JPS59110619A - 子宮腟部びらん症の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 にＬ一カルノシンまたはその塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする子宮膣部びらん症の治療剤に関する
。

子宮股部びらん症とは子宮股部の表面が重層扁平上皮の
代わりに円柱上皮によっておおわれて鮮紅色のびらんを
呈するようになった炎症症状を言う（びらんとは病理組
織学的には上皮の剥離した状態であって、子宮股部びら
んと通称されているびらんはこのような真性びらんとは
異なり、偽びらんと言うべきであるといわれている）。

子宮股部びらんは肉眼的所見によって、／）周囲との境
界の比較的不鮮明なびらんで、円柱上皮によっておおわ
れ、表面が平坦で凹凸がなく、鮮紅色を呈する単純性び
らん、ユ）表面が円柱上皮の増殖によって乳嘴状になυ
、鮮紅色で凹凸があり、ビロード状を呈する乳嘴性びら
んおよび３）粘液腺排泄口の閉鎖により、子宮股部の表
面に分泌物がたまり、びらん面に小胞を形成する小胞性
びらんの３種類に分けられるのが普通であるが、治療面
において特別の意味を有するものではないとされている
。

子宮股部びらんの発生原因については古くからいろ６ろ
な説がとなえられてへた。Ｒ．Ｍｅｙｅｒ（１９１０年
）は頸管炎などによりアルカリ性粘液分泌物の増加をき
たし、この分泌物によシ子宮膣部の扁平上皮が浸軟、剥
脱してまず真性びらんが発生し、ついで頚管内膜すなわ
ち円柱上皮が増殖してびらん面すなわち上皮剥脱部位を
おおうことにより偽びらんが発生するという説をとなえ
た。

またＫａｕｆｍａｎｎ　　ら（／タｓｇ年）は、子宮瞳
部表面に円柱上皮が進出するのに真性びらんの存在は必
要ではなく、性成熟期になるとエストロゲンの作用によ
り、子宮股部は肥大して容積を増し、そのために頚管の
内側が外反しびらんが発生するとの説をたてた。Ｍｅｙ
ｅｒの説は現在多くの研究者によって否定されているが
、いずれにせよ、子宮瞳部びらんの明確な発生原因はい
まなお不明である。

単純な子宮瞳部びらんは軽症状であるが、びらん面は感
染をおこしやすく、頸管部炎等を合併することが多く、
自覚症状として帯下、性器出血ことに接触出血、下腹病
、腰痛などを訴える。

子宮１窒部びらん症の治療は、炎症症状を伴うものに対
して起炎病源体に応じた抗性物質、消炎剤その他の薬剤
により行われるが、これらの薬剤もいくらかの症状を改
善するための姑息的処置にすぎずびらんの根本的治ゆに
何ら役立つものではない。そのために次の手段として硝
酸銀溶液などの局所塗布、放線状醒気焼切法、高周波電
気凝固法或いはレーザー光線を用いた焼灼による治療が
行なわれるが、本療法もびらん部の上皮組織の再生を促
して治ゆに導く確率は低い。結局、薬物においても物療
においても決定的手段がないので究極的に外科療法が行
なわれる。すなわちびらん部を■含めて子宮瞳部を円錐
状に切除する円錐切除術による治療が行なわれるが、び
らん症の軽重症のすべてに行なうわけにはゆかず、また
若年婦人に外科手術を行なう場合不妊となることが危惧
されるので一般的に広く行ない得ない。したがって薬物
による根治が望まれるが、現在満足し得る治療剤はあら
れれていない。

本発明者は生体成分のジペプタイドＬ−カルノシンの生
理学的意義と薬理学的有用性について永年に亘り研究を
重ねてきたが、此の度図らずもし一カルノシンまたはそ
の生理学的に許容される塩が子宮瞳部びらん症の治療剤
として卓効を有することを見出した。

し−力ルノソンすなわちβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン
は７９００９００年ブレラ（Ｇｕ　ｌ　ｅｗ　ｌ　ｔｓ
ｃｈ）らによってリービッヒの肉エキス中より発見され
た、Ｌ−ヒスチジンとβ−アラニンよりなるジペプタイ
ドである。融点２５０℃（分解）、〔αソ０−＋２０．
０°（Ｈ２Ｏ）で、無味、無臭の、水に溶は易い白色結
晶性粉末である。つぎの化学構造式で表わされ、その水
溶液のｐ■はざ、θ〜ｇ、Ｓである。

