KR20160016792A - 골광질 밀도를 증가시키는 작용제로서의 트랜스-클로미펜 및 그의 유사체 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 대상체에서 골흡수 및 골전환을 저해하기 위한, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염을 포함하는 조성물의 투여에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체에서 골광질 밀도를 증가시키는 방법 및 대상체에서 골 관련 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이들 방법은 대상체에게 유효량의 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염을 투여하는 단계를 포함한다.

Description

골광질 밀도를 증가시키는 작용제로서의 트랜스-클로미펜 및 그의 유사체{TRANS-CLOMIPHENE AND ITS ANALOGUES AS AGENTS THAT INCREASE BONE MINERAL DENSITY}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2013년 6월 5일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/831,542호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 골흡수 및 골전환(bone turnover)을 저해하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 이 환자 그룹에서 골광질 밀도를 증가시키고 골다공증 및/또는 골감소증을 치료 또는 예방하기 위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 용도에 관한 것이다.

골광질 손실은 쿠싱 증후군, 호모시스틴뇨증, 과칼슘뇨증 및 고프로락틴혈증과 같은 만성 병태를 포함하는 다양한 원인으로부터 초래될 수 있다. 대안적으로, 골광질 손실은 또한 정상 노화 작용 및 여성과 남성 둘 다에서의 생식선 기능의 수반되는 손실과 관련된다. 골다공증은 골광질 밀도의 상당한 감소, 뼈 조직의 구조적 퇴화 및 뼈 골절에 대해 향상된 감수성을 특징으로 한다. 이 병태는 일반적으로 평균 30세의 백인 여성의 골광질 밀도보다 적어도 1 표준편차만큼 낮은 골광질 밀도로서 세계 보건 기구에 의해 정해진 병태인 골감소증에 선행한다. 이들 장애의 빈도는 남성과 여성 둘 다에서 연령이 증가함에 따라 증가하며, 특히 둔부의 뼈 골절에 대한 감수성이 증가한다.

남성에서, 안드로겐 결핍증은 낮은 골량을 포함하는 다양한 증상과 관련된다. 게다가, 이 환자 그룹에서 골감소증, 골다공증의 발생률은 상대적으로 높으며, 대응해서 높은 뼈 골절률을 지닌다. 테스토스테론은 골광질 밀도(bone mineral density: BMD)에서 주요한 기능을 하지만; 그러나, BMD에 대한 테스토스테론 대체의 효과는 뼈에 대한 테스토스테론 대체 효과가 위약과 유의하게 다르지 않다는 것을 나타내는 몇몇 연구에 의해 논란이 있다(Snyder PJ et al., J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1966 1972). 다른 연구는 테스토스테론의 에스트라다이올로의 전환으로부터 초래되는 것으로 생각되는 테스토스테론 대체요법 동안에 BMD의 약간의 증가를 보고하였다.

약물 개발 과정에서, 본 발명자들은 단리된 트랜스-클로미펜을 이용하는 남성의 치료가 BMD와 부정적으로 상관관계가 있는 확립된 골흡수 바이오마커인 CTX(제I형 콜라겐의 C-말단 가교 텔로펩타이드)의 상당한 감소에 의해 수반되는 것을 관찰하였는데, 그 이유는 아마도 감소된 골전환이 골광질화에 대해 대응적으로 증가된 기회를 제공하기 때문이다(Meunier and Boivin, Bone 21:373-377 (1997)). 따라서, 트랜스-클로미펜 및 그의 트라이페닐알킬렌 유사체는 골다공증 및/또는 골감소증의 예방 및 치료를 위한 안전하고 유효한 부류의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 제I형 콜라겐의 C-말단 가교 텔로펩타이드(CTX)와 같은 골흡수 마커의 수준을 감소시키는데 유효한 양의 트랜스-클로미펜, 이의 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 골흡수를 저해하는 방법에 관한 것이며, 상기 조성물은 바람직하게는 시스-클로미펜이 실질적으로 없다. 바람직하게는, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양은 처리가 없는 혈청 수준에 비해(예를 들어, 기준 수준에 비해) 적어도 5%만큼, 더 바람직하게는 적어도 10%만큼, 가장 바람직하게는 적어도 15%만큼 CTX의 혈청 수준을 감소시키는데 효과적이다. 대상체는 인간 남성 또는 여성일 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체는 낮은 또는 낮은 정상 테스토스테론(예를 들어, 약 400ng/㎗ 미만)을 지니는 인간 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 이차성 저생식선 인간 남성이다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 트랜스-클로미펜 유사체는 (E)-4-OH-클로미펜(도 4), (E)-4-OH-데세틸 클로미펜(도 5) 및 (E)-4,4'-다이-OH 클로미펜(도 6)이다.

관련된 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 (i) CTX와 같은 골흡수 마커의 수준을 감소시키고 (ii) 제1형 프로콜라겐의 N-말단 연장부(P1NP)와 같은 골형성 마커 수준을 감소시키는데 유효한 양의 트랜스-클로미펜, 이의 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 골전환을 저해하는 방법에 관한 것이며, 상기 조성물은 바람직하게는 실질적으로 시스-클로미펜이 없다. 바람직하게는, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양은 처리가 없는 혈청수준에 비해 적어도 5%만큼, 더 바람직하게는 적어도 10%만큼, 가장 바람직하게는 적어도 15%만큼 CTX의 혈청 수준을 감소시키고, 적어도 15%만큼, 바람직하게는 적어도 20%만큼, 가장 바람직하게는 적어도 25%만큼 P1NP의 혈청 수준을 감소시키는데 효과적이다. 대상체는 인간 남성 또는 여성일 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체는 낮은 또는 낮은 정상 테스토스테론(예를 들어, 약 400ng/㎗ 미만)을 지니는 인간 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 이차성 저생식선 인간 남성이다.

본 발명은 또한 대상체에게 유효량의 트랜스-클로미펜, 이의 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 골광질 밀도를 증가시키거나 또는 유지하는 방법에 관한 것이며, 상기 조성물은 바람직하게는 시스-클로미펜이 실질적으로 없되, 골광질 밀도는 유지되거나 또는 증가된다. 바람직하게는, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양은 기준(즉, 처리 전) 수준에 비해 적어도 1.2%만큼 고관절 BMD를 증가시키는데 효과적이다. 대상체는 골감소증 또는 골다공증으로 진단되거나 또는 골감소증 또는 골다공증이 발생할 위험에 있는 인간 남성 또는 여성일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 골감소증 또는 골다공증을 지니거나 또는 골감소증 또는 골다공증이 발생할 위험에 있는 인간 남성에게 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여함으로써, 남성에서 골광질 밀도가 증가되되, 상기 조성물은 시스-클로미펜이 실질적으로 없다. 특히 바람직한 실시형태에서, 인간 남성은 낮은 또는 낮은 정상 테스토스테론 수준을 가진다. 다른 바람직한 실시형태에서, 정상 테스토스테론 수준(예를 들어, 상기 300ng/㎗)을 지니는 인간 남성에게 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여함으로써, 남성에서 골광질 밀도가 유지되되, 상기 조성물은 시스-클로미펜이 실질적으로 없다.

본 발명은 또한 대상체에서 골광질 밀도를 증가시키는데 유효한 양의 트랜스-클로미펜, 이의 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 바람직하게는 시스-클로미펜이 실질적으로 없다. 바람직하게는, 양은 둔부(고관절 및/또는 대퇴목)에서 BMD를 적어도 1%만큼 증가시키는데 효과적이다. 일부 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 대상체는 골감소증 또는 골다공증의 BMD 특징을 지니는 인간이며, 이의 트랜스-클로미펜 또는 유사체 또는 염은 대상체에서 정상 범위로 BMD를 증가시키기 위한 유효량으로 그리고 치료 기간 동안 투여된다.

다른 관련된 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 트랜스-클로미펜, 이의 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 이러한 치료가 필요한 대상체에서 골감소증 또는 골다공증을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 조성물은 바람직하게는 시스-클로미펜이 실질적으로 없다. 대상체는 골감소증 또는 골다공증으로 진단되거나 또는 골감소증 또는 골다공증이 발생할 위험에 있는 인간 남성 또는 여성일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 골감소증 또는 골다공증으로 진단되거나 또는 골감소증 또는 골다공증이 발생할 위험에 있는 인간 남성에게 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여되되, 조성물은 시스-클로미펜이 실질적으로 없다. 특히 바람직한 실시형태에서, 인간 남성은 낮은 또는 낮은 정상 테스토스테론 수준(예를 들어, 약 400ng/㎗ 이하)을 가진다. 바람직하게는, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양은 기준(즉, 전처리) 수준에 비해 적어도 5%, 바람직하게는 10%, 더 바람직하게는 적어도 15%만큼 CTX의 혈청 수준을 감소시키고/시키거나 적어도 1.2%만큼 고관절 BMD를 증가시키는데 효과적이다.

