chinolonantiinfektiosa wie Ciprofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin; (113) ophthalmische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Dexamethason und Preduisolon; (114) ophthalmische nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAa) wie Diclofenac; (115) Neuroleptika wie Clozapin, Haloperidol und Risperidon; (116) Benzodiazepinanxiolytika, -sedativa und -hypnotika wie Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam; (117) Psychostimulantia wie Methylphenidat und Pemolin; (118) Antitussiva wie Codein; (119) Bronchodilatatoren wie Theophyllin; (120) Adrenergagonisten-Bronchodilatatoren wie Albuterol; (121) respiratorische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Dexamethason; (122) Antidote wie Flumazenil und Naloxon; (123) Schwermetallantagonisten/chelatbildende Agenzien wie Penicillamin; (124) Substanzmissbrauchsabschreckungsmittel wie Disulfiram, Naltrexon und Nicotin; (125) Substanzmissbrauchsentziehungsmittel wie Bromocriptin; (126) Mineralien wie Eisen, Calcium und Magnesium; (127) Vitamin B-Verbindungen wie Cyanocobalamin (Vitamin B&sub1;&sub2;) und Niacin (Vitamin B&sub3;); (128) Vitamin C- Verbindungen wie Ascorbinsäure und (129) Vitamin D-Verbindungen wie Calcitriol.
Zusätzlich zu den vorerwähnten Arzneistoffen können auch folgende, weniger bekannte Arzneistoffe verwendet werden: Chlorhexidin, Estradiolcypionate in Öl, Estradiolvalerat in Öl, Flurbiprofen, Flurbiprofen Natrium, Ivermectin, Levodopa, Nafarelin und Somatropin.
Des Weiteren können auch folgende Arzneistoffe verwendet werden: rekombinantes Beta-Glucan; bovines Immunglobulinkonzentrat; bovine Superoxiddismutase; Präparate, welche Fluorouracil, Epinephrin und bovines Collagen enthalten; rekombinantes Hirudin (r-Hir), HIV-1 Immunogen; humane Anti-TAC- Antikörper; rekombinantes humanes Wachstumshormon (r-hGH); rekombinantes humanes Hämoglobin (r-Hb); rekombinantes humanes Mecasermin (r-IGF-1); rekombinantes Interferon beta-1a; Lenograstim (G-CSF); Olanzapin; rekombinantes Thyroidstimulationshormon (r-TSH) und Topotecan.
Ebenso können folgende intravenöse Produkte verwendet werden: Aciclovir Natrium; Aldesleukin; Atenolol; Bleomycin Sulfat, humanes Calcitonin; Calcitonin vom Lachs; Carboplatin; Carmustin; Dactinomycin; Daunorubicin HCl; Docetaxel; Doxorubicin HCl; Epoetin alfa; Etoposid (VP-16); Fluorouracil (5-FU); Ganciclovir Natrium; Gentamicin Sulfat; Interferon alfa; Leuprolid Acetat; Meperidin HCl; Methadon HCl; Methotrexate Natrium; Paclitaxel; Ranitidin HCl; Vinblastin Sulfat und Zidovudin (AZT).
