RS52149B

RS52149B - Farmaceutska kombinacija mikronizovanog drospirenona i estrogena za terapiju zamene hormona

Info

Publication number: RS52149B
Application number: YU54602A
Authority: RS
Inventors: Ralph Lipp; Wolfgang Heil; Jürgen Hilmann; Rolf Schürmann
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-01-18
Filing date: 2001-01-18
Publication date: 2012-08-31
Also published as: IL191131A; CZ20022411A3; PT1611892E; MEP38008A; EP1611892A3; KR100747965B1; IL191131A0; JP5563227B2; JP5128743B2; ATE442147T1; HUP0204291A3; YU54602A; IL150775A0; EE05533B1; CA2394165A1; BG106915A; ATE305789T1; DE60139907D1; RU2005140938A; CA2394165C

Abstract

Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se nalazi u obliku doze za oralno davanje koja se sastoji odi) estrogena sa izuzetkom etinil estradiola;ii) drospirenona ,u količini koja korespondira sa dnevnim dozama u opsegu od 0,25 do 4 mg; iiii) farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta ili nosača,pri čemu je drospirenon u takvom obliku da se bar 70% navedenog drospirenona rastvori iz navedene kompozicije za 30 minuta kada se kompozicija podvrgne testu rastvaranja u 900 mL vode na 37°C upotrebom USP XXIII Paddle Method II upotrebom pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti, ipri čemu je navedeni estrogen u mikronizovanom obliku ili raspršen iz rastvora na površinu čestica inertnog nosača.Prijava sadrži još 1nezavisan i 10 zavisnih patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži drospirenon i estrogen, i na postupke za terapiju zamene hormona davanjem drospirenona i estrogena za žene sa manjkom estrogena.

STANJE TEHNIKE

Porast očekivanog životnog veka i konsekventni porast broja žena u peri- i post-mnopauzali doveo je u javnosti i medicini do povećanja svesti o klimakteričnom periodu prelaza u reprodukcionoj fazi života žene. Menopauze i poslednja menstruacija događa se kod većine žena u starosti između 45 i 55 godina. Mnogi faktori uključujući rasu, genetiku, ishranu, visinu, pušenje, broj živorođenih, upotreba hormonskih kontraceptivnih sredstava, trajanje menstrualnog ciklusa, starost pri početku puberteta su svi bili pripisivani, pravilno ili pogrešno, da utiče na starost kod poslednjeg menstrualnog perioda.

Tokom ovih faza života endokrina aktivnost žene podleže nizu promena sa rezultatom da negativno utiče na fizičko i fiziološko dobro stanje mnogih žena. Terapija zamene hormona imala je za cilj da popravi kvalitet života žena za vreme ovog prirodnog procesa starenja da olakša simptome vezane sa ovim vremenom prelaza i da smanji verovatnoću ili uspori prorgresiju poremećaja i bolesti povezanih sa smanjenom hormonalnom aktivnošću.

Drospirenon je poznat iz DE 2 6 52 761 u kome je opisana njegova upotreba kao dijuretika.

Gestagenu slična aktivnost drospirenona i njegova potonja korisnost kao kontraceptivnog sredstva pri nivoima doza od 0,5-50 mg je opisana u DE 30 22 337.

Upotreba i uloga progestogena u suprotnim oblicima terapije zamene hormona je proučavana u naučnoj zajednici (Libi R.A., 1992; Sobel N.B., 1994) kao što su bili režimi koji su obuhvatali estrogene i progestogene (Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992).

Upotreba preparata za substitucionu terapiju i za oralnu kontracepciju koji obuhvataju najmanje jedan progestagen (kao što je drospirenon u dozi od 0,2-3,0 mg/dan) i najmanje jedan estrogen (kao što je estradiol u dozi od 1-2 mg/dan) gde doza estrogena varira sa takvom periodičnošću tako da se suštinski izbegne gubitak krvi je opisana u PCT/EP94/02997 (WO 95 07081). Preparat se daje kontinuirano u oralnom obliku.

Upotreba gestagena, kao što je drospirenon u dozi od 0,5-5 mg/dan, u kombinaciji sa estrogenom, kao što je estradiol u dozi od 1-3 mg/dan za tretiranje poremećaja, kao što su poremećaj sna, promene raspoloženja, nervoza, anksioznost, gubitak samopouzdanja, slaba koncentracija, smanjena energija, iziritiranost izazvana visokim nivoima testosterona je opisana u WO 98 27929. Kombinacija može biti primenjljiva za tretiranje navedenih simptoma u peri-menopauznom periodu.

Kombinacija drospirenona u mikronizovanom obliku (sa oblašću površine više od 10.000 cm<2>/g i brzim rastvaranjem drospirenona in vitro koje korespondira sa bar 70% rastvaranja aktivnog sastojka iz čvrstog oblika doze tokom perioda od 30 minuta kod in-vitro testiranja) i etinil estradiola za inhibiciju ovulacije kod žena je opisana u ne prethodno-publikovanom WO 0115701.

Mikronizovane čestice su otkrivene kod Bauer KH, Fromming KH i Fuhrer C (Pharmazeutische Technologie; 4. Aufl.; Thieme, Stuttgart/New York; 1993).

Kao stanje tehnike mogu se i pomenuti dokumenti WO 95/07081, WO 98/27929 i US 5,922,349.

SUŠTINA PRONALASKA

Pronalazak se odnosi u prvim aspektima na sledeće: farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi u obliku doze za oralno davanje koja se sastoji od

i) estrogena sa izuzetkom etinil estradiola;

ii) drospirenona u količini koja korespondira sa

dnevnim dozama u opsegu od 0,25 do 4 mg; i

iii) farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta ili nosača, pri čemu je navedeni drospirenon u obliku koji ima oblast površine veće od 10.000cm2/g, i pri čemu je navedeni estrogen u mikronizovanom obliku ili raspršen iz rastvora na površinu čestica inertnog nosača;

farmaceutske kompozicije koja se nalazi u obliku doze za oralno davanje koja se sastoji od

i) estrogena sa izuzetkom etinil estradiola;

ii) drospirenona u količini koja korespondira sa

dnevnim dozama u opsegu od 0,25 do 4 mg; i

iii) farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta ili nosača, pri čemu je drospirenon u takvom obliku da se bar 70% navedenog drospirenona rastvori iz navedene kompozicije za 30 minuta kada se kompozicija podvrgne testu rastvaranja u 900 mL vode na 37°C upotrebom USP XXIII Paddle Method II upotrebom pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti, i pri čemu je navedeni estrogen u mikronizovanom obliku ili raspršen iz rastvora na površinu čestica inertnog nosača; i

i) estrogena sa izuzetkom etinil estradiola;

ii) drospirenona u količini koja korespondira sa

dnevnim dozama u opsegu od 0,25 do 4 mg; i

iii) farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta ili nosača, pri čemu je navedeni estrogen u mikronizovanom obliku ili raspršen iz rastvora na površinu čestica inertnog nosača.

