PT1655055E - Utilização de dapsona como um neuroprotector em acidente vascular cerebral. - Google Patents

Utilização de dapsona como um neuroprotector em acidente vascular cerebral. Download PDF

Info

Publication number
PT1655055E
PT1655055E PT04721040T PT04721040T PT1655055E PT 1655055 E PT1655055 E PT 1655055E PT 04721040 T PT04721040 T PT 04721040T PT 04721040 T PT04721040 T PT 04721040T PT 1655055 E PT1655055 E PT 1655055E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
dapsone
stroke
patients
rats
results
Prior art date
Application number
PT04721040T
Other languages
English (en)
Inventor
Luis Camilo Rios Castaeda
Marina Altagracia Martinez
Juan Nader Kawachi
J Kravzov Jinich
Original Assignee
Univ Autonoma Metropolitana
Inst Nacional De Neurologia Y
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Autonoma Metropolitana, Inst Nacional De Neurologia Y filed Critical Univ Autonoma Metropolitana
Publication of PT1655055E publication Critical patent/PT1655055E/pt

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Mobile Radio Communication Systems (AREA)

Description

UTILIZAÇÃO DE DAPSONA COMO UM NEUROPROTECTOR EM ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL
ANTECEDENTES
Para o tratamento farmacológico do acidente vascular cerebral, tem-se utilizado historicamente alguns fármacos, com pouca eficácia clínica; entre eles, pode-se mencionar o Citicoline. Num estudo recente, publicado em 2002 (Davalos A, Castille J., Alvarez-Sabin J., Secades J. J., Mercadal J., Lopez S., Cobo E., Warach S., Sherman D., Clark W. M., Lozano R., Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinicai trials. Stroke 33 (12): 2850-2857, 2002), demonstrou-se que este fármaco produziu uma melhoria de 25 % em média, três meses depois da sua administração aos pacientes com acidente vascular cerebral, enquanto que os pacientes que receberam um placebo melhoraram 20 % em média. Como se pode inferir destes resultados, este tratamento farmacológico não é capaz de reduzir os danos no cérebro associados com o acidente vascular cerebral em mais do que 20-30% em média.
Por outro lado, a investigação e o desenvolvimento de novos fármacos para prevenir as consequências do acidente vascular cerebral, produziram resultados que desapontaram. Em 2001, por exemplo, a Food and Drug Administration dos Estados Unidos da América, aprovou a utilização de 5 fármacos contra doenças cardíacas e nenhum fármaco contra acidentes vasculareç cerebrais. Isto conduz-nos ao facto de não haver nenhum tratamento selectivo com farmacos para esta doença séria. A presente invenção tem esse objectivo, que é de demonstrar a utilização de dapsona como um primeiro tratamento eficiente contra as consequências de incapacidade associadas com acidentes vasculares cerebrais nestes pacientes. A dapsona é um fármaco utilizado correntemente para o tratamento de quimioterapia de lepra e na profilaxia contra a pneumonia por penumocystis carinii. Considerando que a lepra e uma doença menos frequente, a utilização terapêutica de dapsona tem sido limitada recentemente. 0 acidente vascular cerebral aqudo é a terceira causa de morte e a principal causa de incapacidade na população mundial. Tendo em vista as consequências sérias que o acidente vascular cerebral significa para a sociedade em termos de reabilitação e de despesas com cuidados médicos, tem-se procurado um novo agente terapêutico mais eficiente do que os actuais, sintetizando dapsona sob a forma de um novo composto neuroprotector. A presente invenção tem como objecto desenvolver um produto para utilização terapêutica no tratamento do acidente vascular cerebral agudo. Esta doença está amplamente espalhada na população mundial, com uma incidência de 500.000 a 750.000 pessoas afectadas por ano, apenas nos Estados Unidos da América, e foi assim decidido olhar para outras alternativas terapêuticas que sejam mais eficientes do que as utilizadas correntemente.
Na pesquisa de um novo agente terapêutico, mais eficiente do que os actuais, para o tratamento farmacológico do acidente vascular cerebral, sintetizou-se dapsona como um composto com a seguinte fórmula: mm»
0 fármaco de dapsona já não é produzido no México desde os anos oitenta e a sua matéria-prima já não é produzida.