본 발명은 또한 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계 및 하나 이상의 골흡수 마커의 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 트랜스-클로미펜에 대한 대상체의 생리학적 반응을 모니터링하는 방법을 제공하되, 환자 집단에 대한 전처리 수준 또는 정상 수준에 비해 골흡수 마커의 수준에서 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15% 또는 약 20% 이상의 감소는 처리가 효과적이라는 것을 나타낸다. 상기 방법은 대안적으로 또는 추가적으로 하나 이상의 골형성 마커의 수준을 검출하는 단계를 포함할 수 있되, 환자 집단에 대한 전처리 수준 또는 정상 수준에 비해 골형성 마커 수준에서 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25% 또는 약 30% 이상의 감소는 치료가 유효하다는 것을 나타낸다. 바람직하게는, 하나 이상의 골흡수 바이오마커 및/또는 하나 이상의 골형성 바이오마커의 기준 측정은 처리를 개시하기 전에 이루어진다. 관련된 실시형태에서, 상기 방법은 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체의 용량을 조절하는(예를 들어, 골흡수의 변화가 요망되는 것보다 적다면 더 높은 투약량으로 그리고 골흡수의 변화가 요망되는 것보다 더 높다면 더 낮은 투약량으로) 단계를 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 병용요법을 제공함으로써, 유효량의 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 하나 이상의 추가적인 작용제와 순차적으로, 별도로 혹은 동시에 동시 투여된다. 일부 실시형태에서, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염은 추가로 골흡수 마커 수준을 감소시키거나 또는 골형성 마커 수준을 증가시키도록 설계된 하나 이상의 작용제와 공동 투여된다. 일 양태에서, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염 및 골흡수억제제가 대상체에게 투여된다. 골흡수억제제는 경구 비스포스포네이트, 예컨대 알렌드로네이트(포사맥스(Fosamax)), 리세드로네이트(악토넬(Actonel)) 및 이반드로네이트(보니바(Boniva)) 및 주사용 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산(레클라스트(Reclast))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 양태에서, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염 및 동화작용 약물이 대상체에게 투여된다. 동화작용 약물은 인간 부갑상선 호르몬 서열의 아미노산 1 내지 34를 포함하는(완전한 분자는 84개의 아미노산을 함유함) 테리파라타이드와 같은 PTH의 재조합 형태를 포함하는, 주사에 의해 투여되는 부갑상선 호르몬(PTH)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 바람직한 투약량은 25㎎ 내지 100㎎, 25㎎ 내지 50㎎, 12.5㎎ 내지 100㎎, 12.5㎎ 내지 50㎎, 12.5㎎ 내지 25㎎, 5㎎ 내지 20㎎, 및 5㎎ 내지 15㎎의 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염을 포함한다. 바람직하게는 트랜스-클로미펜은 매일 또는 격일로 투여되지만, 또한 주기적으로, 예컨대 1주, 2주 또는 심지어 1개월로 투여될 수 있다. 바람직하게는 트랜스-클로미펜의 주기적 투여는 치료적 수준의 테스토스테론을 달성하는데 충분한 시간 기간 동안 매일의 투여에 선행한다.

본 명세서에 기재된 방법에 따른 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염은 목적으로 하는 결과를 달성하는데 충분한 시간 기간 동안 투여된다. 일 양태에서, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염은 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월 또는 심지어 적어도 2, 3, 4 또는 5년의 처리 기간 동안 투여된다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법에서, 하나 이상의 골흡수(예를 들어, CTX) 마커 수준은 해당 환자군에 대한 전처리 수준 또는 정상 수준에 비해 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 이상 동안 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 이상만큼 감소된다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법에서, P1NP와 같은 하나 이상의 골형성 마커 수준은 해당 환자군에 대한 전처리 수준 또는 정상 수준에 비해 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 이상 동안 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 이상만큼 감소된다. 예로서, 치료의 개시 후에 3개월까지 골흡수 마커 또는 골형성 마커의 수준은 해당 환자에 대한 전처리 수준 또는 정상 수준에 비해, 예를 들어, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15% 또는 적어도 20% 만큼 감소된다.

도 1은 혈청 P1NP-1 수준에 대해 안드록살(Androxal)(상표명)(트랜스-클로미펜) 및 테스팀(Testim)(등록상표)의 효과를 입증하는 도면.
도 2는 혈청 CTX 수준에 대한 안드록살(상표명)(트랜스-클로미펜) 및 테스팀(등록상표)의 효과를 입증하는 도면.
도 3은 안드록살(상표명)(트랜스-클로미펜)에 의한 처리의 6개월 후에 고관절 골광질 밀도(BMD)의 변화를 입증하는 도면.
도 4는 (E)-4-OH-클로미펜의 화학적 구조를 도시하는 도면.
도 5는 (E)-4-OH-DE-클로미펜의 화학적 구조를 도시하는 도면.
도 6은 (E)-4,4'-다이-OH 클로미펜의 화학적 구조를 도시하는 도면.

본 발명은 트랜스-클로미펜이 CTX와 같은 골흡수 혈청 바이오마커를 유의하게 감소시키고 P1NP와 같은 골형성 혈청 바이오마커를 감소시키는 놀라운 발견에 적어도 부분적으로 기반한다. 골전환의 감소는 골광질 밀도(BMD)의 증가와 대응되는 것으로 나타난다. 클로미펜은 생식선 자극 호르몬 LH 및 FSH의 분비를 특이적으로 자극함으로써 시상하부-뇌하수체 축의 수준에서 그의 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 남성에서, 고나트로핀의 증가는 증가된 테스토스테론과 관련된다. 에스트로겐 수준의 대응하는 증가는 일부 양의 테스토스테론이 방향족화됨에 따라 따른다. 골광질 밀도(BMD)에 대한 에스트로겐의 효과는 잘 확립되어 있으며; BMD에 대한 안드로겐의 효과는 논란으로 남아있다. 놀랍게도, 트랜스-클로미펜은 테스토스테론과 상이한 메커니즘을 통해 골전환을 저해하는 것으로 나타나는데, 외인성 테스토스테론의 투여는 골형성 마커 수준에 대해 효과를 갖지 않는 반면, 동일한 마커의 유의한 감소가 트랜스-클로미펜에 의한 처리 후에 관찰되었기 때문이다. 골흡수 및 골전환을 저해함에 있어서 트랜스-클로미펜의 활성은 BMD의 증가와 관련되며, 따라서, 다양한 골 관련 장애를 치료하는데 유용한 본 조성물을 제공한다.

몇몇 실시형태에서 본 발명은 CTX와 같은 하나 이상의 골흡수 바이오마커의 혈청 수준을 감소시키기 위한 유효량으로 트랜스-클로미펜 또는 트라이페닐알킬렌 유사체 또는 이의 염의 양을 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상체에서 골흡수를 저해하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 시스-이성질체가 실질적으로 없으며, 트랜스-클로미펜 또는 (E)-4-OH-클로미펜(도 4) 및 (E)-4-OH-데세틸-클로미펜(도 5)으로부터의 대사산물을 포함한다. 대상체는 인간 남성 또는 여성일 수 있다.

골흡수를 나타내는 생체마커 수준은 대상체에서 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염에 대한 생리학적 반응을 평가하기 위해 측정될 수 있다. 이러한 마커는 제1형 콜라겐의 C-말단 텔로펩타이드(CTX), 제1형 콜라겐의 N-말단 텔로펩타이드(NTX), 데옥시피리디놀린(DPD), 피리디놀린, 소변 하이드록시프롤린, 갈락토실 하이드록시라이신 및 타르타르산염-내성 산 포스파타제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직하게는, CTX의 혈청 수준이 측정된다. 트랜스-클로미펜(또는 이의 유사체 또는 염)의 양은 바람직하게는 트랜스-클로미펜(또는 이의 유사체 또는 염)을 투여하기 전에 골흡수 마커 수준에 비해 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%만큼 CTX와 같은 하나 이상의 골흡수 마커 수준을 감소시키는데 효과적이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 (i) CTX와 같은 하나 이상의 골흡수 바이오마커의 혈청 수준을 감소시키고 (ii) 제1형 프로콜라겐의 N-말단 연장부(P1NP)와 같은 하나 이상의 골형성 바이오마커의 혈청 수준을 감소시키는데 유효한 양으로 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양을 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상체에서 골전환을 저해하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 트랜스-클로미펜을 포함하고, 시스-이성질체가 실질적으로 없다. P1NP는 조골세포에 의해 생성되며, 골형성을 측정하며, 더 낮은 수준의 P1NP는 더 낮은 골전환을 나타낸다. 골전환에서 감소는 신체 전체에 골광질화에 대한 기회를 증가시키고(Meunier and Boivin, Bone 21:373-377 (1997)) 골절 위험을 감소시키는 것으로 나타난다.