Und auch folgende Liste an Peptiden; Proteinen und anderen Großmolekülen können verwendet werden wie Interleukine 1 bis 18, einschließlich Mutante und Analoge; Interferone α, β und γ; luteinizing-hormone-releasing-hormone (LHRH) und Analoge, Gonadotropin-releasing-hormone (GnRH), transforming-growth-Faktor-β (TGF-β); fibroblast-growth-Faktor (FGF); Tumornekrosefaktor-α & β (TNF-α & β); nerve-growth-Faktor (NGF); growth-hormone-releasing-Faktor (GHRF); epidermal- growth-Faktor (EGF); fibroblast-growth-factor-homologous-Faktor (FGFHF): Leberzellenwachstumsfaktor (HGF); Insulinwachstumsfaktor (IGF); platelet-derived- growth-Faktor (PDGF); Invasionshemmungsfaktor-2 (IIF-2); knochenmorphogene Proteine 1-7 (BMP 1-7); Somatostatin; Thymosin-α-1; γ-Globulin; Superoxiddismutase (SOD) und komplementäre Faktoren.
Die biologisch aktiven Substanzen werden in Mengen verwendet, die therapeutisch wirksam sind. Während die wirksame Menge einer biologisch aktiven Substanz vom besonderen verwendeten Stoff abhängig sein wird, sind Mengen von etwa 1% bis 65% der biologisch aktiven Substanz leicht in das vorliegende Arzneimittelfreisetzungssystem zu integrieren, wobei eine gesteuerte Freisetzung erzielt wird. Bei gewissen biologisch aktiven Substanzen können geringere Mengen verwendet werden, um gute Behandlungswirksamkeitsgrade zu erreichen.
Pharmazeutisch akzeptable Träger können aus einer großen Reihe von Stoffen hergestellt sein. Ohne darauf beschränkt zu sein, umfassen diese Stoffe Lösungs-, Binde- und Adhäsionsmittel, Gleitmittel, Desintegriermittel, Färbemittel, Beschwerungsmittel, Aroma-, Süßstoffe und verschiedene Stoffe wie Puffer und Adsorber, um eine besondere medizinische Zusammensetzung herzustellen.
In seiner einfachsten Form besteht ein biologisch abbaubares Freisetzungssystem für therapeutische Agenzien in einer Dispersion des therapeutischen Wirkstoffs in einer Polymermatrix. Der therapeutische Wirkstoff wird typischerweise freigesetzt, da die Polymermatrix in vivo in ein lösliches Produkt zerfällt, das aus dem Körper ausgeschieden werden kann.
In einer besonders bevorzugten Ausführung wird ein Gegenstand verwendet, der implantiert oder injiziert oder auf andere Weise völlig oder teilweise in den Körper eingebracht wird, wobei dieser Gegenstand die erfindungsgerechte biologisch abbaubare Polymerzusammensetzung enthält. Die biologisch aktive Substanz der Zusammensetzung und das erfindungsgerechte Copolymer können eine homogene Matrix bilden oder die biologisch aktive Substanz kann auf irgendeine Weise innerhalb des Copolymers eingekapselt sein. Zum Beispiel kann die biologisch aktive Substanz zunächst in eine Mikrokugel eingekapselt und dann mit dem Copolymer derart kombiniert werden, dass mindestens ein Teil der Mikrokugelstruktur beibehalten wird. Alternativ kann sich die biologisch aktive Substanz auf ausreichende Weise unvermischbar in dem erfindungsgerechten Polymer befinden, so dass es als kleine Tröpfchen zerstreut wird, anstatt sich im Polymer aufzulösen. Beide Formen sind akzeptabel, jedoch wird bevorzugt, dass, ungeachtet der Homogenität der Zusammensetzung, die Freisetzungsrate der biologisch wirksamen Substanz in vivo steuerbar bleibt, wenigstens teilweise entsprechend der Hydrolyse der Phosphoresterverbindung des Polymers nach dem biologischen Abbau.