U daljim aspektima sadašnji pronalazak se odnosi na sledeće: farmaceutski preparat koji se sastoji od brojnih odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih jedinica doze postavlenih u jedinicu pakovanja i namenjenih za oralno davanje tokom perioda od najmanje 21 dan, pri čemu navedene dnevne jedinice doze sadrže kombinaciju estradiola u količini opsega od oko 0,1 do 5 mg i navedeni drospirenon je u količini opsega od oko 0,25 do 4 mg i u obliku je koji ima oblast površine veće od 10.000cm<2>/g, i pri čemu je količina estradiola u navedenim jedinicama doze ista u svakoj od jedinica doze u jedinici pakovanja i pri čemu je količina drospirenona u navedenim jedinicama doze ista u svakoj od jedinica doze u jedinici pakovanja;

farmaceutski preparat koji se sastoji od brojnih odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih jedinica doze postavljenih u jedinicu pakovanja i namenjenih za oralno davanje tokom perioda od najmanje 21 dan, pri čemu navedene dnevne jedinice doze sadrže kombinaciju estradiola u količini opsega od oko 0,1 do 5 mg i navedeni drospirenon je u količini opsega od oko 0,25 do 4 mg i u obliku je koji se brzo rastvara tako da bar se bar 70% navedenog drospirenona rastvori tokom 30 minuta kada se kompozicija podvrgne testu rastvaranja u 900 mL vode na 37°C upotrebom USP XXIII Paddle Method II upotrebom pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti, i pri čemu je količina estradiola u navedenim jedinicama doze ista u svakoj od jedinica doze u jedinici pakovanja i pri

čemu je drospirenon u navedenim jedinicama doze isti u svakoj od jedinica doze u jedinici pakovanja; i

farmaceutski preparat koji se sastoji od brojnih odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih jedinica doze postavljenih u jedinicu pakovanja i namenjenih za oralno davanje tokom perioda od najmanje 21 dan, pri čemu navedene dnevne jedinice doze sadrže kombinaciju estradiola u količini opsega od oko 0,1 do 5 mg i navedeni drospirenon je u količini opsega od oko 0,25 do 4 mg i u mikronizovanom je obliku, i pri čemu je količina estradiola u navedenim jedinicama doze ista u svakoj od jedinica doze u jedinici pakovanja i pri čemu je drospirenon u navedenim jedinicama doze isti u svakoj od jedinica doze u jedinici pakovanja.

U još daljim aspektima sadašnji pronalazak se odnosi na sledeće: primenu kombinacije estrogena i drospirenona za pripremanje medikamenta namenjenog za oralno davanje i tretiranje bolesti, poremećaja i simptoma povezanih sa prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, post-menopauzom, hipogonadizrnom, kastracijom ili primarnim ovarijalnim otkazivanjem kod žena, pri čemu su navedene bolesti, poremećaji i simptomi odabrani od grupe koja se sastoji od toplih obliva/valunga, napada znojenja, drhtavica, poremećaja sna, promena raspoloženja, nervoze, anksioznosti, slabe memorije, gubitka samopouzdanja, gubitka libida, slabe koncentracije, smanjenja energije, smanjenog nagona, iziritiranosti, urogenitalne atrofije, atrofije grudi, kardiovaskularnog oboljenja, promena u raspodeli kose, debljine kose, promene stanja kože i osteoporoze, pri čemu količina drospirenona korespondira sa dnevnom dozom opsega od 0,25 do 4 mg i navedeni drospirenon je u obliku koji ima oblast površine veće od 10.000 cm<2>/g;

primenu kombinacije estrogena i drospirenona za pripremanje medikamenta namenjenog za oralno davanje i tretiranje bolesti, poremećaja i simptoma povezanih sa prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, post-menopauzom, hipogonadizrnom, kastracijom ili primarnim ovarijalnim otkazivanjem kod žena, pri čemu su navedene bolesti, poremećaji i simptomi odabrani od grupe koja se sastoji od toplih obliva/valunga, napada znojenja, drhtavica, poremećaja sna, promena raspoloženja, nervoze, anksioznosti, slabe memorije, gubitka samopouzdanja, gubitka libida, slabe koncentracije, smanjenja energije, smanjenog nagona, iziritiranosti, urogenitalne atrofije, atrofije grudi, kardiovaskularnog oboljenja, promena u raspodeli kose, debljine kose, promene stanja kože i osteoporoze, pri čemu količina drospirenon korespondira sa dnevnom dozom opsega od 0,25 do 4 mg i pri čemu je drospirenon u takvom obliku da se bar 70% navedenog drospirenona rastvori iz navedene kompozicije za 30 minuta kada se kompozicija podvrgne testu rastvaranja u 900 mL vode na 37°C upotrebom USP XXIII Paddle 'Method II upotrebom pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti; i

primenu kombinacije estrogena i drospirenona za pripremanje medikamenta namenjenog za oralno davanje i tretiranje bolesti, poremećaja i simptoma povezanih sa prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, post-menopauzom,

hipogonadizrnom, kastracijom ili primarnim ovarijalnim otkazivanjem kod žena, pri čemu su navedene bolesti, poremećaji i simptomi odabrani od grupe koja se sastoji od toplih obliva/valunga, napada znojenja, drhtavica, poremećaja sna, promena raspoloženja, nervoze, anksioznosti, slabe memorije, gubitka samopouzdanja, gubitka libida, slabe koncentracije, smanjenja energije, smanjenog nagona, iziritiranosti, urogenitalne atrofije, atrofije grudi, kardiovaskularnog oboljenja, promena u raspodeli kose, debljine kose, promene stanja kože i sa dnevnom dozom opsega od 0,25 do 4 mg i navedeni drospirenon je u mikronizovanom obliku.

OPIS PRONALASKA

U sadašnjem kontekstu izraz ciklus sam po sebi ili kada je povezan sa pojmom menstrualni ima nameru da znači broj dana između menstruacija kod žene. Može biti u rasponu od 21-31 dan, tipično 28 dana.

U sadašnjem kontekstu, pojam menopauza se podrazumeva kao poslednja prirodna (ovarijalno-indukovana) menstruacija. To je jedan događaj i rezultat od starosti zavisne disfunkcije ovarijalnih folikula. Menopauza nastaje usled smanjenja proizvodnje u ovarijima seksualnih hormona estrogena i progestagena. Kad broj folikula opadne ispod određenog praga (prag krvarenja (bleeding treshold)), ovarijumi ne mogu više da proizvode zrele folikule i seksualne hormone. Sposobnost reprodukcije završava se sa menopauzom.

Peri-menopauzna faza počinje sa početkom klimakteričnih simptoma kad ciklus postaje neregularan i završava se jednu godinu posle menopauze. Kraj faze peri-menopauze može se identifikovati posle produženog perioda vremena bez krvarenja. Post-menopauza je faza koja započinje pri menopauzi i nastavlja se do kraja života.

Jedan od osnovnih ciljeva terapije zamene hormona je da se uspostave nivoi seksualnih steroidnih hormona kod žena koje su prirodno ili preuranjeno u pre-menopauzi, menopauzi i post-menopauzi ili da se uspostave nivoi kod hipogonadalnih žena.

Monoterapi ja, na šta se upućuje takođe kao na ne suprotstavijenu terapiju, je tretman samo sa estrogenima. Egzogeni estrogeni stimulišu proliferaciju endometrijuma. U estrogenoj monoterapiji odsutno je oponirajuće delovanje progesterona koji završava proliferaciju.. Faza deskvamacije/izljušćenja (desquamation) za vreme koje se gornji slojevi endometrijuma odvajaju ne događa se i proliferacija endometrijuma događa se u većem obimu nego u fazama do uključujući pre-menopauznu fazu. Rezultat je hiperplazija, faktor rizika za endometrijalni karcinom.

Kombinaciona terapija na koju se takođe upućuje kao na ne suprotstavijajuću terapiju je tretiranje pri kome se dodaje progestagen da bi se endometrijum zaštitio od hiperplazije.

