JP2002515939A

JP2002515939A - 高分子量ポリホスホエステルの２段溶液重合法

Info

Publication number: JP2002515939A
Application number: JP50470699A
Authority: JP
Inventors: ツオング・ツアオ; ハイ−クアン・マオ; カム・ダブリュー・レオング
Original assignee: ギルフォードファーマシュウティカルズインコーポレイテッド; ジョンズホプキンスユニバーシティスクールオブメディシン
Priority date: 1997-06-18
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2002-05-28
Also published as: EP0991699A1; AU7972198A; CA2295209A1; EP0991699B1; DE69805071T2; US6008318A; WO1998058012A1; DE69805071D1; ATE216712T1; AU746351B2

Abstract

(57)【要約】式Ｉの繰返しモノマー単位よりなるホスホエステルポリマーの製造方法であって、式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ”−、Ｒ”はＨ又はアルキル、Ｌは２価の有機部分Ｒ’はＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環式又はヘテロシクロオキシ、そしてｎは約25−2,000の間である。この方法は、(a)溶媒の存在下で式IIを有するジ−ＸＨ化合物のｐモルを、式中、ＸとＬは前記の定義の通りである。式IIIのホスホロジハロ化合物のｑモル、Ｐ＝ｑである式中、Ｒ’は前記の定義の通りであり、“ハロ”はＢｒ、Ｃｌ又はＩである。と重合させて、式IIの化合物のグラム当り約５mlより大きな量の溶媒の存在下で、ｎが約12−1,000である第１の分子量Ｍｗ、を有する式１のポリマーを形成し、(b)該溶媒の少なくとも約25％を除去してより濃縮された反応混合物を形成し、そして、(c)この濃縮された反応混合物を、Ｍｗ、よりかなり大きいｎが約25−2,000の間である第２の分子量Ｍｗ₂を有する式Ｉのポリマーを生成するのに充分な時間さらに重合させる工程よりなることを特徴とするホスホエステルポリマーの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】高分子量ポリホスホエステルの２段溶液重合法発明の背景技術１．発明の分野本発明はホスホエステル結合を含む高分子量ポリマーをつくるための溶液重合プロセス、特にインビボで無毒の残留物に分解されるそれらに関する。本発明の方法で得られるポリマーは特に移植可能な医療器具や放出期間の長い医薬デリバリーシステムに有用である。２．従来技術の説明ポリホスフェート、ポリホスホネート及びポリホスファイトと呼ばれるホスフェート結合を有するポリマーが知られている。Penczekら．，Handbook of Polym er Synthesis，Chapter 17,“Phosphorus-Containing Polymers”,(Hans R．Kri cheldorf ed.,1992)参照。それぞれリン原子に結合されている異なる側鎖を有するこれらの三つのクラスの化合物のそれぞれの構造は次の通りである。これらのポリマーの多用性は反応の多重性が知られているリン原子の多用性から来ている。その結合は３Ｐ軌道や各種の３Ｓ−３Ｐ混成軌道を含み、ｄ軌道も受け入れられるのでｓｐｄ混成軌道もまた可能である。こうして、これらのポリホスホエステルの物理化学的性質はＲまたはＲ’基のどちらかを変えることによって容易に変えることができる。このポリマーの生分解性は基本的にこのポリマーの主鎖における生理学的に不安定なホスホエステル結合によるものである。主鎖や側鎖を操作することによって広範囲の生分解率を得ることができる。ポリホスホエステルの付加的特徴は官能側基を利用しうることである。リンは５価になりうるので、薬の分子あるいは他の生物学的活性物質をこのポリマーに化学的に結合させることができる。たとえば、−ｏ−カルボキシル基を持っている薬を加水分解可能なエステル結合を介してリンに結合させることができる。この主鎖におけるＰ−Ｏ−Ｃ基はポリマーのガラス転移温度も下げ、さらに重要なことに特性決定と処理に望ましい普通の有機溶剤への溶解性を与える。ポリホスフェートを製造する最も普通の一般反応は下記の式によるホスホロジクロリデートとジオールの間の脱塩酸反応である。大部分のポリホスフェートは、適当に置換されたジクロライドとジオールとの縮合によっても得られる。ポリホスフェートは、グリコールから二段縮合反応によって製造されている。グリコールと反応させるのに20％モル過剰量のジメチルホスファイトが使用され、次いで高温によってオリゴマー中のメトキシホスホニル末端基を除去する。フリーデル・クラフツ反応もまたポリホスフェートの合成に用いることができる。重合反応は典型的には、ビス（クロロメチル）化合物に芳香族炭化水素を反応させるかあるいはクロロメチル化ジフェニルエーテルにトリアリールホスフェートを反応させることによって実現できる。ポリホスフェートはホスホーラスジイミダゾリドと芳香族シオール、例えばレゾルシノールとかキノリンを窒素又は他の不活性ガスのなかで塊状縮合させることによっても得ることができる。塊状重縮合によって一般的に高分子量を得ることができる。しかしながら、しばしば直鎖酸分解（もし水が存在していれば加水分解）をもたらす厳密な条件が要求される。もしポリマーの主鎖が高分子ラジカルの再結合が続いて起こる水素原子引抜きや酸化を受けやすい場合には、架橋反応のような望ましくない熱で引き起こされる副反応もまた起こりうる。これらの副反応を最少限にするために重合反応は溶液中で行なうことが好ましい。例えば、kobayashiらは、米国特許第4,923,951号明細書で、溶媒中での適度に希釈された濃度はもはや攪拌できなくなる程の反応混合物の粘度の増加を防止するように選ばなければいけないことを教示している。kobayashiらの第５欄第1 0〜13行参照。溶液重縮合反応はジオールとリン成分の両方が共通の溶媒に溶けることが必要である。一般的には塩素化有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、あるいはジクロロエタン等が使用される。溶液重合は等モル量の反応体と化学量論量の酸受容体、通常はピリジンやトリエチルアミン等の第三アミンの存在下で行なわれなければならない。生成物は一般的には非溶媒による沈殿で溶液から分離され、当業者が知っている常法、例えば希ＨＣＩのうような酸性水溶液洗浄などによって塩酸塩を除去することにより精製される。重縮合反応の最終ポリマー産物の重合速度、分子量あるいは物理的な形態に影響を与える多種の溶液重合法が提案されてきた。例えば、低溶媒一般重合法はフッ素含有ポリイミドの分子量を増加させ（Vora,米国特許第4,954,609号明細書；不溶性溶媒中の８−12重量％のモノマーはまた加工に好ましい狭い多分散性をもたらす。）、あるいはアルキレンオキサイドポリマーを製造する重合速度を増加させる（Tanakaら、米国特許第3,876,564号明細書）のに用いられた。、二段重合法における反応混合物の温度と水含有量を高めることがポリアリ−レンチオエーテル−ケトン化合物の分子量の増加に使用された（ｋａｗａｋａｍｉら，米国特許第5,312,894号明細書）。良溶媒と貧溶媒の両方からなる反応媒体がエポキシドを重合して粒状ポリマーを形成するのに使用され（Carvilleら，米国特許第4,650,853号明細書）、重合の次の工程における全溶媒の30−60重量％になる貧溶媒の添加がポリアリ−レンスルフィドの分子量の増加に、使用された（Tanakaら、米国特許第5,130,411号明細書）。Parekh，米国特許第4,417,044号明細書には、(a)プレポリマー−溶媒混合物を形成し、(b)水とかくして溶媒を除去して“プレポリマー”を形成し、そして(c)この“プレポリマー”を加熱してポリエーテルイミドを形成することよりなるポリエーテルイミドの製造方法が開示されている。第２欄、第29−44行参照。第２段階においては、薄膜の連続成形と２次成形によって一般的に粘稠物質を濃縮している。最終工程では、実質的な重合の完了と水と溶媒の両方の除去が起こるといわれている。第２、第３段階を一緒にして、例えば、もし“プレポリマー”が溶媒が実質的に除去される点を超えた薄膜型蒸発器に残っていれば、 “実質的な重合の完了”と記述されていることをもたらす。第７欄第33−35行と第57−65行参照。 Dellacoletta，米国特許第5,262,516号明細書には、(a)オリゴマー−溶媒混合物を形成し、(b)このオリゴマー−溶媒混合物から未反応の有機ジアミンを除去し、そして(c)芳香後ジアンハイドライドを不活性、非極性溶媒中でオリゴマーと反応させる、ポリエーテルイミドーポリイミド共重合体を製造する似たような方法が開示されている。第２欄第５−11行参照。脱揮発工程と呼ばれるその第２段階では、、このオリゴマーを“充分に”重合して溶融ポリエーテルイミドを形成し、そしてこの工程においてはまた溶媒も除去している。第８欄第60−63行参照。しかしながら、ParekhもDellacolettaも溶媒の除去を分子量の増加のためにすることを示唆していない。さらに、上記の変法はいずれも高分子量ポリホスホエステルの形成に適用されていない。反応時間は塊状重合法よりも溶液重合法のほうが長くなりやすい。しかしながら、全体的により緩和な反応条件を用いることができ、副反応を最小限にし、そして、このポリマーにはより感度の高い官能基を導入することができる。