発見以来、その生理学的存在意義、薬理作用等が多くの
研究者によって研究されたが、何れの臓器に対しても著
明な薬理効果は発見でもず、また今日まで生理学的存在
意義も未知な物質である。諸種の哺乳＠物の、主として
骨格筋に多量（約０７〜０．３％）に存在する物質で、
日常食肉Ｏより食品としで摂取され、必須アミノ酸し一
ヒスチジンの供給源である。またＬ−ヒスチジンとβ−
アラニンとから生合成される。摂取されたし一カルノシ
ンは吸収抜力ルノシナーゼによりＬ−ヒスチジンとβ−
アラニンに分解されて栄養素となり、一部はし＝カルノ
シンに再合成される〔Ｌ−カルノシン生合成の中間物質
としてβ−アラニル−／−メチル−ヒスチジン（Ａｎｓ
ｅｒｌｎｅ　）がある〕。

上記のごとくＬ−カルノシ／は食品類似の安全性の高い
物質であり、吸収後は諸臓器中に存在するカルノシナー
ゼにより分解されるので、他の多くの医薬品が肝臓で代
謝され、肝機能の負担となるのとは全く異なる物質であ
る。Ｌ−カルノシンの合成法は公知であり（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ＢｌｏｌｏｇｌｃａｌＣｈｅｍ　ｌ　ｓｔ
　ｒｙ。、１０ｇ　、７３３　、／９３ｋ＞、カルボペ
／ズオキンβ−アラニンを五塩化リンでクロライドとし
、メタノールでメチルエステルに導き、ヒドロアザイド
を経てアザイドとなし、Ｌ−ヒスデジ／メチルエステル
とカップリングし、最後に接触還元によってカルボベン
ズオキシ基をはずすことによってＬ−カルノシンを得る
ことがで勇る。

本発明はＬ−カルノシンの塩からなる治療剤をも包含す
るが、し−カルノシンの塩としてはカルパイン酸基に基
づく塩と、アミン基にもとづく、薬理学上許容される酸
との酸付加塩があり、またカルボン酸基とアミノ基の双
方にもとづく塩がある。

カルボン酸基にもとづく塩にはナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムの
ような金属との塩、アンモニウム塩および置換アンモニ
ウム塩たとえばトリエチルアミンのようなトリアルキル
アミンその他のアミンとの塩があり、アミン基にもとつ
く塩には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、酒石酸、クーｒ−ン酸、コハク酸、マレイン酸、ペ
ンゼ／スルホン酸、トルエノスルホン酸などの無機酸、
有゛機酸との塩があるが、これらはそれ自体公知の方法
により、遊離のし−カルノシンを化学量論的に計算され
ｆｃ＊の、選択された酸または塩基と反応させることに
よって製造することがで食る。

７９００年に発見されて以来このように大量に遊離の状
態で生体に存在するＬ−カルノシンについて、その生理
学的存在意義、薬理学的有用性が追求され、微弱な血圧
降下作用、心機能の抑制作用、或いは筋に多量に存在す
ることにより筋機能と関連づける研究なども行なわれた
が、Ｌ−カルノシンまたはその塩を子宮肺部びらん症の
治療を目的として適用し、優れた治療効果をあげたよう
な報告は内外の文献に未だ目己載されたことはない。

つぎにし−力ルノ７ンの急性毒性について述べる。

急性毒性 マウスを７群７０匹として種々の用量のＬ−力ルノシン
を腹腔内ならびに経口的に投与し、投与後５時間の急性
中毒症状を観察した。しＯＳＯは７ノ時間後の死亡数よ
りファンデアウ゛エルデン（Ｖａｎ　ｃｌｅｒ　Ｗａｅ
ｒｄｅｎ　）法により算出した。Ｌ−カルノシンは投与
液量が０．７〜０．３ｍｌ／１０ｆになるよう生理食塩
液に溶解した。

Ｌ−力ルノシンの中毒症状としては／！ｆ；、００θ〜
／ｘ？腹腔内投与（ＬＤｌｏｏ）後約３０分頃より自発
運動の低下を招き腹位をとり呼吸数は減少して不整とな
るが、正向反射あるいは逃避反射の消失はみられず、時
々挙用反応を示したり間代性痙れんの発現をみるものが
半数に与られた。さらに症状が進むと横転を繰り返し、
接触刺激に対して反射元通し痙れんの誘発がみもれるよ
うになり、強直性痙れんに移行し死に至った。７時間３
０分後に半数、二時間後にｇθ％、Ｓ時間後には金側が
死亡した。／、！？ＴＯＯＯｍｆ／に？の経口投与後に
は殆んど影響を示きなかったが、７２時間後に７０例中
／例の死亡を認めた。