Upotreba prirodnog progesterona u kombinacionoj terapiji je ograničena niskom biodostupnošću prirodnog progesterona, čak i u mikronizovanom obliku. Ima značaja da je pronađeno da je kombinaciona terapija koja obuhvata upotrebu drospirenona kao progestagena značajno efektivna. Drospirenon (DRSP), 17a-spirolakton derivat, je sintetički progestagen koji ima progesteronu-sličan farmakološki profil sa progesteronom ali primetno bolju biodostupnost. To je prvi sintetički progestagen koji ima progesteronu-sličan farmakološki profil po tome što je antiestrogeničan, andiandorgeničan i ima antimineralkortikoidnu aktivnost (antimineralcorticoid activitv).

Smanjeni nivoi estrogena mogu se javiti iz različitih razloga. Kompozicija može da bude takva da je adekvatna za smanjene nivoe estrogena, nezavisno od uzroka. Uzroci koje se anticipiraju za terapiju su, ali nisu ograničeni na, prirodna menopauza, peri-menopauza, post-menopauza, hipogonadizam, kastracija ili primarno ovarijalno otkazivanje (failure).

Niski nivoi estrogena, bez obzira na uzrok, dovode do opšteg opadanja kvaliteta života za žene. Simptomi, bolesti i poremećaji protežu se od toga da postoji nelagodnost do ugrožavanja života. Kompozicija za ovu terapiju anticipira efikasno uklanjanje svih fizioloških i psiholoških znakova manjka estrogena.

Prolazni simptomi, kao što su vazomotorni znaci i psihološki simptomi su svakako uključeni u domen terapije. Vazomotorni znaci obuhvataju, ali nisu ograničeni na, tople faze/valunge (hot flushes), napade znojenja kao što su noćna znojenja, i drhtavice. Psihološki simptomi manjka estrogena obuhvataju, ali nisu ograničeni na, nesanicu i druge poremećaje sna, slabu memoriju, gubitak samopouzdanja, promene raspoloženja, anksioznost, gubitak libida, poteškoće sa koncentracijom, poteškoće da se odlučuje, umanjena energija i nagon, iziritiranost i napade plača.

Tretman gore navedenih simptoma se može povezati sa peri-menopauznom fazom u životu žene ili kasnije, ponekad dugo posle menopauze. Anticipira se da je pronalazak primenjljiv na ove i druge prolazne simptome tokom faze peri-menopauze, menopauze, ili faze post-menopauze. Štaviše, gore navedeni simptomi se mogu ublažiti ako je uzrok manjka estrogena hipogonadizam, kastracija ili primarno ovarijalno otkazivanje.

U još jednoj realizaciji pronalaska, terapija se koristi za tretiranje permanentnih efekata manjka estrogena. Permanentni efekti obuhvataju fizičke promene kao što je urogenitalna atrofija, atrofija grudi/dojki, kardiovaskularne bolesti, promene u raspodeli kose, debljini kose, promene stanja kože i osteoporozu.

Urogenitalna atrofija, stanja povezana sa njom kao što su vaginalna suvoća, povišenje vaginalnog pH i potonje promene u flori, ili događaji koji dovode "do ovakve atrofije, kao što su smanjenja vaskularnosti, fragmentacija elastičnih vlakana, fuzija kolagenih vlakana, ili smanjenje zapremine ćelija su simptomi za koje se smatralo da su posebno relevantni za ovu terapiju. Dalje, smatra se da je ovaj pronalazak relevantan za druge urogenitalne promene povezane sa manjkom estrogena kao što su smanjenje dužine i/ili prečnika vagine, smanjenje proizvodnje mukusa, promene u ćelijskoj populaciji, opadanje proizvodnje glikogena, opadanje rasta laktobacila ili povećanje proizvodnje streptokoka, stafilokoka ili koliformnih bakterija. Druge povezane promene, za koje se smatra da se mogu izbeći ovim pronalaskom su one koje mogu da čine vaginu osetljivom na ozledu ili infekciju, kao što su eksudativni izlivi (discharges), vaginitis, i dispareunija (dvspareunia). Dalje, infekcije urinarnog trakta i inkontinencija su drugi opšti simptomi povezani sa sniženim nivoima estrogena.

Druge realizacije pronalaska uključuju sprečavanje ili ublažavanje fizičkih promena povezanih sa manjkom estrogena, kao što su promene na koži, promene raspodele kose, dibljina kose, atrofija grudi ili osteoporoza.

Prevencija i upravljanje osteoporozom, najzapaženije osteoporozom u post-menopauzi, je posebno zanimljiva realizacija ovog pronalaska. Dalje, demineralizacija kostiju, smanjenje mase kostiju i gustine, istanjenje i prekidanje trabekula i/ili potonje povećanje lomova kostiju ili deformacija kostiju smatra se psebno relevantnim. Profilaktično tretiranje osteoporoze je zanimljiva terapeutska primena ovog pronalaska.

Jedna posebno zanimljiva realizacija pronalaska obuhvata upotrebu kompozicije za smenjenje učestalosti, upornosti, trajanja i/ili ozbiljnosti toplih obliva/valunga, napada znojenja, drhtavica, poremećaja sna, promena raspoloženja, nervoze, anksioznosti, slabe memorije,• gubitka samopouzdanja, gubitka libida, slabe koncentracije, smanjenja energije, smanjenog nagona, iziritiranosti, urogenitalne atrofije, atrofije grudi, kardiovaskularnog oboljenja, promena u raspodeli kose, debljine kose, promene stanja kože i osteoporoze, posebno kod toplih obliva/valunga, napada znojenja, drhtavice, poremećaja sna, promene raspoloženja, nervoze, anksioznosti, urogenitalne atrofije, atrofije grudi ili za sprečavanje ili upravljanje osteoporozom.

Farmaceutska kompozicija za terapiju zamene hormona HRT (Hormone Replacement Therapv) prikazana ovde obuhvata estrogen osim etinil estradiola. U pretpostavljenim realizacijama, estrogen je odabran od grupe koja sadrži estradiol, estradiol sulfamate, estradiolvalerat, estradiol benzoat, estron, estriol, estriol sukcinat i konjugovane estrogene, uključujući konjugovane konjske estrogene, kao što su estron sulfat, 17|3-estradiol sulfat, 17a-estradiol sulfat, ekvilin sulfat, 17p~dihidroekvilin sulfat, ekvilenin sulfat, 17<p->dihidroekvilenin sulfat i 17oc-dihidroekvilenin sulfat ili njihove smeše. Posebno interesantni estrogeni su odabrani od grupe koja sadrži, estradiol, estradiol sulfamat, estradiol valerat, estradiol benzoat, estron i estron sulfat ili njihove smeše, posebno estradiol, estradiol valerat, estradiol benzoat i estradiol sulfamati. Najpoželjniji su estradiol i estradiol sulfamati, posebno estradiol.

Smatra se da su posebno relevatni mikronizovani oblici estrogena, kao što je mikronizovani estradiol, mikronizovani estradiol sulfamati, mikronizovani estradiol valerat, mikronizovani estradiol benzoat, mikronizovani estron, ili mikronizovani estron sulfat ili njihove smeše, posebno mikronizovani estradiol, mikronizovan estradiol valerat, mikronizovani estradiol benzoat, ili mikronizovani estradiol sulfamati. Najpoželjniji je mikronizovan estradiol ili mikronizovani estradiol sulfamati, posebno mikronizovan estradiol.