Por essas razões, o presente trabalho demonstra, através de um modelo experimental e por meio de um ensaio clinico controlado em pacientes com acidente vascular cerebral agudo, que a dapsona é eficiente para prevenir as consequências adversas da doença, quando administrada nas primeiras doze horas depois do acontecimento isquémico.
Os ensaios farmacológicos foram realizados utilizando o modelo experimental do acidente vascular cerebral agudo, por meio da obstrução permanente da artéria cerebral média em ratos, introduzindo uma linha de sutura através da artéria carótida interna dos animais (exemplo 1). 0 fármaco foi também administrado a pacientes com acidente vascular cerebral agudo, que foram atendidos pelos Serviços de Emergência do Instituto Nacional de Neurologia e de Neurocirurgia "Manuel Velasco Suarez", na Cidade do México (Exemplo 2).
Os resultados das experiências com ratos, demonstram que a dapsona (I) numa dose de 9,325 mg/kg, tem uma eficácia de 93 %, enquanto uma dose de 12,5 mg/kg era 91 % eficiente para reduzir o volume do dano cerebral produzido pelo acidente vascular cerebral no modelo experimental de acidente vascular cerebral, provocado em ratos.
Os resultados eficientes em pacientes, demonstram que a dapsona, numa dose de 200 mg, foi capaz de melhorar os sintomas neurológicos de pacientes em 67 %, em média. A dose efectiva para a dapsona é de 0,013 m.moles/kg. Não se verificaram efeitos colaterais para as doses utilizadas. Particularmente, utilizaram-se as seguintes técnicas: Síntese de dapsona A dapsona pode ser sintetizada por diferentes vias, mas dá-se a seguir uma síntese como exemplo, síntese realizada em duas etapas: 1. - Colocou-se 60 g de acetanilida num frasco de Erlenmeyer e aqueceu-se lentamente até o material sólido fundir. Arrefeceu-se o líquido viscoso resultante utilizando um banho de gelo, deixando um material sólido no fundo do frasco. Adicionou-se 165 ml de ácido cloro-sulfónico sem retirar o gelo. Mais tarde, retirou-se o frasco do gelo, agitou-se cuidadosamente e a reacção realizou-se durante 10 minutos, no fim da qual se aqueceu novamente a mistura reaccional, até a solubilização total da acetanilida remanescente, deixando-a reagir durante mais 10 minutos. Arrefeceu-se o produto e verteu-se cuidadosamente num recipiente com gelo e água, filtrou-se o precipitado e lavou-se com água fria. Recolheu-se o precipitado dissolveu-se no seio de clorofórmio e extraiu-se três vezes com água, recolheu-se a fase clorofórmica que se colocou num banho de gelo, precipitando o cioreto de tionilo purificado (ponto de fusão do produto intermédio referenciado: 149 "C). 2. - Colocou-se 123,6 ml de nitrobenzeno anidro num recipiente de reacção, adicionou-se 89.2 g de cloreto de alumínio e aqueceu-se lentamente; adicionou-se a mistura 41,3 g de cloreto de tionilo, aqueceu-se a mistura reaccional até a temperatura de 140-145 "C e adicionou-se, lentamente, 13 g de acetonitrilo, mantendo a temperatura da reacção durante duas horas. No fim deste período, verteu-se a matéria-prima da reacção em 104 mL de água acidificada com ácido clorídrico, precipitando um produto de cor escura, que re- cristalizou com ácido acético diluído. Depois da recristalização e da filtração, fez-se o refluxo do material sólido com ácido clorídrico 5N durante 30 minutos, depois neutralizou-se a mistura reaccional, obtendo um precipitado de cristais brancos (matéria prima DDS), que recristalizou no seio de etanol. Síntese da dapsona
Acetanilida + Ácido p-cloro-sulfonico
Reacção durante 10 minutos i
Vertido em água fria Purificação
Cloreto de tionilo (produto intermédio) +
Nitrobenzeno e acetanilida MCls
Os pontos de fusão relatados para estes compostos foram de 149 'C, 175-176 °C para o produto intermédio e a DDS, respectivamente.
Modo preferencial de realização da presente invenção
Exemplo 1. - Avaliação do efeito neuroprotector da dapsona no acidente vascular cerebral agudo, induzido pela oclusão da artéria cerebral média do rato.
Avaliou-se a dapsona como um neuroprotector no modelo de acidente vascular cerebral produzido por oclusão da artéria cerebral média. Fez-se a suspensão do farmaco num veiculo apropriado.
Trataram-se 3 grupos, com 5 animais cada, com: solução salina isotónica (SSI, grupo de controlo), Dapsona (12,5 mg/kg) e Dapsona (9,375 mg/kg) injectada por via intraperi-toneal, 30 minutos depois da oclusão da artéria cerebral média, tal como se descreve a seguir.