골형성을 나타내는 생체마커 수준은 대상체에서 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염에 대한 반응을 평가하도록 측정될 수 있다. 이러한 마커는 P1NP, 골-특이적 알칼린 포스파타제(BSAP) 및 오스테오칼신(OstCa)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직하게는, P1NP의 혈청 수준이 측정된다. 트랜스-클로미펜(또는 이의 유사체 또는 염)의 양은 바람직하게는 트랜스-클로미펜(또는 이의 유사체 또는 염)을 투여하기 전에 골형성 마커 수준에 비해 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30% 이상만큼 P1NP와 같은 하나 이상의 골형성 마커 수준을 감소시키는데 효과적이다.

다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 BMD를 증가시키는데 효과적인 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염을 포함하는 조성물의 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 골광질 밀도(BMD)를 증가시키는 방법을 제공한다. 관련된 실시형태에서, 양은 골흡수 마커 수준을 감소시키는데 효과적이고, 선택적으로 또한 골형성 마커 수준을 감소시킨다. 바람직하게는, 조성물은 시스-이성질체가 실질적으로 없고, 트랜스-클로미펜을 포함한다. BMD는 "전신"(두부, 몸통, 팔 및 다리)으로서 또는 둔부(예를 들어, 고관절 및/또는 대퇴목), 척추, 손목, 손가락 경골 및/또는 뒤꿈치로서 측정될 수 있지만, 바람직하게는 둔부 BMD로서 측정된다. BMD는 전형적으로는 소위 "T-점수"를 생성하는 30세의 건강한 성인의 최대 밀도에 비교된다. 대상체의 BMD 스코어는 또한 연령-매칭 골밀도와 비교될 수 있다. 대상체의 BMD와 건강한 젊은 성인의 BMD와 사이의 차이는 관습적으로 골밀도의 약 10% 내지 약 12% 감소와 전형적으로 동등한 다양한 "표준 편차"에 관하여 지칭된다. ?은 성인 기준 평균의 1 표준 편차(적어도 -1의 T-점수) 내의 BMD 값은 "정상"이다. 골감소증은 젊은 성인 평균 미만의 1 초과의 표준 편차이지만 2 미만의 표준 편차인 BMD 값에 의해 표시된다(T 스코어는 -1 내지 -2.5임). 정상 미만의 2.5 초과의 표준편차의 t-점수는 골다공증의 진단을 나타낸다. (World Health Organization Scientific Group on the Prevention and Management of Osteoporosis, WHO Technical Report Series; 921, Geneva, Switzerland (2000)). 본 발명의 조성물은 대상체의 T-점수에도 불구하고 BMD를 개선시키기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양은 전처리 측정에 비해 적어도 약 1% 더 바람직하게는 적어도 약 1.2%만큼 둔부 BMD를 증가시키는데 효과적이다. 이러한 BMD의 증가는 동일한 처리 기간에 걸쳐 동일한 환자 집단에서 비처리 대상체에 비해 적어도 약 1.5%, 약 1.6% 또는 약 1.75% 이상의 증가에 대응할 수 있다.

인간 대상체에서 BMD는, 예를 들어 둔부의, 예를 들어 이중 x-선 흡수계측법(dual x-ray absorptiometry: DXA)을 이용하여 임상적으로 결정될 수 있다. 다른 적합한 기법은 초음파 검사, 단일 에너지 x-선 흡수계측법(single energy x-ray absorptiometry: SXA) 및 정량적 전산화 단층촬영(quantitative computed tomography: OCT)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 척추 및 둔부와 같은 중심 골격 부위가 측정될 수 있고/있거나 팔뚝, 손가락, 손목 또는 발뒤꿈치와 같은 말초 부위가 측정될 수 있다. 이들 기법은 얻어진 결과와 규정적 데이터베이스의 비교를 수반한다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 장애를 예방 또는 치료하기 위한 유효한 양으로 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양을 포함하는 조성물을 투여함으로써 골-관련 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 조성물은 연골무형성증, 쇄골두개형성부전증, 내연골종증, 섬유형성이상, 고셰병, 저인산혈성 구루병, 마르팡 증후군, 다발성 유전성 외골종, 신경섬유종증, 골형성 부전증, 골화석증, 골반문증, 경화성 병변, 가관절증, 화농성 골수염, 치주질환, 항-간질 약물 유도 골손실, 원발성 및 이차성 부갑상선 기능항진증, 가족성 부갑상선 기능항진증 증후군, 무중력 유도 골손실, 남성에서의 골다공증, 폐경 후 골손실, 골관절염, 신성골이영양증, 뼈의 침윤성 장애, 경구 골손실, 턱의 골괴사, 소아 파제트병, 유선상과골증, 대사성 뼈질환, 비만세포증, 겸상 적혈구 빈혈증/질환, 기관 이식 관련 골손실, 신장 이식 관련 골손실, 전신 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 뇌전증, 소아 관절염, 탈라세미아, 뮤코다당증, 파브리병, 터너 증후군, 다운 증후군, 클라인펠터 증후군, 한센병, 퍼드병(Perthe's Disease), 청소년기 특발성 척추측만증, 유아기 개시 다계통 염증성 질환, 윈체스터 증후군, 멘케스병, 윌슨병, 허혈성 골질환(예컨대, 대퇴골두 무혈성 괴사증 및 국부 이동성 골다공증), 빈혈상태, 스테로이드에 의해 야기되는 병태, 글라이코코티코이드-유도 골손실, 헤파린-유도 골손실, 골수 장애, 괴혈병, 영양실조, 칼슘 결핍증, 골다공증, 골감소증, 알코올 중독, 만성 간질환, 폐경 후 상태, 만성 염증성 병태, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 염증성 대장염, 크론병, 희발월경, 무월경, 임신, 진성 당뇨병, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 장애, 부갑상선 장애, 쿠싱병, 말단 비대증, 성선기능저하증, 부동화 또는 폐용(disuse), 복합부위통증 증후군, 국소 골다공증, 골연화증, 관절 대체술과 관련된 골손실, HIV 관련 골손실, 성장 호르몬의 손실과 관련된 골손실, 낭성섬유증과 관련된 골손실, 화학요법 관련 골손실, 종양 유도 골손실, 암-관련 골손실, 호르몬 탈격 골손실, 다발성 골수종, 약물 유도 골손실, 신경성 식욕부진증, 질환-관련 안면 골손실, 질환-관련 두개골 골손실, 턱의 질환-관련 골손실, 두개골의 질환-관련 골손실, 노화와 관련된 골손실, 노화와 관련된 안면 골손실, 노화와 관련된 두개골 골손실, 노화와 관련된 턱 골손실 및 노화와 관련된 두개골 골손실으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골 관련 장애로 고통받는 인간 대상체에게 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 조성물은 골다공증 또는 골감소증을 치료 또는 예방하기 위해서 인간에게 투여된다. 관련된 실시형태에서, 인간은 이차성 저생식선 남성과 같은 낮은 또는 낮은 정상 테스토스테론을 지니는 인간 남성이다. 관련된 양태에서, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양은 처리가 없는 혈청 수준에 비해 적어도 5%만큼, 더 바람직하게는 적어도 10%만큼, 가장 바람직하게는 적어도 15%만큼 CTX와 같은 골흡수 마커 수준을 감소시키는데 효과적이다.

본 발명의 방법은 치료적으로 유리한 반응을 달성하기 위해 골-관련 장애의 대상체를 치유하거나 또는 골-관련 장애의 개시에 대해 완전하게 보호할 필요는 없는 것으로 이해되어야 한다. 상기 방법은 예방적으로 사용될 수 있으며, 이는 골-관련 장애 또는 이의 증상에 대해 전체적으로 또는 부분적으로 보호하는 것을 의미한다. 상기 방법은 또한 골 관련 장애 또는 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 개선시키거나 또는 골 관련 장애 또는 증상의 추가 진행에 대해 전체적으로 또는 부분적으로 보호하기 위해 치료적으로 사용될 수 있다. 본 방법은 시간에 따라 BMD를 증가시키고 증가된 BMD를 유지하는데 유용하며, 따라서, 골감소증의 개시를 예방하고, 골감소증의 골다공증으로의 진행을 예방하며, 골감소증 및 골다공증을 치료하는데 특히 유용하다.

클로미펜의 유사체를 나타내는 트라이페닐알킬렌 유도체의 패밀리는 모든 비변형 트랜스 형태뿐만 아니라 트랜스-클로미펜의 각각의 4-하이드록실화, N-탈알킬화 및 4-하이드록시-N-탈알킬화된 유사체뿐만 아니라 실질적으로 유사한 구조를 지니는 모든 다른 분자를 포함하는 것으로 본 명세서에서 정의된다. 문헌[Ernst, et al., J. Pharmaceut. Sci. 65:148 (1976)] 및 본 명세서에 기재된 대사산물에 기재된 것과 같은 트랜스-클로미펜의 유사체가 또한 본 발명의 실행에서 유용하다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 임의의 방법에 의해 치료가 필요한 대상체는 이차성 저생식선 남성이다. 관련된 실시형태에서, 본 발명의 임의의 방법에 의해 치료가 필요한 대상체는 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23, 적어도 24, 적어도 25, 적어도 26, 적어도 27, 적어도 28, 적어도 29, 적어도 30, 적어도 31 또는 적어도 32의 체질량지수를 지니는 인간 남성이다. 예를 들어, 치료가 필요한 대상체는 적어도 25의 체질량지수를 지니는 인간 남성일 수 있다.