Merkmale der biologischen Abbaufähigkeit und Freisetzung

Zum Zweck eines Arzneimittelfreisetzungssystems sind die Zusammensetzungen, die aus dem erfindungsgerechten Polymer gebildet werden, zur Herstellung einer Polymermatrix geeignet, die fähig ist, eine biologisch aktive Substanz zu sequestrieren und eine vorhersagbare, gesteuerte Freisetzung der Substanz zu gewährleisten. In solchen Fällen kann dann jede verbleibende Polymermatrix in nicht toxische Rückstände abgebaut werden.
Das Polymer der Formel I ist vorzugsweise gekennzeichnet durch eine Freisetzungsrate der biologisch wirksamen Substanz in vivo, die mindestens teilweise entsprechend der Hydrolyse der Phosphoresterverbindung des Polymers während des biologischen Abbaus gesteuert wird. Zusätzlich kann die freizusetzende, biologisch aktive Substanz mit der Phosphorseitenkette R' konjugiert werden, um ein anhängendes Arzneimittelfreisetzungssystem zu bilden.
Des Weiteren kann die Struktur der Seitenkette das Freisetzungsverhalten der Zusammensetzungen, die eine biologisch aktive Substanz enthalten, beeinflussen. Zum Beispiel wird angenommen, dass die Umwandlung der Phosphatseitenkette in eine lipophilere, hydrophobere oder voluminöse Gruppe den Abbauprozess verlangsamt. So erfolgt die Freisetzung gewöhnlich schneller von Polymerzusammensetzungen aus mit einer kleinen aliphatischen Gruppe in der Seitenkette als mit einer voluminösen aromatischen Seitenkette.
Und weiter sind auch andere Faktoren wie das Molekulargewicht von Bedeutung. Im Allgemeinen wird je größer das Molekulargewicht ist, desto langsamer der biologische Abbau sein. Daher kann der Entwerfer eines medizinischen Gerätes bei der Herstellung von Stoffen zur gesteuerten Arzneimittelfreisetzung, die das gewünschte Freisetzungsprofil aufweisen, desto flexibler sein, je größer das Molekulargewicht ist, das erreicht werden kann. Ein verlängertes Freisetzungsprofil kann bei diesen Anwendungen besonders wichtig sein.
Die folgenden Beispiele illustrieren bevorzugte erfindungsgerechte Ausführungen und sollen nicht als Einschränkung der Erfindung gedeutet werden. Alle Polymermolekulargewichte sind durchschnittliche Molekulargewichte. Alle Prozentsätze basieren auf dem Prozentsatz des Gewichts des endgültigen Freisetzungssystems oder Mischungsansatzes, wenn sie nicht anders angegeben sind, und alle Gesamtwerte sind gleich 100% Gewicht. BEISPIELE Beispiel 1: Synthese der zweistufigen Poly (BHDPT-EOP/TC) (100 : 50 : 50)
In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 4,19 g Bis (3-Hydroxy-2, 2-Dimethylpropyl Terephtalat) (BHDPT), 3,03 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 20 ml Dichlormethan unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt, bis eine klare Lösung erreicht war. Der Kolben wurde dann mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt und 1,01 g Ethyldichlorphosphat (EOP) in 15 ml Dichlormethan durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Terephthalatchlorid in Dichlormethan (1,26 g/15 ml) wurde 10 Minuten später langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach und nach erhitzt bis zur Rückflusstemperatur mit einem Hitzemantel und der Rückfluss wurde über Nacht aufrechterhalten. Die Masse des Lösungsmittels wurde dann entfernt, wobei etwa 10 ml Lösungsmittel zurückgelassen wurden, um ein viskoses Reaktionsgemisch aufrechtzuerhalten. Die Polymerisation setzte sich weitere 2 Stunden fort und 100 ml Chloroform wurden hinzugefügt. Die Polymerlösung wurde dann 3 mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und in 500 ml Ether ausgefällt. Beispiel 2: Vergleich der zweistufigen mit der einstufigen P (BHDPT-EOP)

A. P (BHDPT-EOP) im zweistufigen Verfahren synthetisiert:

In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 5,58 g Bis (3-Hydroxy-2, 2-Dimethylpropyl) Terephtalat (BHDPT), 4,03 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 20 ml Dichlormethan unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt, bis eine klare Lösung erreicht war. Der Kolben wurde dann mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt und eine Lösung einer äquimolaren (2,69 g) Ethylphosphordichloridat (EOP) (vor der Verwendung destilliert) in 15 ml Dichlormethan durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Als das Hinzufügen beendet war, wurde der das Reaktionsgemisch enthaltende Kolben in einen Hitzemantel plaziert und nach und nach bis zur Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktion wurde zwei Stunden lang im Rückfluss gehalten.
Dann wurde die Masse des Lösungsmittels entfernt, wobei nur 10 ml des Lösungsmittels zurückgelassen wurden, um ein viskoses Reaktionsgemisch beizubehalten. Die Polymerisation fand weitere 2 Stunden unter Rühren statt. Um das Produkt aufzuarbeiten, wurden 100 ml Chloroform dem Reaktionsgemisch beigefügt. Diese Chloroformlösung wurde 3 mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Polymerprodukt wurde in 500 ml Ether ausgefällt. Das resultierende Präzipitat wurde gefiltert und getrocknet.

