【発明の詳細な説明】
トルエン中での高分子量ポリホスホエステルの溶液重合法
発明の背景技術
１．発明の分野
本発明はホスホエステル結合を含む高分子量ポリマーをつくるための溶液重合
プロセス、特にインビボで無毒の残留物に分解されるそれらに関する。本発明の
方法で得られるポリマーは特に移植可能な医療器具や放出期間の長い医薬デリバ
リーシステムに有用である。
２．従来技術の説明
ポリホスフェート、ポリホスホネート及びポリホスファイトと呼ばれるホスフ
ェート結合を有するポリマーが知られている。Penczekら．，Handbook of Polym
er Synthesis，Chapter 17，“Phosphorus-Containing Polymers”,(Hans R．Kr
icheldorf ed.,1992)参照。それぞれリン原子に結合されている異なる側鎖を有
するこれらの三つのクラスの化合物のそれぞれの構造は次の通りである。
これらのポリマーの多用性は反応の多重性が知られているリン原子の多用性か
ら来ている。その結合は３Ｐ軌道や各種の３Ｓ−３Ｐ混成軌道を含み、ｄ軌道も
受け入れられるのでｓｐｄ混成軌道もまた可能である。こうして、これらのポリ
ホスホエステルの物理化学的性質はＲまたはＲ’基のどちらかを変えることによ
って容易に変えることができる。このポ
リマーの生分解性は基本的にこのポリマーの主鎖における生理学的に不安定なホ
スホエステル結合によるものである。主鎖や側鎖を操作することによって広範囲
の生分解率を得ることができる。
ポリホスホエステルの付加的特徴は官能側基を利用しうることである。リンは
５価になりうるので、薬の分子あるいは他の生物学的活性物質をこのポリマーに
化学的に結合させることができる。たとえば、−ｏ−カルボキシル基を持ってい
る薬を加水分解可能なエステル結合を介してリンに結合させることができる。こ
の主鎖におけるＰ−Ｏ−Ｃ基はポリマーのガラス転移温度も下げ、さらに重要な
ことに特性決定と処理に望ましい普通の有機溶剤への溶解性を与える。
ポリホスフェートを製造する最も普通の一般反応は下記の式によるホスホロジ
クロリデートとジオールの間の脱塩酸反応である。
大部分のポリホスフェートは、適当に置換されたジクロライドとジオールとの
縮合によっても得られる。
ポリホスフェートは、グリコールから二段縮合反応によって製造されている。
グリコールと反応させるのに20％モル過剰量のジメチルホスファイトが使用され
、次いで高温によってオリゴマー中のメトキシホスホニル末端基を除去する。
フリーデル・クラフツ反応もまたポリホスフェートの合成に用いることができ
る。重合反応は典型的には、ビス（クロロメチル）化合物に芳香族炭化水素を反
応させるかあるいはクロロメチル化ジフェニルエーテルにトリアリールホスフェ
ートを反応させることによって実現できる。ポリホスフェートはホスホーラスジ
イミダゾリドと芳香族ジオール、例えばレゾルシノールとかキノリンを窒素又は
他の不活性ガスのなかで塊
状縮合させることによっても得ることができる。
塊状重縮合によって一般的に高分子量を得ることができる。しかしながら、し
ばしば直鎖酸分解（もし水が存在していれば加水分解）をもたらす厳密な条件が
要求される。もしポリマーの主鎖が高分子ラジカルの再結合が続いて起こる水素
原子引抜きや酸化を受けやすい場合には、架橋反応のような望ましくない熱で引
き起こされる副反応もまた起こりうる。
これらの副反応を最少限にするために重合反応は溶液中で行なうことが好まし
い。溶液重縮合反応はジオールとリン成分の両方が共通の溶媒に溶けることが必
要である。一般的には塩素化有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、
あるいはジクロロエタン等が使用される。溶液重合は等モル量の反応体と化学量
論量の酸受容体、通常はピリジンやトリエチルアミン等の第三アミンの存在下で
行なわれなければならない。生成物は一般的には非溶媒による沈殿で溶液から分
離され、当業者が知っている常法、例えば希ＨＣＩのうような酸性水溶液洗浄な
どによって塩酸塩を除去することにより精製される。
反応時間は塊状重合法よりも溶液重合法のほうが長くなりやすい。しかしなが
ら、全体的により緩和な反応条件を用いることができ、副反応を最小限にし、そ
して、このポリマーにはより感度の高い官能基を導入することができる。溶液重
合法の欠点は、例えば約10,000から20,000を超えるような高分子量の達成にあま
り適当でないことである。
界面重縮合法は高分子量ポリマーを高い反応速度で得たいときに用いられる。
温和な条件によって副反応は最小限となる。溶液法固有のジオールとジクロリデ
ート間の化学量論的当量への高分子量の依存性もまた除かれる。しかしながら、
水にある程度溶ける感応性ジクロリデートが一般に重合よりもむしろ加水分解さ
れてしまうので、酸クロライドの加水分解がアルカリ性水相で起こりうる。
トルエンは、いくつもの異なる理由で各種のポリマー産物の溶液重合に可能な
溶媒であるといわれてきた。例えば、1972年５月23日に発行されたKerst、米国
特許第3,664,975号明細書には、置換エタンジホスホネ
ートをウレタン形成反応混合物に添加して耐火性ポリウレタン組成物を形成する
ことが開示されており、そこには、不活性液体の非水性反応媒体を用いるときに
使用しうる多種類の溶媒のひとつとしてトルエンが記述されている。第６欄第56
−61行参照。
Okamotoからは米国特許第4,072,658号及び第4,156,663号各明細書にリン含有
ポリマーと臭素含有ポリマーの作製を開示している。このポリマーを溶液法で作
製する際の溶媒は好ましくは塩基性極性溶媒であり、有用な溶媒でありうるとし
て示された多くの例のなかにはトルエンが含まれている。第６欄第67行〜第７欄
第７行参照。
Renierらは、“Development and Characterization of a Biodegradable Poly
phosphate”,J.Biomed．Materials Res.，34:95-104(1997)に、トルエン中での
生分解性ポリホスフェートポリマーの作製を開示している。特に、ポリ（ビスフ
ェノールＡ−フェニルホスフェート）（Ｍｎ18ｋＤａ，Ｍｗ／Ｍｎ＝3.2）を、
トリエチルアミンとアルゴンガスの存在下でフェニルホスホジクロリデートをビ
スフェノールＡに加えて作製している。しかしながら、ビスフェノールＡは重縮
合では通常活性なジオールではないことが知られている。
従って、溶液重合反応で用いられる通常の溶媒を用い、そしてより活性の低い
重縮合反応体を用いてさえも、製造されるものよりもかなり高い分子量の物質を
提供し同時に副反応を最小限にしうるより活性の低いモノマー反応体のより標準
的な重合方法の必要性が存在している。
発明の要約
本発明のプロセスは式Ｉの繰返しモノマー単位よりなる高分子量ポリホスホエ
ステルを製造する方法であって、
式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ”−、Ｒ”はＨ又はアルキル、
Ｌは２価の有機部分、但し、Ｌは下記の式を持つことはできない。
Ｒ’はＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環式
又はヘテロシクロオキシ、そしてｎは約25−2,000の間である。
このプロセスは、
（a）式IIを有するジ−ＸＨ化合物のｐモルを、
II Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｈ
少なくとも70重量％のトルエンを含む溶媒に、約−75℃と＋60℃の間の第１の温
度で実質的に溶解して反応混合物を形成し、
（b）この反応混合物を第１の温度に保ちながら、
式IIIのホスホロジハロ化合物のｑモル、ｐ＝ｑである
式中、Ｒ’は前記の定義の通りであり、“ハロ”はＢｒ、Ｃｌ又はＩである。
を加え、
（c）この第１の温度を必要に応じた１分当り約1.5℃より少ない速度で徐々に増
加させて、約室温と110℃の間の第２の温度に到達させ、そして、この第２の温