관련된 실시형태에서, 본 발명의 임의의 방법에 의해 치료가 필요한 대상체는 본 발명의 조성물이 골절 위험을 감소시키도록 설계된 투약 요법의 부분으로서 우선적으로 투여되는 경우에 제2형 당뇨병을 지니는 인간 남성 또는 여성이다. 일 실시형태에서, 대상체는 제2형 당뇨병을 지니는 인간 남성이고, 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염은 메트포민, 펜포르민 또는 부포르민과 함께 대상체에게 순차적으로 또는 동시에 공동 투여된다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1 내지 200㎎ 또는 5 내지 100㎎의 범위에 있을 수 있는 용량으로 트랜스-클롬펜 또는 이의 염, 예컨대 트랜스-클로미펜 시트르산염을 포함한다. 트랜스-클롬펜의 투약량은 또한 5 내지 10㎎, 5 내지 12.5㎎, 5 내지 15㎎, 5 내지 20㎎, 10 내지 15㎎, 10 내지 20㎎, 12.5 내지 25㎎, 12.5 내지 50㎎ 또는 25㎎ 내지 50㎎일 수 있다. 트랜스-클롬펜의 투약량은 또한 12.5㎎, 25㎎ 또는 50㎎일 수 있다.

일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체의 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 진행 병태에 따라서, 얻어지는 염 화합물은 중성 또는 염 형태일 수 있다. 염 형태는 수화물 및 다른 용매화물 및 또한 결정질 다형체를 포함한다. 이들 최종 생성물의 유리 염기와 염은 둘 다 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

산부가 염은 알칼리와 같은 염기성 작용제를 이용하거나 또는 이온 교환에 의해 유리 염기로 전환될 수 있다. 얻어지는 유리 염기는 또한 유기산 또는 무기산에 의한 염을 형성할 수 있다.

산부가 염의 제조에서, 바람직하게는 적합하게 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 이러한 산이 사용된다. 이러한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 질산, 지방족산, 지환족 카복실산 또는 설폰산, 예컨대 폼산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글라이콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 글루쿠론산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 파이루브산, 아스팔트산, 글루탐산, p-하이드록시벤조산, 엠본산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 페닐아세트산, 만델산, 할로겐벤젤설폰산, 톨루엔설폰산, 갈락타르산, 갈락투론산 또는 나프탈렌설폰산이다. 모든 결정질 형태 다형체는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 바람직한 염은 시트르산염이다.

염기 부가염은 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있고, 통상적인 방식으로 염을 생성하기 위해 충분한 양의 목적으로 하는 염기와 유리산을 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 유리산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리토금속 또는 유리 아민과 같은 금속 또는 아민에 의해 형성된다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이다. 적합한 아민의 예는 라이신과 같은 아미노산, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 등이다.

본 발명의 조성물은 용량 단위의 형태 또는 경구, 비경구, 경피, 직장, 경점막 또는 국소 투여에 적합한 용량 단위로 제조될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 척추강내 및 관절내를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합한 형태로 제조된다.

본 명세서에서 용어 "경구 투여" 또는 "경구로 전달가능한"은 대상체에 대한 치료제 또는 이의 조성물의 임의의 전달 형태를 포함하되, 작용제 또는 조성물은 작용제 또는 조성물이 연하되든 아니든 대상체의 구강 내에 위치된다. 따라서, "경구 투여"는 협측 및 설하뿐만 아니라 식도(예를 들어, 흡입) 투여를 포함한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 직장 좌약으로서 제형화되며, 이는 코코아 버터 또는 글라이세라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 좌약 베이스를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있으며, 이는 건조 분말로서 또는 다이클로로플루오로메탄 또는 트라이클로로플루오로메탄과 같은 추진제를 이용하여 에어로졸 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀전을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 경피 전달용으로, 예를 들어 크림, 연고, 로션, 페이스트, 겔, 약용 플라스터, 패치 또는 막으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 적합한 부형제, 예를 들어 침투 증강제 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 주사로 또는 연속적 주입을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 유성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀전의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 또한 멸균, 무발열원수, WFI 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 적합한 비히클을 이용하여 재구성을 위한 분말 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 이식에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있는 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀전으로서), 이온 교환 수지로 또는 드물게 가용성인 유도체로서(예를 들어, 드물게 가용성인 염으로서) 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 리포좀 제제로서 제형화될 수 있다. 리포좀 제제는 관심 대상의 세포 또는 각질층을 침투하고, 세포 내로 리포좀의 내용물의 전달을 초래하는 세포막과 융합하는 리포좀을 포함할 수 있다. 예를 들어, 야로시(Yarosh)의 미국 특허 제5,077,211호, 레드지니악(Redziniak)의 미국 특허 제4,621,023호, 또는 레드지니악 등의 미국 특허 제4,508,703호에 기재된 것과 같은 리포좀이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 고체 제형 단위의 형태, 예컨대 정제(예를 들어, 현탁액 정제, 한 입 분량의 현탁액 정제, 빠른 분산 정제, 츄어블정, 발포정, 이중층 정제 등), 당의정, 캡슐(예를 들어, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐), 분말(예를 들어, 패키징된 분말, 비필수 분말 또는 발포 분말), 로젠지, 사쉐, 카셰, 트로키, 펠렛, 과립, 미립제, 캡슐화된 미립제, 분말 에어로졸 제형 또는 투여에 합리적으로 적합한 임의의 다른 고체 제형일 수 있다. 바람직한 제형은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐이다. 다른 바람직한 제형은 정제이다.

정제는 임의의 다수의 적절한 잘 공지된 약학 기법에 따라 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 정제 또는 다른 고체 제형은 (1) 건조 혼합, (2) 직접적 압축, (3) 분쇄, (4) 건조 또는 비수성 과립, (5) 습식 과립 또는 (6) 융합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 방법 중 하나 또는 조합을 사용하는 과정에 의해 제조될 수 있다.

정제 제제의 습식 과립 과정에서 개개 단계는 전형적으로 성분의 분쇄 및 체질(sieving), 건조 분말 혼합, 습식 덩어리화, 과립화 및 최종 분쇄를 포함한다. 건조 과립화는 헤비-듀티(heavy-duty) 로터리 정제 프레스 상에서 거친 정제 또는 "슬러그"로 분말 혼합물을 압축시키는 단계를 수반한다. 이어서, 슬러그는 보통 진동 과립기를 통한 통과에 의해 연삭가공에 의해 과립 입자로 분산된다. 개개 단계들은 분말을 혼합하는 단계, 압축(슬러깅) 및 분쇄(슬러그 감소 또는 과립화) 단계를 포함한다. 전형적으로, 습식 결합제 또는 수분은 임의의 단계에 수반되지 않는다.

다른 실시형태에서, 고체 제형은 항에스트로겐을 하나 이상의 약제학적 부형제와 혼합하여 실질적으로 균질한 사전제형 배합물을 형성할 수 있다. 이어서, 사전제형 배합물은 다시 분할되고, 선택적으로 임의의 목적으로 하는 제형으로 추가로 처리(예를 들어, 압축, 캡슐화, 패키징, 분산 등)될 수 있다.

압축된 정제는 본 발명의 분말 또는 과립 조성물을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 용어 "압축 정제"는 일반적으로 단일 압축에 의해 또는 사전 압축 태핑(tapping) 다음에 최종 압축에 의해 제조되는, 경구 섭취를 위한 평탄한, 비코팅 제형을 지칭한다. 본 발명의 정제는 코팅 또는 달리 조제되어 개선된 처리 또는 저장 특징의 이점을 얻은 제형을 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, 임의의 이러한 코팅은 대상체에게 투여 시 본 발명의 조성물의 치료적 효과의 개시를 실질적으로 지연시키지 않도록 선택될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "현탁액 제형"은 수 중에 위치 시킨 후에 빠르게 붕괴하는 압축 정제를 지칭한다.

본 발명의 조성물의 적합한 액체 제형은 용액, 수성 또는 유성 현탁액, 엘릭시르, 시럽, 에멀전, 액체 에어로졸 제형, 겔, 크림, 연고 등을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 이용하는 구성을 위해 건조 제품으로서 제형화될 수 있다.

일 실시형태에서, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월의 기간 동안 실온, 냉장(예를 들어, 약 5 내지 10℃) 온도 또는 냉동 온도에서 유지되는 밀폐 용기 내에서 저장 시 액체 또는 반고체 조성물은 그 안에 존재하는 본래의 항에스트로겐 화합물의 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 97.5%를 나타낸다.