U određenim realizacijama pronalaska, u kojima kompozicija sadrži više od jednog estrogena, jedan ili više estrogena mogu da budu u mikronizovanom obliku, kao što su 2 ili svi estrogeni.

Šta više, zanimljiva realizacija pronalaska obuhvata kompoziciju u kojoj je drospirenon •(DRSP) u mikronizovanom obliku tako da su jedan ili oba estrogena i DRSP u mikronizovanom obliku, pretpostavljeno oba i estrogen i DRSP su u mikronizovanom obliku.

Drospirenon, koji se suštinski može pripremiti kao što je opisano u n.pr. US 4, 129, 564 ili W0 98/06738, je slabo rastvorijiva supstanca u vodi i tečnim puferima pri različitim pH vrednostima. Dalje, drospirenon se preraspoređuje u neaktivan izomer pod kiselim uslovima i hidrolizuje pod alkalnim uslovima. Da bi se osigurala dobra biodostupnost jedinjenja, ono je stoga dato sa prednostima u obliku koji povećava njegovo brzo rastvaranje.

Pronađeno je da, kada se drospirenon obezbedi u mikronizovanom obliku u jednoj farmaceutskoj kompoziciji, do brzog rastvaranja aktivnog jedinjenja iz kompozicije dolaziin vitro.Mikronizovana supstanca je takva da da jedna probna šarža (oko 200 mg) čestica, ovde drospirenonskih čestica, ima površinu veću od 10.000 cm<2>/g, i ima sledeću raspodelu veličina čestica za drospirenon kao što je utvrđeno pod mikroskopom: ne više od dve čestice za datu šaržu (oko 200mg) sa prečnikom većim od 30jim, a pretpostavljeno š 20 čestica sa prečnikom £ 10um i ^ 30|im. Izraz „brzo rastvaranje" je definisan kao rastvaranje najmanje 70% za oko 30 minuta, pretpostavljeno 80% za oko 20 minuta, za drospirenon iz preparata u obliku tablete koji sadrži 3 mg drospirenona u 90 mL vode na 37°C određeno pomoću postupka USP XXIII Paddle Method koristeći USP aparat 2 za testiranje rastvaranja pri 50 obrtaja u minuti (rpm).

Kao alternativa za obezbeđivanje drospirenona u mikronizovanom obliku, moguće je da se on rastvori u pogodnom rastvaraču, n.pr. metanolu ili etil acetatu, i rasprši (sprej) na površinu inertnih čestica nosioca praćeno inkorporacijom čestica koje sadrže drospirenon na svojoj površini u kompoziciji.

Bez želje da se bude ograničen na bilo koju posebnu teoriju, izgleda da je brzinain vitrorastvaranja drospirenona povezana sa brzinom rastvaranjain vivošto rezultuje u brzoj apsorpciji drospirenonain vivopri oralnoj primeni jedinjenja. To je prednost pošto je izomerizacija u gastričnoj sredini i/ili hidroliza u utrobi znatno smanjena, što dovodi do visoke biodostupnosti jedinjenja.

U pogledu estrogena koji može takođe da bude slabo rastvorijiva supstanca, ali obično manje osetljiva na degradaciju od drospirenona pod uslovima koji preovladavaju u gastrointestinalnom traktu, takođe je prednost da se on obezbedi u mikronizovanom obliku ili raspršen (sprej) iz rastvora, n.pr. u etanolu, na površinu inertnih čestica nosioca. Ovo ima dodatnu prednost što olakšava homogeniju raspodelu estrogene unutar cele kompozicije. Kada je estrogen obezbeđen u mikronizovanom obliku on pretpostavljeno ima sledeću raspodelu veličine čestica kao što je određeno pomoću mikroskopa: 100% čestica imaju prečniko š I5,0um, 99% čestica imaju prečnik £ 12,5um, 95% čestica imaju prečnik ^ lOum i 50% čestica imaju prečnik š 3,0um. Dalje, nijedna čestica nije veća od 20um, i ^ 10 čestica imaju prečnik £ 15um i ^ 20|im. Raspodela po veličini čestica za estradiol ili estradiol hemihidrat je prvenstveno takva da 100% čestica u datoj šarži ima prečnik manji od 15,0um, 99% imaju prečnik manji od 12,5 um, 95% imaju prečnik manji od 10,0um, 50% imaju prečnik manji od 3,0um, ili 40% imaju prečnik manji od 1, lum.

Da bi se dobilo brže rastvaranje, pretpostavljeno je uključiti nosioce ili ekscipijente koji deluju tako što unapređuju rastvaranje obe aktivne supstance. Primeri ovakvih nosilaca i ekscipijenata uključuju supstance koje su lako rastvorijive u vodi kao što su celulozni derivati, karboksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, gelirani škrob, želatin ili polivinilpirolidon. Posebno, anticipira se da bi polivinilpirolidon mogao da bude naročito koristan da unapredi rastvorijivost.

Doza drospirenona u svakoj kompoziciji je prvenstveno takva da zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena. DRSP, u dovoljnim dozama, može se koristiti kao oponent estrogenu da zaštiti endometrijum od hiperplazije ili karcinoma.

U nekim slučajevima, međutim, doza DRSP može da bude dovoljna da tako stabilizuje menstrualni ciklus i obrazac/šablon krvarenja. U ovakvim slučajevima, doze estrogena mogu da budu niske ili nikakve. Proizvodnja estrogena u masnom tkivu (adipose tissue) može da bude takva da se nikakva ili vrlo niska doza estrogena zahteva za stalizovanje menstrualnog ciklusa i obrazca krvarenja. Štaviše, u određenim realizacijama, u kojima žena pati od drugih poremećaja koji nisu kompatibilni sa upotrebom egzogenog izvora estrogena (kao što su apsolutne kontraindikacije kod teških oboljenja jetre, i trudnoće ili relativne kontraindikacije kod karcinoma endometrijuma i endometritisa, karcinoma dojke, venske tromboembolije, hipertenzije, dijabetis melitusa, otoskleroze i melanoma) kompozicija može da sadrži nikakvu ili veoma niske količine estrogena u kompoziciji. U takvim realizacijama doza DRSP može da bude takva da se poremećaj, bolest ili simptom ublaži.

U pretpostavljenim realizacijama doza DRSP odgovara 15 do 70 mg po ciklusu, kao što je 20 do 60 mg po ciklusu, posebno 40 do 60 mg po ciklusu. Trajanja ciklusa kao što je navedeno u gornjem tekstu varira od 21 do 31 dan. Posmatrano na drugi način, kompozicija može da sadrži količinu DRSP koja korespondira sa dnevnim dozama od 0,25 do takvih kao što su oko 1 do 4 i 1,5 do 3,5 mg.

Doza estrogena može da varira od žene do žene, * zavisno od faze njenog života (peri-menopauza ili post-menopauza), endogenih nivoa estrogena, ozbiljnosti simptoma, poremećaja ili oboljenja, ciljanog poremećaja, oboljenja ili simptoma, drugih medikamenata koje žena koristi u druge svrhe, i drugih farmakokinetičkih promenjljivih.

U drugim realizacijama, doza estrogena i/il-i DRSP je dovoljna da tretira tople oblive/valunge, napade znojenja, drhtavice, poremećaje sna, promene raspoloženja, nervozu, anksioznost, slabo pamćenje, gubitak samopouzdanja, gubitak libida, slabu koncentraciju, smanjenu energiju, umanjeni nagon, iziritiranost, urogenitalnu atrofiju, atrofiju grudi, kardiovaskularne bolesti, promene raspodele kose, debljinu kose, promenu stanja kože ili za sprečavanje i upravljanje osteoporozom.