度で反応混合物を混合して式Ｉのポリマーを形成し、そして、
（d）式Ｉのポリマーを単離する、
工程によりなるものである。
別の態様においては、本発明は、上記のプロセスで得られた高分子量ホ
スホエステルポリマーよりなるものである。
図面の簡単な説明
図１は、トルエン中で１夜還流した後のポリ（BHDPT-EOP/TC）（100:50:50）
のＧＰＣクロマトグラムを示すものである。
図２は、トルエン中で1.5時間の還流時間のポリ（BHDPT-EOP/TC）（100:50:50
）のＧＰＣクロマトグラムを示すものである。
図３は、ジクロロメタン中で18時間還流後のポリ（BHDPT-EOP/TC）（100:50:5
0）のＧＰＣクロマトグラムを示すものである。
発明の詳細な説明
本発明のポリマー
ここで使用されている“脂肪族”の用語は、直鎖、分岐あるいは環状のアルカ
ン、アルケンあるいはアルキンを意味する。本発明のポリホスフェートポリマー
における好ましい脂肪族基は１から10個の炭素を有する直鎖又は分岐アルカンで
あり、好ましくは炭素原子が１から７個の直鎖アルキン基である。
ここで使用されている“芳香族”の用語は、４ｎ＋２のπ電子を有する不飽和
環状炭素化合物を意味する。
ここで使用されている“複素環式”の用語は環の１以上の原子か炭素以外、例
えば窒素、酸素あるいは硫黄である、飽和又は不飽和の環式化合物を意味する。
本発明のポリマーは式Ｉに示される繰返しモノマー単位よりなる。
式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ”−、Ｒ”はＨ又はアルキル、例えばメチル、エチ
ル、イソプロピル又はtert−ブチルである。
好ましくは、Ｘは−Ｏ−である。
式ＩにおけるＬは、式
を持たず、かつ、対応するモノマーの重合反応を阻害しなければいかなる２価の
有機部分であってもよい。好ましくは、Ｌはハロゲン化されていないものである
。また、Ｌは好ましくは、芳香環、脂肪族環、直鎖もしくは分岐の脂肪族基、又
はカルボニル基である。特に、Ｌは脂肪族基、例えばエチレン、１，２−ジメチ
ルエチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、２，２−ジメチルプロピレンも
くしはtert−ブチレン、tert−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−ヘプチレン等
のアルキレン、非阻害性置換基で置換されたアルキレン基、又はシクロペンチレ
ン、２−メチルシクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン等の
脂環式基を含むことができる。
Ｌは、フェニレン、ベンジレン、ナフタレン、フェナンスレニレン等の２価の
芳香族基、又は非阻害性置換基で置換された２価の芳香族基を含むことができる
。Ｌはまた、ピロリレン、フラニレン、チオフェニレン、アルキレン−ピロリレ
ン−アルキレン、ピリジレン、ピラジニレン、ピリミジニレン等の２価の複素環
式基又は非阻害性置換基で置換されたこれらのいかなる基も含むことができる。
さらに好ましくは、しかしながら、Ｌは、
よりなる群より選ばれたものである。
式中、Ｒは分岐又は直鎖のアルキレンであり、Ｒ'''はＨ、アルキル、アリー
ル又はヘテロサイクリルである。好ましくは、Ｒは１−７の炭素原子を有するア
ルキレン基であり、最も好ましくは、Ｒはエチレンと２,２−ジメチルプロピレ
ンよりなる群から選ばれたものである。
式ＩのＲ'はＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環
式又はヘテロシクロオキシンである。有用なアルキル基の例には、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、−Ｃ8Ｈ17等が
含まれる。又、“アルキル”には、ハロゲン等の非阻害性置換基で置換されたア
ルキル基や生物学的に活性な物質と共役してペンダント医薬デリバリーシステム
を形成しているアルキルも含まれる。
Ｒ'が芳香族の場合には、それは典型的には約５から約14、好ましくは約５か
ら12の炭素原子を含んでおり、互いに融合した１以上の環を含んでいてもよい。
特に適する芳香族基にはフェニル、ナフチル、アントラセニル、ファナントレニ
ル等が含まれる。
Ｒ'が複素環式の場合には、それは典型的には約５から14の環形成原子、好ま
しくは約５から12の環形成原子と、１以上の異種原子を含む。適する複素環式基
の例には、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、３−イソピロール、
ピラゾール、２−イソイミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリ
アゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１,２,３−オキサジア
ゾール、１,２,４−オキサジアゾール，１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４
−オキサジアゾール、１,２,３,４−オキサトリアゾール、１,２,３,５−オキサ
トリアゾール、１,２,３−ジオキサゾール、１,２,４−ジオキサゾール、１,３,
２−ジオキサゾール、１,３,４−ジオキサゾール、１,２,５−オキサトリアゾー
ル、１,３−オキサチオール、１,２−ピラン、１,４−ピラン、１,２−ピロン、
１,４−ピロン、１,２−ジオキシン、１,３−ジオキシン、ピリジン、Ｎ−アル
キルピリジニウム、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,３,５−トリアジン
、１,２,４−トリアジン、１,２,３−
トリアジン、１,２,４−オキサジン、１,３,２−オキサジン、１,３,５−オキサ
ジン、１,４−オキサジン、ｏ−イソオキサジン、ｐ−イソオキサジン、１,２,
５−オキサチアジン、１,２,６−オキサチアジン、１,４,２−オキサジアジン、
１,３,５,２−オキサジアジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、１,２,４−
ジアゼピン、インデン、イソインデン、べンゾフラン、イソベンゾフラン、チオ
ナフテン、イソチオナフテン、インドール、インドレニン、２−イソベンザゾー
ル、１，４−ピリンジン、ピランド［３，４−ｂ］−ピロール、イソインダゾー
ル、インドキサジン、ベンゾキサゾール、アンスラニル、１,２−ベンゾピラン
、１,２−ベンゾピロン、１,４−べンゾピロン、２,１−ベンゾピロン，２,３−
ベンゾピロン、キノリン、イソキノリン、１２,−ベンゾジアジン、１,３−ベン
ゾジアジン、ナフチリジン、ピリド［３，４−ｂ］−ピリジン，ピリド［３，２
−ｂ］−ピリジン、ピリド［４，３−ｂ］ピリジン、１,３,２−ベンゾキサジン
、１,４,２−ベンゾキサジン、２,３,１−ベンゾキサジン、３,１,４−べンゾキ
サジン、１,２−ベンズイソキサジン、１,４−ベンズイソキサジン、カルバゾー
ル、キサントレン、エクリジン、プリン、等が含まれる。好ましくは、Ｒ'が複
素環式の場合には、それがフラン、ピリジン、Ｎ−アルキルピリジン、１,２,３
−及び１,２,４−トリアゾール、インデン、アントラセン並びにプリンよりなる
群から選ばれる。
特に好ましい態様においては、Ｒ'はアルコキシ基又はフェノキシ基であり、
さらに好ましくは、１から７個の炭素原子を有するアルコキシ基である。最も好
ましくは、Ｒ'はエトキシ基とヘキシルオキシ基である。
好ましくは、本発明のポリマーは生分解性、すなわちインビボでの治療の間に
身体で分解されうるものである。これは、一般的にはそのポリマーのモノマーの
サブユニットまでの破壊を含んでいる。原理的には、究極の加水分解産物はホス
フェート、アルコール及びジオールであり、それらの全ては無毒になりうるもの
である。この加水分解の中間のオリゴマー産物は異なる性質を持っているかも知