溶液重合法の欠点は、例えば約10,000から20,000を超えるような高分子量の達成にあまり適当でないことである。界面重縮合法は高分子量ポリマーを高い反応速度で得たいときに用いられる。温和な条件によって副反応は最小限となる。溶液法固有のジオールとジクロリデート間の化学量論的当量への高分子量の依存性もまた除かれる。しかしながら、水にある程度溶ける感応性ジクロリデートが一般に重合よりもむしろ加水分解されてしまうので、酸クロライドの加水分解がアルカリ性水相で起こりうる。従って、通常塊状重合及び／又は高分子量の達成に必要であると考えられる高温で行なわれる重合での副反応を最小限にする重合方法が必要になっている。しかしながら、同時に、標準の一般溶液重合反応で製造されるものよりかなり高分子量の物質を提供する必要性もある。発明の要約本発明のプロセスは式Ｉの繰返しモノマー単位よりなるホスホエステル重合体を製造する方法である。式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ”−、Ｒ”はＨ又はアルキル、Ｌは２価の有機部分Ｒ’はＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環式又はヘテロシクロオキシ、そしてｎは約25−2,000の間である。本発明のプロセスは、 (a) 溶媒の存在下で式IIを有するジ−ＸＨ化合物のｐモルを、 II Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｈ式中、ＸとＬは前記の定義の通りである。式IIIのホスホロジハロ化合物のｑモル、Ｐ＝ｑである式中、Ｒ’は前記の定義の通りであり、“ハロ”はＢｒ、Ｃｌ又はＩである。と重合させて、式IIの化合物のグラム当り約５mlより大きな量の溶媒の存在下で、ｎが約12−1,000である第１の分子量Ｍｗ、を有する式Ｉのポリマーを形成し、 (b) 該溶媒の少なくとも約25％を除去してより濃縮された反応混合物を形成し、そして、 (c) この濃縮された反応混合物を、Ｍｗ、よりかなり大きいｎが約25−2,000の間である第２の分子量Ｍｗ₂を有する式Ｉのポリマーを生成するのに充分な時間さらに重合させるステップよりなるものである。別の態様においては、本発明は、上記のプロセスで得られた高分子量ホスホエステルポリマーよりなるものである。図面の簡単な説明図１は、ポリ(BHDPT-EOP)のＭｗ、とＭｗ₂を対比するＧＰＣクロマトグラムの比較を示すものである。図２は、ポリ(BHDPT-EOP)の第２合成のＭｗ、とＭｗ₂を対比するＧＰＣクロマトグラムの比較を示すものである。図３は、ポリ(BHDPT-EOP/TC)(100:50:50)のＭｗ、とＭｗ₂を対比するＧＰＣクロマトグラムの比較を示すものである。図４は、ポリ(BHDPT-EOP/TC)(100:85:15)のＭｗ、とＭｗ₂を対比するＧＰＣクロマトグラムの比較を示すものである。発明の詳細な説明本発明のポリマーここで使用されている“脂肪族”の用語は、直鎖、分岐あるいは環状のアルカン、アルケンあるいはアルキンを意味する。本発明のポリホスフェートポリマーにおける好ましい脂肪族基は１から10個の炭素を有する直鎖又は分岐アルカンであり、好ましくは炭素原子が１から７個の直鎖アルキン基である。ここで使用されている“芳香族”の用語は、４ｎ＋２のπ電子を有する不飽和環状炭素化合物を意味する。ここで使用されている“複素環式”の用語は環の１以上の原子か炭素以外、例えば窒素、酸素あるいは硫黄である、飽和又は不飽和の環式化合物を意味する。本発明のポリマーは式Ｉに示される繰返しモノマー単位よりなる。式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ”−、Ｒ”はＨ又はアルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はtert−ブチルである。好ましくは、Ｘは−Ｏ−である。式ＩにおけるＬは対応するモノマーの重合反応を阻害しなければいかなる２価の有機部分であってもよい。好ましくは、Ｌは芳香環、脂肪族環、直鎖もしくは分岐の脂肪族基、又はカルボニル基である。特に、Ｌは脂肪族基、例えばエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、２，２−ジメチルプロピレンもくしはtert−ブチレン、tert−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−ヘプチレン等のアルキレン、例えばハロゲン置換アルキレン等の非阻害性置換基で置換されたアルキレン基、又はシクロペンチレン、２−メチルシクロペンチレン、ジクロヘキシレン、シクロヘキセニレン等の脂環式基を含むことができる。Ｌは、フェニレン、ベンジレン、ナフタレン、フェナンスレニレン等の２価の芳香族基、又は非阻害性置換基で置換された２価の芳香族基を含むことができる。Ｌはまた、ピロリレン、フラニレン、チオフェニレン、アルキレン−ピロリレン−アルキレン、ピリジレン、ピラジニレン、ピリミジニレン等の２価の複素環式基又は非阻害性置換基で置換されたこれらのいかなる基も含むことができる。さらに好ましくは、しかしながら、Ｌは、よりなる群より選ばれたものである。式中、Ｒは分岐又は直鎖のアルキレンであり、Ｒ'''はＨ、アルキル、アリール又はヘテロサイクリルである。好ましくは、Ｒは１−７の炭素原子を有するアルキレン基であり、最も好ましくは、Ｒはエチレンと２，２−ジメチルプロピレンよりなる群から選ばれたものである。式ＩのＲ’はＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環式又はヘテロシクロオキシンである。有用なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、−Ｃ₈Ｈ₁₇等が含まれる。又、“アルキル”には、ハロゲン等の非阻害性置換基で置換されたアルキル基や生物学的に活性な物質と共役してペンダント医薬デリバリーシステムを形成しているアルキルも含まれる。Ｒ’が芳香族の場合には、それは典型的には約５から約14、好ましくは約５から12の炭素原子を含んでおり、互いに融合した１以上の環を含んでいてもよい。特に適する芳香族基にはフェニル、ナフチル、アントラセニル、ファナントレニル等が含まれる。Ｒ’が複素環式の場合には、それは典型的には約５から14の環形成原子、好ましくは約５から12の環形成原子と、１以上の異種原子を含む。適する複素環式基の例には、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、３−イソピロール、ピラゾール、２−イソイミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール，１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４ −オキサジアゾール、１,２,３,４−オキサトリアゾール、１,２,３,５−オキサトリアゾール、１,２,３−ジオキサゾール、１,２,４−ジオキサゾール、１,３, ２−ジオキサゾール、１,３,４−ジオキサゾール、１,２,５−オキサトリアゾール、１,３−オキサチオール、１,２−ピラン、１,４−ピラン、１,２−ピロン、１,４−ピロン、１,２−ジオキシン、１,３−ジオキシン、ピリジン、Ｎ−アルキルピリジニウム、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−オキサジン、１, ３,２−オキサジン、１,３,５−オキサジン、１,４−オキサジン、ｏ−イソオキサジン、ｐ−イソオキサジン、１,２,５−オキサチアジン、１,２,６−オキサチアジン、１,４,２−オキサジアジン、１,３,５,２−オキサジアジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、１,２,４−ジアゼピン、インデン、イソインデン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、チオナフテン、イソチオナフテン、インドール、インドレニン、２−イソベンザゾール、１,４−ピリンジン、ピランド［３,４ −ｂ］−ピロール、イソインダゾール、インドキサジン、ベンゾキサゾール、アンスラニル、１,２−ベンゾピラン、１,２−ベンゾピロン、１,４−ベンゾピロン、２,１−ベンゾピロン，２,３−ベンゾピロン、キノリン、イソキノリン、１２,−ベンゾジアジン、１,３−ベンゾジアジン、ナフチリジン、ピリド［３,４ −ｂ］−ピリジン，ピリド［３,２−ｂ］−ピリジン、ピリド［４,３−ｂ］ピリジン、１,３,２−ベンゾキサジン、１,４,２−ベンゾキサジン、２,３,１−ベンゾキサジン、３,１,４−ベンゾキサジン、１,２−ベンズイソキサジン、１,４−ベンズイソキサジン、カルバゾール、キサントレン、エクリジン、プリン、等が含まれる。好ましくは、Ｒ’が複素環式の場合には、それがフラン、ピリジン、Ｎ−アルキルピリジン、１,２,３−及び１,２,４−トリアゾール、インデン、アントラセン並びにプリンよりなる群から選ばれる。特に好ましい態様においては、Ｒ’はアルコキシ基又はフェノキシ基であり、さらに好ましくは、１から７個の炭素原子を有するアルコキシ基である。最も好ましくは、Ｒ’はエトキシ基とヘキシルオキシ基である。好ましくは、本発明のポリマーは生分解性、すなわちインビボでの治療の間に身体で分解されうるものである。これは、一般的にはそのポリマーのモノマーのサブユニットまでの破壊を含んでいる。原理的には、究極の加水分解産物はホスフェート、アルコール及びジオールであり、それらの全ては無毒になりうるものである。この加水分解の中間のオリゴマー産物は異なる性質を持っているかも知れないが、移植や注入を意図している生分解生ポリマーの毒性は、例え明らかに見掛け上無害のモノマー構造物から合成されたとしても、一般的には１又はそれ以上のインビボ毒性分析の後に決定される。