Produziu-se uma isguémia cerebral selectiva, permanente nos animais através da introdução de uma linha de sutura intraluminal através da artéria carótida. Todos os animais receberam anestesia continua durante o processo cirúrgico com halotano a 1,5 , através de uma máscara no focinho. Colocaram-se os animais numa posição de decúbito dorsal, fixaram-se e barbearam-se na região cervical anterior para fazer uma incisão na linha média do esterno em direcção a região do músculo esterno-hiodoso, para lado do rim, identificando deste lado a glândula média do esterno-cleido-mastoideu e a aponeurose cervical superficial na sua folha profunda, a mesma que foi cortada para deixar exposto o sopro comum da carótida e dentro da barriga traseira do digástrico. Realizou-se uma dissecção do corte da carótida comum, até ao anel hipoglose. Identificou-se a bifurcação da carótida, a carótida externa e os seus ramos occipital e da tiróide e juntaram-se estes últimos com mono-filamento de 8-0 assim como com electro-coagulação para o seu corte posterior. Dissecou-se a carótida interna num comprimento de aproximadamente 5 mm e nesse momento identificou-se a artéria pterigo-platina. Colocou-se ou juntou-se um microchip com o mono-filamento 6-0. Quando o fluxo parou através destes afluentes da artéria, introduziu-se o mono-filamento de nylon 3-0 na artéria carótida interna, através do canhão da artéria carótida externa, num comprimento de 17 mm a partir da bifurcação. Fechou-se a ferida e deixou-se o animal recuperar, com água e alimentos ad libitum. Em todos os casos, verificou-se a isquémia por observação macroscópica e pela posição da linha.
Avaliação do efeito neuroprotector da dapsona em ratos
Durante as 96 horas a seguir ao processo isquémico, avaliaram-se os animais sob o ponto de vista neurológico utilizando uma escala funcional, de 24 em 24 horas. Esta escala estabelece classificações de 0 a 5, de acordo com a severidade dos sinais que o animal apresenta: 0 - sem alteração neurológica; 1 = dificuldade para estender totalmente a extremidade anterior; 2 = movimento circular para a direita; 3 = quedas para a direita; 4 = o animal não anda espontaneamente e tem um nivel de consciência diminuído; 5 = morte. bate mi n a&M.; jÉff ; to Iwm da;..; tg s daráf i gado
Ao fim de 96 horas de observação, sacrificaram-se os animais ccm uma sobre-dose de pentobarbítal de sódio por via intraperitoneal e extraíram-se os seus cérebros por craniectomia. Depois da extracção, fixaram-se os cérebros com álcool anidro durante duas semanas. Realizou-se o processo histológico normal, assim como secções de 10 pm, armazenando cada secção 200 pm. Coraram-se estas últimas com a técnica da hematoxilina-eosina. Todas as secções foram observadas por um patologista, que não conhecia o grupo de tratamento, para determinar, macro e microscopicamente, as zonas isquémicas.
Determinou-se a área de cada secção de tecido utilizando um sistema de análise digital e um amplificador fotográfico. Realizou-se, em todos os casos, uma amplificação de 1 : 10. Avaliou-se cada secção por meio de 3 determinações; A) área total, incluindo ventrículos B) Área ventricular C) Área isquémica, de acordo com a revisão dos patologistas. Para determinar o volume da lesão utilizou-se a fórmula seguinte:
Em que P representa a soma das áreas (em mm2). Os 0,2 mm são o comprimento fixado entre cada secção e a divisão por 10 deve-se a ampliação de cada corte para a medição do volume. Aplicando a fórmula, obtiveram-se três volumes diferentes: Total, ventricular e isquémico. O volume ventricular foi subtraído do volume total para se obter o parênquima do cérebro. Utilizou-se este último como referência, para se obter a percentagem ae lesão, utilizando o volume isquémico.
Exemplo 2. Avaliação do efeito neuroprotector da dapsona em pacientes com acidente vascular cerebral agudo
Este estudo avaliou o efeito neuroprotector da dapsona em pacientes que, tendo sofrido um acidente vascular cerebral agudo por trombo-embolia, foram admitidos em serviços de emergência do Instituto Nacional de Neurologia e Neurocirurgia "Manuel Velasco Suârez". Administrou-se a dapsona numa única dose de 200 mg, em suspensão, oralmente. Conservou-se a suspensão estável em refrigeração a 4 °C até um mês.