れないが、移植や注入を意
図している生分解生ポリマーの毒性は、例え明らかに見掛け上無害のモノマー構
造物から合成されたとしても、一般的には１又はそれ以上のインビボ毒性分析の
後に決定される。
本発明のポリマーは好ましくはそれ自身が生体適合性を有するのに充分に純粋
であり、生分解の際に生体適合性を残している。“生体適合性”はポリマーの生
分解産物が無毒であり、血管の多い組織に移植されあるいは注入されたときに最
小限の組織への刺激をもたらすにすぎない。
本発明のポリマーは成形や加工を容易にするために１以上の一般の有機溶媒に
溶けることが好ましい。一般の有機溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタン、ア
セトン、酢酸エチル、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド
、及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。このポリマーは上記の溶媒
の少なくとも１つに溶けることが好ましい。
重合プロセス
本発明の重合プロセスの作用は、式IIのジ−ＸＨ出発物質を式IIIのホスホロ
ジハロ化合物とホスホリル化反応させて高分子量ポリホスホエステルを形成する
ことである。式Ｉのポリマーをつくる第１段階は、ｐモルのジ−ＸＨ化合物を、
約−75℃と＋60℃の間、好ましくは約−70℃と室温の間、の第１の温度で実質的
に溶解して反応混合物を形成することである。溶媒は反応体相互の均一分散と望
ましくない副反応の回避を確実にするために用いられる。
本発明のプロセスで用いられる溶媒は、少なくとも75容量％、好ましくは少な
くとも99.9容量％がトルエンよりなるものである。しかしながら、微量の１以上
の補助的な溶媒、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化された溶媒や他の多種の有機溶媒を含有させることができる。補
助的な溶媒を用いる場合、適切な補助的な溶媒を選択するための有用なパラメー
ターのセットには次のものが含まれる。
１．重合反応に対して不活性であること
２．重合に用いられる反応体と触媒に対する溶解性がよいこと
３．いくつかのポリホスホエステル化合物が水分に対して敏感なので、含有水
分が少ないこと
４．重合反応が温度を上げたほうがよい場合にそうできるよう比較的沸点が高
いこと
５．重合反応をさらに完結させられるようにこの反応の途中で形成される塩の
溶解度が低いこと
“実質的に溶解して”とは、通常、このプロセスの第１の温度において、少な
くとも加熱したとき式IIの化合物が溶媒に完全に溶解してそのまま完全に溶解し
ているが、あるいは僅かに幾分曇った状態になることをいう。この溶媒での式・
の化合物の溶液の曇りは、第１の温度が室温よりかなり低いときに特に観察され
うるものである。式IIの化合物のある程度の不溶性は、この化合物の相当部分が
溶液中に残っていて式IIIのホスホロジハロ化合物との反応に用いうる限り許容
できる。
第１の温度は約−75℃と＋6O℃の間、好ましくは約−70℃から約室温の間で幅
広く変えることができる。この第１の温度は式IIの化合物が本発明の溶媒に実質
的に溶けない程低くてはならない。一方、この第１の温度は、式IIIのホスホロ
ジハロ化合物が式IIの化合物との反応が可能になる前にかなり揮発してしまう程
高くてはならない。しかしながら、この２つの限度の間では第１の温度は全く都
合よく変えることができる。
第１の温度が室温より低い場合には、浄却は、反応槽に冷水浴を取り付けると
か、氷浴に入れるとか、ドライアイスもしくはドライアイスから発散する冷蒸気
又はドライアイスと有機溶媒、例えばアセトン、エタノール、イソプロパノール
等、の浴に接触させるなど如何なる都合のよい通常の手段で行なってもよい。
本発明のプロセスで用いられる典型的な溶媒の量は幅広く変えることができる
が、通常は反応体の均一分散を確実にするため存在する反応体のモル量より大過
剰とされる。例えば、溶媒の量は式IIのジ−ＸＨ出発化合物の各グラム当り５ml
を越える量である。好ましくは、式IIの化合物のグラム当り５から15mlの溶媒量
を保証する充分な溶媒が使用される。
本発明のプロセスは、例えばＨＣｌ等の酸が一般的に副産物として生
成する重縮合反応なので、重合ステップ(a)では酸受容体を存在させるのが好都
合である。酸受容体の特に適当なクラスは、第三アミン、例えばピリジン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、置換アニリン、置換アミノピリジン等である
。最も好ましい酸受容体は、置換アミノピリジンである４−ジメチルアミノピリ
ジン（“ＤＭＡＰ”）である。
本発明のプロセスのステップ(b)では、反応混合物を第１の温度に保ちながら
、式IIIのホスホロジハロ化合物のｑモル、ｐ＝ｑである、を加える。式IIIは下
記で示される。 式中、Ｒ’は前記の定義の通りであり、好ましくは低級アルキル、例えばメチ
ル、エチル又はイソプロピルである。最も好ましくは、Ｒ’はエチル基である。
“ハロ”置換基は、Ｂｒ，Ｃｌ又はＩであることができるが、好ましくはＣｌで
ある。式IIIのホスホロジハロ化合物は、重合を成功させるためにこのプロセス
に先立って新しく蒸留して適度な純度を確保するのがよい。
本発明のプロセスのステップ(c)においては、第１の温度を必要に応じた１分
当たり約1.5℃より少ない速度で徐々に増加させて、約室温と110℃の間の第２の
温度に到達させる。温度の変更が必要になったときの、この温度を変える徐々の
速度は、式IIの化合物と式IIIのホスホロジハロ化合物の間の反応の速度を均一
かつ安定にするために重要である。第１の温度が第２の温度と同じでないことに
よって、本発明の溶媒に溶けない式IIの化合物が完全に溶けるようになり、式II
Iのホスホロジハロ化合物の相当量が反応混合物の残りを入れた反応槽から蒸発
して逃け出す前に式IIIのホスホロジハロ化合物と反応しうる。さらに、第１の
温度が第２の温度より低いことによって、第１の温度が非常に速く変わり、重合
が不連続になり、相分離が起こって、有用なホスホエステルポリマーよりはむし
ろ固体の不溶性のゲルが形成される。
必要な徐々の温度変化がなされた後、ステップ(c)の残りが本発明のプロセス
の第２の温度で行なわれる。この第２の温度も、また基本的に所望の重合速度と
副反応を形成する反応体の感受性により幅広く変えることができる。しかしなが
ら、好ましくは第２の温度は約０℃から約150℃、より好ましくは約室温から約1
10℃(トルエンの還流温度)の範囲である。
ステップ(c)の残りに要求される時間もまた幅広く変えることができるが、通
常は、溶液重合反応に用いられる他の典型的な溶媒を用いた反応よりもかなり短
くされる。過去の常識では、所望の分子量を達成するのに必要な重合時間は増加
させるべきであろう。例えば、反応はＧＰＣでモニターでき、分子量が所望の値
に達するまで単純に続けられる。
しかしながら、トルエンを基本的な溶媒として用いると、重縮合反応は驚く程
はやく起こり予想外の高分子量になる。一般的には、反応時間は所望の分子量が
得られない程短くするべきではなく、また、反応混合物がゲルになる程長くする
べきでもない。好ましくは、この第１の重合ステップ(a)は約10分間と18時間の
間の時間行なわれる。
本発明のプロセスの結果としての分子量の増加はかなりある。達成される分子
量は、同じ反応を他の標準的な溶媒、例えばジクロロメタン等で行なって得られ
る分子量よりもしばしば少なくとも25％大きい。この分子量は、ジクロロメタン
を溶媒に用いた同じ反応よりも好ましくは少なくとも50％大きく、さらに好まし
くは少なくとも100％大きい(２倍大きい)。
異なるホスホエステルポリマーで達成された実際の分子量は、選んだモノマー
、重合に用いた時間と温度、１以上のコモノマーの存在、用いられる補助的な溶
媒の量等によって大きく変わりうる。しかしながら、一般的には、この分子量は