本発明のポリマーは好ましくはそれ自身が生体適合性を有するのに充分に純粋であり、生分解の際に生体適合性を残している。“生体適合性”はポリマーの生分解産物が無毒であり、血管の多い組織に移植されあるいは注入されたときに最小限の組織への刺激をもたらすにすぎない。本発明のポリマーは成形や加工を容易にするために１以上の一般の有機溶媒に溶けることが好ましい。一般の有機溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。このポリマーは上記の溶媒の少なくとも１つに溶けることが好ましい。重合プロセス本発明のプロセスにおいて式Ｉのポリマーは、 (a) 溶媒の存在下で式IIを有するジ−ＸＨ化合物のｐモルを、 II Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｈ式中、ＸとＬは前記の定義の通りである。式IIIのホスホロジハロ化合物のｑモル、Ｐ＝ｑである式中、Ｒ’は前記の定義の通りであり、“ハロ”はＢｒ、Ｃｌ又はＩである。と重合させて、式IIの化合物のグラム当り約５mlより大きな量の溶媒の存在下で、ｎが約12−1,000である第１の分子量Ｍｗ、を有する式Ｉのポリマーを形成し、 (b) 該溶媒の少なくとも約25％を除去してより濃縮された反応混合物を形成し、そして、 (c) この濃縮された反応混合物を、Ｍｗ、よりかなり大きいｎが約25−2,000の間である第２の分子量Ｍｗ₂を有する式Ｉのポリマーを生成するのに充分な時間さらに重合させるステップよりなるものである。重合ステップ(a)の作用は、式IIのジ−ＸＨ出発物質を式IIIのホスホロジハロ化合物とホスホリル化反応させて低分子量ポリホスホエステルを形成することであると考えられる。反応体の相互の均一な分散と望ましくない副反応の回避はステップ(a)の反応において特に重要である。有用な溶媒には、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化された溶媒やトルエン、あるいは他の多種の有機溶媒が含まれる。適切な溶媒を選択するための有用なパラメーターのセットには次のものが含まれる。１．重合反応に対して不活性であること２．重合に用いられる反応体と触媒に対する溶解性がよいこと３．いくつかのポリホスホエステル化合物が水分に対して敏感なので、含有水分が少ないこと４．重合反応が温度を上げたほうがよい場合にそうできるよう比較的沸点が高いこと５．重合反応をさらに完結させられるようにこの反応の途中で形成される塩の溶解度が低いこともし、本発明のポリマーが身体内で用いられるものであれば、重合反応のために選択される溶媒はまた低毒性であるかポリマー産物から容易に除去できるものでなければならない。このような重合反応に用いられる典型的な溶媒の量は幅広く変えることができるが、通常は反応体の均一分散を確実にするため存在する反応体のモル量より大過剰とされる。例えば、溶媒の量は式IIのジ−ＸＨ出発化合物の各グラム当り５ mlを越えた量である。好ましくは、式IIの化合物のグラム当り５から15mlの溶媒量を保証する充分な溶媒が使用される。本発明のプロセスは、例えばＨＣｌ等の酸が一般的に副産物として生成する重縮合反応なので、重合ステップ(a)では酸受容体を存在させるのが好都合である。酸受容体の特に適当なクラスは、第三アミン、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、置換アニリン、置換アミノピリジン等である。最も好ましい酸受容体は、置換アミノピリジンである４−ジメチルアミノピリジン（“ ＤＭＡＰ”）である。重合ステップ(a)は、用いる溶媒、所望の分子量及び副反応を形成する反応体の感受性により、温度を幅広く変えることができる。しかしながら、好ましくは、重合ステップ(a)の温度は約−40℃から約150℃まで、好ましくは約０℃から11 0℃までの範囲である。重合ステップ(a)に要求される時間も用いられる溶媒や所望の分子量により幅広く変えることができる。反応は連続するので、反応をＧＰＣでモニターすることができ、分子量が第１の比較的一定な値Ｍｗ₁に揃うまで続けることが好ましい。好ましくは、この第１の重合ステップ(a)に約30分から24時間行なわれる。溶媒除去ステップ(b)の目的は、存在する溶媒の量を少なくとも約25％、好ましくは約25−80％減少させ、より濃縮された反応混合物を形成することである。典型的には、粘度がかなり増加して、流動可能なペースト状のコンシステンシーを有する反応混合物を形成する。好ましくは、溶媒の量は、第１段階の重合ステップ(a)で用いられた式IIの化合物のグラム当り溶媒が約0.1−7.5ml、好ましくは0.5−５mlのレベルになるまで減少させる。溶媒除去ステップ(b)は、通常のいかなる方法、例えば室温以上での蒸留、減圧あるいは大気圧下でのロータリーエバポレーション、高速気流フード内の蒸発による気化された物質の除去などがある。好ましくは、溶媒は室温から溶媒の還流温度までの間の温度での蒸留によって除去する。溶媒の量の減少が完了したら、第２段階の重合ステップ(c)が第１段階の重合ステップ(a)で得られた第１の分子量Ｍｗ₁、を増加させるのに用いられ、第２のかなり高分子量値Ｍｗ₂が達成される。この第２段階の重合の間の濃縮反応混合物を充分に混合することは、存在しているポリマーの鎖の成長に必要な拡散を高めるのに重要である。混合は、通常は攪拌棒や攪拌パドルのような機械的攪拌機で行なわれるが、他のタイプの混合、例えば超音波処理、振盪、渦化、沸騰チップを入れての反応混合物の還流温度の維持なども用いることができる。本発明の第２段階の重合ステップ(c)は、通常第１段階の重合ステップ(a)の温度より幾分高い温度で行なわれるが、やはり、重合させるモノマーの性質、１以上の触媒の存在、所望の分子量、及び望ましくない副反応への反応体の感受性により幅広く変えることができる。好ましくは、第２段階の重合ステップ(c)は約室温から150℃の間の温度で大気圧で行なわれる。第２段階の重合ステップ(c)に要求される時間もまた、反応を所望の完結度まで進める多かれ少なかれ厳密な条件の必要性により変えることができる。この第２段階の重合ステップ(c)は、ＧＰＣでモニターして、分子量が第２のかなり高い値Ｍｗ₂で安定するまで分子量の増加を追っていくことができる。溶媒の量がステップ(b)で減少したときには、この高分子量は比較的短時間で達成される。例えば、第２段階の重合時間は普通約30 分から10時間、好ましくは１から５時間の間である。本発明のプロセスの結果としての分子量の増加はかなりある。Ｍｗ₂はしばしばＭｗ₁よりも少なくとも25％大きく、Ｍｗ₁よりも少なくとも50％大きく、より好ましくは少なくとも100％大きい（２倍大きい）。異なるホスホエステルポリマーで達成された実際の分子量は、選んだモノマー、重合に用いた時間と温度、１以上のコモノマーの存在、適当な溶媒の選択等によって大きく変わりうる。しかしながら、一般的には、Ｍｗ₁はＧＰＣの測定値で約2,000から60,000ダルトンの間で変わり、一方、Ｍｗ₂は一般的にＧＰＣの測定値で約4,000から120,00 0ダルトンの間で変わる。光散乱法の予備実験で決定されたこれらのポリマーの分子量は、ＧＰＣで決定された値より約３倍までより高い分子量値を示している。しかしながら、重要なことは、同じ方法で測定した場合に、Ｍｗ₂はＭｗ₁よりも常にかなり高いことである。さらに、より高い分子量のポリホスホエステルを達成するために溶媒を除去すればさらに副産物の形成が増えるというこの分野の教示に反し、すなわち、塊状又は溶融重合では、溶媒の量を減らした本発明の二段重合ステップでは、予想外にも短かい反応時間でそして望ましくない副産物を形成しない温和な条件下でより高い分子量が得られる。ステップ(b)と(c)でこの予想外に高い分子量Ｍｗ₂が達成される正確なメカニズムは明らかでない。一つの可能な説明は、(1)式IIのジ−ＸＨ化合物と(2)式II Iのホスホロジハロ化合物との反応の結果生成される、ＨＣｌのようなハロ酸副産物が、酸受容体を用いたときにそれと反応して塩を形成するということである。この塩は通常有機溶媒に限定された程度溶け、ステップ(b)で溶媒の量を減らすと、反応混合物の“ソルトアウト”が非常にしやすくなりうる。沈殿による反応混合物からの塩副産物の多量の除去によって反応はさらに完結へ駆り立てられる。ポリマー鎖の安定成長によってその溶解度が減少し、反応をより高い完結度に導くこともありうる。さらに、このポリマー混合物のより濃縮された溶液は、第２の重合段階で成長鎖の架橋により互いのより密接な接触をもたらす塊状重合条件をまねることがありうる。さらにまた、上記のメカニズムはいずいれも正しくないこともありうる。式Ｉのポリマーは、沈殿、不混和性溶媒による抽出、蒸発、濾過、結晶化等の常法によって反応混合物から単離される。しかしながら、一般的には、この反応混合物は飽和ＮａＣＬ溶液などの塩溶液で１回またはそれ以上の回数洗って、前記で論じた中和された酸副産物を除去し、そして、式Ｉのポリマーは非溶媒あるいは部分溶媒、例えばジメチルエーテルや石油エーテルで急冷(quench)することによって単離と精製を行なうことができる。本発明のプロセスは回分式、連続式のいずれでも実施できる。ポリマー組成物式Ｉのポリマーは、それを単独で用いることも、各種の有用な生分解性材料を形成する生物学的に活性な物質をさらに含む組成物として用いることもできる。例えば、式Ｉのポリマーをたとえ生物学的に活性な物質が存在していなくても、生体吸収性縫合糸、骨や結合組織の傷をなおす整形外科の器具や骨セメント、分解性あるいは非分解性布用の積層物あるいは移植可能な器具用のコーティングの製造に使用することができる。しかしながら、本発明のポリマー組成物は、本発明のポリマーと生物学的に活性な物質からなっているものが好ましい。