Doza estrogena i/ili DRSP može da zavisi od ■ tretamana, bilo da je za endometrijsku zaštitu kao što je obrazac krvarenja, za prevenciju ili upravljanje osteoporozom, radi tretmana menopauznih simptoma, kao što je to radi smanjenja broja, učestalosti i obziljnosti toplih obliva/valunga, noćnog znojenja, promena raspoloženja, drhtavica, nesanice, i drugih poremećaja sna, promene raspoloženja, nervoze, anksioznosti, slabog pamćenja, gubitka samopouzdanja, gubitka libida, slabe koncentracije, smanjenja energije, smanjenog nagona i iziritiranosti.

U realizacijama gde je estrogen estradiol, količina estradiola korespondira s andvenim doznim rasponom od 0,1 do 5 mg, kao što je to oko 0,2 do 4,5, 0,5 do 4, 1 do 3, posebno 1, 2 ili 3 mg.

U pogledu doza derivata estradiola sa većom moći, n.pr. estradiol valerata, uporedive doze se mogu izračunati podešavanjem gore navedenog doziranja sa relativnom moći. U realizacijama gde je žena u peri-menopauzi, doza estrogena i/ili DRSP može da zavisi od dana ciklusa, to jest, da li je u preovulacionoj ili postovulacionoj fazi ciklusa, i koliko je napredovala untar svake faze. U realizacijama u kojim je žena u post-menopauzi ili čak pre-menopauzi, doza estrogena i/ili DRSP može da zavisi od vremena proteklog od poslednje menstruacije.

U određenim realizacijama pronalaska medikament se daje u obliku jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonjivih doznih jedinica stavljenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralno davanje za period od bar 21, kao što je to bar 28 dana, kao je to bar 30 ili 31 dan.

Doza može da varira proporcionalno prema njenoj upotrebi. U pretpostavljenim realizacijama proporcionalnost doze estrogena i drospirenona za dobijanje medikamenta je takva da su doze estrogena za tretiranje bolesti, poremećaja ili simptoma povezanih sa smanjenim endogenim nivoima estrogena a količina drospirenona je dovoljna da endometrijum od škodljivih dejstava estrogena.

U pretpostavljenim realizacijama, proporcionalnost doze je dovoljna da tretira tople oblive/valunge, napade znojenja, drhtavice, poremećaje sna, promene raspoloženja, nervozu, anksioznost, slabo pamćenje, gubitak samopouzdanja, gubitak libida, slabu koncentraciju, smanjenu energiju, oslabljeni nagon, iziritiranost, urogenitalnu atrofiju, atrofiju grudi, kardiovaskularnu bolest, promene u raspodeli kose, debljinu kose, promene stanja kože ili za sprečavanje i upravljanje osteoporozom.

Pronalazak omogućava postupak za tretiranje bolesti, poremećaja ili simptoma povezanih sa smanjenim endogenim nivoima estrogena kod žena i obuhvata davanje estrogena u dovoljnim količinama da ublaži navedene simptome i drospirenona u dovoljnim količinama da zaštiti endometrijum od škodljivih efekata estrogena. Pretpostavljeno, smanjeni nivoi estrogena z akoje se postupak primenjuje su izazvani prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, post-menopauzom, hipogonadizrnom, kastracijom ili primarnim ovarijalnim otkazivanjem.

Bolesti, poremećaji i simptomi za koje se postupak primenjuje obuhvataju tople oblive/valunge, napade znojenja, drhtavice, poremećaje sna, promene raspoloženja, nervoze, anksioznost, slabo pamćenje, gubitak samopouzdanja, gubitak libida, slabu koncentraciju, smanjenu energiju, smanjen nagon, iziritiranost, urogenitalnu atrofiju, atrofiju grudi, kardiovaskularne bolesti, promene u raspodeli kose, debljinu kose, promene stanja kože ili sprečavanje i upravljanje osteoporozom. Specifično, postupak je anticipiran da se primerii za tople oblive/valunge, napade znojenja, drhtavice, poremećaje sna, promene u raspoloženju, nervozu, anksioznost, urogenitalnu atrofiju, atrofiju grudi ili radi sprečavanja ili upravljanja osteoporozom.

Postupak se primenjuje na davanje estrogena, pretpostavljeno estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, etinil estradiola, estrona, estriola, estriol sukcinata i konjugovanih estrogena, uključujući konjugovane konjske estrogene, kao što je estron sulfat, 17p-estradiol sulfat, 17a-estradiol sulfat, ekvilin sulfat, 17p-dihidroekvilin sulfat, 17a-dihidroekvilin sulfat, ekvilenin sulfat, 17p-dihidroekvilenin sulfat i 17cc-dihidroekvilenin sulfat ili njihove smeše, najviše estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, estrona i estron sulfata ili njihove smeše, posebno estradiola. •

Posebno privlačna realizacija pronalaska obuhvata davanje drospirenona (DRSP)i/ili estrogena u mikronizovanom obliku. Dalje, od posebnog interesa je gde estrogen predstavlja estradiol u mikronizovanom obliku. U takvim realizacijama, jedna ili oba aktivna sastojka se daju u mikronizovanom obliku.

U određenim realizacijama postupak obuhvata davanje doze DRSP-a koja korespondira sa 15 do 75 mg po ciklusu, kao što je to 20 do 60 mg po ciklusu, posebno 40 do 60 mg po ciklusu. Postupak pretpostavljeno obuhvata davanje doze DRSP-a i to količinu DRSP-a koja korespondira sa dnevnom dozom u rasponu od 1 do 4 ili 1,5 do 3,5 mg.

Količina estradiola koja se daje korespondira sa dnevnom dozom u rasponu od 0,1 do 5 mg, kao što je to oko 0,2 do 4,5, 0,5 do 4, 1 do 3, posebno 1,2 ili 3 mg.

Određene pretpostavljene kombinacije u pogledu aktivnih sastojaka u kompoziciji gde estrogen predstavlja estradiol obuhvataju 1 mg estradiola sa 0,5 m DRSP, 1 mg estradiola sa 1 mg DRSP, 1 mg estradiola sa 1,5 mg DRSP, 1 mg estradiola sa 2 mg DRSP, 1 mg estradiola sa 2,5 mg DRSP, 1 mg estradiola sa 3 mg DRSP, 2 mg estradiola sa 1 mg DRSP i 2 mg estradiola sa 4 mg DRSP.

U pretpostavljenoj realizaciji, pretpostavljena realizacija pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata kao prvo aktivno sredstvo estradiol u količinama koje korespondiraju sa dnevnom dozom od 1 do 3 mg, kao što je 1, 1,5, 2, 2,5 ili 3 mg estradiola, i kao drugo aktivno sredstvo 60,70; 150; 160-dimetilen-3-okso-17a-preg-4-en-21,17-karbolakton

(drospirenon) u količinama koje korespondiraju sa dnevnom dozom od 1 do 3,5 mg, kao što je 1, 1,5, 2, 2,5, 3 ili 3,5 mg DRSP, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem.