ＧＰＣの測定値で約4,000と120,000ダルトンの間で変わる。光散乱法によってこ
れらのポリマーの分子量を決定する予備実験はＧＰＣで測定された分子量値より
も約３倍まで高い値を示す。
しかしながら、重要なことは、トルエン溶媒によって達成される分子量が標準
的な溶媒を用いて同じ反応で行なわれたものよりもほとんどい
つもかなり高いことである。さらに、トルエンは溶液重合で通例用いられるいか
なる他の溶媒より良くないが悪いとするこの技術における教示に反し、より高い
分子量のポリホスホエステルが、塊状又は溶融重合で高分子量物質を作製する際
に通常同伴される余分の副産物の形成なしに得られる。
こうして、トルエンを基本溶媒に用いる本発明の重合ステップでは、予想外に
短い反応時間で、そして望まない副反応の形成なしに温和な条件で高い分子量が
予想外につくり出される。この予想外に高い分子量を達成する正確なメカニズム
は明らかではない。
この達成された分子量の増加は、少なくとも１部はトルエンの高い還流温度に
よるものと推測される。しかしながら、これは相変わらず高い温度での副反応が
起こっていないことを説明できないものと思われる。別の理論は、この効果は、
通常用いられるクロロホルムやジクロロメタンのような塩素化溶媒よりも本発明
で用いられるモノマーの多くに対するトルエン分子の類似性に基づくのであろう
というものである。
式Ｉのポリマーは、沈殿、不混和性溶媒による抽出、蒸発、濾過、結晶化等の
常法によって反応混合物から単離される。しかしながら、一般的には、この反応
混合物は飽和ＮａＣＬ溶液などの塩溶液で１回またはそれ以上の回数洗って、前
記で論じた中和された酸副産物を除去し、そして、式Ｉのポリマーは非溶媒ある
いは部分溶媒、例えばジメチルエーテルや石油エーテルで急冷(quench)すること
によって単離と精製を行なうことができる。
本発明のプロセスは回分式、連続式のいずれでも実施できる。
ポリマー組成物
式Ｉのポリマーは、それを単独で用いることも、各種の有用な生分解性材料を
形成する生物学的に活性な物質をさらに含む組成物として用いることもできる。
例えば、式Ｉのポリマーをたとえ生物学的に活性な物質が存在していなくても、
生体吸収性縫合糸、骨や結合組織の傷をなおす整形外科の器具や骨セメント、分
解性あるいは非分解性布用の積層物あるいは移植可能な器具用のコーティングの
製造に使用することができ
る。
しかしながら、本発明のポリマー組成物は、本発明のポリマーと生物学的に活
性な物質からなっているものが好ましい。
本発明の生物学的に活性な物質は組成物の目的によって巾広く変わる。この活
性物質は単一物質あるいは物質の組合せとして記載されていてもよい。このデリ
バリーシステムは、コントロールされた放出速度を有するデリバリーシステムを
つくり出す水溶性の低い生物学的に活性な物質のほか水溶性の高いものも用いら
れるように設計されている。“生物学的に活性を有する物質”の用語は特に限定
されるものではなく、薬物、ビタミン、ミネラル補給、病気の治療、予防、診断
、療養又は緩和に使用される物質あるいは身体の構造や機能に影響を与える物質
、あるいは予め定められた生理的な環境に置かれた後に生物学的活性になりある
いは活性が増加するプロ（前駆体）医薬を含む。
有用な生物学的に活性な物質の広いカテゴリーの限定されない例には次の広い
治療のカテゴリーが含まれる。同化剤、制酸薬、抗喘息薬、抗コレステロール血
症及び抗脂質薬、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗下痢剤、抗吐剤、抗感染症剤、抗炎症
剤、抗うつ剤、抗嘔吐剤、抗新生物剤、抗肥満症剤、抗解熱及び鎮痛剤、抗ケイ
レン剤、抗トロンボチック剤、抗尿酸血症剤、抗アンギナ剤、抗ヒスタミン剤、
抗咳嗽剤、食欲抑制剤、生物学的製剤、脳拡張剤、冠状拡張剤、充血除去剤、利
尿剤、診断剤、赤血球造血剤、去痰剤、胃腸鎮静剤、過血糖症剤、睡眠薬、低血
糖症剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラル補給剤、粘液溶解剤、筋神経薬、血
管拡張剤、精神療法剤、鎮静剤、興奮剤、甲状腺及び抗甲状腺剤、ウテリン弛緩
剤、ビタミン、及びプロ医薬前駆体。
上記のカテゴリーから有用な生物学的に活性な物質の具体的な例は次のものを
含む。
(a)抗新生物剤例えばアンドロゲンインヒビター、抗代謝産物、細胞毒性剤、
及びイムノモジュレーター；(b)抗核漱剤例えばデキストロメトルファン、デキ
ストロメトルファン臭素酸塩、ノスカピン、カルベタペンタンクエン酸塩及びク
ロルフェジアノール塩酸塩；(c)抗ヒスタミン剤例
えばクロルフェニラミンマレイン酸塩、フェニンダミン酒石酸塩、ピリラミンマ
レイン酸塩、ドキシラミンコハク酸塩、及びフェニルトロキサミンクエン酸塩；
(d)充血除去薬例えばフェニルエフェリン塩酸塩、フェニルプロパノールアミン
塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、及びエフェドリン；(e)各種のアルカロ
イド例えばコデインリン酸塩、コデイン硫酸塩及びモルヒネ；(f)ミネラル補給
剤例えば塩化カリウム、塩化亜鉛、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、並びに
その他のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩；(g)イオン交換樹脂例えばコ
レストリルアミン；(h)抗不整脈剤例えばＮ−アセチルプロカインアミド；(i)解
熱剤及び鎮痛剤例えばアセタミノフェン、アスピリン及びイブプロフェン；(j)
食欲抑制剤例えばフェニルプロパノールアミン塩酸塩又はカフェイン；(k)去痰
剤例えばガイフェネシン；(l)制酸剤例えば水酸化アルミニウム及び水酸化マグ
ネシウム；(m)生化学製剤例えばペプチド、ポリペプチド、蛋白及びアミノ酸、
ホルモン、インターフェロン又はサイトカイン、及び他の生物活性ペプチド性化
合物、例えば、ｈＧＨ、ｔＰＡ、カルシトニン、ＡＮＦ、ＥＰＯ及びインシュリ
ン；並びに(n)抗感染症剤例えば抗菌剤、抗ウィルス剤、防腐剤及び抗生物質。
より詳しくは、有用な生物学的に活性な物質の限定されない例には次の治療の
カテゴリーが含まれる。非ステロイド系抗炎症薬、阿片剤働筋及びサリチル酸塩
のような鎮痛薬、Ｈ1−ブロッカーやＨ2−ブロッカーのような抗ヒスタミン剤、
駆虫剤、抗無気症剤、抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、抗菌抗生物質、セ
ファロスポリン抗生物質、マクロライド抗生物質、各種のβ−ラクタム抗生物質
、ペニシリン抗生物質、キノロン抗生物質、スルホナミド抗生物質、テトラサイ
クリン抗生物質、抗マイコバクテリア剤、抗マラリア性抗原生動物剤、抗ウイル
ス剤、抗レトロウイルス剤、痔癖剤及び尿の抗感染剤等の抗感染剤、アルキル化
剤、窒素マスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、抗代謝物質、
プリン類縁抗代謝物質、ピリミジン類縁抗代謝物質、ホルモン性抗新生物剤、天
然抗新生物剤、抗生物質天然抗新生物剤及びビンカアルカロイド天然抗新生物剤
などの抗新生物剤、抗コリン性剤、抗ムスカ
リン性抗コリン性剤、エルゴットアルカロイド、副交感神経刺激興奮剤、コリン
性働筋副交感神経刺激興奮剤、コリンエステラーゼ阻害剤副交感神経刺激興奮剤
、交感神経遮断剤、α−ブロッカー交感神経遮断剤、β−ブロッカー交感神経遮
断剤、交感神経興奮剤及びアドルナリン性働筋交感神経興奮剤などの自律神経剤
；心臓血管剤、例えば抗アンギナ剤、β−ブロッカー抗アンギナ剤、カルシウム
−チャンネルブロッカー抗アンギナ剤、ニトレート抗アンギナ剤、抗不整脈剤、
心臓グリコシド抗不整脈剤、クラスＩ抗不整脈剤、クラスII抗不整脈剤、クラス
III抗不整脈剤、クラスIV抗不整脈剤、抗高血圧剤、α−ブロッカー抗高血圧剤
、アンギオテンシン転換酵素インヒビター（ＡＣＥインヒビター）抗高血圧剤、
