DE10340747A1

DE10340747A1 - Stimulierung des Brustwachstums durch Erhöhung der intrazellulären Cortisolkonzentration

Info

Publication number: DE10340747A1
Application number: DE2003140747
Authority: DE
Inventors: Ludwig Prof. Dr. Wildt
Original assignee: DINGERMANN GERTRUD; Jager Wolfram Prof Dr; LAMPRECHT WOLFGANG
Current assignee: DINGERMANN GERTRUD; Jager Wolfram Prof Dr; LAMPRECHT WOLFGANG
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2003-08-29
Publication date: 2005-04-07

Abstract

Es wird die Verwendung einer Substanz zur Herstellung einer topisch applizierbaren pharmazeutischen bzw. kosmetischen Zubereitung zur Stimulierung des Brustwachstums sowie ein entsprechendes Verfahren beschrieben, wobei die Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehnd aus: Inhibitoren der 11-beta-Hydroxysteroid-Oxidoreduktase (11-beta-HSD) und Aktivatoren der Cortisol-Synthese.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Substanz zur Herstellung einer topisch applizierbaren pharmazeutischen bzw. kosmetischen Zubereitung zur Stimulierung des Brustwachstums und ein entsprechendes Verfahren.
Im Bereich der Medizin, insbesondere der Gynäkologie, als auch im kosmetischen Bereich besteht bei weiblichen Personen bzw. Patienten häufig das Bedürfnis, eine Vergrößerung der Brust herbeiführen zu wollen. Dies trifft bspw. für Patientinnen mit einer krankhaft verminderten Ausprägung der Brust, mit sogenannter Mammahypoplasie, zu. Zu Mammahypoplasie kommt es häufig nach Beendigung einer Schwangerschaft oder aufgrund des Stillens, d.h. hier wird oft eine fehlende Entwicklung oder eine starke Rückentwicklung der weiblichen Brust beobachtet. Solche Zustände finden sich auch bei geschlechtsumgewandelten Patienten, bei denen eine Operation vom männlichen zum weiblichen Geschlecht erfolgte. Auch kann der Wunsch nach einer entsprechenden Behandlung rein kosmetische Gründe haben. Häufig leiden die betroffenen Personen unter starker psychischer Belastung.

Im Stand der Technik wird das Brustwachstum üblicherweise durch die systemische Gabe von Sexualsteroiden stimuliert. Diese Vorgehensweise hat jedoch eine Vielzahl von Nachteilen. Zum einen ist bei einer derartigen zentralen Applikation aufgrund des Eingriffs in den endogenen Hormonhaushalt der behandelten Person mit erheblichen Nebenwirkungen zu rechnen. Des weiteren stellen sich häuf ig selbst bei mehrfacher und längerer Gabe von Sexualsteroiden keinerlei positiven Auswirkungen auf das Brustwachstum ein.

Weiter wird im Stand der Technik bislang die Vergrößerung der Brust durch chirurgisch-plastische Eingriffe erreicht, bei denen flüssigkeitsgefüllte Silikonprothesen oder auch vaskularisierendes Eigengewebe implantiert werden. Hierbei ist nachteilig, dass ein derartiger Eingriff nur operativ mit bekannten Nebenwirkungen, bspw. im Zusammenhang mit der Narkose, Wundheilung, Nachbehandlung etc., sowie unter stationären Bedingungen erfolgen kann und deshalb häufig von den betroffenen Personen gemieden wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein Verfahren bzw. eine Verwendung bereitzustellen, mittels dem bzw. der bei einfacher Handhabung bei Personen, insbesondere bei von Mammahypoplasie betroffenen Personen, unter Vermeidung der vorstehend aufgeführten Nebenwirkungen bzw. Nachteile das Brustwachstum stimulierbar ist.

Diese Aufgabe wird durch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung einer topisch applizierbaren pharmazeutischen bzw. kosmetischen Zubereitung zur Stimulierung des Brustwachstums gelöst, wobei die Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: Inhibitoren der 11-beta-Hydroxysteroid-Oxidoreduktase (11-β-HSD) und Aktivatoren der Cortisol-Synthese.

Die vorstehend genannte Aufgabe wird hierdurch vollkommen gelöst.

Der Erfinder hat nämlich erkannt, dass topisches Applizieren der genannten Zubereitung auf die Brust betroffener Personen zur Stimulierung des Brustwachstums führt.