本発明の生物学的に活性な物質は組成物の目的によって巾広く変わる。この活性物質は単一物質あるいは物質の組合せとして記載されていてもよい。このデリバリーシステムは、コントロールされた放出速度を有するデリバリーシステムをつくり出す水溶性の低い生物学的に活性な物質のほか水溶性の高いものも用いられるように設計されている。“生物学的に活性を有する物質”の用語は特に限定されるものではなく、薬物、ビタミン、ミネラル補給、病気の治療、予防、診断、療養又は緩和に使用される物質あるいは身体の構造や機能に影響を与える物質、あるいは予め定められた生理的な環境に置かれた後に生物学的活性になりあるいは活性が増加するプロ（前駆体）医薬を含む。有用な生物学的に活性な物質の広いカテゴリーの限定されない例には次の広い治療のカテゴリーが含まれる。同化剤、制酸薬、抗喘息薬、抗コレステロール血症及び抗脂質薬、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗下痢剤、抗吐剤、抗感染症剤、抗炎症剤、抗うつ剤、抗嘔吐剤、抗新生物剤、抗肥満症剤、抗解熱及び鎮痛剤、抗ケイレン剤、抗トロンボチック剤、抗尿酸血症剤、抗アンギナ剤、抗ヒスタミン剤、抗咳嗽剤、食欲抑制剤、生物学的製剤、脳拡張剤、冠状拡張剤、充血除去剤、利尿剤、診断剤、赤血球造血剤、去痰剤、胃腸鎮静剤、過血糖症剤、睡眠薬、低血糖症剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラル補給剤、粘液溶解剤、筋神経薬、血管拡張剤、精神療法剤、鎮静剤、興奮剤、甲状腺及び抗甲状腺剤、ウテリン弛緩剤、ビタミン、及びプロ医薬前駆体。上記のカテゴリーから有用な生物学的に活性な物質の具体的な例は次のものを含む。 (a)抗新生物剤例えばアンドロゲンインヒビター、抗代謝産物、細胞毒性剤、及びイムノモジュレーター；(b)抗咳嗽剤例えばデキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭素酸塩、ノスカピン、カルベタペンタンクエン酸塩及びクロルフェジアノール塩酸塩；(c)抗ヒスタミン剤例えばクロルフェニラミンマレイン酸塩、フェニンダミン酒石酸塩、ピリラミンマレイン酸塩、ドキシラミンコハク酸塩、及びフェニルトロキサミンクエン酸塩；(d)充血除去薬例えばフェニルエフェリン塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、及びエフェドリン；(e)各種のアルカロイド例えばコデインリン酸塩、コデイン硫酸塩及びモルヒネ；(f)ミネラル補給剤例えば塩化カリウム、塩化亜鉛、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、並びにその他のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩；(g)イオン交換樹脂例えばコレストリルアミン；(h)抗不整脈剤例えばＮ−アセチルプロカインアミド；(i)解熱剤及び鎮痛剤例えばアセタミノフェン、アスピリン及びイブプロフェン；(j)食欲抑制剤例えばフェニルプロパノールアミン塩酸塩又はカフェイン；(k)去痰剤例えばガイフェネシン；(l) 制酸剤例えば水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウム；(m)生化学製剤例えばペプチド、ポリペプチド、蛋白及びアミノ酸、ホルモン、インターフェロン又はサイトカイン、及び他の生物活性ペプチド性化合物、例えば、ｈＧＨ、ｔＰＡ、カルシトニン、ＡＮＦ、ＥＰＯ及びインシュリン；並びに（ｎ）抗感染症剤例えば抗菌剤、抗ウィルス剤、防腐剤及び抗生物質。より詳しくは、有用な生物学的に活性な物質の限定されない例には次の治療のカテゴリーが含まれる。非ステロイド系抗炎症薬、阿片剤働筋及びサリチル酸塩のような鎮痛薬、Ｈ₁−ブロッカーやＨ₂−ブロッカーのような抗ヒスタミン剤、駆虫剤、抗無気症剤、抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、抗菌抗生物質、セファロスポリン抗生物質、マクロライド抗生物質、各種のβ−ラクタム抗生物質、ペニシリン抗生物質、キノロン抗生物質、スルホナミド抗生物質、テトラサイクリン抗生物質、抗マイコバクテリア剤、抗マラリア性抗原生動物剤、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、疥癬剤及び尿の抗感染剤等の抗感染剤、アルキル化剤、窒素マスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、抗代謝物質、プリン類縁抗代謝物質、ピリミジン類縁抗代謝物質、ホルモン性抗新生物剤、天然抗新生物剤、抗生物質天然抗新生物剤及びビンカアルカロイド天然抗新生物剤などの抗新生物剤、抗コリン性剤、抗ムスカリン性抗コリン性剤、エルゴットアルカロイド、副交感神経刺激興奮剤、コリン性働筋副交感神経刺激興奮剤、コリンエステラーゼ阻害剤副交感神経刺激興奮剤、交感神経遮断剤、α−ブロッカー交感神経遮断剤、β−ブロッカー交感神経遮断剤、交感神経興奮剤及びアドレナリン性働筋交感神経興奮剤などの自律神経剤；心臓血管剤、例えば抗アンギナ剤、β−ブロッカー抗アンギナ剤、カルシウム−チャンネルブロッカー抗アンギナ剤、ニトレート抗アンギナ剤、抗不整脈剤、心臓グリコシド抗不整脈剤、クラスＩ抗不整脈剤、クラスII抗不整脈剤、クラスIII抗不整脈剤、クラスIV抗不整脈剤、抗高血圧剤、α−ブロッカー抗高血圧剤、アンギオテンシン転換酵素インヒビター（ＡＣＥインヒビター）抗高血圧剤、β−ブロッカー抗高血圧剤、カルシウムチャンネルブロッカー抗高血圧剤、中枢作用アドレナリン性抗高血圧剤、利尿剤抗高血圧剤、末梢血管拡張剤、抗高血圧剤、抗脂血症剤、胆汁酸隔離抗脂血症剤、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼインヒビター抗脂血症剤、筋変力症剤、心臓グリコシド筋変力症剤、及びトロンボリティック剤；皮膚剤、例えば抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、コルチコステロイド抗炎症剤、かゆみ止剤／局所麻酔薬、局所抗感染症剤、抗菌局所抗感染剤、抗ウイルス局所抗感染剤及び局所抗新生物剤；電解及び腎剤、例えば酸性化剤、アルカリ性化剤、利尿剤、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター利尿剤、ループ利尿剤、浸透性利尿剤、カリウム回避利尿剤、チアジド利尿剤、電解質置換、及び尿酸尿剤；酵素、例えばパンクレアチン酵素及びトロンボリティック酵素；胃腸剤、例えば抗下痢剤、抗吐剤、胃腸用抗炎症剤、サリチル酸塩胃腸用抗炎症剤、抗酸抗潰瘍剤、胃酸ポンプインヒビター抗潰瘍剤、胃粘膜抗潰瘍剤、Ｈ₂ブロッカー抗潰瘍剤、胆石症剤、消化薬、催吐剤、緩下剤及び軟便化剤、並びにプロカイネテック剤；一般の麻酔薬、例えば吸入麻酔薬、ハロゲン化吸入麻酔薬、静脈注射麻酔薬、バルビツール酸塩静脈注射麻酔薬、ベンゾジアゼピン静脈注射麻酔薬、及び阿片働筋静脈注射麻酔薬；血液剤、例えば抗貧血剤、造血剤抗貧血剤、凝固剤、抗凝固剤、止血凝固剤、血小板インヒビター凝固剤、トロンボリティック酵素凝固剤、及び血漿増量剤；ホルモン及びホルモン調節剤、例えば堕胎薬、副腎剤、コルチコステロイド副腎剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、抗糖尿病剤、スルホニルウレア抗糖尿病剤、抗低血糖症剤、経口避妊薬、プロゲスチン避妊薬、エストロゲン、受精剤、分娩促進剤、上皮小体剤、脳下垂体ホルモン、プロゲスチン、抗甲状腺剤、甲状腺ホルモン、及び陣痛剤；免疫生化学剤、例えばイムノグロブリン、免疫抑制剤、トキソイド、及びワクチン；局所麻酔薬、例えばアミド局所麻酔薬及びエステル局所麻酔薬；筋骨格剤、例えば抗痛風抗炎症剤、コルチコステロイド抗炎症剤、金化合物抗炎症剤、免疫抑制剤抗炎症剤、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、サリチル酸塩抗炎症剤、骨格筋弛緩剤、筋神経ブロッカー骨格筋弛緩剤、及び逆筋神経ブロッカー骨格筋弛緩剤；神経剤、例えば抗痙攣剤、バルビツール酸塩抗痙攣剤、ベンゾジアゼピン抗痙攣剤、抗片頭痛剤、抗パーキンソン病剤、抗めまい剤、阿片働筋剤、及び阿片拮抗剤、眼科薬、例えば抗緑内障剤、 β−ブロッカー抗緑内障剤、縮瞳性抗緑内障剤、散瞳症剤、アドレナリン性働筋散瞳症剤、抗ムスカリン性散瞳症剤、眼科用麻酔薬、眼科用抗感染剤、眼科用アミノグリコシド抗感染症剤、眼科用マクロライド抗感染症剤、眼科用キノロン抗感染症剤、眼科用スルホナミド抗感染症剤、眼科用テトラサイクリン抗感染症剤、眼科用抗炎症剤、眼科用コルチコステロイド抗炎症剤、及び眼科用非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）；精神病剤、例えば抗ウツ剤、複素環式抗ウツ剤、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩｓ）、選択性セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、トリサイクリック抗ウツ剤、抗躁病剤、抗精神病剤、フェノチアジン抗精神病剤、不安除去剤、鎮静剤、及び催眠薬、バルビツール酸塩鎮痛剤と催眠剤、ベンゾジアゼピン不安除去剤、鎮痛剤と催眠剤、並びに精神刺激剤；呼吸剤、例えば抗咳嗽剤、気管支拡張剤、アドルナリン性働筋気管支拡張剤、抗ムスカリン性気管支拡張剤、去痰剤、粘液除去剤、呼吸器抗炎症剤、及び呼吸器コルチコステロイド抗炎症剤；毒物学製剤、例えば解毒薬、重金属拮抗質／キレート化剤、物質濫用剤、阻止物質濫用剤、中止物質濫用剤；ミネラル；並びにビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、及びビタミンＫ。