CN113967217A - 来曲唑联合十一酸睾酮在弱精子症治疗中的应用 - Google Patents

来曲唑联合十一酸睾酮在弱精子症治疗中的应用 Download PDF

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白刚
李秀云
王合锋
张美华
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Abstract

本发明提供来曲唑联合十一酸睾酮在弱精子症治疗中的应用，属于医药技术领域。本发明报道了来曲唑和十一酸睾酮联合应用用于治疗弱精子症，经试验验证，二者联用能够显著改善精液质量和内分泌指标，表明十一酸睾酮和来曲唑能够显著提升患者的生殖潜力，因此具有良好的实际推广应用之价值。

Description

来曲唑联合十一酸睾酮在弱精子症治疗中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及来曲唑联合十一酸睾酮在弱精子症治疗中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
男性不育症发病率的快速增长已经引起全世界的广泛关注，据美国泌尿协会及欧洲泌尿协会统计，目前全球约有15％左右的夫妻，在没有采取任何避孕措施规律性生活的情况下满1年女方却不能成功自然受孕，其中约有一半是因为男方因素导致，称为“男性不育症”。近十几年以来，男性的生殖健康正在遭受到非常严重的威胁，男性精液相关参数正在快速下降。而精液质量己成为众多研究的焦点。根据《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册》第5版标准：男性的前向运动精子(progressive motility，PR)<32％，即为弱精子症。弱精子症是导致自然怀孕概率下降的较常见原因，也是临床上治疗较为困难的一种情况。
弱精子症会导致男性患者生育困难或者不育，不利于患者的家庭和谐和社会稳定。在当前时期，针对此种病症主要采用药物治疗，但目前针对弱精子症的治疗，国内外相关指南尚无统一的行之有效的治疗方案推荐。因此，急需发现新的弱精子症治疗药物方案，有效提高患者的生育状况。一种全新的治疗药物从研发、试验、注册到上市的整个过程，大约需要10～15年的时间以及500万到20亿美元的投入，周期长，费用高，回报不及时，因此，很多制药公司都不愿意研发全新的药物。鉴于此，重新利用FDA已经批准的生殖治疗药物，以发现其原有治疗效果之外的新疗效，对FDA已经批准的药物进行重新配伍利用，具有重大的现实意义和开发优势。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供来曲唑联合十一酸睾酮在弱精子症治疗中的应用。本发明通过临床用药证明，来曲唑与十一酸睾酮联合用于男性弱精子症具有很好的疗效，能够显著提升生殖潜力，具有良好的推广应用之价值。
具体的，本发明涉及以下技术方案：
本发明的第一个方面，提供来曲唑联合十一酸睾酮在制备预防和/或治疗与男性不育相关疾病药物中的应用。
根据本发明，“预防和/或治疗”的概念表示任一适用于治疗与男性不育相关疾病(如男性少、弱精子症)的措施，或者对于这种表现的疾病或所表现出来的症状进行预防性治疗，或者避免这种疾病的复发，例如在结束了治疗时间段之后的复发或对已经发作的疾病的症状进行治疗，或预先介入性的防止或抑制或减少该类疾病或症状的发生。
本发明的第二个方面，提供来曲唑联合十一酸睾酮在制备治疗弱精子症相关药物中的应用。
本发明的第三个方面，提供一种药物组合物，其活性成分包含来曲唑与十一酸睾酮。
本发明的第四个方面，提供一种药物制剂，所述药物制剂由上述药物组合物和一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料组成。
本发明的第五个方面，提供一种预防和/或治疗与男性不育相关疾病的方法，所述方法包括对受试者施用来曲唑和十一酸睾酮。
本发明的第六个方面，提供一种弱精子症的治疗方法，所述治疗方法包括对受试者施用来曲唑和十一酸睾酮。
以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
上述技术方案首次报道了来曲唑和十一酸睾酮联合应用用于治疗弱精子症，经试验验证，二者联用能够显著提高精子活力、提高睾酮水平，表明来曲唑和十一酸睾酮联用能够显著提升弱精子症患者的生殖潜力，因此具有良好的实际推广应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例中两组患者精液指标的改善情况；其中，A为精子浓度，B为前向运动精子百分率，C为精子总活力。
图2为本发明实施例中两组患者内分泌指标的变化；其中，A为促卵泡成熟激素，B为黄体生成激素，C为睾酮。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明的一个具体实施方式中，提供来曲唑联合十一酸睾酮在预防和/或治疗与男性不育相关疾病药物中的应用。