Administrou-se a dapsona de forma cega a 15 pacientes, enquanto se administrava a outros 15 pacientes uma suspensão anti-ácida, como uma medicação de um placebo. Os pacientes foram alocados de forma aleatória a um dos grupos de tratamento, utilizando números aleatórios, gerados por uma calculadora de bolso. Administraram-se ambas as medicações durante as primeiras doze horas depois do acidente vascular cerebral. Como resultado destes processos, o ensaio clinico tornou-se aleatório, duplamente cego e controlado por um placebo. A avaliação dos sinais e dos sintomas clínicos foi realizada as cegas por um neurologista especialista, com a escala de NIH que quantifica a intensidade das incapacidades causadas pelo acidente vascular cerebral. Aplicou-se a referida escala quando o paciente entrou no estudo (dia zero) e nos dias 2, 6 e 30 depois do acidente vascular cerebral. Um acidente vascular cerebral é considerado como moderadamente severo ou severo, quando o NIH pontua um valor mais elevado do que sete.
Análise estatística
Utilizaram-se doses de dapsona no intervalo de 1 a 12,5 mg/kg, oralmente no caso de pacientes ou intraperito-nealmente no caso de ratos.
Para a escala neurológica e a percentagem do volume de lesão em ratos, determinou-se a significância estatística com o teste de Kruskal-Wallis, seguido do teste U de Mann-Whitney.
Os resultados da escala de NIH nos dois grupos de pacientes foram analisados sob o ponto de vista estatístico com uma análise da análise de variância (ANOVA) utilizando como co-variáveis a escala de NIH no dia da admissão (dia zero), assim como o género, a idade, a pressão sanguínea e outras variáveis clínicas importantes para a situação do paciente. Consideraram-se valores á 0,01 e 0,05, para determinar o limite da significância estatística.
Os resultados da avaliação neurológica em ratos estão indicados na figura 1, em que as pontuações do ensaio neurológico, em função do tempo, podem ser observadas, depois da produção do acidente vascular cerebral em ratos. Os resultados estão expressos como a média de 4 experiências diferentes D = Dapsona (9,375 e 12,5 refere-se a dose em mg/kg, ip) , * p < 0,05 (teste de Kruskal-Wailis seguido do teste de Mann-Withney).
Os dados do ensaio neurológico em ratos mostraram que os animais tratados com dapsona, nas duas doses utilizadas, recuperaram melhor de uma lesão isquémica, significativamente, comparados com o grupo de controlo.
Os resultados do volume da lesão estão apresentados na figura 2, mostrando a percentagem de lesão isguémica, 96 horas após a produção do acidente vascular cerebral em ratos. Os resultados estão expressos como a média I o desvio padrão de 4 experiências independentes. D = Dapsona (9,375 e 12,5 refere-se a dose em mg/kg. ip) , * p < 0,05 (teste de Kruskal-Wallis seguido do teste de Mann-Withney) .
Os dados obtidos mostram gue a dapsona protegeu em 93 % numa dose de 9,375 mg/kg e em 90 % numa dose de 12,5 mg/kg, respectivamente, em comparação com o grupo de controlo.
Os resultados em pacientes com acidente vascular cerebral agudo trombo-embólico estão indicados na figura 3, que apresenta as pontuações da escala neurológica (NIH) em função do tempo (em dias) depois da administração de dapsona ou de placebo. Os resultados estão expressos como a média de 15 pacientes por grupo ± o desvio padrão. D = Dapsona, *p (<0,05, **p < 0,01 (teste de análise de variância, com co-variáveis).
Os resultados dos pacientes tratados com 200 mg de dapsona, oralmente, mostram uma significativa melhoria clinica. Estas melhorias foram, em média, de 67 %. A avaliação do efeito neuroprotector da dapsona da presente invenção pode ser resumida como se segue:
Observou-se uma redução significativa na severidade de sintomas neurológicos em ratos, de 50 % em comparação com o grupo de controlo. Também se observou uma redução de 93 % e de 90 I n& volume da lesão destes mesmos animais,
Olhando para o estudo em pacientes, a melhoria clínica foi, em media, de 67 %.
Estes resultados mostram que a dapsona é mais eficiente do que os fármacos existentes actualmente no mercado para o tratamento de acidente vascular cerebral agudo. Isto verifica-se com uma dose preferida de dapsona no intervalo de 1 a 12,5 mg/kg, administrada durante as primeiras 12 horas do acidente vascular cerebral agudo, embora a dapsona possa também ser administrada em doses repetidas.
Lisboa, 21 de Agosto de 2007