β−ブロッカー抗高血圧剤、カルシウムチャンネルブロッカー抗高血圧剤、中枢
作用アドレナリン性抗高血圧剤、利尿剤抗高血圧剤、末梢血管拡張剤、抗高血圧
剤、抗脂血症剤、胆汁酸隔離抗脂血症剤、ＨＭＧ-CoAレダクターゼインヒビター
抗脂血症剤、筋変力症剤、心臓グリコシド筋変力症剤、及びトロンボリティック
剤；皮膚剤、例えば抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、コルチコステロイド抗炎症剤、
かゆみ止剤／局所麻酔薬、局所抗感染症剤、抗菌局所抗感染剤、抗ウイルス局所
抗感染剤及び局所抗新生物剤；電解及び腎剤、例えば酸性化剤、アルカリ性化剤
、利尿剤、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター利尿剤、ループ利尿剤、浸
透性利尿剤、カリウム回避利尿剤、チアジド利尿剤、電解質置換、及び尿酸尿剤
；酵素、例えばパンクレアチン酵素及びトロンボリティック酵素；胃腸剤、例え
ば抗下痢剤、抗吐剤、胃腸用抗炎症剤、サリチル酸塩胃腸用抗炎症剤、抗酸抗潰
瘍剤、胃酸ポンプインヒビター抗潰瘍剤、胃粘膜抗潰瘍剤、Ｈ2ブロッカー抗潰
瘍剤、胆石症剤、消化薬、催吐剤、緩下剤及び軟便化剤、並びにプロカイネテッ
ク剤；一般の麻酔薬、例えば吸入麻酔薬、ハロゲン化吸入麻酔薬、静脈注射麻酔
薬、バルビツール酸塩静脈注射麻酔薬、ベンゾジアゼピン静脈注射麻酔薬、及び
阿片働筋静脈注射麻酔薬；血液剤、例えば抗貧血剤、造血剤抗貧血剤、凝固剤、
抗凝固剤、止血凝固剤、血小板インヒビター凝固剤、トロンボリティック酵素凝
固剤、及び血漿増量剤；ホルモン及びホルモ
ン調節剤、例えば堕胎薬、副腎剤、コルチコステロイド副腎剤、アンドロゲン、
抗アンドロゲン、抗糖尿病剤、スルホニルウレア抗糖尿病剤、抗低血糖症剤、経
口避妊薬、プロゲスチン避妊薬、エストロゲン、受精剤、分娩促進剤、上皮小体
剤、脳下垂体ホルモン、プロゲスチン、抗甲状腺剤、甲状腺ホルモン、及び陣痛
剤；免疫生化学剤、例えばイムノグロブリン、免疫抑制剤、トキソイド、及びワ
クチン；局所麻酔薬、例えばアミド局所麻酔薬及びエステル局所麻酔薬；筋骨格
剤、例えば抗痛風抗炎症剤、コルチコステロイド抗炎症剤、金化合物抗炎症剤、
免疫抑制剤抗炎症剤、非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）、サリチル酸塩抗炎症剤
、骨格筋弛緩剤、筋神経ブロッカー骨格筋弛緩剤、及び逆筋神経ブロッカー骨格
筋弛緩剤；神経剤、例えば抗痙攣剤、バルビツール酸塩抗痙攣剤、ベンゾジアゼ
ピン抗痙攣剤、抗片頭痛剤、抗パーキンソン病剤、抗めまい剤、阿片働筋剤、及
び阿片拮抗剤、眼科薬、例えば抗緑内障剤、β−ブロッカー抗緑内障剤、縮瞳性
抗緑内障剤、散瞳症剤、アドレナリン性働筋散瞳症剤、抗ムスカリン性散瞳症剤
、眼科用麻酔薬、眼科用抗感染剤、眼科用アミノグリコシド抗感染症剤、眼科用
マクロライド抗感染症剤、眼科用キノロン抗感染症剤、眼科用スルホナミド抗感
染症剤、眼科用テトラサイクリン抗感染症剤、眼科用抗炎症剤、眼科用コルチコ
ステロイド抗炎症剤、及び眼科用非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）；精神病剤、
例えば抗ウツ剤、複素環式抗ウツ剤、モノアミンオキシダーゼインヒビター（Ｍ
ＡＯｌｓ）、選択性セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲｌｓ）、トリサイクリック
抗ウツ剤、抗躁病剤、抗精神病剤、フェノチアジン抗精神病剤、不安除去剤、鎮
静剤、及び催眠薬、バルビツール酸塩鎮痛剤と催眠剤、ベンゾジアゼピン不安除
去剤、鎮痛剤と催眠剤、並びに精神刺激剤；呼吸剤、例えば抗咳嗽剤、気管支拡
張剤、アドレナリン性働筋気管支拡張剤、抗ムスカリン性気管支拡張剤、去痰剤
、粘液除去剤、呼吸器抗炎症剤、及び呼吸器コルチコステロイド抗炎症剤；毒物
学製剤、例えば解毒薬、重金属拮抗質／キレート化剤、物質濫用剤、阻止物質濫
用剤、中止物質濫用剤；ミネラル；並びにビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミ
ンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、
及びビタミンＫ。
上記のカテゴリーにおける有用な生物学的に活性な物質の好ましいクラスは、
次のものを含む。
(1)非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、無痛覚薬、例えばジクロフェナック
、イブプロフェン、ケトプロフェン、及びナプロキセン；(2)阿片働筋無痛覚薬
、例えばコデイン、フェンタニル、ハイドロモルホン、及びモルフィネ；(3)サ
リチル酸塩無痛覚薬、例えばアスピリン（ＡＳＡ）（腸溶性ＡＳＡ）；(4)Ｈ1ブ
ロッカー抗ヒスタミン剤、例えばクレマスチン及びターフェナジン；(5)Ｈ2ブロ
ッカー抗ヒスタミン剤、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザジン、及びラニ
チジン；(6)抗感染症剤、例えばムピロシン；(7)抗無気性抗感染症剤、例えばク
ロラムフェニコール及びクリンダマイシン；(8)抗菌性抗生物質抗感染症剤、例
えばアンホテリシンｂ、クロトリマゾール、フルコナゾール、及びケトコナゾー
ル；(9)マクロライド抗物質抗感染症剤、例えばアジスロマイシン及びエリスロ
マイシン；（10）各種のβ−ラクタム抗生物質抗感染症剤、例えばアズトレオナ
ム及びイミペネム；（11）ペニシリン抗生物質抗感染症剤、例えばナフシリン、
オキサシリン、ペニシリンＧ、及びペニシリンＶ；（12）ノロン抗生物質抗感染
症剤、例えばシプロフロキサシン及びノルフロキサシン；（13）テトラサイクリ
ン抗生物質抗感染症剤、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びテトラ
サイクリン；（14）抗結核性抗マイコバクテリア性抗感染症剤、例えばイソニア
ジド（ＩＮＨ）、及びリファムピン；（15）抗原生動物性抗感染症剤、例えばア
トバクオン及びダプソン；（16）抗マラリヤ性抗原生動物抗感染症剤、例えばク
ロロキーネ及びピリメタミン；（17）抗レトロウイルス性抗感染症剤、例えばリ
トナビア及びジドブジン；（18）抗ウイルス性抗感染症剤、例えばアサイクロビ
ア、ガンシクロビア、インターフェロンアルファ、及びリマンタジン；（19）ア
ルキル化抗新生物剤、例えばカルボプラチン及びシスプラチン；（20）ニトロソ
ウレアアルキル化抗新生物剤、例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）；（21）抗代謝
性抗新生物剤、例えばメトトレキセート；（22）ピリミジ
ン類縁抗代謝性抗新生物剤、例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ）及びゲムシタ
バイン；（23）ホルモン性抗新生物剤、例えばゴセレリン、ロイプロライド、及
びタモキシフェン；（24）天然抗新生物剤、例えばアルデスロイキン、インター
ロイキン−２、ドセタキセル、エトポサイド（ＶＰ−16）、インターフェロンア
ルファ、パクリタキセル、及びトレチノイン（ＡＴＲＡ）；（25）抗生物質天然
抗新生物剤、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキ
ソルビシン、及びミトマイシン；（26）ビンカアルカロイド天然抗新生物剤、例
えばビンブラスチン及びビンクリスチン；（27）自律神経剤、例えばニコチン；
（28）抗コリン性自律神経剤、例えばベンズトロピン及びトリヘキシフェニジル
；（29）抗ムスカリン性抗コリン性自律神経剤、例えばアトロピン及びオキシブ
チニン；（30）エルゴットアルカロイド自律神経剤、例えばブロモクリプチン；
（31）コリン性働筋副交感神経刺激興奮剤、例えばピロカルピン；（32）コリン
エステラーゼインヒビター副交感神経刺激興奮剤、例えばピリドスチグミン；（