B. P (BHDPT-EOP) im zweistufigen Verfahren synthetisiert:

In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 5,64 g Bis (3-Hydroxy-2, 2-Dimethylpropyl) Terephtalat (BHDPT), 4,08 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 20 ml Dichlormethan unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt, bis eine klare Lösung erreicht war. Der Kolben wurde dann mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt und eine Lösung von 2,72 g Ethylphosphordichloridat (EOP) (vor der Verwendung destilliert) in 15 ml Dichlormethan durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Als das Hinzufügen beendet war, wurde der das Reaktionsgemisch enthaltende Kolben in einen Hitzemantel plaziert und nach und nach bis zur Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktion wurde über Nacht im Rückfluss gehalten.
Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und durch etwa 100 ml Chloroform ersetzt. Die Chloroformlösung wurde 3 mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Polymerprodukt wurde in 500 ml Ether ausgefällt.

C. Vergleich des zweistufigen mit dem einstufigen Produkt

Eine Probe einer jeden der oben hergestellten Poly (BHDPT-EOP) Zusammensetzungen wurde durch GPC analysiert, um das Molekulargewicht zu bestimmen, und das Vergleichschromatogramm ist in Abb. 2 dargestellt. Die zweistufige Methode führte zu einem bedeutend höheren Mw&sub2; von 8,2 kd, verglichen mit dem Mw&sub1;, das mit der einstufigen Methode erreicht wurde (4,5 kd).

Beispiel 3: Vergleich der zweistufigen mit der einstufigen P (BHDPT- EOP/TC) (100 : 50 : 50)

A. Zweistufige P (BHDPT-EOP/TC) (Molarverhältnis 100 : 50 : 50):

In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 3,48 g Bis (3-Hydroxy-2, 2-Dimethylpropyl) Terephtalat (BHDPT), 2,52 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 20 ml Dichlormethan unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt, bis eine klare Lösung erreicht war. Der Kolben wurde dann mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt und eine Lösung von 0,84 g Ethylphosphordichloridat (EOP) (vor der Verwendung destilliert) in 15 ml Dichlormethan durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Zehn Minuten später wurden 1,05 g Terephtalatchlorid (TC) in 15 ml Dichlormethan tröpfchenweise in den Kolben während 10 Minuten eingefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach und nach erhitzt bis zur Rückflusstemperatur in einem Hitzemantel. Die Reaktion wurde über Nacht (18 Stunden) im Rückfluss gehalten.
Die Masse des Lösungsmittels wurde entfernt, wobei etwa 10 ml Lösungsmittel zurückgelassen wurden, um ein viskoses Reaktionsgemisch aufrechtzuerhalten. Die Polymerisation setzte sich weitere 2 Stunden unter Rühren fort. Um das Produkt aufzuarbeiten, wurden 100 ml Chloroform dem Reaktionsgemisch beigefügt. Diese Chloroformlösung wurde 3 mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Polymerprodukt wurde in 500 ml Ether ausgefällt.

B. Einstufige P (BHDPT-EOP/TC):

In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 3,48 g Bis (3-Hydroxy-2, 2-Dimethylpropyl) Terephtalat (BHDPT), 2,52 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 20 ml Dichlormethan unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt, bis eine klare Lösung erreicht war. Der Kolben wurde dann mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt und eine Lösung von 0,84 g Ethylphosphordichloridat (EOP) (vor der Verwendung destilliert) in 15 ml Dichlormethan durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Zehn Minuten später wurden 1,05 g Terephtalatchlorid (TC) in 15 ml Dichlormethan tröpfchenweise in den Kolben während 10 Minuten eingefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach und nach erhitzt bis zur Rückflusstemperatur in einem Hitzemantel. Der Rückfluss wurde über Nacht (18 Stunden) aufrechterhalten.
Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und durch 100 ml Chloroform ersetzt. Diese Chloroformlösung wurde 3 mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Polymerprodukt wurde in 500 ml Ether ausgefällt.