본 발명의 조성물은 원한다면 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 본 명세서의 용어 "부형제"는 그 자체가 치료제가 아닌 임의의 물질을 의미하며, 대상체에게 치료제의 전달을 위한 담체 또는 비히클로서 사용되거나 또는 그의 조작 또는 저장 특성을 개선시키기 위해 또는 조성물의 단위 용량의 제형화를 허용하거나 용이하게 하기 위해 첨가된다. 부형제는, 예로서 그리고 제한 없이, 희석제, 붕해제, 결합제, 접착제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 표면 개질제 또는 계면활성제, 향료, 현탁제, 유화제, 비수성 비히클, 보존제, 항산화제, 접착제, pH 및 삼투압을 조절하기 위한 작용제(예를 들어, 완충제), 보존제, 증점제, 감미제, 향미제, 맛 가리움제, 착색제 또는 염료, 침투 증강제 및 조성물의 외관을 개선시키기 위해 첨가되는 물질을 포함한다.

본 발명의 조성물에서 선택적으로 사용되는 부형제는 고체, 반고체, 액체 또는 이들의 조합물일 수 있다. 부형제를 함유하는 본 발명의 조성물은 약물 또는 치료제와 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 임의의 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물은 선택적으로 부형제로서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함한다. 적합한 희석제는 예시적으로 개별적으로 또는 조합하여 무수 락토스 및 락토스 일수화물을 포함하는 락토스; 직접 압축가능한 전분 및 가수분해 전분을 포함하는 전분(예를 들어, 셀루탑(Celutab)(상표명) 및 엠덱스(Emdex)(상표명)); 만니톨; 솔비톨; 자일리톨; 덱스트로스(예를 들어, 세렐로스(Cerelose)(상표명 2000) 및 덱스트로스 일수화물; 제2인산칼슘 2수화물; 수크로스계 희석제; 컨펙셔너 설탕; 일염기성 황산칼슘 일수화물; 황산칼슘 이수화물; 과립 락트산칼슘 삼수화물; 덱스트레이트; 이노시톨; 가수분해된 곡류 고체; 아밀로스; 미정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스, α- 및 비결정 셀룰로스의 식품 등급 공급원(예를 들어, 렉셀(Rexcel)(상표명)) 및 분말 셀룰로스; 탄산칼슘; 글라이신; 벤토나이트; 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 이러한 희석제는, 존재한다면, 전체적으로 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 99%, 약 10% 내지 약 85%, 또는 약 20% 내지 약 80%를 구성한다. 바람직하게 선택된 임의의 희석제 또는 희석제들은 적합한 유동 특성을 나타내며, 정제가 요망되는 경우 압축성을 나타낸다.

과립밖 미정질 셀룰로스(즉, 건조 단계 후에 습식 과립 조성물에 첨가된 미정질 셀룰로스)의 사용은 경도(정제에 대해) 및/또는 붕괴 시간을 개선시키기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 선택적으로 부형제로서, 특히 정제에 대해, 캡슐 또는 다른 고체 제형으로서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 붕해제를 포함한다. 적합한 붕해제는 개별적으로 또는 조합하여 전분글라이콜산나트륨(예를 들어, 펜웨스트(PenWest)의 엑스플로탭(Explotab)(상표명)) 및 전호화 옥수수 전분(예를 들어, 내쇼날(National)(상표명) 1551, 내쇼날(상표명) 1550 및 콜로콘(Colocorn)(상표명) 1500), 점토(예를 들어, 비검(Veegum)(상표명) HV), 셀룰로스, 예컨대 정제된 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨, 크로스카멜로스 나트륨(예를 들어, FMC의 Ac-Di-Sol(상표명)), 알긴산염, 크로스포비돈 및 검, 예컨대 한천, 구아, 잔탄, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 및 트래거캔스검을 포함하는 전분을 포함한다.

붕해제는 조성물의 제조 동안, 특히 과립화 단계 전에 또는 압축 전에 윤활 단계 동안의 임의의 적합한 단계에 첨가될 수 있다. 이러한 붕해제는, 존재한다면, 전체적으로 조성물의 총 중량의 약 0.2% 내지 약 30%, 약 0.2% 내지 약 10%, 또는 약 0.2% 내지 약 5%를 구성한다.

본 발명의 조성물은 선택적으로 특히 정제 제형을 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 결합제 또는 부형제로서 접착제를 포함한다. 이러한 결합제 및 접착제는 바람직하게는 분립, 윤활, 압축 및 패키징과 같은 정상 가공 조작을 가능하게 하도록 정제화될 분말에 충분한 응집력을 부여하지만, 여전히 정제가 붕괴되게 하고 섭취 시 조성물이 흡수되게 한다. 적합한 결합제 및 접착제는 개별적으로 또는 조합하여 아카시아; 트래거캔스; 수크로스; 젤라틴; 글루코스; 전분, 예컨대 이하로 제한되는 것은 아니지만, 전호화된 전분(예를 들어, 내쇼날(상표명) 1511 및 내쇼날(상표명) 1500); 셀룰로스, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 메틸셀룰로스 및 카멜로스 나트륨(예를 들어, 타일로스(Tylose)(상표명)); 알긴산 및 알긴산의 염; 마그네슘알루미늄실레케이트; PEG; 구아검; 다당산; 벤토나이트; 포비돈, 예를 들어 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리메트아크릴레이트; HPMC; 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어, 클루셀(Klucel)(상표명)); 및 에틸셀룰로스(예를 들어, 에토셀(Ethocel)(상표명))를 포함한다. 이러한 결합제 및/또는 접착제는 존재한다면, 전체에서 조성물의 총 중량의 약 0.5% 내지 약 25%, 약 0.75% 내지 약 15%, 또는 약 1% 내지 약 10%를 구성한다.

본 발명의 조성물은 선택적으로 부형제로서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 습윤제를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적 예는 4차 암모늄 화합물, 예를 들어, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄 및 염화세틸피리디늄, 다이옥틸나트륨, 설포숙신산염, 폴리옥시에틸렌, 알킬페닐 에터, 예를 들어 노녹시놀 9, 노녹시놀 10, 및 옥토시놀 9, 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글라이세라이드 및 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(8) 카프릴/카프르 모노- 및 다이글라이세라이드(예를 들어, 가테포스(Gattefosse)의 라브라솔(Labrasol)(상표명)), 폴리옥시에틸렌(35) 피마자 오일 및 폴리옥시에틸렌(40) 수소화된 피마자 오일; 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(20) 세토스테아릴 에터, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스터, 예를 들어 폴리솔베이트 20 및 폴리솔베이트 80(예를 들어, ICI의 트윈(Tween)(상표명) 80), 프로필렌 글라이콜 지방산 에스터, 예를 들어 프로필렌 글라이콜 라우레이트(예를 들어, 가테포스의 라우로글라이콜(Lauroglycol)(상표명)), 라우릴 황산나트륨, 지방산 및 이의 염, 예를 들어 올레산, 올레산나트륨 및 트라이에탄올아민 올레이트, 글라이세릴 지방산 에스터, 예를 들어 글라이세릴 모노스테아레이트, 솔비탄 에스터, 예를 들어 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노올레이트, 솔비탄 모노팔미테이트 및 솔비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴 및 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 습윤제는, 존재한다면, 전체적으로 조성물의 총 중량의 약 0.25% 내지 약 15%, 약 0.4% 내지 약 10%, 또는 약 0.5% 내지 약 5%를 구성한다.

본 발명의 조성물은 부형제로서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 윤활제(피착방지제(피착방지제) 및/또는 활택제를 포함)를 선택적으로 포함한다. 적합한 윤활제는 개별적으로 또는 조합하여 글라이세릴 베헤페이트(예를 들어, 콤프리톨(Compritol)(상표명) 888); 스테아르산 및 이의 염(마그네슘(스테아르산마그네슘), 스테아르산칼슘 및 스테아르산나트륨을 포함); 수소화된 식물성 오일(예를 들어, 스테로텍스(Sterotex)(상표명)); 콜로이드 실리카; 탈크; 왁스; 붕산; 벤조산나트륨; 아세트산나트륨; 푸마르산나트륨; 염화나트륨; DL-류신; PEG(예를 들어, 카보왁스(Carbowax)(상표명) 4000 및 카보왁스(상표명) 6000); 올레산나트륨; 라우릴황산나트륨; 및 라우릴황산마그네슘을 포함한다. 이러한 윤활제는, 존재한다면, 전체에서 조성물의 총 중량의 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.2% 내지 약 8% 또는 약 0.25% 내지 약 5%를 구성한다.

적합한 피착방지제는 탈크, 옥수수 전분, DL-류신, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산금속을 포함한다. 탈크는, 예를 들어 도구 표면에 대한 제형의 들러붙음을 감소시키기 위해 그리고 또한 배합물 내 고정을 감소시키기 위해 사용되는 피착방지제 또는 활택제이다. 하나 이상의 피착방지제는, 존재한다면, 조성물의 총 중량의 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.25% 내지 약 5% 또는 약 0.5% 내지 약 2%를 구성한다.