上記のカテゴリーにおける有用な生物学的に活性な物質の好ましいクラスは、次のものを含む。 (1)非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、無痛覚薬、例えばジクロフェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、及びナプロキセン；(2)阿片働筋無痛覚薬、例えばコデイン、フェンタニル、ハイドロモルホン、及びモルフィネ；(3)サリチル酸塩無痛覚薬、例えばアスピリン（ＡＳＡ）（腸溶性ＡＳＡ）；( 4)Ｈ₁ブロッカー抗ヒスタミン剤、例えばクレマスチン及びターフェナジン；(5) Ｈ₂ブロッカー抗ヒスタミン剤、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザジン、及びラニチジン；(6)抗感染症剤、例えばムピロシン；(7)抗無気性抗感染症剤、例えばクロラムフェニコール及びクリンダマイシン；(8)抗菌性抗生物質抗感染症剤、例えばアンホテリシンｂ、クロトリマゾール、フルコナゾール、及びケトコナゾール；(9)マクロライド抗物質抗感染症剤、例えばアジスロマイシン及びエリスロマイシン；（10）各種のβ−ラクタム抗生物質抗感染症剤、例えばアズトレオナム及びイミペネム；（11）ペニシリン抗生物質抗感染症剤、例えばナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、及びペニシリンＶ；（12 ）ノロン抗生物質抗感染症剤、例えばシプロフロキサシン及びノルフロキサシン；（13）テトラサイクリン抗生物質抗感染症剤、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びテトラサイクリン；（14）抗結核性抗マイコハクテリア性抗感染症剤、例えばイソニアジド（ＩＮＨ）、及びリファムピン；（15）抗原生動物性抗感染症剤、例えばアトバクオン及びダプソン；（16）抗マラリヤ性抗原生動物抗感染症剤、例えばクロロキーネ及びピリメタミン；（17）抗レトロウイルス性抗感染症剤、例えばリトナビア及びジドブジン，（18）抗ウイルス性抗感染症剤、例えばアサイクロビア、ガンシクロビア、インターフェロンアルファ、及びリマンタジン；（19）アルキル化抗新生物剤、例えばカルボプラチン及びシスプラチン；（20）ニトロソウレアアルキル化抗新生物剤、例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）；（21）抗代謝性抗新生物剤、例えばメトトレキセート；（22）ピリミジン類縁抗代謝性抗新生物剤、例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ）及びゲムシタバイン；（23）ホルモン性抗新生物剤、例えばゴセレリン、ロイプロライド、及びタモキシフェン；（24）天然抗新生物剤、例えばアルデスロイキン、インターロイキン−２、ドセタキセル、エトポサイド（ＶＰ−１６）、インターフェロンアルファ、パクリタキセル、及びトレチノイン（ＡＴＲＡ）；（25）抗生物質天然抗新生物剤、例えはブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びミトマイシン；（26）ビンカアルカロイド天然抗新生物剤、例えばビンブラスチン及びビンクリスチン；（27）自律神経剤、例えばニコチン；（28）抗コリン性自律神経剤、例えばベンズトロピン及びトリヘキシフェニジル；（29）抗ムスカリン性抗コリン性自律神経剤、例えばアトロピン及びオキシブチニン；（30）エルゴットアルカロイド自律神経剤、例えばブロモクリプチン；（31）コリン性働筋副交感神経刺激興奮剤、例えばピロカルピン；（32）コリンエステラーゼインヒビター副交感神経刺激興奮剤、例えばピリドスチグミン；（33）α−ブロッカー交感神経遮断剤、例えばプラゾシン；（34）β−ブロッカー交感神経遮断剤、例えばアテノロール；（35 ）アドルナリン性働筋、例えばアルブテロール及びドウブタミン；（36）心臓血管剤、例えばアスピリン（ＡＳＡ）（腸溶性ＡＳＡ）；（37）β−ブロッカー抗アンギナ剤、例えばアテノロール及びプロプラノロール；（38）カルシウム−チャンネルブロッカー抗アンギナ剤、例えばニフェジピン及びベラパミル；（39）ニトレート抗アンギナ剤、例えばイソソルバイドジニトレート（ISDN）；（40）心臓グリコシド抗不整脈剤、例えばジゴキシン；（41）クラスＩ抗不整脈剤、例えばリドカイン、メキシレチン、フェニトイン、プロカインアミド、及びキニジン；（42）クラスII抗不整脈剤、例えばアテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、及びチモロール；（43）クラスIII抗不整脈剤、例えばアミオダロン；（44）クラスIV不整脈剤、例えばディルチアゼム及びベラパミル；（45）α −ブロッカー抗高血圧剤、例えばプラゾシン；（46）アンジオテンシン転換酵素インヒビター（ＡＣＥインヒビター、抗高血圧剤、例えばカプトプリル及びエナラプリル；（47）β−ブロッカー抗高血圧剤、例えばアテノロール、メトプロロール、ナドロール、及びプロパノロール；（48）カルシウム−チャンネルブロッカー抗高血圧剤、例えばディルチアゼム及びニフェジピン；（49）中枢作用アドルナリン性抗高血圧剤、例えばクロニジン及びメチルドーパ；（50）利尿薬抗高血圧剤、例えばアミロライド、フロセマイド、ハイドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、及びスピロノラクトン；（51）末梢血管拡張剤抗高血圧剤、例えばヒドララジン及びミノキシジル；（52）抗脂肪血症剤、例えばゲムフィブロジル及びプロブコル；（53）胆汁酸隔離抗脂肪血症剤、例えばコレスチラミン；（54）ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼインヒビター抗脂肪血症剤、例えばロバスタチン及びプラバスタチン；（55）筋変力症剤、例えばアムリノン、ドウブタミン、及びドーパミン；（56）心臓グリコシド筋変力症剤、例えばジゴキシン；（57）トロンボリティック剤、例えばアルテプラーゼ（ＴＰＡ）、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ；（58）皮膚科用薬剤、例えばコルチシン、イソトレチノイン、メトトレキセート、ミノキシジル、トレチノイン（ＡＴＲＡ）；（59）皮膚科用コルチコステロイド抗炎症剤、例えばベタメタソン及びデキサメタゾン；（60）抗菌性局所抗感染症剤、例えばアムホテリシンＢ、クロトリマゾール、マイコナゾール、及びニスタチン；（61）抗ウイルス性局所抗感染症剤、例えばアサイクロビル；（62）局所抗新生物剤、例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ）；（63）電解及び腎剤、例えばラクチュロース；（64）ループ利尿剤、例えばフロセミド；（65）カリウム回避利尿剤、例えばトリアムテレン；（66）チアジド利尿剤、例えばハイドロクロロチアザイド（ＨＣＴＺ）；（67）尿酸尿症剤、例えばプロベネシド；（68）酵素例えばＲＮアーゼ及びＤＮアーゼ；（69）トロンボリティック酵素、例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ；（70）抗吐剤、例えばプロクロルペラジン；（71）サリチル酸性胃腸用抗炎症剤、例えばスルファサラジン；（72）胃酸ポンプインヒビター抗潰瘍剤、例えばオメプラゾール；（73）Ｈ₂−ブラッカー抗潰瘍剤、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びランチジン；（74）消化薬、例えばパンクレリパーゼ；（75）プロカイネティック剤、例えばエリスロマイシン；（76）阿片働筋静脈注射麻酔薬、例えばフェンタニル；（77）造血剤抗貧血剤、例えばエリスロポエチン、フィルグラスチム（Ｇ-ＣＳＦ）、及びサルグラモスチム（Ｇ-ＣＳＦ）)；（78）凝固剤、例えば抗ヘモフィリック因子１−10（ＡＨＦ１-10）；（79）抗凝固剤、例えばワルファリン；（80）トロンボリティック酵素凝固剤、例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ；（81）ホルモン及びホルモン調節剤、例えばブロモクリプチン；（82）堕胎薬、例えばメトトレキセート；（83）抗糖尿病剤例えばインシュリン；（84）経口避妊薬、例えばエストロゲン及びプロゲスチン；（85）プロゲスチン避妊薬、例えばレボノルゲストレル及びノルゲストレル；（86）エストロゲン例えば共役エストロゲン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、エストロゲン（エストラジオール、エストロン、及びエストロピペイト）；（87）受精剤、例えばクロミフェン、ヒトコリオニックゴナダトロピン（ＨＣＧ）、及びメノトロピンズ；（88）上皮小体剤例えばカルシトニン；（89）脳下垂体ホルモン、例えばデスモプレッシン、ゴセレリン、オキシトシン及びバソプレッシン（ＡＤＨ）；（90）プロゲスチン、例えばメドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、及びプロゲステロン；（91）甲状腺ホルモン、例えばレボチロキシン；（92 ）免疫生化学剤、例えばインターフェローベーター−１ｂ及びインターフェロンガンマ−１ｂ；（93）イムノグロブリン、例えば免疫グロブリンＩＭ、ＩＭＩＧ、ＩＧＩＭ及び免疫グロブリンＩＶ、ＩＶＩＧ、ＩＧＩＶ、；（94）アミド局所麻酔薬、例えばリドカイン；（95）エステル局所麻酔薬、例えばベンゾカイン及びプロカイン；（96）筋骨格コルチコステロイド抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ハイドロコルチゾン及びプレドニゾン；（97）筋骨格抗炎症免疫抑制剤、例えばアザチオプリン、サイクロホスファミド、及びメトトレキセート；（98）筋骨格非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばジクロフェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトルラック、及びナプロキャン；（99）骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、サイクロベンザプリン、及びジアザパム；(100)逆筋神経ブロッカー骨格筋弛緩剤、例えばピリドスチグマイン；(101)神経剤、例えばニモジピン、リルゾール、タクリン及びチクロピジン；(102)抗ケイレン剤、例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、フェニトメン、及びバルプロイン酸；(103)バルビツール酸塩抗ケイレン剤、例えばフェノバルビタール及びプリミドン；(104)ベンゾジアゼピン抗ケイレン剤、例えばクロナゼパム、ジアゼパム及びロラゼパム；(1 05)抗パーキンソン病剤、例えばブロモクリプチン、レボドーパ、カルビドーパ、及びペルゴライド；(106)抗めまい剤、例えばメクリジン；(107)阿片働筋剤、例えばコデイン、フェンタニル、ハイドロモルホン、メタドン、及びモルヒネ； (108)阿片拮抗剤、例えばナロキソン：(109)β−ブロッカー抗緑内障剤、例えばチモロール；(110)縮瞳性抗緑内障剤、例えばプロカルピン；(111)眼科用アミノグリコシド抗感染症剤、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、及びトブラマイシン；(112)眼科用キノロン抗感染症剤、例えばシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、及びオフロキサシン；(113)眼科用コルチコステロイド抗炎症剤、例えばデキサメタゾン及びフルドニソロン；(114)眼科用非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばジクロフェナック；(115)抗精神病剤、例えばクロザピン、ハロペリドール、及びリスペリドン；(116)ベンゾジアゼピン不安定除去剤、鎮痛剤と催眠薬、例えばクロナゼパム、ジアゼパム、ローラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；(117)精神刺激剤、例えばメチルフェニデート及びペモリン；(118)抗咳漱剤、例えばコデイン；(119)気管支拡張剤、例えばテオフィリン；(120)アドルナリン性働筋気管支拡張剤、例えばアルブテロール；(121)呼吸器コルチコステロイド炎症剤、例えばデキサメタゾン；( 122)解毒剤、例えばアルマゼニル及びナロキソン；(123)重金属拮抗質／キレート化剤、例えばペニシラミン；(124)阻止物質濫用剤、例えばジスルフィラム、ナルトレキゾン、及びニコチン；(125)中止物質濫用剤、例えばブロモクリプチン；(126)ミネラル、例えば鉄、カルシウム、及びマグネシウム；(127)ビタミンＢ化合物、例えばシアノコバラミン（ビタミンＢ₁₂）及びニアシン（ビタミンＢ₃ ）；(128)ビタミンＣ化合物、例えばアスコルビン酸；並びに(129)ビタミンＤ化合物、例えばカルシトリオール。これまで述べてきたものに加えて、次のあまり一般的でない薬もまた使用できる。クロルヘキシジン；油中エストラジオールサイピオネート；油中エストラジオールバレレート；フルルビプロフェン；フルルビプロフェンナトリウム塩；イベルメクチン；レボドーパ；ナファレリン，及びソマトロピン。さらに、次の新薬も使うことができる：リコンビナントベータグルカン；牛イムノグロブリン濃縮物；牛スーパーオキシドジスムターゼ；フルオロウラシル、エピネフリン、及び牛コラーゲンからなる調剤；リコンビナントヒルジン（ｒ-Ｈｉｒ）、ＨＩＶ‐１イムノゲン；ヒト抗 −ＴＡＣ抗体；リコンビナントヒト成長ホルモン（ｒ‐ｈＧＨ）；リコンビナントヒトヘモグロビン（ｒ‐Ｈｂ）；リコンビナントヒトメカセルミン（ｒ-ＩＧＦ-１）；リコンビナントインターフェロンベータ−１ａ；レノグラスチム（Ｇ‐ＣＳＦ）；オランザピン；リコンビナント甲状腺刺激ホルモン（ｒ‐ＴＳＨ）及びトポテカン。さらにまた、次の静脈内の産物も使用しうる：アサイクロビルナトリウム塩；アルデスロオイキン；アテノロール；ブレオマイシン硫酸塩、ヒトカルシトニン；サルモンカルシトニン；カルボプラチン；カルムスチン；ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣＬ；ドウセタキセル；ドキソルビシン（ＨＣＬ）；エポエチンアルファ；エトポサイド（ＶＰ−16）；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；ガンシクロビルナトリウム塩；ゲンタマイシン硫酸塩；インターフェロンアルファ；ロイプロライド酢酸塩；ナペリジンＨＣＬ；メタドンＨＣＬ；メトトレキセートナトリウム塩；パクリタキセル；ラニチジンＨＣＬ；ビンブラスチン硫酸塩；及びジドブジン（ＡＺＴ）。さらにまた、次のペプチド、蛋白及び他の巨大分子もまた使用しうる。例えば変異物質及び類縁体を含むインターロイキン１から18、インターフェロンα、β 及びγ、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及び類縁体、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ‐β）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、腫瘍壊死因子−α及びβ（ＴＮＦ‐α＆β）、神経成長因子（ＮＧＦ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子相同因子（ＦＧＦＨＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インシュリン成長因子（ＩＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、侵入禁止因子 −２（ＩＩＦ−２）、骨形成蛋白１−７（ＢＭＰ１−７）、ソマトスタイン、チモシン−α−１、γ−グロブリン、スーパーオチシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、並びに補体因子。この生物学的に活性な物質は治療に有効な量が使用される。この生物学的に活性な物質の有効な量は、用いる物質によるけれども、約１％から約65％の生物学的に活性な物質の量がこのデリバリーシステムに容易に組み込まれ、コントロールされた放出を行なう。治療に効能のあるレベルに使用される量がより少なくてすむ生物学的に活性な物質もある。薬剤として受け入れられるキャリヤーは広範囲の材料から調製することができる。特に限定されないが、そのような材料には希釈剤、結合剤及び接着剤、滑剤、崩壊剤、着色料、増量剤、芳香剤、甘味料、及びその他の各種の材料、例えば特定の医薬組成物をつくるためのバッファー及び吸着剤などが含まれる。その最も簡単な形態は生分解性治療剤デリバリーシステムはポリマーマトリックスに治療剤が分散されているものである。この治療剤は、一般的には、ポリマーマトリックスがインビボで体外へ排出される溶解性産物へ生分解されるに従って放出される。特に好ましい態様においては、移植、注入に使用され、あるいは体内に全部あるいは１部が配置される物品が本発明の生分解性ポリマー組成物からなっている。この組成物の生物学的に活性な物質及び本発明のポリマーは物質なマトリックスを形成してもよく、あるいは生物学的に活性な物質がコポリマーのなかに何らかの方法でカプセル化されていてもよい。例えば、生物学的に活性な物質がまず微小球のなかにカプセル化され、次に、少なくとも微小球構造体の１部が維持されるやり方でコポリマーと組み合わせる。あるいは、生物学的に活性な物質が、本発明のポリマーに溶解されるというよりはむしろ小さな液滴として分解されるのに充分な程ポリマーに対して不活性であってもよい。如何なる形でもよいが、この組成物の物質性にかかわりなく、生物学的に活性な物質のインビボでの放出速度が生分解の際にこのポリマーのホスホエステル結合の加水分解の機能として少なくとも１部がコントロールされたままであることが好ましい。生分解性と放出性医薬デリバリー具として本発明のポリマーでつくられた組成物は生物学的に活性な物質を隔離しうるポリマーマトリックスを提供するのに有用であり、この物質の予測できるコントロールされたデリバリーを提供する。式Ｉのポリマーは、好ましくは、生分解中のポリマーのホスホエステル結合の加水分解の作用として少なくとも１部がコントロールされた、インビボでの生物学的に活性な物質の放出速度によって特徴づけられる。尚、この放出される生物学的に活性な物質はリン側鎖Ｒ'に共役してペンダント医薬放出システムを形成させてもよい。さらに、この側鎖の構造は生物学的に活性な物質からなる組成物の放出挙動に影響を与えることができる。例えば、ホスフェート側鎖をより親油性に、より疎水性にあるいは嵩ばった基へ変えることにより分解プロセスをスローダウンさせるであろう。こうして、嵩ばった芳香族側鎖よりも小さな脂肪族基側鎖をもたせることによって、ポリマー組成物からの放出が通常はやくなる。さらにまた、別の因子、例えば分子量なども重要である。一般的には、分子量が大きくなればなると生分解が遅くなるであろう。