JP5452844B2 - 脳梗塞における神経プロテクターとしてのダプソンの使用方法。 - Google Patents
脳梗塞における神経プロテクターとしてのダプソンの使用方法。 Download PDFInfo
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Description
脳卒中の薬物学治療にはある種の薬物たとえばシチコリン（Ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）が歴史的に使用されているが治療効率に乏しい。最近の研究では２００２年の刊行物（Ｄａｖａｌｏｓ Ａ、 Ｃａｓｔｉｌｌｏ Ｊ．、Ａｌｖａｒｅｚ−Ｓａｂｉｎ Ｊ．、Ｓｅｃａｄｅｓ ＪＪ．、Ｍｅｒｃａｄａｌ Ｊ．、Ｌｏｐｅｚ Ｓ．、Ｃｏｂｏ Ｅ．、Ｗａｒａｃｈ Ｓ．、 Ｓｈｅｒｍａｎ Ｄ．、Ｃｌａｒｋ ＷＭ．， Ｌｏｚａｎｏ Ｒ．などによる「急性虚血卒中における経口シチコリン」があり、これは医療試行における個々の患者のデータをプールした分析である。Ｓｔｒｏｋｅ３３（１２）：２８５０−２８５７、２００２）においては、脳卒中の患者に投与した後３ケ月でこの薬物は平均２５％での改善があり、プラシーボを受けた患者では平均２０％改善していることを示している。これらの結果から推論するに、この薬学的治療が脳卒中に伴う脳の障害を平均２０〜３０％を越えて低減させることができない。
Ｓｔｒｏｋｅ３３（１２）：２８５０−２８５７、２００２
Ｓｔｒｏｋｅ３３（１２）：２８５０−２８５７、２００２
他方脳卒中の症状を予防する新たな薬物の研究と開発は失望的な結果に終わっている。例えば２００１年に、アメリカ合衆国のＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎは心臓病に対する５種類の薬物の使用を認可したが、脳卒中に対しては認可が行われていない。つまりこの深刻な疾病に対しては選択的な薬物治療はないということである。
かくしてこの発明の目的は患者における脳卒中に伴う失望的な結果に対しての初期の効果的な治療としてのダプソンの使用を提案することにある。
ダプソンは現在、ライ病の化学的治療およびニューモシスティス肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｂｙ ｐｅｎｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）による肺炎の予防において使用されている薬物である。ライ病が頻発する疾病でないことを考えるとダプソンの治癒効果のある使用は今のところ限られている。
急性脳卒中は死亡原因の第３位であり、世界人口における身体傷害の主な原因である。リハビリと医療ケアのコストの条件下で脳卒中が社会に意味する深刻な結果に鑑みて、新たな治癒効果のある薬物、現在より効果のより良い薬物が研究され、ダプソンを新たな神経プロテクト化合物として合成することが研究された。
この発明は急性脳卒中の治療において治癒効果のある使用のための生成物を開発しようとするものである。この疾病は世界中に広く分散するものであり、アメリカ合衆国だけでも毎年５００，０００〜７５０，０００人が罹病しており、現在使用されているものよりより効果的な治療効果のある代替品が探し求められているのである。
脳卒中の薬学的治療のために現在のものより効果のある新規な治癒効果のある薬物の研究において、ダプソンが以下の構造を有する化合物として合成された。
この薬物ダプソンは８０年以来メキシコでは製造されてなく、その原料も製造されていない。
そのような理由から、この作業は実験的なモデルにより、急性脳卒中に罹病した患者において医療的な制御試行により行われた。虚血が起こった後の初期の１２時間以内に投与されるとき、ダプソンは疾病の好ましくない結果の予防に有効である。
急性脳卒中の実験的モデルを用いてラットの中脳動脈の慢性閉塞について薬学的テストが行われ、該動物の内頚動脈に縫合糸が通された（実験例１）。該薬物はまた急性脳卒中の患者に投与された。これにはメキシコ市のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ “Ｍａｎｕｅｌ Ｖｅｌａｓｃｏ Ｓｕａｒｅｚ”のＥｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｓｅｒｖｉｃｅが関与した（実験例２）。
ラットを用いての実験の結果は、投与量９．３２５ｍｇ／ｋｇのダプソン（Ｉ）は９３％の効果であり、投与１２．５ｍｇ／ｋｇでは９１％の効果であり、実験的卒中モデルにおける脳卒中によるラットに引き起こされた脳障害の体積を低減するのに効果的であった。
患者における効果結果によると、投与量２００ｍｇのダプソンは患者の神経的症状を平均６７％で改善することができた。ダプソンの効果的投与量は０．０１３ｍ．ｍｏｌｅｓ／ｋｇであり、用いられた投与量では副作用がなく、特に下記の手法が使われた。
ダプソンの合成。ダプソンは異なる方法で合成することができ、以下の合成はその一例であって、２段のステップにより行なわれた。
１． ６０ｇのアセトアニリドをエルレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコに入れ、全ての固体材料が溶解するまでゆっくりと加熱した。得られた粘性液体を氷槽中で冷却し、フラスコの底に固体材料を残した。氷を除くことなしに、１６５ｍｌのクロロスルホン酸を添加した。その後フラスコを氷から出して慎重に攪拌した。１０分間反応が行われ、その終りに残留アセトアニリドの完全溶解まで反応混合物を再加熱して、さらに１０分間反応させた。
得られた生成物を冷却し、氷と水の容器中に慎重に注入した。沈殿物を濾過し冷水で洗浄した。沈殿物を回収し、クロロフォルム中に溶解させた。ついで水で３回抽出し、クロロフォルム相を回収した。これを氷槽上に置き、精製塩化チオニル（ｔｉｏｎｉｌｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（中間生成物の融点は１４９℃）を沈殿させた。
２． １２３．６ｍｌの無水ニトロベンゼンを反応容器に入れ、８９．２ｇの塩化アルミニウムを添加してゆっくりと加熱した。加熱混合物に４１．３ｇの塩化チオニルを添加し、１４０〜１４５℃の温度まで反応混合物を加熱し、１３ｇのアセトアニリドをゆっくりと添加した。２時間の間反応温度は保たれた。
この期間の終りにおいて、原反応材料を１０４ｍｌの塩酸を含んだ酸性水中に注入したら、暗色の生成物が沈殿した。これを希釈酢酸で再結晶させた。再結晶と濾過の後、固体材料を塩酸５Ｎで３０分間環流させ、爾後反応混合物を中和した。白色結晶（原ＤＤＳ）が沈殿し、これをエタノールで再結晶させた。
ダプソンの合成。
合成化合物の化学的特性の説明。合成化合物の確実性を判定すべく、それらの溶融点を測定した。反応中間塩化チオニルについては１５１〜１５３℃であり、ＤＤＳについては１７２〜１７５℃であった。これらの化合物について報告された溶解点は１４９℃であり、中間物およびＤＤＳについては１７５〜１７６℃であった。
この発明を実施するための好ましいモード。
実験例１。ラットの中脳動脈の閉塞により誘発される急性脳卒中におけるダプソンの神経保護的効果の評価。中脳動脈の閉塞により起きる脳卒中モデルにおける神経プロテクターとしてダプソンが評価された。薬物は適宜なビヒクル中に懸濁させた。
５匹の動物の３グループがそれぞれ生理的食塩水等張溶液（ＳＳＩ、標準グループ）で処理された。中脳動脈の閉塞後３０分に下記のように、ダプソン（１２．５ｍｇ／ｋｇ）とダプソン（９．３７５ｍｇ／ｋｇ）が腹膜内経路で注入された。
頚動脈と通して管腔内に縫合糸を導入することにより動物中に慢性選択性脳虚血を引き起こした。外科的処理中にフェースマスクを通してハロタン１．５％で全ての動物に麻酔を連続的に施した。動物を背面横臥状態にして固定し、前頚部領域を剃って胸骨からステルノヒオデオウス（ｓｔｅｒｎｏｈｉｏｄｅｏｕｓ）筋肉の領域に向かって中央線をその側縁まで切開し、この側で胸鎖乳突筋（ｓｔｅｒｎｏｃｌｅｉｄｏｍａｓｔｏｉｄｅｕｓ）と表面の頚部腱膜の中央縁を深葉（ｄｅｅｐ ｌｅａｆ）において確認し、これを切断して共通頚動脈ブロー（ｂｌｏｗ）および顎二腹筋の後腹部内に露出して残す。共通頚動脈の切断解体がハイポグローゼループ（ｈｙｐｏｇｌｏｓｅ ｌｏｏｐ）まで行われた。頚動脈分岐が確認された。外頚動脈およびその後部と甲状腺の枝が８−０のモノフィラメントおよびその後の切断のための電気凝固により結合された。
内頚動脈がほぼ５ｍｍの長さに亙って解剖され、この時ペテリゴ（ｐｅｔｅｒｉｇｏ）−口蓋動脈が確認された。マイクロチップを配置するかまたはモノフィラメント６−０で結合した。それらの動脈の流れを通して流出を一旦止めて、外頚動脈の突出部を通ってモノフィラメントナイロン３−０を内頚動脈の方に分岐の１７ｍｍを挿入した。傷を閉じて、動物に回復をさせた。水と食料とは任意にした。全てのケースにおいて顕微鏡観察により糸の位置に虚血が認められた。
ラットにおけるダプソンの神経保護的効果の評価。虚血発症から９６時間の間、２４時間毎に機能スケール（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｃａｌｅ）を用いて動物を神経学的に評価した。動物が呈する徴候の深刻さに応じてこのスケールは０〜５の段階を定めている。０は神経学的変化なし、１は前部四肢を完全に伸ばすことが困難であり、２は右方向への旋回運動であり、３は右に倒れ、４は動物は自発的には動かず意識消沈のレベルであり、５は死亡である。
損傷の組織体積の判定。９６時間の観察の終りに、動物にペントバルビタールナトリウムを腹膜内経路で過剰投与して、頭蓋骨切除によりその脳を摘出した。一旦摘出したら、２週間無水アルコールで脳を定置した。通常の組織学的なプロセスを行ない、１０μｍのセクションと各２００μｍのセクションを保管した。後者はヘマトキシリン−エオシン（ｈｅｍａｔｏｘｉｌｉｎｅ−ｅｏｓｉｎｅ）法により染色した。全てのセクションは治療グループには面識のない病理学者が観察して虚血領域をマクロおよび微視的に判定した。
デジタル分析システムおよび写真増幅器を用いて各組識セクションの領域を判定した。全てのケースについて１：１０の増幅が行なわれた。各セクションを３通りの判定について査定した。つまり（Ａ）胃を含む全領域と、（Ｂ）胃領域と、（Ｃ）病理学者の検察による虚血領域である。損傷体積を判定すべく下記の式を用いた。
ここでＰは領域の合計（ｍｍ2）であり、０．２ｍｍが各セクション間の固定長であり、除数１０は体積測定のための各切断の増幅によるものである。この式を使うと、３通りの異なる体積が得られた。つまり完全に空洞と虚血である。空洞体積を全体積から減算して、脳柔組織を得た。これを標準として用いて、虚血体積を用いて損傷パーセンテージを得た。
実験例２。急性脳卒中に罹病している患者におけるダプソンの神経保護効果の評価。この研究では血栓塞栓のため急性脳卒中に罹病した患者におけるダプソンの神経保護効果の評価した。該患者はＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ “Ｍａｎｕｅｌ Ｖｅｌａｓｃｏ Ｓｕ痾ｒｅｚ”のＥｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｓｅｒｉｖｉｃｅｓに入院許可された者である。懸濁状の単一投与量２００ｍｇのダプソンが経口投与された。懸濁液は４℃の冷蔵状態で１ヶ月まで保管された。
ダプソンを１５人の患者にそのまま投与し、他の１５人にはプラシーボ薬物としての抗酸懸濁液と一緒に投与した。小型計算機により発生された乱数を用いて患者はいずれかの治療グループに無作為に割り当てられた。脳卒中後初期の１２時間に両方の薬物が投与された。この結果臨床試験は無作為に選ばれ、二重盲で、プラシーボ制御されたものであった。
医療的な徴候と症状の評価が神経学者によりブラインド（ｂｌｉｎｄ）に行われ、これにはＮＩＨスケールが用いられた。このスケールは脳卒中による不全化の強度を量化するものである。該スケールは患者が研究に入った時（０日）および脳卒中から２、６、３０日後に適用された。ＮＩＨが７を超える値になったときに脳卒中がやや厳しいまたは厳しいと考えられた。
統計的分析。ダプソンの投与量は１〜１２．５ｍｇ／ｋｇであり、患者の場合は経口で、ラットの場合は腹膜内であった。ラットにおける神経学的なスケールおよび損傷体積のパーセンテージについて、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓテストとそれに続くＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵテストにより統計的な有意性が判定された。
患者の２グループにおけるＮＩＨスケールの結果は分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計的に分析され、共変数としては開始日（０日）のＮＩＨスケール、性、年齢、血圧および他の患者の挙動について重要な医療的変数が使われた。統計的な有意性の範囲を判定するための値としては≦０．０１と０．０５が使われた。
ラットにおける神経学的評価の結果を図１に示す。ラット中に脳卒中を発症させた後の時間の関数としての神経学的なテストのスコアが観察されている。この結果は４回の独立の実験の平均として表わされている。Ｄ＝ダプソン（９．３７５および１２．５はｍｇ／ｋｇでの投与を言う）、*ｐ＜０．０５（Ｍａｎｎ−Ｗｉｔｈｎｅｙテストに続くＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓテスト）
ラットにおける神経学的なテストデータによれば、２通りの投与量でのダプソンで治療された動物は、標準グループに比べて、著しく、虚血損傷からよりよく回復した。
ラットにおける脳卒中発生の９６時間後の虚血損傷のパーセンテージで損傷体積の結果を図２に示す。この結果は平均±４通りの独立実験の標準誤差で示してある。Ｄ＝ダプソン（９．３７５および１２．５はｍｇ／ｋｇの投与量を意味する）、*ｐ＜０．０５（Ｍａｎｎ−Ｗｉｔｈｎｅｙテストに続くＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓテスト）。
得られたデータによると、標準グループに比べて、ダプソンは投与量９．３７５ｍｇ／ｋｇで９３％保護し、投与量１２．５ｍｇ／ｋｇで９０％保護した。
急性血栓塞栓症脳卒中に罹病した患者における結果を図３に示す。ダプソンまたはプラシーボの投与後における神経スケール（ＮＩＨ）のスコアを時間（日）の関数で示してある。この結果はグループ当り１５患者の平均±標準誤差で表わしてある。Ｄ＝ダプソン、*ｐ（＜０．０５、**ｐ＜０．０１（共変数による分散分析テスト）。
２００ｍｇのダプソンを経口治療された患者からの結果によると、顕著な治療的改善が齎された。この改善は平均６７％であった。
この発明のダプソンの神経保護効果の評価は以下のように要約できる。ラットにおける神経学的症状の厳しさは顕著な低減を示し、標準グループに比較して５０％が観察された。また同じ動物の損傷体積としては９３％と９０％の低減が観察された。患者の研究については医学的改善は平均６７％であった。
これらの結果によると、ダプソンは急性脳卒中の治療に関して現在市場にある薬物よりもより効果的である。ダプソンの好ましき投与量は１〜１２．５ｍｇ／ｋｇの範囲で急性脳卒中の初期の１２時間に投与された。ダプソンは反復投与量で投与してもよい。
結論。この発明は患者における脳卒中に伴う機能障害に対する効果的な初期治療としてのダプソンの使用を提案するものである。ラットにおける中脳動脈の閉塞による脳卒中のモデルにおいて、および血栓塞栓による急性脳卒中に罹病した患者において、ダプソンは神経プロテクターとして評価された。これらの研究において、ダプソンは虚血脳卒中後の機能障害の７０および９０％の低減を齎した。
この発明は脳卒中の治療分野において広く応用されるものである。
Claims (4)
- 急性脳卒中の治療のための薬物の製造に用いることを特徴とするダプソンの使用方法。
- 薬物が経口投与のためのものであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 経口投与のための薬物が懸濁液であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
- 懸濁液が２００ｍｇのダプソンを含んでいることを特徴とする請求項３に記載の方法。
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