Imajući u vidu da smanjeni endogeni nivoi estrogena mogu biti povezani sa, između ostalih stanja, prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, hipogonadizmom, kastracijom ili primarnim ovarijalnim otkazivanjem, postupak tretiranja i sprečavanja povezanih bolesti, poremećaja i simptoama može da traje do smrti pojedinca. To znači da kompozicija može da se daje zbog dijagnoze bolesti, poremećaja ili simptoma tokom celog života pojedinca. U određenim realizacijama, postupa i kompozcija mogu biti zasnovani na ritmu menstrualnog ciklusa. U drugim realizacijama, postupak može u potpunosti da zanemari prirodan ciklus.

Alternativno, režim postupka može da obuhvati davanje bar 21 dan dnevne jedinične doze koja se sastoji od estradiola u količinama koje korespondiraju sa dnevnim dozama u rasponu od 0,1 do 5 mg i drosporenona u količinama koje korespondiraju sa dnevnim dozama u rasponu od 0,25 do 4 mg; i ne davanje jedinice doze više od 7 dana.

Alternativna realizacija postupka obuhvata davanje tokom 21 do 28 dana dnevne jedinične doze koja se sastoji od estradiola u količinama koje korespondiraju sa dnevnim dozama u rasponu od 0,1 do 5 mg i drosporenona u količinama koje korespondiraju sa dnevnim dozama u rasponu od 0,25 do 4 mg.

Režim može da obuhvati neprekidno davanje; to će reći da se tokom celih 21 do 28 dana, daje dnevna doza estrogena. Slično, drospirenon može biti davan neprekidno, tako da se bilo jedan od njih ili oba estrogen i DRSP daje/u neprekidno.

Kompozicija jedinične doze može biti formulisana na bilo koji konvencionalni način poznat u farmaceutskoj nauci. Posebno, kako je to u gornjem tekstu ukazano, kompozicija se može formulisati postupkom koji obuhvata obebeđivanje drospirenona i, ukoliko se to želi, estrogena kao što je estradiol u mikronizovanom obliku u navedenom jediničnom obliku doze, ili raspršen iz rastvora na čestice intertnog nosača u smeši sa jednim ili više prihvatljivih ekscipijenata koji promovišu rastvaranje drospirenona ii estrogena kao i da promovišu brzo rastvaranje drospirenona i pretpostavljeno estradiola prilikom oralnog davanja.Primeri pogodnih ekscipijenata uključuju punioce n.pr. šećere, kao što je laktoza, glukoza ili saharoza, šećerne alkohole kao što je manit, škrob kao što je škrob iz kukuruza ili krompira ili modifikovani škrob, maziva kao što je talk ili magnezijum stearat i vezivna sredstva kao što polivinilpirolidon, derivati celuloze, karboksimetil celuloza, hidrokispropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, metil celuloza ili želatin da se proizvedu oralni oblici doze kao što su tablete, pilule ili kapsule. Tablete mogu pogodno da budu obložene pomoću agenasa koji obrazuju film, n.pr., hidroksipropilmetil celuloza. Ova kompozicija može se takođe formulisati u tečnom obliku n.pr. kao rastvori, suspenzije ili emulzije, zajedno sa pogodnim rastvaračima ili ekscipijentima na način poznatper seu farmaceutskoj nauci.

U realizacijama u kojima je medikament u obliku jednog broja posebno pakovanih i pojedinačno uklonjivih jedinica doza stavljenih u jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralno davanje za period od najmanje 21 dan, kao što je najvanje 28 dana, i u kojima estrogen predstavlja estradiol, pretpostavljeno 21 dnevna jedinična doza sadrži kombinaciju estradiola u količini od oko 0,1 do 5 mg i drospirenona u količini u opsegu od oko 0,25 do 4 mg i 7 ili manje jediničnih doza koje ne sadrže ništa ili sadrže placebo.

Iz toga lako sledi da medikament može da bude u obliku jednog broja posebno pakovanih i pojedinačno uklonjivih jedinica doza stavljenih u jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralno davanje za period od najemanje 28 dana a najmanje 21-na dnevna dozna jedinica obuhvata kombinaciju estradiola u količini od oko 0,1 do 5 mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0,25 do 4 mg. Ne mora da bude nikakva jedinica doze za poslednjih 7 ili manje dana režima.

Prihvatanje od strane pacijenta mnogih realizacija režima može biti pomognuto sredstvima farmaceutskog preparata podešenog za pacijentov potrebe i navike. Jedan takav preparat može da da se sasstoji od jednog broja posebno pakovanih i pojedinačno uklonjivih jedinica doze stavljenih u jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralno davanje za period od najemanje 21 dan, kao što je najmanje 28 dana, gde navedene dnevne jedinice doze sadrže kombinaciju estradiola u opsegu od 0,1 do 5 mg i drospirenon u opsegu od oko 0,25 do 4 mg.

Jedinica pakovanja koja obuhvata gore opisane dnevne jedinice doze može se pripremiti na način sličan onima kji se izvode za oralna kontraceptivna sredstva ili režime zamene hormona. Ovo može da bude na primer pogodno blister pakovanje (blister pack) ili bilo koji drugi oblik poznat u ove svrhe, n.pr., pakovanje koje obuhvata pogodan broj jedinica doze (u ovom slučaju najmanje 28, ili za određene prmene, višestruko od 28) u zapečaćenom blister pakovanju sa kartonom, papirom, folijom ili plastikom koji ga podržava i koji su priloženi kao odgovarajući poklopci. Svaki blisterski kontejner može pogodno da bude numerisan ili na drugi način obeležen.

Sadašnji pronalazak je dalje opisan putem primera koji slede.

EKSPERIMENTALNI DEO

Primer 1

Pripremanje tableta koje sadrže drospirenon i estradiol

može se izvesti na sledeći način:

se pripremaju šaržiranjem granulatora sa fluidizovanim slojem (fulidised bed) sa 31,68 kg kukuruznog škroba,

21,12 kg modifikovanog škroba, 6,60 kg mikronizovanog drospirenona, 2,20, 4,40 ili 6,6 kg mikronizovanog estradiola (za doze od 1 mg, 2 mg i 3 mg, svaku posebno) i 99,44, 101,64 ili 103,84 kg monohidrata laktoze (za doze od 3 mg, 2, mg i 1 mg, svaku posebno) i aktiviranjem fluidizovanog sloja. Vodeni rastvor od 8,80 kg polivinilpirolidana 25.000 u 46,20 kg prečišćene vode se prska kontinuirano na fluidizovan sloj za vreme sušenja grejanjem vazdušne struje fluidizovanog sloja. Na kraju procesa usisa se 1,76 kg magnezijum stearata u granulator i meša sa granulama održavajući fluidizovan sloj. Rezultirajući granulat se presuje u tabletna jezgra kompresijom upotrebljavajući rotacionu presu za tablete.

Za tablete koje sadrže 1 mg estradiola, rastvara se 2,22464 kg hidroksipropilmetilceluloze i 0,44528 makrogola 6000 (macrogol 6000) u 14,67 kg prečišćene vode. Suspendovano je 0,44528 kg talka, 1,25906 kg titan dioksida i 0,02575 kg feri oksidnog pigmenta u 10,26 kg prečišćene vode uz mešanje i homogenizovano. Ovaj rastvor i suspenzija se kombinuju i koriste za oblaganje tabletnih jezgara neprekidnom aplikacijom suspenzije za oblaganje u mašini za oblaganje. Za tablete koje sadrže tablete od 2 ili 3 mg estradiola specifične težine reagenasa za pripremanje obloga se lako mogu izračunati.

Alternativna formulacija za oblaganje tableta od 1 mg obuhvata 2,22464 kg hidroksipropilmetilceluloze, 0,44528 kg makrogola 600, 0,44528 kg talka, 1,17326 kg titan dioksida, 0,07634 kg feri oksidnog pigmenta, žutog, i 0,03520 kg feri oksidnog pigmenta, crvenog. Moguća formulacija za oblaganje tableta od 2 mg obuhvata 2,22464 kg hidroksipropilmetilceluloze, 0,44528 kg makrogola 600, 0,44528 kg talka, 1,19636 kg titan dioksida i 0,08844 kg ferioksidnog pigmenta, crvenog. Moguća formulacija za oblaganje tableta od 3 mg obuhvata 2,2264 6 kg hidroksipropilmetilceluloze, 0,44528 kg makrogola 600, 0,44528 kg talka, 1,25906 kg titan dioksida i 0,02574 kg feri oksidnog pigmenta, crvenog.

Primer 2:Relativna biodostupnost

Procena relativne biodostupnosti estradiola (E2) i drospirenona (DRSP), u jednoj otvorenoj nasumičnoj 2-smernoj ukrštenoj studiji sa dobrovoljcima. E2/DRSP nakon tretmana bilo sa 2 mg E2 + 2 mg DRSP, 2 mg E" + 6 mg DRSP obloženih tableta p.o. u odnosu na 2 mg E2 + 2 mg DRSP oralnog rastvora.

Primer 3:Ponovljena doza

Obavlja se procena ponovljene doze farmakokinetika (akumulacija)i potencijalne interakcije između - estradiola i drospirenona. Ova otvorena, nasumična, intra-individualna ukrštena studija kombinacija dva dozna nivoa sa jednom ispirajućom fazom (4 nedelje), i višestruka aplikacija tokom 28 dana je urađena sa 4 kombinacije doze. Obavljen je 4-nedeljni period posmatranja nakon poslednje doze.

Tretman A:1 mg E2 + 1 mg DRSP, dnevno, p.o."

Tretman B:1 mg E2 + 4 mg DRSP, dnevno, p.o.

Tretman C:2 mg E2 + 1 mg DRSP, dnevno, p.o.

Tretman D:2 mg E2 + 4 mg DRSP, dnevno, p.o.

Procena:Nikakva statistički značajna interakcija nije uočena između dva aktivna sastojka.

Primer 4:Zaštita endometrijuma

Primarni cilj: Da se proceni efikasnost trinaest 28-dnevnih ciklusa neprekidnih E2-DRSP kombinacija u prođenju sa neprekidnim E2 pomoću analize zaštite protiv hiperplazije kod post-menopauznih žena.

Sekundarni ciljevi: Da se proceni dejstvo endometrijalne moforlogije, obrazca krvarenja, metaboličnih i hemostatičkih laboratorijskih parametara. Dobro stanje kod žena u post-menopauzi ocenjuje se pomoću Women's Health upitnika (WHQ) i Studije medicinskih posledica 36-Item Short-Form Health Survev (SF-36). Dejstvo na frekvenciju i ozbiljnost toplih obliva/valunga, i olakšanje urogenitalnih simptoma. Nivoi DRSP i E2 u lekovima. Detaljna procena metaboličkih parametara u podgrupi.

Sinopsis:

Grupe doza: E2 1 mg; E2 1 mg + ERSP 0,5 mg; E2 1 mg + DRSP 1 mg; E2 1 mg + DRSP 2 mg; E2 1 mg + DRSP 3 mg.

Ženama u post-menopauzi sa ili bez simptoma menopauze biće prepisano 1 do 5 režima. Endometrijska dejstva će se procenjivati biopsijom da bi se utvrdila incidenca endometrijalne hiperplazije. Simptomi i obrazci krvarenja će se oceniti iz dnevnika subjekata. Proceniće se opšta bezbednost, i dejstva na specifične biohemijske i hematološke parametre. Procena života u post-menopauzi i zadovoljstvo pacijenta će se takođe proceniti.

Dvo-časovni testovi na toleranciju glukoze i 15-minutni testovi insulinske tolerancije se obavljaju na odnređenim mestima.

Analiza podataka

Endometrijalna biopsija pri viziti 1 i konačnoj viziti. Obrazci krvarenja su beleženi u svakodnevnom dnevniku tokom studije.

Izvršiće se dve analize za primarnu promenjljivu efikasnosti: i) 2-strano upoređivanje tretiranja i ii) 1-strano unutar grupne intervalne procene dejstva doze. Tabele frekventnosti će se obrazovati za vizite pri kojim su izvršene endometrijalne biopsije. Ove tabele će prikazati broj i procenat subjekata u svakoj endometrijskoj odzivnoj kategoriji za svaku grupu tretiranja (i po centru u slučaju tretman-po-centru interakcije). Izvešće se sveukupno kao i poređenje među grupama incidence hiperplazije među tretiranim grupama. Analiza će biti namera za tretiranje (intent-to treat) i testiraće nultu hipotezu nerazlikovanja odziva na tretiranja (neoponiranog u odnosu na oponirani estradiol) kad se podesi na centar.

Intervalna procena odziva na dozu

Verovatnoća 7it će se proceniti za svaku dozu DRSP (t 0,0, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0). Pored toga gornja granica za jednostrani interval 95%-ni interval pouzdanosti će se obračunati za svaki 7tt posebno. To znači da će intervali pouzdanosti biti ne-simultani.

Primer 5:Prevencija osteoporoze

Primarni cilj: Mineralna gustina kostiju na kuku nakon 104 nedelje tretmana.

Sekundarni ciljevi: Mineralna gustina kostiju (bone mineral densitv (BMD) ) na kuku nakon 12, 28, 52 i 80 tretiranja. BMD lumbalne kičme, srednjeg stupa radijusa, celokupnog tela. Efekti na parametre metabolizma kostiju. Obrazac krvarenja. Opšta bezbednost.

Studija će se obaviti kao dvostruko šlepa, placebom kontrolisana proba sa 240 zdravih, žena u post-menopauzi nasumično pridodatim jednoj od 4 grupa od 60 po dobijanju njihove saglasnosti nakon informisanja.

Grupe će biti kako dalje sledi: 1 mg E2 + 1 mg DRSP

1 mg E2 + 2 mg DRSP

1 mg E2 + 3 mg DRSP

Sinopsis

Četrdeset osteopeničnih pacijenata (BMD kuk T-skor izmežu -1 i -2,5) i 20 ne-osteopeničnih pacijenata treba da budu uključeni u svaku grupu. Svi tretmani će se primenjivati na dnevnoj osnoviper ostokom celokupnog tretmana od 2 godine bez intervala bez tretiranja. Pored toga pacijenti će biti snabdeveni kalcijumskim tabletama. (500 mg kalcijuma dnevno). Merenje mineralne gustine kosiju kuka meriće se na levoj strani koristeći dvoenergetsku apsorpciometriju X-zraka pri osnovnoj liniji kod skrininga, na početku i nakon 12, 28, 52, 80 i 104 nedelja tretmana. Biohemijski markeri koštanog remodeliranja biće mereni po intervalima.

Serumska koštano specifična alkalna fosfataza, serumski N-mid osteokalcin, urinarni kalcijum/kreatin (drugo jutarnje pražnjenje), i urinarni CrossLapsVkreatin (drugo jutarnje pražnjenje) će dodatno biti procenjeni.

Primer 6:Simptomi menopauze

Cilj: Da se pokaže da je terapeutska efikasnost E2-DRSP u odnosu na menopauzne simptome superiorna u odnosu na placebo.