従って、大きな分子量が得られるほど、医療器具の設計者は所望の放出プロフィールを発揮するコントロールされた放出物質の製造により多くの弾力性を有することになる。延長された放出プロフィールがこれらの適用において特に重要でありうる。次の実施例は本発明の好ましい態様を説明するものであるが、何ら本発明を限定するものではない。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全てのパーセントは、特に注記がない限り、最後のデリバリーシステムあるいは調製される処方の重量パーセントであり、全ての合計は100重量％と等しい。実施例［実施例１］２段法ポリ(BHDPT-EOP/TC)の合成100:50:50 100ml３つ口丸底フラスコに、4.19ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、3.03ｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び20mlのジクロロメタンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した。この混合物をマグネチックスターラーバーで透明溶液が得られるまで攪拌した。このフラスコを次いでドライアイスで10分間冷却し、15mlのジクロロメタンに溶かした1.01ｇのエチルジクロロホスフェート（ＥＯＰ）を付属のロートを通して15分間かけて加えた。ジクロロメタンに溶かしたテレフタレートクロライド（ 1.26ｇ／15ml）を10分後にゆっくり加えた。次いで、反応混合物をマントルヒーターで徐々に還流するまで加熱し、一夜還流を続けた。次いで、粘稠な反応混合物を維持するために約10mlの溶媒を残して溶媒の大部分を除去した。重合をさらに２時間行なわせ、100mlのクロロホルムを加えた。このポリマー溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、500mlのエーテルで沈殿させた。［実施例２］Ｐ（BHDPT-EOP）の２段法と１段法の比較Ａ．２段法によるＰ（BHDPT-EOP）の合成 100ml３つ口丸底フラスコに、5.58ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、4.03ｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び20mlのジクロロメタンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した。この混合物をマグネチックスターラーバーで透明溶液が得られるまで攪拌した。このフラスコを次いでドライアイスで10分間浄却し、15mlのジクロロメタンに溶解した等モル量（2.69ｇ）のエチルホスホロジクロリデート（ＥＯＰ）（使用前に蒸留した）溶液を付属のロートを通して15分間かけて加えた。添加が終了したら、この反応混合物が入っているフラスコをマントルヒーターに入れ、還流温度まで徐々に加熱した。反応は還流させながら２時間続けた。次いで、粘稠な反応混合物を維持するために約10mlの溶媒を残しで、溶媒の大部分を除去した。重合を攪拌しながらさらに２時間進行させた。生産物の仕上のために、100mlのクロロホルムを反応混合物に加え、このクロロホルム溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。このポリマー生産物を500mlのエーテル中で沈殿させた。得られた沈殿物を炉別して乾燥した。Ｂ．１段法によるＰ（BHDPT-EOP）の合成 100ml３つ口丸底フラスコに、5.64ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、4.08ｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び20mlのジクロロメタンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した。この混合物をマグネチックスターラーバーで透明溶液が得られるまで攪拌した。このフラスコを次いでドライジスで10分間浄却し、15mlのジクロロメタンに溶解した2.72ｇのエチルホスホロジクロリデート（ＥＯＰ）（使用前に蒸留した）溶液を付属にロートを通して15分間かけて加えた。添加が終了したら、この反応混合物が入っているフラスコをマントルヒーターに入れ、還流温度まで徐々に加熱した。反応は還流させながら一夜続けた。溶媒を蒸留で除去し、約100mlのクロロホルムで置換した。このクロロホルムの溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。このポリマー生産物を500mlのエーテル中で沈殿させた。Ｃ．２段法と１段法の生産物の比較上記で作製した各ポリ（BHDPT-EOP）の試料をＧＰＣで分析して分子量を決定した。この比較のクロマトグラムを図２に示す。２段法では、１段法で得られたＭｗ₁（4.5ｋｄ）に比べて、かなり大きい8.2ｋｄのＭｗ₂が得られた。［実施例３］Ｐ（BHDPT-EOP/TC）(100:50.50)の２段法と１段法の比較Ａ．２段法によるＰ（BHDPT-EOP/TC）（モル比:100:50:50） 100ml３つ口丸底フラスコに、3.48ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、2.52ｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び20mlのジクロロメタンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した。この混合物をマグネチックスターラーバーで透明溶液が得られるまで攪拌した。このフラスコを次いでドライアイスで10分間浄却し、15mlのジクロロメタンに溶解した0.84ｇのエチルホスホロジクロリデート（ＥＯＰ）（使用前に蒸留した）溶液を付属のロートを通して15分間かけて加えた。10分後に、15mlのジクロロメタンに溶かしたテレフタレートクロライド（ＴＣ）1.05ｇを10分間かけて滴下してフラスコに加えた。次いで、反応混合物をマントルヒーターで、還流温度まで徐々に加熱した。反応は還流させながら一夜（18時間）続けた。次いで、粘稠な反応混合物を維持するために約10mlの溶媒を残して、溶媒を残して、溶媒の大部分を除去した。重合を攪拌しながらさらに２時間進行させた。生産物の仕上のために、100mlのクロロホルムを反応混合物に加え、このクロロホルム溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。このポリマー生産物を500mlのエーテル中で沈殿させた。Ｂ．１段法Ｐ（BHDPT-EOP/TC） 100ml３つ口丸底フラスコに、3.48ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、2.52ｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び20mlのジクロロメタンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した。この混合物をマグネチックスターラーバーで透明溶液が得られるまで攪拌した。このフラスコを次いでドライアイスで10分間浄却し、15mlのジクロロメタンに溶解した0.84ｇのエチルホスホロジクロリデート（ＥＯＰ）（使用前に蒸留した）溶液を付属にロートを通して15分間かけて加えた。10分後に、15mlのジクロロメタンに溶かしたテレフタレートクロライド（ＴＣ）1.05ｇを10分間かけて滴下してフラスコに加えた。次いで、反応混合物をマントルヒーターで、還流温度まで徐々に加熱した。反応は還流させながら一夜（18時間）続けた。溶媒を蒸留で除去し、約100mlのクロロホルムで置換した。このクロロホルムの溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。このポリマー生産物を500mlのエーテル中で沈殿させた。Ｃ．２段法と１段法の生産物の比較上記で作製した各ポリ（BHDPT-EOP/TC）の試料をＧＰＣで分析して分子量を決定した。この比較のクロマトグラムを図３に示す。２段法では、１段法で得られたＭｗ₁（8.6ｋｄ）に比べて、かなり大きい18.6ｋｄのＭｗ₂が得られた。［実施例４］Ｐ（BHDPT-EOP/TC）(100:85:15)の比較Ａ．２段法によるＰ（BHDPT-EOP/TC）（モル比:100:85:15） 100ml３つ口丸底フラスコに、5.37ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、3.89ｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び15mlのジクロロメタンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した。この混合物をマグネチックスターラーバーで透明溶液が得られるまで攪拌した。このフラスコを次いでドライアイスで10分間浄却し、15mlのジクロロメタンに溶解した2.2ｇのエチルホスホロジクロリデート（ＥＯＰ）（使用前に蒸留した）溶液を付属のロートを通して15分間かけて加えた。10分後に、15mlのジクロロメタンに溶かしたテレフタレートクロライド（ＴＣ）0.48ｇを10分間かけて滴下してフラスコに加えた。次いで、反応混合物をマントルヒーターで、還流温度まで徐々に加熱した。反応は還流させながら２時間続けた。次いで、ジクロロメタン溶媒の大部分（約35ml）を除去して粘稠な反応混合物を得た。重合を攪拌しながらさらに２時間進行させた。