Eine Stimulierung des Brustwachstums durch die erfindungsgemäße Verwendung bzw. das erfindungsgemäße Verfahren war nicht zu erwarten. Besonders überraschend war die Erkenntnis deshalb, da Inhibitoren der 11-β-HSD, dem Enzym, das die Interkonversion von Cortisol in Cortison katalysiert, bzw. Aktivatoren der Cortisol-Synthese dem klinischen Mediziner bzw. Gynäkologen bislang in völlig anderem Zusammenhang bekannt waren. So wird ein bekannter Inhibitor der 11-β-HSD, die Glycyrrhetinsäure (Enoxolon), bislang als entzündungshemmendes, auswurfförderndes und krampflösendes Mittel, bspw. als Bestandteil von Hustensaft oder gegen Gastritis eingesetzt; siehe hierzu bspw. Tanaka et al. (1987), Quantitative evaluation of ocular anti-inflammatory drugs based on measurements of corneal temperature in rabbits: dexamethasone and glycyrrhizin, Ophthalmic Res 19:4, 213-220; oder auch Lin et al. (1999), The effects of pre-treatment with glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid on the retrorsine-induced hepatotoxicity in rats, Toxicon, Sep 37:9, 1259-1270.

Armanini D. et al., "Effect of a Cream with Glycyrrhtinic Acid on the Reduction of Subcutaneous Fat Layer in Women", (2003), The Endocrine Society, Abstract Book, Abstract P3-460, beschreiben Ergebnisse einer Studie an 20 weiblichen Probandinnen, die zeigen, dass die vierwöchige topische Applikation einer glycyrrhetinsäurehaltigen Creme zu einer Verminderung des subkutanen Fettgewebes führt

Auch wird im Stand der Technik die Verabreichung von Glycyrrhetinsäure zur Hemmung der Tumorinduktion durch kanzerogene Substanzen beschrieben; vgl, hierzu bspw. Agarwal et al. (1991), Inhibition of mouse skin tumor-initiating activity of DMBA by chronic oral feeding of glycyrrhizin in drinking water, Nutr Cancer 15: 3-4, 187-193.

Folglich wird auf dem französischen Arzneimittelmarkt ein Medikament der Firma Boehringer Ingelheim namens P.O.12^® mit dem Wirkstoff Glycyrrhetinsäure vertrieben, das zur Förderung der Wundheilung eingesetzt wird.

Es bestand auch keinerlei Veranlassung, bei der Suche nach das Brustwachstum fördernden Substanzen solche in Erwägung zu ziehen, die die intrazelluläre Cortisolkonzentration beeinflussen. Ein derartiges Vorgehen war insbesondere deshalb nicht veranlasst, da Glucocorticoide, wie z.B. Cortisol, weitgehend physiologisch charakterisiert sind und dabei i.d.R. in Zusammenhang mit antiapoptotischen Effekten oder auch mit der Stimulierung der an der Synthese des Östrogens beteiligten Aromatase beschrieben werden. Es war deshalb überraschend, dass eine die intrazelluläre Cortisolkonzentration beeinflussende Substanz zur Stimulierung des Brustwachstums verwendet werden kann.

Dem Erfinder ist es folglich erstmals auf einfache Art und Weise gelungen, nämlich durch topische Applikation der genannten Zubereitung, das Brustwachstum zu stimulieren, ohne dass es der systemischen Verabreichung von Sexualsteroiden oder auch operativer Eingriffe bedarf. Die betroffene Person kann ggf. selbst, u.U. nach fachgerechter Einweisung, die gewünschte Behandlung vornehmen, ohne dass größere Nebenwirkungen oder Beeinträchtigungen der Lebensführung zu erwarten sind. Damit wird ein lang bestehendes Bedürfnis befriedigt.

Besonders bevorzugt ist es hierbei, wenn als Inhibitoren der 11-β-HSD Steroide oder Triterpene eingesetzt werden. Dies hat nämlich den besonderen Vorteil, dass damit solche Substanzen Verwendung finden, die im Stand der Technik bereits als 11-β-HSD-Inhibitoren ausreichend charakterisiert wurden; vgl. hierzu bspw. Buhler et al., (1991), Inhibition of rat renal 11-β- hydroxysteroid dehydrogenase by steroidal compounds and triterpenoids; structure/function relationship, Biochim Biophys Acta, 1075:3, 206-212.