C. Vergleich des zweistufigen mit dem einstufigen Produkt

Eine Probe einer jeden der oben hergestellten Poly (BHDPT-EOP) Zusammensetzungen wurde durch GPC analysiert, um das Molekulargewicht zu bestimmen, und das Vergleichschromatogramm ist in Abb. 3 dargestellt. Die zweistufige Methode führte zu einem bedeutend höheren Mw&sub2; von 18,6 kd, verglichen mit dem Mw&sub1;, das mit der einstufigen Methode erreicht wurde (8,6 kd).

Beispiel 4: Vergleich P (BHDPT-EOP/TC) (100 : 85 : 15)

A. Zweistufige P (BHDPT-EOP/TC) (Molarverhältnis 100 : 85 : 15):

In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 5,37 g Bis (3-Hydroxy-2, 2-Dimethylpropyl) Terephtalat (BHDPT), 3,89 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 15 ml Dichlormethan unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt, bis eine klare Lösung erreicht war. Der Kolben wurde dann mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt und eine Lösung von 2,2 g Ethylphosphordichloridat (EOP) (vor der Verwendung destilliert) in 15 ml Dichlormethan durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Zehn Minuten später wurden 0,48 g Terephtalatchlorid (TC) in 15 ml Dichlormethan tröpfchenweise in den Kolben während 10 Minuten eingefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach und nach erhitzt bis zur Rückflusstemperatur in einem Hitzemantel. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang im Rückfluss gehalten.
Die Masse des Dichlormethanlösungsmittels (etwa 35 ml) wurde entfernt, wobei sich ein viskoses Reaktionsgemisch ergab. Die Polymerisation setzte sich dann weitere 2 Stunden unter Rühren fort. Um das Produkt aufzuarbeiten, wurden 100 ml Chloroform dem Reaktionsgemisch beigefügt. Diese Chloroformlösung wurde 3 mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Polymerprodukt wurde in 500 ml Ether ausgefällt.

B. Einstufige P (BHDPT-EOP/TC) mit einem Molarverhältnis von (100 : 85 : 15):

In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 5,59 g Bis (3-Hydroxy-2, 2-Dimethylpropyl) Terephtalat (BHDPT), 4,03 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 18 ml Dichlormethan unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt, bis eine klare Lösung erreicht war. Der Kolben wurde dann mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt und eine Lösung von 2,29 g Ethylphosphordichloridat (EOP) (vor der Verwendung destilliert) in 15 ml Dichlormethan durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Zehn Minuten später wurden 0,50 g Terephtalatchlorid (TC) in 15 ml Dichlormethan tröpfchenweise in den Kolben während 10 Minuten eingefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach und nach erhitzt bis zur Rückflusstemperatur in einem Hitzemantel und unter Rückfluss über Nacht (18 Stunden) gehalten.
Das Lösungsmittel wurde dann entfernt durch Destillation und durch etwa 100 ml Chloroform ersetzt. Diese Chloroformlösung wurde 3 mal mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Polymerprodukt wurde in 500 ml Ether ausgefällt.

C. Vergleich des zweistufigen mit dem einstufigen Produkt

Eine Probe einer jeden der oben hergestellten Poly (BHDPT-EOP) Zusammensetzungen (100 : 85 : 15) wurde durch GPC analysiert, um das Molekulargewicht zu bestimmen, und das Vergleichschromatogramm ist in Abb. 4 dargestellt. Die zweistufige Methode führte zu einem bedeutend höheren Mw&sub2; von 13,7 kd, verglichen mit dem Mw&sub1;, das mit der einstufigen Methode erreicht wurde (8,4 kd).