활택제는 고체 제형의 분말 유동을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 활택제는 콜로이드 이산화규소, 전분, 탈크, 제3인산칼슘, 분말 셀룰로스 및 3규산마그네슘을 포함한다. 콜로이드 이산화규소가 특히 바람직하다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 소포제를 포함할 수 있다. 시메티콘은 예시적 소포제이다. 소포제는, 존재한다면, 조성물의 총 중량의 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 2% 또는 약 0.001% 내지 약 1%를 구성한다.

본 발명에서 사용을 위한 예시적인 항산화제는 뷰틸화된 하이드록시톨루엔, 뷰틸화된 하이드록시아니솔, 메타중아황산칼륨 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 항산화제는, 필요하다면, 전형적으로 약 0.01중량% 내지 약 2.5중량%, 예를 들어 약 0.01중량%, 약 0.05중량%, 약 0.1중량%, 약 0.5중량%, 약 1중량%, 약 1.5중량%, 약 1.75중량%, 약 2중량%, 약 2.25중량%, 또는 약 2.5중량%의 양으로 본 발명의 조성물 중에 존재한다.

다양한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 염화벤즈알코늄, 메틸, 에틸, 프로필 또는 뷰틸파라벤, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 벤즈에토늄, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조산염 및 솔브산 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 전형적으로, 선택적 보존제는 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량% 또는 약 0.01중량% 내지 약 2.5중량%의 양으로 존재한다.

일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 선택적으로 완충제를 포함한다. 완충제는 pH 변화를 감소시키는 작용제를 포함한다. 본 발명의 다양한 실시형태에서 사용하기 위한 완충제의 예시적인 부류는, 예를 들어, IA족 금속의 중탄산염, IA족 금속의 탄산염을 포함하는 IA족 금속의 염, 알칼리 또는 알칼리토금속 완충제, 알루미늄 완충제, 칼슘 완충제, 나트륨 완충제 또는 마그네슘 완충제를 포함한다. 적합한 완충제는 임의의 앞서 언급한 것의 탄산염, 인산염, 중탄산염, 시트르산염, 붕산염, 아세트산염, 프탈산염, 타르타르산염, 숙신산염, 예를 들어 인산, 시트르산, 붕산, 아세트산, 중탄산 및 탄산 나트륨 또는 칼륨을 포함한다.

적합한 완충제의 비제한적 예는 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 글라이신산알루미늄, 아세트산칼슘, 중탄산칼슘, 붕산칼슘, 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 글루콘산칼슘, 글라이세로인산칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 프탈산칼슘, 인산칼슘, 숙신산칼슘, 타르타르산칼슘, 이염기성 인산나트륨, 인산수소이칼륨, 인산이칼륨, 인산수소이나트륨, 숙신산이나트륨, 건조 수산화알루미늄 겔, 아세트산마그네슘, 알루미늄산마그네슘, 붕산마그네슘, 중탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 시트르산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 수산화마그네슘, 락트산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 산화마그네슘, 프탈산마그네슘, 인산마그네슘, 규산마그네슘, 숙신산마그네슘, 타르타르산마그네슘, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 붕산칼륨, 시트르산칼륨, 메타인산칼륨, 프탈산칼륨, 인산칼륨, 폴리인산칼륨, 파이로인산칼륨, 숙신산칼륨, 타르타르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 글루콘산나트륨, 인산수소나트륨, 수산화나트륨, 락트산나트륨, 프탈산나트륨, 인산나트륨, 폴리인산나트륨, 파이로인산나트륨, 세스퀴탄산나트륨, 숙신산나트륨, 타르타르산나트륨, 삼인산나트륨, 합성 하이드로탈사이트, 테트라칼륨파이로인산염, 테트라나트륨파이로인산염, 제3인산칼륨, 제3인산나트륨 및 트로메타르놀을 포함한다(문헌[The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001)에 제공된 목록에 부분적으로 기반함). 더 나아가, 상기 언급된 완충제 중 임의의 2 이상의 조합물 또는 혼합물은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 하나 이상의 완충제는, 원한다면, 약 0.01중량% 내지 약 5중량% 또는 약 0.01중량% 내지 약 3중량%의 양으로 본 발명의 조성물 중에 존재한다.

다양한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 점성도를 증가시키는 하나 이상의 작용제를 포함할 수 있다. 점성도를 증가시키는 예시적인 작용제는 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸셀룰로스, 카라기난, 카보폴 및/또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 전형적으로, 하나 이상의 점도 증가제는 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 또는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 본 발명의 조성물 중에 존재한다.

다양한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 감각 수용성(organoleptic) 특성을 개선시키기 위한 "감각 수용제"를 포함한다. 본 명세서의 용어 "감각 수용제"는 본 발명의 조성물의 향 또는 냄새를 개선시키거나 또는 본 발명의 조성물의 유쾌하지 못한 향 또는 냄새를 가릴 수 있는 임의의 부형제를 지칭한다. 이러한 작용제는 감미제, 향미제 및/또는 맛 가리움제를 포함한다. 적합한 감미제 및/또는 향미제는 약제학적 조성물을 달게 하거나 또는 향을 제공하는 임의의 작용제를 포함한다. 선택적 감각 수용제는 전형적으로 약 0.1㎎/㎖ 내지 약 10㎎/㎖, 약 0.5㎎/㎖ 내지 5㎎/㎖ 또는 약 1㎎/㎖의 양으로 본 발명의 조성물 중에 존재한다.

예시적 감미제 또는 향미제는 아카시아 시럽, 아네톨, 아니스유, 방향족 엘릭시르, 벤즈알데하이드, 벤즈알데하이드 엘릭시르, 사이클로덱스트린, 캐러웨이, 캐러웨이유, 카다멈유, 카다멈 씨, 카다멈 에센스, 카타멈 팅크, 체리 액즙, 체리 시럽, 시나몬, 시나몬유, 시나몬 워터, 시트르산, 시트르산 시럽, 클로브유, 코코아, 코코아 시럽, 고수유, 덱스트로스, 에리오딕티온, 에리오딕티온 유동 엑스제, 에리오딕티온 시럽, 방향족, 에틸아세트산염, 에틸 바닐린, 페넬유, 생강, 생강 유동엑스제, 생강 올레오레진, 덱스트로스, 글루코스, 당, 말토덱스트린, 글라이세린, 감초, 감초 엘릭시르, 감초 추출물, 감초 순수 추출물, 감초 유체 추출물, 감초 시럽, 꿀, 아이소-알코올 엘릭시르, 라벤더유, 레몬유, 레몬 팅크, 만니톨, 메틸 살리실산염, 육두구유, 오렌지 비터, 엘릭시르, 오렌지 비터, 오일, 오렌지꽃 오일, 오렌지꽃 워터, 오렌지유, 오렌지 껍질, 비터, 오렌지 껍질 단맛, 팅크, 오렌지 에센스, 오렌지 시럽, 페퍼민트, 페퍼민트유, 페퍼민트 에센스, 페퍼민트수, 페닐에틸 알코올, 라즈베리 액즙, 라즈베리 시럽, 로즈마리유, 장미유, 로즈워터, 강화제, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 사르사(sarsaparilla) 시럽, 사르사, 솔비톨 용액, 스피어민트, 스피어민트유, 수크로스, 수크랄로스, 시럽, 타임유, 톨루발삼, 톨루발삼 시럽, 바닐라, 바닐라 팅크, 바닐린, 야생 체리 시럽 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

예시적인 맛 가리움제는 사이클로덱스트린, 사이클로덱스트린 에멀전, 사이클로덱스트린 입자, 사이클로덱스트린 복합체 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

예시적인 현탁제는 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 및 수소화된 식용 지방을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

예시적인 유화제는 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 및 아카시아를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비수성 비히클은 식용유, 아몬드유, 분별 코코넛유, 유성 에스터, 프로필렌 글라이콜 및 에틸 알코올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

앞서 언급한 부형제는 당업계에 공지된 바와 같은 다양한 역할을 가질 수 있다. 예를 들어, 전분은 충전제뿐만 아니라 붕해제로서 작용할 수 있다. 상기 부형제의 분류는 임의의 방식으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 설하로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 국소로, 흡입을 통해, 협측 투여를 통해 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 청추강내, 관절내, 낭내 및 심실내를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

요법에서 사용을 위해 필요한 치료적 유효량의 조성물은, 특히 활성이 요망되는 시간 길이, 치료될 환자의 연령 및 병태에 따라 다르며, 궁극적으로 담당의사에 의해 결정된다. 그러나, 일반적으로 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 전형적으로 1일당 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 500㎎/㎏, 예를 들어 1일당 약 1㎍/㎏ 내지 약 1㎎/㎏ 또는 1일당 약 1㎍/㎏ 내지 약 100㎍/㎏의 범위에 있다. 대부분의 거대 포유류에 대해, 총 1일 투약량은 약 1 내지 100㎎, 바람직하게는 약 2 내지 80㎎이다. 투약 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 요망되는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일당 2, 3, 4회 이상의 하위용량으로서 투여되는 다회 용량으로서 편리하게 투여될 수 있다.