生産物の仕上のために、 100mlのクロロホルムを反応混合物に加え、このクロロホルム溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。このポリマー生産物を500ml のエーテル中で沈殿させた。Ｂ．１段法Ｐ（BHDPT-EOP/TC）モル比（100:85:15） 5.59ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルテレフタレート） (ＢＨＤＰＴ)、4.03ｇのジメチノレアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び18mlのジクロロメタンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した。この混合物をマグネチックスターラーバーで透明溶液が得られるまで攪拌した。このフラスコを次いでドライアイスで10分間浄却し、15mlのジクロロメタンに溶解した2.29ｇのエチルホスホロジクロリデート（ＥＯＰ）（使用前に蒸留した）溶液を付属にロートを通して 15分間かけて加えた。10分後に、15mlのジクロロメタンに溶かしたテレフタレートクロライド（ＴＣ）0.50ｇを10分間かけて滴下してフラスコに加えた。次いで、反応混合物をマントルヒーターで、還流温度まで徐々に加熱した。反応は還流させながら一夜（18時間）続けた。溶媒を蒸留で除去し、約100mlのクロロホルムで置換した。このクロロホルムの溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。このポリマー生産物を500mlのエーテル中で沈殿させた。Ｃ．２段法と１段法の生産物の比較上記で作製した各ポリ（BHDPT-EOP/TC）(100:85:15)の試料をＧＰＣで分析して分子量を決定した。この比較のクロマトグラムを図４に示す。２段法では、１段法で得られたＭｗ₁(8.4ｋｄ)に比べて、かなり大きい13.7ｋｄのＭｗ₂が得られた。比較のまとめ実施例２−４に記載された１段法に従って、実施例１のポリマーに相当する１段生産物もまた対照例であり、得られたクロマトグラムは図に示されている。４つの全ての比較結果を下記にまとめた。全ての分子量値はＧＰＣで決定し、単分散ポリスチレン標準で検定したものである。これらの結果は、試験した各ポリマーのＭｗ₂はＭｗ₁よりもかなり大きいことを示している。これまで説明してきた本発明は多くのやり方で変更できることは明らかであろう。そのような変更は本発明の精神と範囲から逸脱するものとはみなされず、そのような変更は全て下記のクレームの範囲内に含まれるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ツオング・ツアオアメリカ合衆国メリーランド州21234, バルチモア，ターレトンレイン，2320Ｆ (72)発明者ハイ−クアン・マオアメリカ合衆国メリーランド州21204, トウソン，ステフェンソンレイン，334, アパートメントＣ８ (72)発明者カム・ダブリュー・レオングアメリカ合衆国メリーランド州21043, エリコットシティー，ブレコンショアロード，10242

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの繰返しモノマー単位よりなるホスホエステルポリマーの製造方法であって、式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ”−、Ｒ”はＨ又はアルキル、Ｌは２価の有機部分Ｒ’はＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環式又はヘテロシクロオキシ、そしてｎは約25−2,000の間である。この方法は、 (a) 溶媒の存在下で式IIを有するジ−ＸＨ化合物のｐモルを、 II Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｈ式中、ＸとＬは前記の定義の通りである。式IIIのホスホロジハロ化合物のｑモル、Ｐ＝ｑである式中、Ｒ’は前記の定義の通りであり、“ハロ”はＢｒ、Ｃｌ又はＩである。と重合させて、式IIの化合物のグラム当り約５mlより大きな量の溶媒の存在下で、ｎが約12−1,000である第１の分子量Ｍｗ、を有する式Ｉのポリマーを形成し、 (b) 該溶媒の少なくとも約25％を除去してより濃縮された反応混合物を形成し、そして、 (c) この濃縮された反応混合物を、Ｍｗ、よりかなり大きいｎが約25−2,000の間である第２の分子量Ｍｗ₂を有する式Ｉのポリマーを生成するのに充分な時間さらに重合させる工程よりなることを特徴とするホスホエステルポリマーの製造方法。２．Ｘが−Ｏ−である請求の範囲第１項の方法。３．Ｌが芳香環、脂肪族環、直鎖もしくは分岐の脂肪族基又はカルボニル基である請求の範囲第１項の方法。４．Ｌが −Ｒ−脂環式基− 式中、Ｒは分岐又は直鎖のアルキレンであり、Ｒ'''はＨ、アルキル、アリール又はヘテロサイクリルである。よりなる群より選ばれたものである請求の範囲第１項の方法。５．Ｒ’がアルコキシ基である請求の範囲第１項の方法。６．重合工程(a)における溶媒の量が式IIの化合物のグラム当たり約５−15ml である請求の範囲第１項の方法。７．前記重合工程(a)の温度が約−40℃から150℃である請求の範囲第１項の方法。８．前記重合工程(a)の時間が約30分から24時間の間である請求の範囲第１項の方法。９．前記重合工程(a)の間に酸受容体が存在している請求の範囲第１項の方法。 10．酸受容体が第三アミンである請求の範囲第９項の方法。 11．前記重合工程(c)の温度が約室温から100℃の間である請求の範囲第１項の方法。 12．前記重合工程(c)の時間が約30分から10時間の間である請求の範囲第１項の方法。 13．重合工程(c)で用いられる溶媒の量が重合工程(a)で用いられた式IIの化合物のグラム当り約１−５mlである請求の範囲第１項の方法。 14．前記式Ｉのポリマーがこのポリマーの溶液を非溶媒又は部分溶媒で急冷することによって精製されたものである請求の範囲第１項の方法。 15．Ｍｗ₂が少なくともＭｗ₁よりも25％大きい請求の範囲第１項の方法。 16．Ｍｗ₂が少なくともＭｗ₁よりも50％大きい請求の範囲第１項の方法。 17．Ｍｗ₂が少なくともＭｗ₁よりも100％大きい請求の範囲第１項の方法。 18．前記工程が回分式に基いて行なわれる請求の範囲第１項の方法。 19．前記工程が連続である請求の範囲第１項の方法。 20．式Ｉの繰返しモノマー単位よりなる高分子量ホスホエステルポリマーであって、式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ”−、Ｒ”はＨ又はアルキル、Ｌは２価の有機部分Ｒ’はＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環式又はヘテロシクロオキシ、そしてｎは約25−2,000の間である。 (a) 溶媒の存在下で式IIを有するジ−ＸＨ化合物のｐモルを、 II Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｈ式中、ＸとＬは前記の定義の通りである。式IIIのホスホロジハロ化合物のｑモル、Ｐ＝ｑである式中、Ｒ’は前記の定義の通りであり、“ハロ”はＢｒ、Ｃｌ又はＩである。と重合させて、式IIの化合物のグラム当り約５mlより大きな量の溶媒の存在下で、ｎが約12−1,000である第１の分子量Ｍｗ、を有する式Ｉのポリマーを形成し、 (b) 該溶媒の少なくとも約25％を除去してより濃縮された反応混合物を形成し、そして、 (c) この濃縮された反応混合物を、Ｍｗ、よりかなり大きいｎが約25−2,000の間である第２の分子量Ｍｗ₂を有する式Ｉのポリマーを生成するのに充分な時間さらに重合させるよりなる工程によって製造される高分子量ホスホエステルポリマー。 21．Ｘが−Ｏ−である請求の範囲第20項のポリマー。 22．Ｌが芳香環、脂肪族環、直鎖もしくは分岐の脂肪族基又はカルボニル基である請求の範囲第20項のポリマー。 23．Ｌが −Ｒ−脂環式基− 式中、Ｒは分岐又は直鎖のアルキレンであり、Ｒ'''はＨ、アルキル、アリール又はヘテロサイクリルである。よりなる群より選ばれたものである請求の範囲第20項のポリマー。 24．Ｒ’がアルコキシ基である請求の範囲第20項のポリマー。 25．重合工程(a)においける溶媒の量が式IIの化合物のグラム当たり約５−15m lである請求の範囲第20項のポリマー。 26．前記重合工程(a)の温度が約−40℃から150℃である請求の範囲第20項のポリマー。 27．前記重合工程(a)の時間が約30分から24時間の間である請求の範囲第20項のポリマー。 28．前記重合工程(a)の間に酸受容体が存在している請求の範囲第20項のポリマー。 29．酸受容体が第三アミンである請求の範囲第９項の方法。 30．前記重合工程(c)の温度が約室温から100℃の間で請求の範囲第20項のポリマー。 31．前記重合工程(c)の時間が約30分から10時間の間である請求の範囲第20項のポリマー。 32．重合工程(c)で用いられる溶媒の量が重合工程(a)で用いられた式IIの化合物のグラム当たり約１−５mlである請求の範囲第20項のポリマー。 33．前記式Ｉのポリマーがこのポリマーの溶液を非溶媒又は部分溶媒で急冷することによって精製されたものである請求の範囲第20項のポリマー。 34．Ｍｗ₂が少なくともＭｗ₁よりも25％大きい請求の範囲第１項のポリマー。 35．Ｍｗ₂が少なくともＭｗ₁よりも50％大きい請求の範囲第１項のポリマー。 36．Ｍｗ₂が少なくともＭｗ₁よりも100％大きい請求の範囲第１項のポリマー。 37．前記工程が回分式に基づいて行なわれる請求の範囲第１項のポリマー。 38．前記交替が連続である請求の範囲第１項のポリマー。