Besonders bevorzugt ist es weiter, wenn die Substanz Glycyrrhetinsäure aufweist. Glycyrrhetinsäure oder auch Enoxolan, bzw. Süßholzzucker genannt, ist ein Saponinglycosid, das u.a. in der Süßholzwurzel vorkommt. Es handelt sich um das Aglykon der Glycyrrhizinsäure. Der Erfinder konnte bei der Verwendung von Glycyrrhetinsäure eine besondere stimulierende Wirkung auf das Brustwachstum feststellen.

Weiter bevorzugt ist es, wenn die Zusammensetzung als Substanz Glycyrrhetinsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 10 % (w/v), vorzugsweise von 0,5 bis 5 %, und weiter bevorzugt von 2 % aufweist. Dies hat den besonderen Vorteil, dass in diesem Konzentrationsbereich sich maximale stimulierende Aktivität bei wenig bis keinen Nebenwirkungen zeigt.

Es versteht sich, dass die Zusammensetzung neben den genannten Substanzen übliche galenische und sonstige Hilfsmittel, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind, sowie ggf. weitere Wirkstoffe enthalten kann. Vergleiche hierzu bspw. Bauer, Frömming, Führer; Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie (1999), WVG Stuttgart.

Weiter besonders bevorzugt ist im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung, wenn die Zusammensetzung in Form einer Salbe, Creme, Milch, Suspension eines Gels, eines Öls oder Analogen realisiert wird. Dies hat den besonderen Vorteil, dass dadurch eine Applikation besonders einfach und wirksam und vor allem durch die betroffene Person selbst ermöglicht wird. Selbstverständlich können der Zusammensetzung übliche Hilfsstoffe beigemengt werden.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung ist es weiter besonders bevorzugt, wenn die topische Applikation aus einem Auftragen auf die Brust besteht. Dies hat den besonderen Vorteil, dass hiermit gezielt der betroffene Bereich mit der Substanz behandelt wird und nicht zu behandelnde Organe keinerlei direkte Berührung mit der Zusammensetzung erfahren.

Bevorzugt ist weiter, wenn bei der erfindungsgemäßen Verwendung die Applikation zusammen mit einer Verabreichung von Sexualsteroiden erfolgt. Dies hat den besonderen Vorteil, dass dadurch die neue Verwendung in ein herkömmliches Behandlungskonzept eingebettet wird und sich dadurch u.U. synergistische Effekte im Hinblick auf die Stimulierung des Brustwachstums ergeben können.

Ferner ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Applikation im Zusammenhang mit einer postoperativen Behandlung geschlechtsumgewandelter Patienten erfolgt. Dies hat den besonderen Vorteil, dass dadurch die Behandlung von solchen Patienten ermöglicht wird, bei denen bisher sehr häufig eine Stimulierung des Brustwachstums auf konventionelle Art und Weise erfolglos war. Obgleich im Hinblick auf die primären Geschlechtsorgane bei der Operation von Männern zu Frauen aufgrund der fortgeschrittenen Operationsmethoden sehr vielversprechende Erfolge erzielt werden, so ist aufgrund der oben genannten bisher angewendeten Verfahren die Induktion der Ausprägung der sekundären Geschlechtsorgane mit großen Nebenwirkungen bzw. sonstigen genannten Nachteilen verbunden. Auch hier schafft die vorliegende Erfindung wirksam Abhilfe.

Weiter ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Applikation der pharmazeutischen bzw. kosmetischen Zusammensetzung im Zusammenhang mit der Behandlung von Mammahypoplasie erfolgt. Dies hat den besonderen Vorteil, dass dadurch ohne die systemische Verabreichung von Sexualsteroiden oder operative Eingriffe eine wirksame Behandlung von krankhaft unterentwickelter Brust bzw. einer im Verhältnis zu Größe und Gewicht der betroffenen Person zu kleinen Brust möglich wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Stimulierung des Brustwachstums beim Menschen mit den Schritten: (a) Bereitstellen einer Zusammensetzung mit einer Substanz, die zu einer Zunahme der intrazellulären Cortisolkonzentration führt; (b) Applikation der Zusammensetzung auf die Brust und (c) ggf. mehrfaches Wiederholen der Schritte (a) und (b).