根据本发明，“预防和/或治疗”的概念表示任一适用于治疗与男性不育相关疾病(如少、弱精子症)的措施，或者对于这种表现的疾病或所表现出来的症状进行预防性治疗，或者避免这种疾病的复发，例如在结束了治疗时间段之后的复发或对已经发作的疾病的症状进行治疗，或预先介入性的防止或抑制或减少该类疾病或症状的发生。
其中，所述来曲唑与十一酸睾酮联合应用时有效质量配比为40:1-5；如40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，进一步优选为16:1。
本发明的又一具体实施方式中，提供来曲唑联合十一酸睾酮在制备治疗弱精子症相关药物中的应用。
其中，所述来曲唑与十一酸睾酮联合应用时有效质量配比为40:1-5；如40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，进一步优选为16:1。
本发明的又一具体实施方式中，所述“治疗弱精子症”具体表现为：
a)提升精子活力相关指标；
b)改善内分泌激素；
其中，所述a)中，精液相关指标包括精子浓度、前向运动精子百分率和精子总活力；
所述b)中，所述内分泌激素包括男性促卵泡成熟激素、黄体生成激素和睾酮。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种药物组合物，其活性成分包含来曲唑与十一酸睾酮。
其中，所述来曲唑与十一酸睾酮联合应用时有效质量配比为40:1-5；如40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，进一步优选为16:1。
所述药物组合物具有显著的提高精子质量、改善男性内分泌的作用，因此可以预防和/或治疗与男性不育相关疾病(如少、弱精子症)。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种药物制剂，所述药物制剂由上述药物组合物和一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料组成。
本发明的又一具体实施方式中，所用辅料可为固态或液态。固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂。适当的固体辅料可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖。片剂、粉剂、药丸及胶囊为适于口服用的固态剂型。液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液，其实施例为非经肠注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及造影剂的口服溶液。此外，还可以制成注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种预防和/或治疗与男性不育相关疾病的方法，所述方法包括对受试者施用来曲唑和十一酸睾酮。
其中，所述来曲唑与十一酸睾酮联合应用时有效质量配比为40:1-5；如40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，进一步优选为16:1。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种弱精症的治疗方法，所述治疗方法包括对受试者施用来曲唑和十一酸睾酮。
其中，所述来曲唑与十一酸睾酮联合应用时有效质量配比为40:1-5；如40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，进一步优选为16:1。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例
1对象与方法
1.1试验方法
采用药物单用及自身治疗前后对照等研究方法，每组纳入3个病例。
1.2试验过程
通过门诊3次精液常规检查确定为弱精子症且未口服药物治疗至少1个月符合入选标准的患者纳入试验对象，分别给予相关口服药物治疗，于1月后(禁欲5-7天)复查精液常规和内分泌常规，进而评价药物疗效。
1.3药品信息
来曲唑片：商品名：芙瑞，生产商：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H19991001，规格：2.5mg。
十一酸睾酮胶囊:商品名：乐仕，生产商:浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H10970240，规格：40mg。
1.4给药方案
来曲唑组：服用来曲唑片，每次2.5mg，每日一次(早饭后服用)，参与试验的患者均连续药物治疗1个月。
十一酸睾酮组：服用十一酸睾酮胶囊，每次40mg,每日两次，早晚饭后各一粒，参与试验的患者均连续药物治疗1个月。
来曲唑+十一酸睾酮组：服用来曲唑片，每次2.5mg，每日一次(早饭后服用)，参与试验的患者均连续药物治疗1个月；同时服用十一酸睾酮胶囊，每次40mg，每日两次，早晚饭后各一粒。