Claims (4)

1. Utilização de dapsona caracterizada pelo facto de se destinar a preparação de um medicamento para o tratamento de acidentes vasculares cerebrais agudos.
2. Utilização de dapsona, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o medicamento ser para administração oral.
3. Utilização de dapsona, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de o medicamento para administração oral ser uma suspensão.
4. Utilização de dapsona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de a suspensão conter 200 mg de dapsona. Lisboa, 21 de Agosto de 2007
PT04721040T 2003-07-22 2004-03-16 Utilização de dapsona como um neuroprotector em acidente vascular cerebral. PT1655055E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MXPA03006549A MXPA03006549A (es) 2003-07-22 2003-07-22 Uso de la dapsona como neuroprotector en el infarto cerebral.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1655055E true PT1655055E (pt) 2007-08-31

Family

ID=34075071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04721040T PT1655055E (pt) 2003-07-22 2004-03-16 Utilização de dapsona como um neuroprotector em acidente vascular cerebral.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8268893B2 (pt)
EP (1) EP1655055B1 (pt)
JP (1) JP5452844B2 (pt)
CN (1) CN100500246C (pt)
AT (1) ATE362783T1 (pt)
BR (1) BRPI0412212A (pt)
CA (1) CA2533181C (pt)
DE (1) DE602004006633T2 (pt)
EA (1) EA012174B1 (pt)
EC (1) ECSP066316A (pt)
ES (1) ES2287713T3 (pt)
HK (1) HK1098086A1 (pt)
MX (1) MXPA03006549A (pt)
PT (1) PT1655055E (pt)
WO (1) WO2005007239A1 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009004635A (es) * 2009-04-29 2010-10-29 Univ Autonoma Metropolitana Formas farmaceúticas solubles de la n,n´-diamino-difenilsulfona para su uso óptimo en el tratamiento de diversas enfermedades.
KR101875705B1 (ko) * 2011-12-07 2018-07-06 삼성전자주식회사 디아미노디페닐술폰을 포함하는 근육 소모 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN104177610A (zh) * 2013-05-27 2014-12-03 韩文毅 一种非线性的聚合物及其制备和用途
CN104177611A (zh) * 2013-05-27 2014-12-03 韩文毅 一种非线性的聚合物及其制备和用途
CN104069091A (zh) * 2014-07-09 2014-10-01 崔德华 氨苯砜在保护血脑屏障完整性中的应用
KR20160047318A (ko) * 2014-10-22 2016-05-02 삼성전자주식회사 다프손을 포함하는, 개체의 부위에서 혈관신생을 자극시키기 위한 조성물 및 그의 용도
KR20200107899A (ko) * 2019-11-16 2020-09-16 이종훈 알츠하이머병 혹은 뇌졸중의 뉴로인플라마섬의 치료제로서 디디에스 혹은 그 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532219A (en) * 1991-04-23 1996-07-02 The University Of British Columbia Dapsone and promin for the treatment of dementia
JP2002520419A (ja) * 1998-07-15 2002-07-09 ヨマー、ハッサン リン有機化合物およびその使用
GB2362101A (en) * 2000-05-12 2001-11-14 Astrazeneca Ab Treatment of chronic obstructive pulmonary disease