Durch dieses Verfahren wird es erstmals auf einfache Art und Weise und insbesondere auch im Zusammenhang mit einer kosmetischen Behandlung möglich, ohne systemische Verabreichung von Sexualsteroiden oder operativen Eingriffen durch einfaches Aufbringen der genannten Zusammensetzung das Brustwachstum beim Menschen zu stimulieren.

Besonders bevorzugt ist es, wenn bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die genannte Substanz die 11-β-HSD hemmt, weiter bevorzugt, wenn die Substanz Glycyrrhetinsäure aufweist, vor zugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 % (w/v), vorzugsweise von 0,5 bis 5 %, und weiter bevorzugt von 2 %.

Die Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Salbe, Creme, Milch, Suspension eines Gels, eines Öls oder Analogen realisiert.

Vorzugsweise erfolgt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Stimulierung des Brustwachstums im Zusammenhang mit einer Behandlung von Mammahypoplasie. Dabei kann zusätzlich eine Verabreichung von Sexualsteroiden vorgesehen sein. Besonders günstig ist die Applikation der Zusammensetzung im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens im Zusammenhang mit einer postoperativer Behandlung geschlechtsumgewandelter Patienten.

Bezüglich der besonderen Vorteile der bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird auf die besonderen Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verwendung verwiesen.

Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Die vorliegende Erfindung wird nun an Hand eines Ausführungsbeispiels näher charakterisiert, bei dem im Rahmen einer klinischen Studie die Wirkungsweise der Verwendung bzw. des Verfahrens aufgezeigt wird.
Behandelte Testpersonen
Die Studie wurde an zehn Patientinnen durchgeführt. Darunter befanden sich drei Transsexuelle, bei denen eine Operation von Mann zu Frau erfolgte. Die Patientinnen waren im Alter von 18 bis 32 Jahren. Die Patientinnen zeichneten sich durch eine Hypoplasie der Mammae aus.
Sämtliche Patientinnen wurden vor Beginn der Behandlung mit Sexualsteroiden (orale Kontrazeptiva mit 20 bis 35 μg Ethinylöstradiol (EE2)/Lynestrenol) für mindestens drei Monate vorbehandelt, ohne dass sich eine Stimulierung des Brustwachstums gezeigt hatte. Die Behandlung mit Sexualsteroiden wurde auch bei der folgenden Behandlung fortgeführt.
Messmethode
Bei sämtlichen Patientinnen wurde vor Beginn der Therapie das Brustvolumen volumetrisch gemessen. Die Messmethode wies bei einem Brustvolumen von 250 ml einen Variationskoeffizienten (VK) von 10 % auf. Bei einem Volumen von 600 ml betrug der VK 5,5 %. Es erfolgte jeweils eine zehnmalige Messung bei jeder unbehandelten Patientin.
Charakterisierung der verwendeten Zusammensetzung
Für die Studien wurde eine Creme verwendet, die 2 % Glycyrrhetinsäure sowie als weitere Inhaltsstoffe Glycolstearat, Methylparahydroxybenzoat, Propylparahydroxybenzoat, Glycerol und halbsynthetische Glyceride enthielt. Diese Creme ist kommer ziell erhältlich und wird unter dem Handelsnamen P.O.12^® von der Firma Boehringer Ingelheim, Frankreich, vertrieben.
Behandlungsprotokoll
Bei den zu behandelnden Patientinnen wurde die Creme zwei Mal täglich dünn auf die Brust aufgetragen. Die gesamte Behandlung erfolgte je nach Patientin über einen Zeitraum von 12 bis zu maximal 24 Wochen.
Datenerfassung
Das Brustvolumen wurde nach 4 bis 8 und nach 12 bis 24 Wochen volumetrisch gemessen. Mit jeder Messung wurde parallel dazu den Patientinnen Blut abgenommen und LH, FSH, Prolactin, Testosteron, SHBG und DHEAS abgenommen. Ferner erfolgte die Messung des Blutdrucks. Die Patienten bewerteten bei jeder Messung den Erfolg der Behandlung subjektiv entweder mit ++ (sehr gut), + (gut) oder – (keine Wirkung).
Ergebnisse der Studie
Die Ergebnisse der Applikation der glycyrrhetinsäurehaltingen Zusammensetzung in dieser Studie sind in nachstehender Tabelle und in 1 dargestellt. Dabei sind in der Tabelle für jede Patientin das Brustvolumen beider Brüste vor der Behandlung und nach Abschluss der Behandlung, sowie der entsprechende prozentuale Zuwachs an Volumen angegeben. Weiter ist zu jeder Patientin nach vorstehend genannter Einstufung die subjektive Bewertung des Behandlungserfolges angegeben.
Aus der Tabelle geht hervor, dass es bei sämtlichen Patientinnen nach der Behandlung zu einer deutlichen Zunahme des Brustvolumens kam. Dabei war die Zunahme um so deutlicher, je kleiner das initiale Brustvolumen war.
Die Relation Brustvolumen vor der Therapie zu Volumenanstieg in Prozent ist in 1 gezeigt. Auf der x-Achse ist das Brustvolumen vor der Therapie in Millilitern, auf der y-Achse der Volumenanstieg in Prozent aufgetragen. Jeder Punkt (⦁) repräsentiert ein Messwert. Auch hieraus ergibt sich, dass es nach einer Therapie über 12 bis 24 Wochen bei einem kleinen initialen Brustvolumen zu einem sehr deutlichen Volumenanstieg kam. Obgleich es bei einem relativ großen initialen Brustvolumen lediglich zu einem geringen Volumenanstieg kam, so ist auch hier eine signifikante Volumenvergrößerung zu erkennen.
Die Ergebnisse der Hormonspiegelmessungen zeigten keine Besonderheiten. Die Hormonspiegel waren erwartungsgemäß, entsprechend der Einnahme von Sexualsteroiden, supprimiert. Prolactinspiegel und Blutdruck waren vor und unter der Behandlung im Normbereich.
Insgesamt belegt die vorstehend beschriebene Studie eindeutig eine Stimulierung des Brustwachstums durch die kutane Applikation einer Glycyrrhetinsäurezusammensetzung auf die Brust.