33）α−ブロッカー交感神経遮断剤、例えばプラゾシン；（34）β−ブロッカー
交感神経遮断剤、例えばアテノロール；（35）アドレナリン性働筋、例えばアル
ブテロール及びドウブタミン；（36）心臓血管剤、例えばアスピリン（ＡＳＡ）
（腸溶性ＡＳＡ）；（37）β−ブロッカー抗アンギナ剤、例えばアテノロール及
びプロプラノロール；（38）カルシウムーチャンネルブロッカー抗アンギナ剤、
例えばニフェジピン及びベラパミル；（39）ニトレート抗アンギナ剤、例えばイ
ソソルバイドジニトレート（ISDN）；（40）心臓グリコシド抗不整脈剤、例えば
ジゴキシン；（41）クラスＩ抗不整脈剤、例えばリドカイン、メキシレチン、フ
ェニトイン、プロカインアミド、及びキニジン；（42）クラスII抗不整脈剤、例
えばアテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、及びチモロール；（43
）クラスIII抗不整脈剤、例えばアミオダロン；（44）クラスIV不整脈剤、例え
ばディルチアゼム及びベラパミル；（45）α−ブロッカー抗高血圧剤、例えばプ
ラゾシン；（46）アンジオテンシン転換酵素インヒビター（ＡＣＥインヒビター
、抗高血圧剤、例えばカプトプリル及びエナラプ
リル；（47）β−ブロッカー抗高血圧剤、例えばアテノロール、メトプロロール
、ナドロール、及びプロパノロール；（48）カルシウム−チャンネルブロッカー
抗高血圧剤、例えばディルチアゼム及びニフェジピン；（49）中枢作用アドレナ
リン性抗高血圧剤、例えばクロニジン及びメチルドーパ；（50）利尿薬抗高血圧
剤、例えばアミロライド、フロセマイド、ハイドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）
、及びスピロノラクトン；（51）末梢血管拡張剤抗高血圧剤、例えばヒドララジ
ン及びミノキシジル；（52）抗脂肪血症剤、例えばゲムフィブロジル及びプロブ
コル；（53）胆汁酸隔離抗脂肪血症剤、例えばコレスチラミン；（54）ＨＭＧ-
ＣｏＡレダクターゼインヒビター抗脂肪血症剤、例えばロバスタチン及びプラバ
スタチン；（55）筋変力症剤、例えばアムリノン、ドウブタミン、及びドーパミ
ン；（56）心臓グリコシド筋変力症剤、例えばジゴキシン；（57）トロンボリテ
ィック剤、例えばアルテプラーゼ（ＴＰＡ）、アニストレプラーゼ、ストレプト
キナーゼ、及びウロキナーゼ；（58）皮膚科用薬剤、例えばコルチシン、イソト
レチノイン、メトトレキセート、ミノキシジル、トレチノイン（ＡＴＲＡ）；（
59）皮膚科用コルチコステロイド抗炎症剤、例えばベタメタソン及びデキサメタ
ゾン；（60）抗菌性局所抗感染症剤、例えばアムホテリシンＢ、クロトリマゾー
ル、マイコナゾール、及びニスタチン；（61）抗ウイルス性局所抗感染症剤、例
えばアサイクロビル；（62）局所抗新生物剤、例えばフルオロウラシル（５−Ｆ
Ｕ）；(63)電解及び腎剤、例えばラクチュロース；（64）ループ利尿剤、例えば
フロセミド；（65）カリウム回避利尿剤、例えばトリアムテレン；（66）チアジ
ド利尿剤、例えばハイドロクロロチアザイド（ＨＣＴＺ）；（67）尿酸尿症剤、
例えばプロベネシド；（68）酵素例えばＲＮアーゼ及びＤＮアーゼ；（69）トロ
ンボリティック酵素、例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプト
キナーゼ及びウロキナーゼ；（70）抗吐剤、例えばプロクロルペラジン；（71）
サリチル酸性胃腸用抗炎症剤、例えばスルファサラジン；（72）胃酸ポンプイン
ヒビター抗潰瘍剤、例えばオメプラゾール；（73）Ｈ2−ブラッカー抗潰瘍剤、
例えばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン、
及びランチジン；（74）消化薬、例えばパンクレリパーゼ；（75）プロカイネテ
ィック剤、例えばエリスロマイシン；（76）阿片働筋静脈注射麻酔薬、例えばフ
ェンタニル；（77）造血剤抗貧血剤、例えばエリスロポエチン、フィルグラスチ
ム（Ｇ-ＣＳＦ）、及びサルグラモスチム（Ｇ-ＣＳＦ）);（78）凝固剤、例えば
抗ヘモフィリック因子１−10（ＡＨＦ １-10）；（79）抗凝固剤、例えばワルフ
ァリン；（80）トロンボリティック酵素凝固剤、例えばアルテプラーゼ、アニス
トレプラーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ；（81）ホルモン及びホル
モン調節剤、例えばブロモクリプチン；（82）堕胎薬、例えばメトトレキセート
；（83）抗糖尿病剤例えばインシュリン；（84）経口避妊薬、例えばエストロゲ
ン及びプロゲスチン；（85）プロゲスチン避妊薬、例えばレボノルゲストレル及
びノルゲストレル；（86）エストロゲン例えば共役エストロゲン、ジエチルスチ
ルベストロール（ＤＥＳ）、エストロゲン（エストラジオール、エストロン、及
びエストロピペイト）；（87）受精剤、例えばクロミフェン、ヒトコリオニック
ゴナダトロピン（ＨＣＧ）、及びメノトロピンズ；（88）上皮小体剤例えばカル
シトニン；（89）脳下垂体ホルモン、例えばデスモプレッシン、ゴセレリン、オ
キシトシン及びバソプレッシン（ＡＤＨ）；（90）プロゲスチン、例えばメドロ
キシプロゲステロン、ノルエチンドロン、及びプロゲステロン；（91）甲状腺ホ
ルモン、例えばレボチロキシン；（92）免疫生化学剤、例えばインターフェロー
ベーター−１ｂ及びインターフェロンガンマ−１ｂ；（93）イムノグロブリン、
例えば免疫グロブリンＩＭ、ＩＭＩＧ、ＩＧＩＭ及び免疫グロブリンＩＶ、ＩＶ
ＩＧ、ＩＧＩＶ、；（94）アミド局所麻酔薬、例えばリドカイン；（95）エステ
ル局所麻酔薬、例えばベンゾカイン及びプロカイン；（96）筋骨格コルチコステ
ロイド抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメ
タゾン、ハイドロコルチゾン及びプレドニゾン；（97）筋骨格抗炎症免疫抑制剤
、例えばアザチオプリン、サイクロホスファミド、及びメトトレキセート；（98
）筋骨格非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）、例えばジクロフェナック、イブプロ
フェン、ケトプロフェン、ケトルラック、及び
ナプロキャン；（99）骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、サイクロベンザプリ
ン、及びジアザパム；(100)逆筋神経ブロッカー骨格筋弛緩剤、例えばピリドス
チグマイン；(101)神経剤、例えばニモジピン、リルゾール、タクリン及びチク
ロピジン；(102)抗ケイレン剤、例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、ラモト
リギン、フェニトメン、及びバルプロイン酸；(103)バルビツール酸塩抗ケイレ
ン剤、例えばフェノバルビタール及びプリミドン；(104)ベンゾジアゼピン抗ケ
イレン剤、例えばクロナゼパム、ジアゼパム及びロラゼパム；(105)抗パーキン
ソン病剤、例えばブロモクリプチン、レボドーパ、カルビドーパ、及びペルゴラ
イド；(106)抗めまい剤、例えばメクリジン；(107)阿片働筋剤、例えばコデイン
、フェンタニル、ハイドロモルホン、メタドン、及びモルヒネ；(108)阿片拮抗
剤、例えばナロキソン：(109)β−ブロッカー抗緑内障剤、例えばチモロール；(
110)縮瞳性抗緑内障剤、例えばプロカルピン；(111)眼科用アミノグリコシド抗
感染症剤、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、及びトブラマイシン；(112)
眼科用キノロン抗感染症剤、例えばシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、及
びオフロキサシン；(113)眼科用コルチコステロイド抗炎症剤、例えばデキサメ