예시적으로, 본 발명의 조성물은 약 1㎍/㎏ 내지 약 1㎎/㎏ 체중, 예를 들어 약 1㎍/㎏, 약 25㎍/㎏, 약 50㎍/㎏, 약 75㎍/㎏, 약 100㎍/㎏, 약 125㎍/㎏, 약 150㎍/㎏, 약 175㎍/㎏, 약 200㎍/㎏, 약 225㎍/㎏, 약 250㎍/㎏, 약 275㎍/㎏, 약 300㎍/㎏, 약 325㎍/㎏, 약 350㎍/㎏, 약 375㎍/㎏, 약 400㎍/㎏, 약 425㎍/㎏, 약 450㎍/㎏, 약 475㎍/㎏, 약 500㎍/㎏, 약 525㎍/㎏, 약 550㎍/㎏, 약 575㎍/㎏, 약 600㎍/㎏, 약 625㎍/㎏, 약 650㎍/㎏, 약 675㎍/㎏, 약 700㎍/㎏, 약 725㎍/㎏, 약 750㎍/㎏, 약 775㎍/㎏, 약 800㎍/㎏, 약 825㎍/㎏, 약 850㎍/㎏, 약 875㎍/㎏, 약 900㎍/㎏, 약 925㎍/㎏, 약 950㎍/㎏, 약 975㎍/㎏ 또는 약 1㎎/㎏ 체중의 양으로 항에스트로겐과 함께 대상체에게 제공하도록 대상체에게 투여될 수 있다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 (최적의 투약량의 결정이 당업자의 수준에 따른다고 해도) 1㎎ 내지 약 200㎎의 투약량으로 트랜스-클로미펜을 포함한다. 조성물은 약 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 10㎎, 12㎎, 12.5㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 110㎎, 120㎎, 130㎎, 140㎎, 150㎎, 160㎎, 170㎎, 180㎎, 190㎎, 200㎎ 또는 이들 사이의 투약량으로 트랜스-클로미펜을 포함할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 시스-클로미펜이 실질적으로 없으며, 0% w/w 시스-클로미펜을 포함할 수 있다. 문헌[Ernst, et al., 상기 참조]에 기재한 것과 같은 클로미펜의 트랜스-이성질체의 유사체는 또한 본 발명의 실행에서 유용하다.

본 발명의 조성물은 또한 장기간 투여될 수 있다. 이와 관련해서, 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31일 이상의 기간 동안 투여될 수 있다. 조성물은 또한 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상의 투여 기간 동안 투여될 수 있다. 조성물은 또한 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, 10년 이상의 투여 기간 동안 투여될 수 있다. 투여 기간 동안, 조성물은 매일 또는 주기적으로, 예컨대 격일 등으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 간헐적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5주 이상의 투여 기간, 다음에 중단 기간, 다음에 1, 2, 3, 4, 5주 이상의 투여 기간 등 동안에 투여될 수 있다.

본 명세서에서 지칭되는 모든 참고문헌은 그들의 전문이 참고로 포함된다.

다음의 실시예는 본 발명의 예시가 되는 것을 의미하며 첨부하는 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1

골흡수 혈청 마커에 대한 트랜스 -클로미펜 및 외인성 테스토스테론 처리의 효과

골흡수 바이오마커의 혈청 수준에 대한 단리된 트랜스-클로미펜 이성질체의 효과를 이차성 성선기능저하증을 지니는 인간 남성에서 평가하였다.

300ng/㎗ 미만의 아침의 총 테스토스테론 혈액 수준 및 15 IU/㎖의 혈청 LH를 지니는 성인 남성 대상체에게 3개월의 기간에 걸쳐 트랜스-클로미펜(경구 캡슐을 통해 12㎎/일 또는 25㎎/일) 또는 국소 테스토스테론 겔(테스팀(Testim)(등록상표), 매일 50㎎ 적용) 중 하나를 투여하였다. 기준 혈청(순환) 에스트로겐(E2), 다이하이드로테스토스테론(DHT), 성호르몬 결합 글로불린(SHBG), P1NP-1 및 CTX 측정의 정량적 결정을 대상체에서 면역분석에 의해 이루었다. 이어서, 트랜스-클로미펜(12.5㎎ 또는 25㎎) 또는 테스팀(등록상표) 중 하나에 의한 처리를 개시하였다. 초기 용량 후 3주, 초기 용량 후 6개월 및 처리 중단 후 1개월에 후속 측정을 취하였다. 결과를 이하의 표 1에 제시한다:

6주 및 3개월 동안 트랜스-클로미펜의 매일의 투여 후 혈청 에스트라다이올 17β(E2)에서 상당한 증가를 관찰하였다. 테스팀(등록상표), 국소 외인성 테스토스테론는 트랜스-클로미펜과 동등한 정도로 혈청 에스트로겐을 상승시키고, 트랜스-클로미펜보다 더 큰 정도로 DHT를 상승시켰다. 혈청 에스트로겐 수준은 기준에 비해 트랜스-클로미펜에 의한 처리의 중단 후에 상승된 채로 남아있었다. 처리 동안 SHBG 수준의 상대적 안정성은 SHBG가 혈청 내 테스토스테론과 에스트로겐 둘 다에 결합하는 것을 고려하면, 유리 테스토스테론 또는 에스트로겐에서 어떤 변화도 일어나지 않았다는 것을 시사하였다. 중요하게는, 테스팀(등록상표)에 비해 에스트라다이올 수준을 상승시키는 트랜스-클로미펜의 능력에 대한 차이는 관찰되지 않았다.

골형성(P1NP) 및 골흡수(CTX)의 혈청 바이오마커 수준에 대한 트랜스-클로미펜 및 테스팀(등록상표)의 효과를 도 1 및 도 2에서 도시한다. 트랜스-클로미펜의 용량 중 하나로 처리한 대상체에서 혈청 P1NP-1 수준의 감소를 관찰하였지만; 그러나, 대조군 및 테스팀(등록상표) 그룹에서 변화가 관찰되지 않거나 또는 약간의 증가를 관찰하였다(도 1). 테스팀(등록상표) 처리의 방법에 의해 테스토스테론을 단순히 증가시킴으로써 P1NP-1을 저하시키는 불능은 트랜스-클로미펜의 작용에 비해 현저한 차이를 입증한다. P1NP-1 수준에서 감소의 용량 의존도가 관찰되며, 25㎎ 용량은 12.5㎎ 용량보다 더 강한 감소를 나타내었다. 트랜스-클로미펜 용량 둘 다에서 더 낮은 수준의 P1NP-1은 정상 범위 내에서 용이하다(15 내지 80㎍/ℓ). 트랜스-클로미펜 투약량 둘 다에서 CTX 수준의 감소를 또한 관찰하였지만; 25㎎ 용량에서 감소는 훨씬 더 강하였다. 대조적으로, 기준에 대한 CTX 수준의 상당한 증가를 대조군 대상체에서 관찰하였다. 테스팀(등록상표)-치료군은 CTX 수준의 중간의 감소를 나타내었다. 혈청 바이오마커의 변화는, 중도탈락자(drop-out)를 포함하는 치료 의도(intention-to-treat: ITT) 집단에도 불구하고, ITT 분석에 따라 동일하였다.

트랜스-클로미펜 처리에 의해 관찰된 P1NP-1 및 CTX의 감소는 혈청 테스토스테론, DHT 또는 에스트로겐의 수준과 관련되는 것으로 나타나지 않았는데(표 1) 개개 처리가 해당 호르몬의 효과에서 유의하게 다르지 않다는 것을 고려하면, 이제 트랜스-클로미펜은 1일 용량 당 25㎎에서 이들 바이오마커의 더 강한 감소를 입증하였다. 놀랍게도, 트랜스-클로미펜 및 테스팀(등록상표)은 상이한 메커니즘에 의해 뼈에 대한 그들의 효과를 발휘하는 것으로 나타난다.

고관절 골광질 밀도(BMD)에 대한 트랜스-클로미펜의 효과를 25 내지 42 범위의 체질량 지수(BMI)를 지니고 처리 전에 골질환(골감소증을 포함)의 증거가 없는 15명의 저생식선 남성(300ng/㎗ 미만의 아침 테스토스테론)에서 이중 에너지 x선 흡수계측법(DEXA) 스캔에 의해 평가하였다. 기준 측정을 결정하기 위한 트랜스-클로미펜에 의한 처리 전에 그리고 트랜스-클로미펜의 매일의 투여의 6개월 후에 DEXA 스캔을 수행하였다. 15명의 대상체 중 4명은 6개월 기간에 걸쳐 매일 투여한 12.5㎎ 트랜스-클로미펜을 받았다. 15명의 대상체 중 11명은 12.5㎎/일 용량을 시작하였지만, 이후에 25㎎/일까지 적정을 증가시켰다. 고관절 BMD를 또한 동시에 25명의 위약(대조군) 대상체에서 평가하였다. 치료군과 대조군 대상체 둘 다에서 6개월 시점에 BMD 측정을 기준 측정과 비교하였다. 결과를 도 3에 제시한다. 6개월의 기간 동안 트랜스-클로미펜으로 처리한 대상체에서 둔부 BMD에서 약 1.23%의 증가가 관찰되었으며, BMD를 증가시키는 트랜스-클로미펜의 능력을 확인하였다. 반면에, 대조군(위약) 대상체는 동일한 시간 기간에 걸쳐 BMD에서 0.59% 감소를 나타내었다.