2病例选择
2.1入选标准和排除标准
纳入标准：①夫妇婚后同居1年以上，性生活正常而未采取任何避孕措施，由于男方的原因造成女方不孕，女方的生殖功能检查正常；②男科外生殖器检査正常，无明显异常。③年龄控制在25-35岁。④按相关文献要求，根据《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册》第5版：符合男性弱精子症的诊断标准；⑤患者在治疗前1个月之内未服用提高精子浓度、精子存活率及精子活力的相关药物。
排除标准：①年龄＜25岁或＞35岁除外，由于女方原因导致不孕的疾病；②存在ED、不射精或者逆行射精的患者；患有睾丸发育不良(睾丸体积小于12ml)或精索静脉曲张的患者；③精液细菌培养为阳性或解腺支原体、人型支原体阳性以及沙眼衣原体的患者；④内分泌检测有严重的性腺功能异常者以及染色体检查存在异常者；⑤近1个月内服用能影响生精功能及精液相关参数的药物者；⑥对本治疗有无有过敏者或自身属于过敏体质者；⑦不符合纳入标准，无法判断疗效或资料不全，未按规定用药，影响疗效或安全性判断的患者。
3疗效观察指标
精液相关指标：精子浓度、前向运动精子百分率(PR，％)，精子总活力(PR+NP，％)。
内分泌参数：促卵泡成熟激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)。
4研究结果
在本次研究中，药物联用组(来曲唑+十一酸睾酮组)患者经过治疗后精子浓度、活力的改善均明显超过药物单用组(来曲唑组、十一酸睾酮组)，患者的精子浓度、精子活力得到显著提升，治疗效果比较显著(图1)；另外，在本次实验中，与药物单用组(来曲唑组、十一酸睾酮组)相比，药物联用组(来曲唑+十一酸睾酮组)患者治疗后比治疗前FSH、LH、T均显著升高(图2)，说明来曲唑+十一酸睾酮联用能够显著提升男性不育患者的生殖潜力。
5实验结论
综上所述，针对男性患者的弱精子症可以通过来曲唑与十一酸睾酮进行联合治疗，从而有效的改善精液质量、提高生殖潜力，临床效果比较显著，具有一定的研发价值。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.来曲唑联合十一酸睾酮在制备预防和/或治疗与男性不育相关疾病药物中的应用。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述来曲唑与十一酸睾酮联合应用时有效质量配比为40:1-5；包括40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，优选为16:1。
3.来曲唑联合十一酸睾酮在制备治疗弱精子症相关药物中的应用。
4.如权利要求3所述应用，其特征在于，所述来曲唑与十一酸睾酮联合应用时有效质量配比为40:1-5；包括40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，优选为16:1。
5.如权利要求3所述应用，其特征在于，所述“治疗弱精子症”具体表现为：
a)提升精液相关指标；
b)调节内分泌激素分泌；
优选的，所述a)中，精液相关指标包括精子总浓度、精子总活力和前向运动精子百分率；
优选的，所述b)中，所述内分泌激素包括促卵泡成熟激素、黄体生成激素、睾酮；
优选的，所述调节内分泌激素分泌具体为：提高男性睾酮分泌。
6.一种药物组合物，其特征在于，其活性成分包含来曲唑与十一酸睾酮。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述来曲唑与十一酸睾酮的质量配比为40:1-5；包括40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，优选为16:1。
8.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂由权利要求6或7所述药物组合物和一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料组成。
9.一种预防和/或治疗与男性不育相关疾病的方法，其特征在于，所述方法包括对受试者施用来曲唑和十一酸睾酮、权利要求6或7所述药物组合物或权利要求8所述药物制剂；
优选的，所述来曲唑与十一酸睾酮联合应用时有效质量配比为40:1-5；包括40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，进一步优选为16:1。
10.一种弱精症的治疗方法，其特征在于，所述治疗方法包括对受试者施用来曲唑和十一酸睾酮、权利要求6或7所述药物组合物或权利要求8所述药物制剂；
优选的，所述来曲唑与十一酸睾酮联合应用时有效质量配比为40:1-5；包括40:1、20:1、16:1、40:3、10:1、8:1，进一步优选为16:1。
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