Zusammenfassung der Vergleiche

Ein einstufiges Produkt, das dem Polymer des Beispiels 1 nach den in den Beispielen 2-4 beschriebenen einstufigen Verfahren entsprach, wurde auch zur Kontrolle hergestellt, und das resultierende Chromatogramm ist in Abb. 1 dargestellt. Die Resultate aller vier Vergleiche sind nachstehend zusammengefasst mit allen Molekulargewichtswerten, die durch GPC bestimmt und gegen eine einheitliche Polystyrol-Norm geeicht wurden.
Die Resultate zeigen, dass die Mw&sub2; -Werte bedeutend höher sind als die Mw1- Werte bei jedem getesteten Polymer. Diese Beschreibung der Erfindung macht deutlich, das Dasselbe auf viele Weisen variiert werden kann. Diese Variationen dürfen nicht als Abweichung von Sinn und Umfang der Erfindung angesehen werden, alle Abänderungen sind im Umfang der folgenden Ansprüche enthalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Phosphoresterpolymers, das die wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I umfasst:

Wobei

X = -O-,

L aus einem bivalenten, organischen Anteil besteht,

R' aus H oder aus Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy in heterozyklischer oder heterozykloxyscher Verbindung besteht,

n zwischen etwa 25 und 2000 beträgt,

und das Verfahren folgende Schritte umfasst:

(a) Polymerisation in Gegenwart eines Lösungsmittels von p mol einer Di-XH- Verbindung der Formel II:

II H-X-L-X-H

wobei X und L wie oben mit q mol (p = q) einer Phospor-Di- Halogenverbindung der Formel III definiert sind:

wobei R' wie oben definiert ist und "halo" aus Brom, Chlor oder Iod besteht, um ein Polymer der Formel I zu bilden, bei welchem n etwa 12-1000 beträgt, das Polymer ein erstes Molekulargewicht Mw&sub1; besitzt und das Lösungsmittel in einer Menge größer als etwa 5 ml Lösungsmittel pro Gramm Verbindung der Formel II vorhanden ist;

(b) Entfernung von mindestens etwa 25% des Lösungsmittels, um ein konzentrierteres Reaktionsgemisch zu bilden;

(c) weitere Polymerisation dieses konzentrierten Reaktionsgemisches während eines zusätzlichen Zeitraums, der ausreicht, um ein Polymer der Formel I zu bilden, bei welchem n zwischen etwa 25 und 2000 beträgt, das Polymer ein zweites Molekulargewicht Mw&sub2; besitzt, welches um mindestens 25% größer ist als Mw&sub1;.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei L einen aromatischen oder aliphatischen Ring, eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe oder eine Carbonylgruppe umfasst.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei L aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus folgenden Anteilen besteht:

-R-Zykloaliphatisch-R-

wobei R ein abzweigendes oder geradkettiges Alkylen ist und R''' aus H, Alkyl, Aryl oder Heterozyklyl besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R' eine Alkoxy-Gruppe ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Anteil des Lösungsmittels beim Polymerisationsschritt (a) etwa 5-15 ml pro Gramm der Verbindung der Formel II beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Polymerisationsschritt (a) bei einer Temperatur von etwa -40ºC bis 150ºC stattfindet.

7. Verfahren nach Ansprüch 1, wobei der Polymerisationsschritt (a) während eines Zeitraums zwischen etwa 30 Minuten und 24 Stunden stattfindet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Säureakzeptor während des Polymerisationsschritts (a) anwesend ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei dieser Säureakzeptor ein tertiäres Amin ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Polymerisationsschritt (c) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 100ºC stattfindet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Polymerisationsschritt (c) während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden stattfindet.

12. Verfahren flach Anspruch 1, wobei der Anteil des beim Polymerisationsschritt (c) verwendeten Lösungsmittels etwa 1-5 ml pro Gramm der Verbindung der beim Polymerisationsschritt (a) verwendeten Formel II beträgt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polymer der Formel I gereinigt wird durch Löschen einer Lösung des Polymers mit einem nicht oder teilweise lösenden Mittel.

14. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Mw&sub2; um mindestens 50% größer als Mw&sub1; ist.

15. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Mw&sub2; um mindestens 100% größer als Mw&sub1; ist.

16. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren serienweise durchgeführt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird.