WO2005007239A1 - Uso de la dapsona como neuroprotector en el infarto cerebral - Google Patents

Uso de la dapsona como neuroprotector en el infarto cerebral Download PDF

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infarction
neuroprotector
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Marina ALTAGRACIA MARTÍNEZ
Juan Nader Kawachi
Jaime Kravzov Jinich
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Universidad Autónoma Metropolitana
Instituto Nacional_De Neurología Y Neurocirurgía Manuel Velasco Suárez
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Definitions

  • the present invention aims to demonstrate the use of dapsone as the first effective treatment against the disabling consequences associated with cerebral infarction in these patients.
  • Dapsone is a drug currently used in the chemo-therapeutic treatment of leprosy and in the prophylaxis against pneumocytis carinii pneumonia. Since leprosy is an increasingly rare condition, the therapeutic use of dapsone has been limited recently. Acute cerebral infarction is the third leading cause of death and the leading cause of disability in the world population. In view of the serious consequences that the cerebral infarction brings to society in terms of expenses for rehabilitation and measured care, it was decided to look for a new therapeutic agent more effective than the current ones, synthesizing the dapsone in a novel compound.
  • the present invention aims to develop a therapeutic product for the treatment of acute cerebral infarction. This condition is widely distributed in the world population, with an incidence of 500,000 to 750,000 people affected annually, in the United States alone, so it was decided to seek other therapeutic alternatives more effective than the current ones.
  • dapsone was synthesized in a compound with the following formula:
  • the drug dapsone has ceased to be produced in the country since the 1980s in the form of a drug and the raw material is not produced either.
  • the effective dose for dapsone is 0.013 m.moles / kg.
  • Dapsone can be synthesized in various ways, but the following synthetic route is offered as an example. This synthesis was done in two steps:
  • Example 1 Evaluation of the neuroprotective effect of dapsone in the model of acute cerebral infarction induced by occlusion of the middle cerebral artery of the rat.
  • Dapsone was evaluated as a neuroprotector in the cerebral infarction model produced by occlusion of the middle cerebral artery.
  • the drug was suspended in a viable vehicle.
  • Permanent cerebral selective ischemia occurred in the animals by the introduction of an end-to-end suture thread through the carotid artery. All animals underwent continuous anesthesia during the surgical procedure with 1.5% Halothane, by means of a face mask. The animals were placed in dorsal recumbency, the anterior cervical region was fixed and shaved to make an incision in the midline that goes from the sternum handlebar to the region of the stemohyyoid muscle and was followed towards its lateral edge, identifying at this side the medial border of the sternocleidomastoid and the superficial cervical aponeurosis in its deep leaf, which was incised to expose the common carotid below and inside the caudal stomach of the digastric.
  • a sharp dissection of the common carotid was carried out to the hypoglossal loop.
  • the carotid bifurcation, the external carotid and its occipital and thyroid branches were identified, the latter two were ligated with 8-0 monofilament, as well as with electrocoagulation for subsequent cutting.
  • the internal carotid was dissected to a length of approximately 5 mm and at that time the pterygopalatine artery was identified. In it, a microchip was placed or otherwise it was ligated with 6-0 monofilament.
  • the animals were sacrificed with an overdose of sodium pentobarbital intraperitoneally and the brain was removed by craniectomy. Once removed, the brain was fixed in anhydrous alcohol for two weeks. The usual histological process was continued and 10 ⁇ m cuts were made, storing a cut every 200 ⁇ m. The latter were stained with the Hematoxylin-eosin technique. All the cuts were reviewed by a pathologist, who was blind to the treatment group, to determine the areas of ischemia macro and microscopically.
  • each histological section was determined using a digital analysis system and a photographic amplifier. In all cases an amplification of 1: 10 was performed. Each cut was made 3 determinations: A) Total area, including ventricles B) Ventricular area C) Ischemia area, according to the pathologist's review. To determine the volume of injury, the following formula was used:
  • V P (0.2 mm) 10
  • Dapsone was administered in a single dose of 200 mg in suspension, orally. The suspension is stable in refrigeration at 4 ° C for up to one month.
  • Dapsone was administered blindly to 15 patients, while another 15 patients were given an anti-acid suspension, as a placebo medication. Patients were randomized to one treatment or another, using random numbers, generated by a pocket calculator. Both medications were administered during the first twelve hours after cerebral infarction. As a result of these procedures, the clinical study was randomized, double blind and controlled with the use of placebo.
  • NIH scale which quantifies the intensity of disorders caused by cerebral infarction. This scale was applied at the time of admission of the patient to the study (day zero) and at 2, 6 and 30 days after cerebral infarction. A heart attack is considered moderately severe or severe when the NIH scale shows a value greater than seven.
  • Doses of dapsone in the range of 1 to 12.5 mg / kg were used, orally in the case of patients or intraperitoneally in the case of rats.
  • the results of the NIH scale in the two groups of patients were statistically analyzed with a one-way analysis of variance (ANOVA) test, using as covariates the NIH Scale on the day of admission (zero day), as well as gender, age, blood pressure and other important clinical variables for the outcome of the patient.
  • ANOVA analysis of variance
  • Figure 1 shows the neurological test score as a function of the times after the production of the infarction in the rats.
  • the results are expressed as the average of 4 independent experiments.
  • D Dapsone (9,375 and 12.5 refers to doses in mg / kg, ip), * p ⁇ 0.05 (Kruskal-Wallis test followed by Mann-Withney test).
  • the data of the neurological test in the rats show that the animals treated with the dapsone at the two doses used recover significantly from the ischemic lesion, compared with the control group.
  • Figure 3 shows the NIH neurological scale score as a function of the times (in days) after administration of dapsone or placebo. .
  • the results are expressed as the average of 15 patients per group +/- the standard error.
  • D Dapsone, * p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01 (Variance Analysis Test, with covariates).
  • dapsone is more effective than the drugs currently on the market for the treatment of acute cerebral infarction. This, with a preferred dose of dapsone in the range of 1 to 12.5 mg / kg, administered during the first 12 hours of acute cerebral infarction, although dapsone can also be administered in repeated doses.

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Abstract

La presente invención, tiene por objeto demostrar el uso de la dapsona como el primer tratamiento eficaz contra las consecuencias incapacitantes asociadas con el infarto cerebral en estos pacientes. La dapsona fue evaluada como neuroprotector, en el modelo de infrato cerebral producido por la oclusión de la arteria cerebral media en el las ratas y en pacientes que sufrieron un infarto cerebral agudo por trombo-embolismo- En ambos estudios la dapsona demostró una reducción de entre 70 y 90% de las consecuencias adversas que se presentan como consecuencia del infarto.

Description

"USO DE LA DAPSONA COMO NEUROPROTECTOR EN EL INFARTO CEREBRAL"
ANTECEDENTES
Para el tratamiento farmacológico del infarto cerebral, se han utilizado históricamente algunos medicamentos, con muy poca eficacia clínica, entre ellos podemos mencionar a la citicolina. En un estudio reciente, publicado en el año 2002 (Dávalos A, Castillo J, Alvarez- Sabin J, Secades JJ, Mercadal J, López S, Cobo E, Warach S, Sherman D, Clark WM, Lozano R., Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling análisis of clinical triáis. Stroke 33(12):2850-2857, 2002), se encontró que este fármaco producía una mejoría del 25% en promedio, tres meses después de su administración a pacientes con infarto cerebral, en tanto que los pacientes que recibieron placebo mejoraron un 20% en promedio. Como se puede deducir de estos resultados, este tratamiento farmacológico es incapaz de reducir el daño cerebral asociado con el infarto cerebral en más de un 20-30 % en promedio.
Por otra parte, la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos para prevenir las consecuencias del infarto cerebral ha producido resultados decepcionantes. En el año 2001 , por ejemplo, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos aprobó el uso de 5 fármacos contra las enfermedades cardiacas, y ningún fármaco contra el infarto cerebral. Esto conlleva a que en la actualidad no exista un tratamiento medicamentoso de elección para este grave padecimiento.
La presente invención tiene por objeto demostrar el uso de la dapsona como el primer tratamiento eficaz contra las consecuencias incapacitantes asociadas con el infarto cerebral en estos pacientes.
La dapsona es un fármaco actualmente empleado en el tratamiento quimio-terapéutico de la lepra y en las profilaxis contra la neumonía por pneumocytis carinii. Dado que la lepra es un padecimiento cada vez menos frecuente, el uso terapéutico de dapsona se ha limitado en fechas recientes. El infarto cerebral agudo es la tercera causa de muerte y la principal causa de incapacidad en la población mundial. En vista de las graves consecuencias que el infarto cerebral acarrea a la sociedad en términos de gasto por rehabilitación y cuidados medidos, se decidió buscar un nuevo agente terapéutico más eficaz que los actuales, sintetizando la dapsona en un compuesto novedoso.
DESCRIPCIÓN
La presente invención tiene por objeto desarrollar un producto de uso terapéutico para el tratamiento del infarto cerebral agudo. Este padecimiento esta ampliamente distribuido en la población mundial, con una incidencia de 500,000 hasta 750, 000 personas afectadas anualmente, tan solo en los Estados Unidos, por lo que se decidió buscar otras alternativas terapéuticas más eficaces que las actuales.
En la búsqueda de un nuevo agente terapéutico más eficaz que los actuales para el tratamiento farmacológico del infarto cerebral se sintetizó la dapsona en un compuesto con la fórmula siguiente:
Figure imgf000005_0001
El fármaco dapsona ha dejado de producirse en el país desde los años ochentas en forma de medicamento y no se produce tampoco la materia prima.
Por tales motivos, en el presente trabajo se demuestra, mediante un modelo experimental, y mediante un estudio clínico controlado en pacientes con infarto cerebral agudo que la dapsona es eficaz para prevenir las consecuencias adversas del padecimiento cuando se administra dentro de las primeras doce horas después del evento isquémico.
Las pruebas farmacológicas se realizaron usando el modelo experimental de infarto cerebral agudo por obstrucción permanente de la arteria cerebral media en ratas, mediante la introducción de un hilo de sutura a través de la arteria carótida interna de los animales (Ejemplo 1) . El fármaco también se administró a pacientes con infarto cerebral agudo, que acudieron al servicio de Urgencias Médicas del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía "Manuel Velasco Suarez" de la Ciudad de México (Ejemplo 2).
Los resultados de los experimentos con ratas demuestran que la dapsona (I) a una dosis de 9.325 mg/kg tuvo una eficacia del 93%, mientras que a una dosis de 12.5 mg/kg, fue eficaz en un del 91% para reducir el volumen de la lesión cerebral producido por el infarto en el modelo experimental de infarto provocado en las ratas. Los resultados de eficacia en los pacientes demostraron que la dapsona a una dosis de 200 mg fue capaz de mejorar los síntomas neurológicos de los pacientes en un 67% en promedio.
La dosis efectiva para la dapsona es de 0.013 m.moles/kg.
No se presentaron efectos adversos a las dosis empleadas.
En particular, se emplean las siguientes técnicas:
Síntesis de Dapsona
La dapsona puede ser sintetizada de diversas formas, pero se ofrece la siguiente vía de síntesis como ejemplo. Esta síntesis se realizó en dos pasos:
1. Se colocaron 60 g de acetanilida en un matraz Erlenmeyer y se calentaron lentamente a la flama hasta la fusión total del sólido. El líquido viscoso resultante se enfrió en un vaso de hielo, procurando que el material solidificado quedara en el fondo del matraz. Se agregaron 165 mi de ácido clorosulfónico en una sola porción, sin remover del baño de hielo. Posteriormente se removió el matraz del hielo, agitándose cuidadosamente y se dejó que la reacción se llevara a cabo durante 10 minutos, al término de los cuales se calentó nuevamente la mezcla de reacción hasta la solubilización total de la acetanilida remanente, dejándose reaccionar nuevamente por 10 minutos más. Se dejó enfriar el producto y se vertió cuidadosamente en un recipiente con hielo y agua, filtrándose el precipitado y lavándose con agua fría. Se colectó el precipitado, se disolvió en cloroformo y se extrajo tres veces con agua, colectándose la fase clorofórmica, la que se colocó en un baño de hielo, precipitando el cloruro de tionilo purificado (P. fusión reportado del intermediario: 149°C).
2. Se colocaron 123.6 mi de nitrobenceno anhidro en un vaso para reactor, se agregaron 89.2 g de cloruro de aluminio y se calentaron lentamente; a la mezcla caliente se agregaron 41.3 g de cloruro de tionilo, calentándose la mezcla de reacción a una temperatura de 140-145°C y se adicionaron lentamente 13 g de acetanilida, manteniéndose la temperatura de reacción durante dos horas. Al término de este período se vertió el curdo de la reacción en 104 mi de agua acidificada con ácido clorhídrico, con lo que se precipitaron unos cristales de color oscuro, los que se recristalizaron con ácido acético diluido. Estos cristales se pusieron a reflujo con ácido clorhídrico 5N durante 30 minutos, neutralizándose posteriormente la mezcla de reacción, con lo que se precipitaron unos cristales blancos (DDS cruda), que se recristalizaron nuevamente con etanol.
Síntesis de Dapsona
Figure imgf000007_0001
Acetanilida + Ac. p-clorosulfónico Reacción por 10 min.
Verter e 1n agua fría Purificación Cloruro de tionilo + Nitrobenceno y Acetanilida AICI3 I 2 h Diacetildapsona AcOH diluido Reflujo dé HCL Purificación DAPSONA (DDS)
CARACTERIZACIÓN QUÍMICA DEL COMPUESTO SINTETIZADO.
Para determinar la autenticidad de los compuestos sintetizados, se obtuvo el punto de fusión de éstos, resultando de 151-153°C para el intermediario de reacción cloruro de tionilo, de 172-175°C para DDS.
Los puntos de fusión reportados para estos compuestos son de 149°C, 175-176°C para el intermediario y la DDS, respectivamente. Modo preferente de llevar a cabo la invención.
Ejemplo 1. Evaluación del efecto neuroprotector de la dapsona en el modelo de infarto cerebral agudo inducido por la oclusión de la arteria cerebral media de la rata.
La dapsona fue evaluada como neuroprotector en el modelo de infarto cerebral producido por la oclusión de la arteria cerebral media. El fármaco fue suspendido en un vehículo viable.
Se utilizaron 3 grupos de 5 animales tratados con: Solución salina isotónica (SSI, grupo control), Dapsona (12.5 mg/kg), y Dapsona (9.375 mg/kg) respectivamente por vía intraperitoneal, 30 minutos después de la oclusión de la arteria cerebral media, como se describe enseguida.
Se produjo la isquemia selectiva cerebral permanente en los animales mediante la introducción de un hilo de sutura ¡ntraluminal a través de la arteria carótida. A todos los animales se les produjo anestesia continua durante el procedimiento quirúrgico con Halotano al 1.5 %, por medio de una mascarilla facial. Se colocó a los animales en decúbito dorsal, se fijó y se rasuró la región cervical anterior para practicar una incisión en la línea media que va del manubrio del esternón hacia la región del músculo estemohiodeo y se siguió hacia su borde lateral, identificando en este sitio el borde medial del esternocleidomastoideo y la aponeurosis cervical superficial en su hoja profunda, misma que se incidió para exponer la carótida común por debajo y por dentro del vientre caudal del digástrico. Se efectuó una disección cortante de la carótida común hasta el asa del hipogloso. Se identificó la bifurcación carotídea, la carótida externa y sus ramas occipital y tiroidea, estas dos últimas se ligaron con monofilamento de 8-0, así como con electrocoagulación para su corte posterior. Se disecó la carótida interna en una longitud de aproximadamente 5 mm y en ese momento se identificó la arteria pterigopalatina. En ella se colocó un microchip o en su defecto se ligó con monofilamento 6-0. Una vez retirado el flujo por éstas afluentes arteriales se procedió a introducir nylon monofilamento de 3-0 en dirección hacia la arteria carótida interna, a través del muñón de la arteria carótida externa, por una longitud de 17 mm a partir de la bifurcación. Se procedió a cerrar la herida y se dejo recuperar al animal con agua y alimento a libre demanda. En todos los casos se corroboró la isquemia por observación macroscópica y por la posición del hilo. Evaluación del efecto neuroprotector de la dapsona en ratas.
Durante las 96h siguientes al procedimiento de isquemia, se evaluó neurológicamente a los animales empleando una escala funcional, cada 24 h. Esta escala establece un puntaje de 0 a 5, de acuerdo con la gravedad de los signos que presenta el animal: 0 = sin alteración neurológica; 1 = dificultad para extender totalmente la extremidad anterior; 2= marcha circular a la derecha; 3 = caída a la derecha; 4= el animal no camina espontáneamente y tiene un nivel de conciencia deprimido; 5 = muerte.
Determinación del volumen tisular de daño.
Al término de las 96 h de observación, los animales se sacrificaron con una sobredosis de pentobarbital sódico por vía intraperitoneal y se les extrajo el cerebro por craniectomía. Una vez extraído, el cerebro se fijó en alcohol anhidro durante dos semanas. Se continuó con el proceso histológico habitual y se realizaron cortes de 10 μm, almacenando un corte cada 200 μm. Estos últimos fueron teñidos con la técnica de Hematoxilina-eosina. Todos los cortes fueron revisados por un patólogo, quien se encontraba ciego al grupo de tratamiento, para determinar macro y microscópicamente las zonas de isquemia.
Se determinó el área de cada corte histológico usando un sistema digital de análisis y un amplificador fotográfico. En todos los casos se realizó una amplificación de 1 :10. A cada corte se le realizaron 3 determinaciones: A) Área total, incluyendo los ventrículos B) Área ventricular C) Área de isquemia, de acuerdo con la revisión del patólogo. Para determinar el volumen de lesión, se utilizó la siguiente fórmula:
V= P (0.2 mm ) 10
Donde P es la suma de las áreas (en mm2), 0.2mm es la longitud fija entre cada corte y la división entre 10 es debida a la amplificación de cada corte para la medición del volumen. Aplicando la fórmula se obtuvieron tres diferentes volúmenes: Total, Ventricular y de isquemia. Se restó el volumen ventricular al volumen total, para obtener el volumen de parénquima cerebral. Este último se usó como referencia para obtener el porcentaje de lesión, usando el volumen de isquemia. Ejemplo 2. Evaluación del efecto neuroprotector de la dapsona en pacientes con infarto cerebral agudo.
En este estudio se evaluó el efecto neuroprotector de la dapsona en pacientes que, habiendo sufrido un infarto cerebral agudo por trombo-embolismo, fueron ingresados al Departamento de Urgencias Médicas del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía "Manuel Velasco Suárez". La dapsona se administró en una dosis única de 200 mg en suspensión, por la vía oral. La suspensión se mantiene estable en refrigeración a 4°C hasta por un mes.
La dapsona fue administrada de manera ciega a 15 pacientes, mientras que a otros 15 pacientes se les administró una suspensión de anti-ácido, como medicamento placebo. Los pacientes fueron asignados al azar a uno u otro tratamiento, usando números al azar, generados por una calculadora de bolsillo. Ambos medicamentos fueron administrados durante las primeras doce horas después del infarto cerebral. Como resultado de estos procedimientos, el estudio clínico fue aleatorizado, doble ciego y controlado con el uso de placebo.
La evaluación de los signos y síntomas clínicos fue realizada en ciego por un neurólogo experto, con la escala NIH, que cuantifica la intensidad de los trastornos provocados por el infarto cerebral. Dicha escala fue aplicada al momento de ingreso del paciente al estudio (día cero) y a los 2, 6 y 30 días después del infarto cerebral. Se considera un infarto como moderadamente grave o grave cuando la escala NIH arroja un valor mayor de siete.
Análisis estadístico.
Se utilizaron dosis de dapsona en el rango de 1 a 12.5 mg/kg, por la via oral en el caso de pacientes o por la via intraperitoneal en el caso de las ratas.
Para la evaluación de la escala neurológica y del porcentaje del volumen de lesión en las ratas, se determinó la significancia estadística con la prueba de Kruskal-Wallis, seguida de la prueba U de Mann-Whitney.
Los resultados de la escala NIH en los dos grupos de pacientes fueron analizados estadísticamente con una prueba de análisis de varianza de una vía (ANOVA), usando como covariables la Escala NIH al día de ingreso (día cero), así como el género, la edad, la presión arterial y otras variables clínicas importantes para el desenlace del paciente.
Se tomaron valores de p < 0.01 y 0.05 para determinar el límite de significancia estadística.
Los resultados de la evaluación neurológica en las ratas se muestran en la figura 1 , en la que se aprecia el puntaje de la prueba neurológica en función de los tiempos después del la producción del infarto en las ratas. Los resultados se expresan como el promedio de 4 experimentos independientes. D= Dapsona (9.375 y 12.5 se refiere a las dosis en mg/kg, ip), * p < 0.05 (Prueba de Kruskal-Wallis seguido por prueba de Mann-Withney).
Los datos de la prueba neurológica en las ratas muestran que los animales tratados con la dapsona a las dos dosis empleadas se recuperan de la lesión isquémica, de manera significativa, comparando con el grupo control.
Los resultados del volumen de lesión se presentan en la figura 2, que muestra el porcentaje de lesión isquémica, 96 horas después de la producción del infarto en las ratas. Los resultados se expresan como el promedio +/- el error estándar de 4 experimentos independientes. D= Dapsona (9.375 y 12.5 se refiere a las dosis en mg/kg, ip), * p < 0.05 (Prueba de Kruskal-Wallis seguido por prueba de Mann-Withney).
Los datos obtenidos demuestran que la dapsona protegió en un 93% a la dosis de 9.375 mg/kg y un 90% a la dosis de 12.5 mg/kg, respectivamente, en comparación con el grupo control.
Los resultados en los pacientes con infarto cerebral trombo-embolico agudo se muestran en la Figura 3, en la que se señala el puntaje de la escala neurológica NIH en función de los tiempos (en días) después de la administración de la dapsona o el placebo. Los resultados se expresan como el promedio de 15 pacientes por grupo +/- el error estándar. D=Dapsona, * p < 0.05, ** p <0.01 (Prueba de Análisis de varianza, con covariables).
Los resultados con los pacientes tratados con 200 mg de dapsona por la vía oral demuestran una mejoría clínica significativa. Esta mejoría fue del 67 % en promedio. La evaluación del efecto neuroprotector de la dapsona de la presente invención puede resumirse de la siguiente manera:
Se observó una reducción significativa en la gravedad de los síntomas neurológicos en las ratas del 50%, comparada con el grupo control. También se observaron reducciones del 93% y el 90% en el volumen de lesión en estos mismos animales.
En relación con el estudio en pacientes, la mejoría clínica fue del 67% en promedio.
Estos resultados indican que la dapsona es más eficaz que los fármacos actualmente existentes en el mercado para el tratamiento del infarto cerebral agudo. Esto, con una dosis preferida de dapsona en el rango de 1 a 12.5 mg/kg, administrada durante las primeras 12h del infarto cerebral agudo, aunque la dapsona puede ser administrada también en dosis repetidas.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiendo descrito el invento, se considera como una novedad el uso terapéutico de la dapsona, para el tratamiento medicamentoso del infarto cerebral agudo y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes cláusulas:
1) El uso de dapsona para preparar un medicamento útil en el tratamiento como neuroprotector del infarto cerebral agudo caracterizado por aplicar una dosis de 0.004-0.051 m. mol/kg de Dapsona.
2) El uso de dapsona, de acuerdo con la reivindicación 1), en una dosis de 0.004-0.051 m. mol/kg, con eficacia de 67%.
3) El uso de dapsona, de acuerdo con la reivindicación 1), en las dosis de 100 y 200 mg por vía oral.
4) El uso de la dapsona, de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, donde la administración puede ser en las primeras doce horas después del infarto.
5) El uso de la dapsona, de acuerdo con la reivindicación A), donde la administración preferida puede repetirse cada 24 horas.
PCT/MX2004/000018 2003-07-22 2004-03-16 Uso de la dapsona como neuroprotector en el infarto cerebral WO2005007239A1 (es)

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