Claims

Verwendung einer Substanz zur Herstellung einer topisch applizierbaren pharmazeutischen bzw. kosmetischen Zubereitung zur Stimulierung des Brustwachstums, wobei die Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: Inhibitoren der 11-beta-Hydroxysteroid-Oxidoreduktase (11-β-HSD) und Aktivatoren der Cortisol-Synthese:
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren der 11-β-HSD Steroide eingesetzt werden.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren der 11-β-HSD Triterpene eingesetzt werden.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitor der 11-β-HSD Glycyrrhetinsäure eingesetzt wird.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Zubereitung Glycyrrhetinsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 10 % (w/v), vorzugsweise von 0,5 bis 5 %, und weiter bevorzugt von 2 % vorherrscht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung in Form einer Salbe, Creme, Milch, Suspension eines Gels, eines Öls oder von Analogen realisiert wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Applikation aus einem Auftragen auf die Brust besteht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation zusammen mit einer Verabreichung von Sexualsteroiden erfolgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation im Zusammenhang mit einer postoperativen Behandlung geschlechtsumgewandelter Patienten erfolgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation im Zusammenhang mit der Behandlung von Mammahypoplasie erfolgt.
Verfahren zur Stimulierung des Brustwachstums beim Menschen mit den Schritten: (a) Bereitstellung einer Zubereitung mit einer Substanz, die zu einer Zunahme der intrazellulären Cortisolkonzentration führt, (b) Applikation der Zubereitung auf die Brust, und (c) ggf. mehrfaches Wiederholen der Schritte (a) und (b).
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz die 11-beta-Hydroxysteroid-Oxidoreduktase (11-β-HSD) hemmt.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz Glycyrrhetinsäure aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung als Substanz Glycyrrhetinsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 10 % (w/v), vorzugsweise von 0,5 bis 5 %, und weiter bevorzugt von 2 % aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung in Form einer Salbe, Creme, Milch, Suspension eines Gels, eines Öls oder von Analogen realisiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulierung des Brustwachstums im Zusammenhang mit einer Behandlung von Mammahypoplasie erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation zusammen mit einer Verabreichung von Sexualsteroiden erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulierung des Brustwachstums im Zusammenhang mit einer kosmetischen Behandlung erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation im Zusammenhang mit einer postoperativen Behandlung geschlechtsumgewandelter Patienten erfolgt.