Also Published As

Publication number Publication date
HK1098086A1 (en) 2007-07-13
CN100500246C (zh) 2009-06-17
EP1655055B1 (en) 2007-05-23
US20100063159A1 (en) 2010-03-11
CA2533181A1 (en) 2005-01-27
EA200600272A1 (ru) 2006-10-27
DE602004006633D1 (de) 2007-07-05
DE602004006633T2 (de) 2008-01-31
US8268893B2 (en) 2012-09-18
WO2005007239B1 (es) 2005-05-06
EP1655055A1 (en) 2006-05-10
EA012174B1 (ru) 2009-08-28
ECSP066316A (es) 2006-10-25
ES2287713T3 (es) 2007-12-16
JP5452844B2 (ja) 2014-03-26
CN1852749A (zh) 2006-10-25
BRPI0412212A (pt) 2006-08-22
ATE362783T1 (de) 2007-06-15
JP2006528175A (ja) 2006-12-14
CA2533181C (en) 2012-08-07
MXPA03006549A (es) 2004-03-18
WO2005007239A1 (es) 2005-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SUNSHINE et al. Amitriptyline poisoning: clinical and pathological findings in a fatal case
US20140371236A1 (en) Agent for treatment of schizophrenia
EP1228758B1 (en) Use of sulfodehydroabietic acid for the treatment of inflammatory bowel disease
PT1704860E (pt) Derivados de benzamidina para o tratamento e prevenção da mucosite
US5512573A (en) Use of phthaloylhydrazide derivatives as anti-hypoxic and defensive agents
PT1655055E (pt) Utilização de dapsona como um neuroprotector em acidente vascular cerebral.
JP2004521150A (ja) 尿失禁治療用アリール(またはヘテロアリール)アゾリルカルビノール誘導体
WO1990006108A1 (en) Polyvalent antiinflammatory agent
JP5745526B2 (ja) 糖尿病の予防のためのスルホンアミド
PT2436672T (pt) Agente anti-choque compreendendo derivado de iaminotrifluorometilpiridina
RU2538658C2 (ru) Растворимые лекарственные формы n,n'-диаминодифенилсульфона для оптимального применения в лечении различных заболеваний
JP2010505844A (ja) S−ニトロソチオール化合物および関連誘導体
WO2023001164A1 (zh) 治疗缺血性脑损伤相关疾病的化合物
CA3081224A1 (en) Use of carbamate compound for reducing or treating developmental disorders including fragile x syndrome, angelman syndrome or rett syndrome
JP2012525379A5 (pt)
CN109562179A (zh) N,n-双-2-巯基乙基间苯二甲酰胺的新用途
WO2021196884A1 (zh) 邻苯二酚及衍生物在制备用于治疗睡眠障碍药物中的用途
CN115006387A (zh) 一种多酚类化合物的应用
Bastedo et al. The Treatment of Toxic Amblyopia. Dr. Terrien (Le Progres Medi¬ cal, April 19, 1902). In toxic amblyopia the treatment is symptomatic after stoppage of tobacco or other poison. For insomnia or nervousness small doses of opium and bromide of potassium may be given for a few days, and then
Jain Stevens-Johnson syndrome in a schizophrenic patient treated with carbamazepine
WO1997025993A1 (en) Use of tirilazad for caring for soft tissue edema
Baker Neurology, Minneapolis
JP2004067585A (ja) 虚血性脊髄損傷による障害の予防及び/又は治療のための医薬
BRPI1007153A2 (pt) Cinchonaínas ia e ib, composição farmacêutica compreendendo cinchonaína, processo para a preparação de uma mistura epimérica de cinhonaínas ia e ib, uso e método para reversão/combate da fibrilação ventricular