Primarni cilj: Topli oblivi/valunzi

Sekundarni ciljevi: Epizode znojenja, problemi sa snom, depresivna raspoloženja, nervoza, urogenitalni simptomi (suva vagina, polakisurija, noćno mokrenje), obrazci krvarenja. Opšta bezbednost.

Sinopsis

Dvostruko šlepa, placebom kontrolisana proba sa zdravim, ženama u post-menopauzi nasumično dodeljenim jednoj od 4 grupa

1 mg E2 + 1 mg DRSP

1 mg E2 + 2 mg DRSP

1 mg E2 + 3 mg DRSP

Placebo

Sinopsis

Glavni kriterijum uključivanja: minimum 5 blagih do ozbiljnih toplih obliva/valunga na dan u toku bar 7 dana od dvonedeljnog perioda pre tretmana.

Trajanje tretmana će biti 16 nedelja (4 ciklusa od 28 dana).

Topli oblivi će se proceniti pomoću beleženja frekvencije i ozbiljnosti (blagi, umereni i ozbiljni) i poređenjem ovog između verum grupa i placeboa. Pacijent će beležiti incidencu i ozbiljnost toplih obliva/valunga na dnevnim kartama. Pored toga, istraživač će pitati pacijenta pri svakoj viziti o drugim tipičnim menopauznim simptomima (epizode znojenja, problemi sa snom, depresivno raspoloženje, nervoze, urogenitalni simptomi). Intenzitet simptoma će se utvrditi kao blag, umeren ili ozbiljan.

Ako poacijent ima intaktnu matericu događaj krvarenja će se zabeležiti svakog dana za vreme studije na kartama dnevnika. Pacijent će učiniti dnevna unošenja u dnevničke karte shodno definicijama intenziteta krvarenja koje su date u donjem tekstu

Sledeći parametri i kategorije će se koristiti za urogenitalne simptome:

Analiza podataka:

Za parametre efikasnosti, obavliće se kako analiza važećeg slučaja (VCA) tako i namera za tretiranje analiza (ITT). Prva ciljna promenjljiva je individualna relativna promena

(C) u broju toplih obliva/valunga. C je definisan kao (T-B)/B, gde su T i B individualne srednje vrednosti. T je

srednja vrednost broja toplih obliva/valunga nedeljno, izračunata iz posmatranja tokom nedelja 3 do 16 u fazi tretiranja. B je srednja vrednost broja toplih obliva/valunga nedeljno, izračunata iz posmatranja tokom 2-nedljene faze pred tretman.

Primer 7:Lipidni profil

Cilj: Primarna svrha ovog proučavanja je da se uporede dva E2/DRSP tretmana i Premique<®>/Premelle<0:>' u vezi sa tim lipidni profil. Lipidni profil se generalno prihvata kao surogatna krajnja tačka za procenu kardiovaskularnog rizika.

Primarni ciljevi: Lipidni obrazac uključujući HDL holesterol i LDL holesterol.

Sekundarni ciljevi: Lipidni obrazci uključujući ukupan holesterol, trigliceride, HDL2 holesterol, HDL3 holesterol, VLDL holesterol, apolipoproteine (A-l, A-2, B, E), Lp(a); Simptomi menopauze; Obrazac krvarenja; Endometrijalna bezbednost; Opšta bezbednost.

Dizajn: Studija je obavljena kao otvoreno-etiketna (open-label), multicentrična, uporedna studija kod 300 žena u post-menopauzi stohastički dodeljenih jednoj od 3 grupe od 100 pošto su dale svoju saglasnost nakon informisanja.

Grupe:

1 mg E2 + 2 mg DRSP

1 mg E2 + 3 mg DRSP

Premique<®>/Premelle<®>: 0,625 mg konjugovanog estrogena +

5 mg MPA

Sva tretiranja su primenjivana svakodnevno oralno tokom celokupnog perioda tretmana od 2 godine bez slobodnog intervala bez tretmana. Merenje lipidnog profila pri prijemu i nakon 12, 28, 52 i 104 nedelje tretiranja kao i šest nedelja posle tretmana.

Claims

1. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što se nalazi u obliku doze za oralno davanje koja se sastoji od i) estrogena sa izuzetkom etinil estradiola; ii) drospirenona u količini koja korespondira sa dnevnim dozama u opsegu od 0,25 do 4 mg; i iii) farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta ili nosača, pri čemu je drospirenon u takvom obliku da se bar 70% navedenog drospirenona rastvori iz navedene kompozicije za 30 minuta kada se kompozicija podvrgne testu rastvaranja u 900 mL vode na 37<b>C upotrebom USP XXIII Paddle Method II upotrebom pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti, i pri čemu je navedeni estrogen u mikronizovanom obliku ili raspršen iz rastvora na površinu čestica inertnog nosača.

2. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je drospirenon u mikronizovanom obliku.

3. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što je drospirenon raspršen iz rastvora drospirenona na čistice inertnog nosača.

4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3,naznačena time,što je estrogen odabran od grupe koja se sastoji od estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, estrona, estriola, estriol sukcinata, konjugovanog estrogena i njihovih smeša.

5. Kompozicija prema zahtevu 4,naznačena time,što je konjugovani estrogen odabran od grupe koja se sastoji od estron sulfata, 17<p->estradiol sulfata, 17a-estradiol sulfata, ekvilin sulfata, 17P~dihidroekvilin sulfata, ekvilenin sulfata, 17(J-dihidroekvilenin sulfata i 17a-dihidroekvilenin sulfata.

6. Kompozicija prema zahtevu 4,naznačena time,što je estrogen odabran od grupe koja se sastoji od estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata i njihovih smeša.

7. Kompozicija prema zahtevu 6,naznačena time,što estrogen predstavlja estradiol.

8. Kompozicija prema zahtevu 7,naznačena time,što je estradiol u količinama koje korespondiraju sa opsegom dnevne doze od 0,1 do 5 mg.

9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8,naznačena time,što je oblik doze za oralnu upotrebu u obliku tablete, kapsule ili pilule.

10. Primena kombinacije estrogena i drospirenona za pripremanje medikamenta namenjenog za oralno davanje i tretiranje bolesti, poremećaja i simptoma povezanih sa prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, post-menopauzom, hipogonadizrnom, kastracijom ili primarnim ovarijalnim otkazivanjem kod žena, pri čemu su navedene bolesti, poremećaji i simptomi odabrani od grupe koja se sastoji od toplih obliva/valunga, napada znojenja, drhtavica, poremećaja sna, promena raspoloženja, nervoze, anksioznosti, slabe memorije, gubitka samopouzdanja, gubitka libida, slabe koncentracije, smanjenja energije, smanjenog nagona, iziritiranosti, urogenitalne atrofije, atrofije grudi, kardiovaskularnog oboljenja, promena u raspodeli kose, debljine kose, promene stanja kože i osteoporoze, pri čemu količina drospirenona korespondira sa dnevnom dozom opsega od 0,25 do 4 mg, i pri čemu je drospirenon u takvom obliku da se bar 70% navedenog drospirenona rastvori iz navedene kompozicije za 30 minuta kada se kompozicija podvrgne testu rastvaranja u 900 mL vode na 37°C upotrebom USP XXIII Paddle Method II upotrebom pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti.

11. Primena prema zahtevu 10, pri čemu je drospirenon u mikronizovanom obliku.

12. Primena prema zahtevu 10, pri čemu se drospirenon rasprši iz rastvora drospirenona na čestice inertnog nosača.