논의

종합하면, 이들 결과는 트랜스-클로미펜이 골흡수 및 골형성 바이오마커의 혈청 수준을 상당히 낮추며, 골형성에서 이러한 감소가 테스토스테론의 감소와 명백하게 완전히 다른 메커니즘에 의해 일어나며, 골전환의 이 저해가 증가된 골광질 밀도와 관련됨으로써 트랜스-클로미펜 및 그의 유사체는 다양한 골장애를 치료하는데 유용하다는 것을 나타낸다.

실시예 2

트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염을 이용하는 골흡수의 저해

(예를 들어, 골광질 밀도를 증가시키고/시키거나, 골절위험의 가능성을 감소시키고/시키거나 하나 이상의 골 관련 장애를 예방 또는 치료하기 위해) 골흡수를 감소시킬 필요가 있거나 골흡수를 감소시키는 것을 요망하는 대상체에 목적으로 하는 결과를 달성하기 위해 충분한 지속의 처리 기간에 걸쳐 유효량의 트랜스-클로미펜(또는 이의 염 또는 유사체)을 투여할 수 있다. 이 경우에, 하나 이상의 골흡수 바이오마커는 치료를 개시하기 전에 평가되고, 이어서, 치료 과정을 통해 모니터링될 수 있다. 비제한적 예의 방법에 의해, 골 관련 장애의 위험에 있거나 골 관련 장애로 진단된 대상체에 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월의 치료 기간 동안 매일 또는 격일로 5㎎ 내지 100㎎ 트랜스-클로미펜을 투여한다. 방법에 따라 유용한 바람직한 골흡수 바이오마커는 CTX이다. 임의의 확립된 골흡수 바이오마커가 골흡수를 평가하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 하지만, 본 방법에 따라 유용한 다른 골흡수 바이오마커는 제1형 콜라겐의 N-말단 텔로펩타이드(NTX), 데옥시피리디놀린(DPD), 피리디놀린, 소변 하이드록시프롤린, 갈락토실 하이드록시라이신 및 타르타르산염-내성 산 포스파타제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

실시예 3

트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염을 이용하는 골전환의 저해

(예를 들어, 골광질 밀도를 증가시키고/시키거나, 골관절의 가능성을 감소시키고/시키거나 하나 이상의 골 관련 장애를 예방 또는 치료하기 위해) 골전환을 감소시킬 필요가 있거나 골전환을 감소시키는 것을 요망하는 대상체에 목적으로 하는 결과를 달성하기 위한 충분한 지속의 치료 기간에 걸쳐 유효량의 트랜스-클로미펜(또는 이의 염 또는 유사체)을 투여할 수 있다. 이 경우에, 하나 이상의 골흡수 바이오마커 및 하나 이상의 골형성 바이오마커는 치료의 개시 전에 평가하며, 이어서 치료 과정을 통해 모니터링할 것이다. 비제한적 예로서, 골 관련 장애의 위험에 있거나 또는 골 관련 장애로 진단된 대상체에게 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월의 치료 기간 동안 매일 또는 격일로 5㎎ 내지 100㎎ 트랜스-클로미펜을 투여한다. 상기 방법에 따라 유용한 바람직한 골흡수 바이오마커는 CTX, NTX, DPD, 피리디놀린, 소변 하이드록시프롤린, 갈락토실 하이드록시라이신 및 타르타르산염-내성 산 포스파타제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 상기 방법에 따라 유용한 바람직한 골형성 바이오마커는 P1NP, 골-특이적 알칼린 포스파타제(BSAP) 및 오스테오칼신(OstCa)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 그러나, 임의의 확립된 골흡수 및 골형성 바이오마커는 골전환을 평가하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (28)

1. 골흡수 저해를 필요로 하는 인간 대상체에서 골흡수를 저해하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 약 5㎎ 내지 약 100㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 시스-클로미펜이 실질적으로 없되, 상기 양은 상기 대상체에서 하나 이상의 골흡수 혈청 바이오마커의 수준을 감소시키는데 효과적인, 대상체에서 골흡수를 저해하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 골흡수 혈청 바이오마커는 제I형 콜라겐의 C-말단 가교 텔로펩타이드(CTX)를 포함하는, 대상체에서 골흡수를 저해하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양은 상기 대상체에서 상기 CTX의 혈청 수준을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15% 또는 적어도 약 20%만큼 감소시키는데 효과적인, 대상체에서 골흡수를 저해하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골흡수 저해를 필요로 하는 대상체는 골-관련 장애, 바람직하게는 골다공증 또는 골감소증을 지니는 인간 남성인, 대상체에서 골흡수를 저해하는 방법.
5. 골전환(bone turnover)의 저해를 필요로 하는 인간 대상체에서 골전환을 저해하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 약 5㎎ 내지 약 100㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 시스-클로미펜이 실질적으로 없되, 상기 양은 상기 대상체에서 (i) 하나 이상의 골흡수 혈청 바이오마커의 수준을 감소시키고, (ii) 하나 이상의 골형성 혈청 바이오마커 수준을 감소시키는데 효과적인, 대상체에서 골전환을 저해하는 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 골흡수 혈청 바이오마커는 CTX를 포함하는, 대상체에서 골전환을 저해하는 방법.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 골형성 혈청 바이오마커는 제1형 프로콜라겐의 N-말단 연장부(P1NP)를 포함하는, 대상체에서 골전환을 저해하는 방법.
8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 염의 양은 상기 대상체에서 상기 CTX의 혈청 수준을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15% 또는 적어도 약 20%만큼 감소시키는데 효과적이고/이거나 상기 P1NP의 혈청 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25% 또는 적어도 약 30%만큼 감소시키는데 효과적인, 대상체에서 골전환을 저해하는 방법.
9. 골광질 밀도(bone mineral density: BMD)의 증가를 필요로 하는 인간 대상체에서 골광질 밀도를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 약 5㎎ 내지 약 100㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 시스-클로미펜이 실질적으로 없되, 상기 양은 상기 대상체의 둔부에서 BMD를 적어도 1%만큼 증가시키는데 효과적인, 대상체에서 골광질 밀도를 증가시키는 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 양은 상기 대상체의 상기 둔부에서 BMD를 적어도 1.2%만큼 증가시키데 효과적인, 대상체에서 골광질 밀도를 증가시키는 방법.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 양은 상기 대상체에서 CTX의 혈청 수준을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15% 또는 적어도 약 20%만큼 감소시키는데 효과적이고/이거나, P1NP의 혈청 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25% 또는 적어도 약 30%만큼 감소시키는데 효과적인, 대상체에서 골광질 밀도를 증가시키는 방법.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골광질 밀도의 증가를 필요로 하는 대상체는 골-관련 장애, 바람직하게는 골감소증 또는 골다공증을 지니는 인간 남성인, 대상체에서 골광질 밀도를 증가시키는 방법.
13. 인간 대상체에서 골 관련 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 트랜스-클로미펜 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 약 5㎎ 내지 약 100㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 시스-클로미펜이 실질적으로 없되, 상기 양은 상기 대상체에서 하나 이상의 골흡수 혈청 바이오마커의 수준을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15% 또는 적어도 약 20%만큼 감소시키고/시키거나 상기 대상체에서 BMD를 적어도 약 1%만큼 증가시키는데 효과적인, 대상체에서 골 관련 장애를 치료하는 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 골흡수 혈청 바이오마커는 CTX를 포함하는, 대상체에서 골 관련 장애를 치료하는 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5 내지 20㎎의 트랜스-클로미펜을 포함하는, 방법.
16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 12.5 내지 25㎎의 트랜스-클로미펜을 포함하는, 방법.
17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 12.5 내지 50㎎의 트랜스-클로미펜을 포함하는, 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 25 내지 50㎎의 트랜스-클로미펜을 포함하는, 방법.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 매일 투여되는, 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 6주, 적어도 3개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년의 기간 동안 투여되는, 방법.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간 남성인, 방법.
22. 제21항에 있어서, 상기 남성은 약 400ng/㎗ 미만 또는 약 300ng/㎗ 미만의 테스토스테론 수준을 가진, 방법.
23. 제22항에 있어서, 상기 남성은 이차성 저생식선 남성인, 방법.
24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 남성은 적어도 50세의 인간 남성인, 방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 인간 남성은 적어도 60세의 인간 남성인, 방법.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (E)-4-OH-클로미펜 및 (E)-4-OH-N-데세틸 클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 트랜스-클로미펜의 유사체를 포함하는, 방법.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 트랜스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 시스-클로미펜 0% w/w를 포함하는, 방법.
28. 제23항에 있어서, 상기 조성물은 트랜스-클로미펜 시트르산염을 포함하는, 방법.

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