タゾン及びプレドニソロン；(114)眼科用非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）、例
えばジクロフェナック；(115)抗精神病剤、例えばクロザピン、ハロペリドール
、及びリスペリドン；(116)ベンゾジアゼピン不安定除去剤、鎮痛剤と催眠薬、
例えばクロナゼパム、ジアゼパム、ローラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム
；(117)精神刺激剤、例えばメチルフェニデート及びペモリン；(118)抗咳嗽剤、
例えばコデイン；(119)気管支拡張剤、例えばテオフィリン；(120)アドレナリン
性働筋気管支拡張剤、例えばアルブテロール；(121)呼吸器コルチコステロイド
炎症剤、例えばデキサメタゾン；(122)解毒剤、例えばアルマゼニル及びナロキ
ソン；(123)重金属拮抗質／キレート化剤、例えばペニシラミン；(124)阻止物質
濫用剤、例えばジスルフィラム、ナルトレキゾン、及びニコチン；(125)中止物
質濫用剤、例えばブロモクリプチン；(126)ミネラル、例えば鉄、カルシウム、
及びマグネシウム；(127)ビタミンＢ化合物、
例えばシアノコバラミン（ビタミンＢ12）及びニアシン（ビタミンＢ3）；(128)
ビタミンＣ化合物、例えばアスコルビン酸；並びに(129)ビタミンＤ化合物、例
えばカルシトリオール。
これまで述べてきたものに加えて、次のあまり一般的でない薬もまた使用でき
る。クロルヘキシジン；油中エストラジオールサイピオネート；油中エストラジ
オールバレレート；フルルビプロフェン；フルルビプロフェンナトリウム塩；イ
ベルメクチン；レボドーパ；ナファレリン；及びソマトロピン。
さらに、次の新薬も使うことができる：
リコンビナントベータグルカン；牛イムノグロブリン濃縮物；牛スーパーオキシ
ドジスムターゼ；フルオロウラシル、エピネフリン、及び牛コラーゲンからなる
調剤；リコンビナントヒルジン（ｒ−Ｈｉｒ）、ＨＩＶ-１イムノゲン；ヒト抗
−ＴＡＣ抗体；リコンビナントヒト成長ホルモン（ｒ-ｈＧＨ）；リコンビナン
トヒトヘモグロビン（ｒ-Ｈｂ）；リコンビナントヒトメカセルミン（ｒ-ＩＧＦ
-１）；リコンビナントインターフェロンベータ−１ａ；レノグラスチム（Ｇ-Ｃ
ＳＦ）；オランザピン；リコンビナント甲状腺刺激ホルモン（ｒ-ＴＳＨ）及び
トポテカン。
さらにまた、次の静脈内の産物も使用しうる：
アサイクロビルナトリウム塩；アルデスロオイキン；アテノロール；ブレオマイ
シン硫酸塩、ヒトカルシトニン；サルモンカルシトニン；カルボプラチン；カル
ムスチン；ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣＬ；ドウセタキセル；ドキソ
ルビシン（ＨＣＬ）；エポエチンアルファ；エトポサイド（ＶＰ−16）；フルオ
ロウラシル（５−ＦＵ）；ガンシクロビルナトリウム塩；ゲンタマイシン硫酸塩
；インターフェロンアルファ；ロイプロライド酢酸塩；ナペリジンＨＣＬ；メタ
ドンＨＣＬ；メトトレキセートナトリウム塩；パクリタキセル；ラニチジンＨＣ
Ｌ；ビンブラスチン硫酸塩；及びジドブジン（ＡＺＴ）。
さらにまた、次のペプチド、蛋白及び他の巨大分子もまた使用しうる。例えば
変異物質及び類縁体を含むインターロイキン１から18、インター
フェロンα、β及びγ、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及び類縁体、
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ-β
）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、腫瘍壊死因子−α及びβ（ＴＮＦ-α＆β
）、神経成長因子（ＮＧＦ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、表皮成長因
子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子相同因子（ＦＧＦＨＦ）、肝細胞成長因子（
ＨＧＦ）、インシュリン成長因子（ＩＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）
、侵入禁止因子−２（ＩＩＦ−２）、骨形成蛋白１−７（ＢＭＰ１−７）、ソマ
トスタイン、チモシン−α−１、γ−グロブリン、スーパーオチシドジスムター
ゼ（ＳＯＤ）、並びに補体因子。
この生物学的に活性な物質は治療に有効な量が使用される。この生物学的に活
性な物質の有効な量は、用いる物質によるけれども、約１％から約65％の生物学
的に活性な物質の量がこのデリバリーシステムに容易に組み込まれ、コントロー
ルされた放出を行なう。治療に効能のあるレベルに使用される量がより少なくて
すむ生物学的に活性な物質もある。
薬剤として受け入れられるキャリヤーは広範囲の材料から調製することができ
る。特に限定されないが、そのような材料には希釈剤、結合剤及び接着剤、滑剤
、崩壊剤、着色料、増量剤、芳香剤、甘味料、及びその他の各種の材料、例えば
特定の医薬組成物をつくるためのバッファー及び吸着剤などが含まれる。
その最も簡単な形態は生分解性治療剤デリバリーシステムはポリマーマトリッ
クスに治療剤が分散されているものである。この治療剤は、一般的には、ポリマ
ーマトリックスがインビボで体外へ排出される溶解性産物へ生分解されるに従っ
て放出される。
特に好ましい態様においては、移植、注入に使用され、あるいは体内に全部あ
るいは１部が配置される物品が本発明の生分解性ポリマー組成物からなっている
。この組成物の生物学的に活性な物質及び本発明のポリマーは物質なマトリック
スを形成してもよく、あるいは生物学的に活性な物質がコポリマーのなかに何ら
かの方法でカプセル化されていてもよい。例えば、生物学的に活性な物質がまず
微小球のなかにカプセル化
され、次に、少なくとも微小球構造体の１部が維持されるやり方でコポリマーと
組み合わせる。あるいは、生物学的に活性な物質が、本発明のポリマーに溶解さ
れるというよりはむしろ小さな液滴として分解されるのに充分な程ポリマーに対
して不活性であってもよい。如何なる形でもよいが、この組成物の物質性にかか
わりなく、生物学的に活性な物質のインビボでの放出速度が生分解の際にこのポ
リマーのホスホエステル結合の加水分解の機能として少なくとも１部がコントロ
ールされたままであることが好ましい。
生分解性と放出性
医薬デリバリー具として本発明のポリマーでつくられた組成物は生物学的に活
性な物質を隔離しうるポリマーマトリックスを提供するのに有用であり、この物
質の予測できるコントロールされたデリバリーを提供する。
式Ｉのポリマーは、好ましくは、生分解中のポリマーのホスホエステル結合の
加水分解の作用として少なくとも１部がコントロールされた、インビボでの生物
学的に活性な物質の放出速度によって特徴づけられる。尚、この放出される生物
学的に活性な物質はリン側鎖Ｒ'に共役してペンダント医薬放出システムを形成
させてもよい。
さらに、この側鎖の構造は生物学的に活性な物質からなる組成物の放出挙動に
影響を与えることができる。例えば、ホスフェート側鎖をより親油性に、より疎
水性にあるいは嵩ばった基へ変えることにより分解プロセスをスローダウンさせ
るであろう。こうして、嵩ばった芳香族側鎖よりも小さな脂肪族基側鎖をもたせ
ることによって、ポリマー組成物からの放出が通常はやくなる。
さらにまた、別の因子、例えば分子量なども重要である。一般的には、分子量
が大きくなればなると生分解が遅くなるであろう。従って、大きな分子量が得ら
れるほど、医療器具の設計者は所望の放出プロフィールを発揮するコントロール
された放出物質の製造により多くの弾力性を有することになる。延長された放出
プロフィールがこれらの適用において特に重要でありうる。
実施例
次の実施例は本発明の好ましい態様を説明するものであるが、何ら本発明を限
定するものではない。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全てのパーセ
ントは、特に注記がない限り、最後のデリバリーシステムあるいは調製される処
方の重量パーセントであり、全ての合計は100重量％と等しい。
［実施例１］ ポリ(BHDPT-EOP/TC)の合成100:50:50
100ml３つ口丸底フラスコに、6.14ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、4.44ｇのジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）、及び357mlの無水トルエンを乾燥窒素ガス下で添加した。この
混合物をマグネチックスターラーバーで攪拌し、マントルヒーターで透明溶液が
得られるまで加熱した。このフラ
スコを次いでドライアイスで約−70℃に10分間冷却し、15mlのトルエンに溶かし
た1.48ｇのエチルジクロロホスフェート（ＥＯＰ）を付属のロートを通して15分
間かけて加えた。ドライアイス浴を除去した後、12mlのトルエンに溶解した1.84
ｇのテレフタレートクロライド（ＴＣ）を10分間かけて滴下して加えた。この反
応混合物を、次いで室温まで徐々に温め、２時間かけてトルエンの還流温度（約
40℃）まで加熱し、還流温度に一夜保った。
この混合物を次いで濾過し、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、無水MgSo4上で
乾燥し、500mlのジエチルエーテルで沈殿させた。沈殿したポリ（BHDPT-EOP/TC
）(100:50:50)の分子量をＧＰＣで求めた。図１に示されている、得られたクロ
マトグラムは重量平均分子量Ｍｗが約78ｋＤａであることを示しており、これは
クロロホルム又はジクロロメタンで反応を行なったものより約３倍高かった。
［実施例２］ ポリ（BHDPT-EOP/TC）の重合時間の短縮
還流時間を1.5時間だけに短縮した点を除いて実施例１の反応を繰返した。高
分子量ポリ（BHDPT-EOP/TC）（11:50:50）が得られた。図２に示す、得られたク
ロマトグラム69ｋＤａのＭｗ値を示した。
［実施例３］ 対照例：ジクロロメタンでの重合実験
100ml３つ口丸底フラスコに、3.48ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、4.03ｇのジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）、及び20mlのジクロロメタンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した
。この混合物をマグネチックスターラーバーで透明溶液が得られるまで攪拌した
。このフラスコを次いでドライアイスで10分間浄却し、15mlのジクロロメタンに
溶かた0.84ｇのエチルホスホロジクロリデート（ＥＯＰ）（使用前に蒸留した）
を付属のロートを通して15分間かけて加えた。10分後、20mlのトルエンに溶解し
た1.05ｇのテレフタレートクロライド（ＴＣ）を10分間かけて滴下して加えた。
この反応混合物を入れたフラスコをマントルヒーターに入れて還流温度まで徐々
に加熱した。反応を還流下で一夜（18時間）続けた。
一夜還流後、ジクロロメタン溶媒を留去し、100mlのクロロホルム
で置換した。このポリマー溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、無水MgSO4上
で乾燥した。このポリマー産物を500mlのジエチルエーテルで沈殿させた。得ら
れた沈殿物を濾別して乾燥した。図３に示すこの物質のＧＰＣクロマトグラムは
、このポリマー産物のＭｗが約９ｋＤａであったことを示している。
［実施例４］ 対照例：急速に温度を変えた混合物
100ml３つ口丸底フラスコに、5.05ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、3.66ｇのジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）、及び20mlの無水トルエンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した。
この懸濁混合物をマグネチックスターラーバーで攪拌してドライアイスで10分間
冷却した。12mlのトルエンに溶解した2.43ｇのエチルホスホロジクロリデート（
ＥＯＰ）（使用前に蒸留した）の溶液を付属のロートを通して15分間かけて加え
た。それから、このアイス浴を除去し、この反応フラスコを、予め80℃に加熱し
ておいた油浴に直ちに浸漬した。
数分後に、急速な反応温度の上昇によるものと思われる相分離が起きた。不溶
性の架橋ゲルが生成してフラスコの壁面に付着しはじめた。フラスコの壁面から
取ったこの架橋ゲルは普通の有機溶媒には溶けず、残りの透明液相のＧＰＣ測定
では、この溶液にはポリマーが残っていないことが示された。
［実施例５］ 対照例：懸濁混合物対溶液
100ml３つ口丸底フラスコに、4.46ｇのビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルプロピルテレフタレート）（ＢＨＤＰＴ）、3.23ｇのジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）、及び25mlの無水トルエンを乾燥窒素ガス下で次々と添加した。
この懸濁混合物をマグネチックスターラーバーで攪拌してドライアイスで10分間
冷却した。15mlのトルエンに溶解した2.15ｇのエチルホスホロジクロリデート（
ＥＯＰ）（使用前に蒸留した）を付属のロートを通して15分間かけて加えた。こ
の反応混合物をそれからマントルヒーターで徐々に還流温度まで加熱した。
この時点で相分離が起こり、不溶性の架橋ゲルが生成してフラスコの
壁面に付着しはじめた。フラスコの壁面から取ったこの架橋ゲルは普通の有機溶
媒には溶けず、残りの透明液相のＧＰＣ測定ては、この溶液にはポリマーが残っ
ていないことが示された。
上記の結果は、溶媒の選択、徐々の温度変更、及びジ官能性モノマー反応体が
本発明のプロセスの成功に重要であることを示している。
これまで説明してきた本発明は多くのやり方で変更できることは明らかであろ
う。そのような変更は本発明の精神と範囲から逸脱するものとはみなされず、そ
のような変更は全て下記のクレームの範囲内に含まれるであろう。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年１月２２日（１９９９．１．２２）
【補正内容】
38．前記のポリマーの重量平均分子量がジクロロメタンを溶媒として用いた場
合よりも少なくとも100％大きい請求の範囲第20項のポリマー。
39．Ｘが−Ｏ−、
Ｌが次の式を有し、
式中、Ｒは直鎖又は分岐のアルキレン基、
Ｒ’がアルコキシ基
である請求の範囲第20項のポリマー。
40．Ｒがエチレン基又は分岐アルキレン基であり、Ｒ’がエトキシ基である請
求の範囲第39項のポリマー。
41．Ｘが−Ｏ−、
Ｌが次の式を有し、
式中、Ｒは直鎖又は分岐のアルキレン基、
Ｒ’がアルコキシ基
である請求の範囲第１項の方法。
42．Ｒがエチレン基又は分岐アルキレン基であり、Ｒ’がエトキシ基である請
求の範囲第41項の方法。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ，ＹＵ，ＺＷ
【要約の続き】
と＋60℃の間の第１の温度で実質的に溶解して反応混合
物を形成し、（b）この反応混合物を第１の温度に保ち
ながら、式IIIのホスホロジハロ化合物のｑモル、ｐ＝
ｑである
式中、Ｒ’は前記の定義の通りであり、“ハロ”はＢ
ｒ、Ｃｌ又はＩである。を加え、（c）前記第１の温度
を、約０℃と150℃の間の第２の温度に到達させるのに
必要な１分当り約1.5℃より少ない速度で徐々に増加さ
せそして、この第２の温度で反応混合物を混合して式Ｉ
のポリマーを形成し、そして、（d）式Ｉのポリマーを
単離する、工程よりなることを特徴とする高分子量ポリ
ホスホエステルの製造方法。