第１表 Ｃｌｄ系雄マウスに対する急性毒性（７一時間値）は表
に示す通りであり、Ｌ−力ルノンンは極めて毒性の低い
化合物といえる。

本発明の治療剤は疾患に対するし一カルノンノの適用が
都合よく行なわれるのであればどんな剤形のものであっ
てもよく、例えば軟膏、粉末、注射液、トローチ、半開
、注腸剤などの種々の剤形をあげることができるが、こ
れらを症状に応じてそれぞれ単独で、または組合せて１
吏用する。

軟膏剤を製造するには、製剤界に公知の技術にしたがい
、所望濃度の軟膏となる量のし一力ルノシンの微粉末を
軟膏基剤例えばサラン密ロウ、鯨ロウ、脱水ラノリン、
白色ワセリン、高級アルコール、マクロゴール類あるい
はプラスチベース（大正製薬に、に、製ハイドロカーボ
ンゲル軟膏基剤）、日本薬局法収載の親水性軟膏、吸水
軟膏またはこれらの混和物と混和し、これに必要に応じ
ゴマ油落花生油、オリーブ油等の油類、樹脂類、グリセ
リ／、プロビレ／グリコール、界面活性剤、殺菌剤、防
黴剤、酸化防止剤等を添加し、均質となる捷で十分にか
尊まぜて練り合わせる。

粉末剤をつくるには、合成したし一カルノシンを２００
メンシュ程度の微粉末としてガラス容器に入れ、約７．
２０℃の温度で数時間乾熱滅菌する。

半開も軟膏剤とほぼ同じ様につくられ、例えば溶解した
半開基剤中に防腐剤とＬ−力ルノシンとを加えて均一に
混合し、鋳型に流し込み、固化させて取り出す。

Ｌ−カルノシンは水に易溶であるため、無菌的操作のも
とに容易にＬ−力ルノア／の３％、３％または１０％水
溶液をつくることができる。これを不活性ガス気流下に
アンプルに封入したものを普通の注射器によって注射す
る。また予め無菌的操作によりアンプルあるいはバイア
ル瓶に凍結乾燥して封入したし一カルノシン粉末を注射
直前に無菌蒸留水で溶解し、３％、５％または７０％の
水溶液として直ちに注射に使用してもよい。

つぎに本発明の治療剤の製剤例をあげる。

製剤例／（半開） 合成したＬ−カルノシンを用いホスコＳ−５５（丸石製
薬ＫＫ）を基剤として下記処方（半開／ケ分） Ｌ−カルノシン　　　　　　　　０．２７パラオキシ安
息香酸エチル　　　　　０、ｏｏｏ　ｇ　５　ｙホスコ
Ｓ−、ｔ５　　　　　　　　適量で半開を製造した。

Ｌ−カルノシンとパラオキシ安、け香酸エチルを２００
メンシユで篩過し、５０℃で溶解させたホスコＳ−，！
ｔ５に少量づつ加え均一になるように調製した。鋳型へ
の圧加は３ｇ℃で行ない、室温で放冷固化後冷蔵庫で冷
却した。これを鋳型から除きパラフィン紙で包装した。

製剤例２（軟膏剤） 合成したＬ−カルノシ／を用い、ノ・イドロカーボンゲ
ル軟膏基剤を基剤として下記処方り一カルノシン　　　
　　　　　　　３９ハイドロカーボンゲル軟膏基剤　　
　　ｑり２００１ で３％軟膏剤を製造した。

製剤例３（粉末剤） 合成したＬ−カルノシンを電動擢鉢を使用して微粉末と
し、局方２００メツシユの篩でふるった。

この微粉末をガラス容器に入れ、７２７℃で３時間乾熱
滅菌して粉末剤とした。

製剤例ｉｉ−＜注射剤） 無菌的操作のもとにＬ−カルノシンおよびＬ−カルノシ
ン・塩酸塩の粉末の当量混合物を３％、５％または７０
％（いずれもＬ−カルノシンとして）の水溶液としてア
ンプルに充填した。

つぎに本発明の治療剤〔／剤（／、　７　ｔ　）中２０
０ｑのＬ−カルノシンを含有する半開またはＬ−力ルノ
／／Ｓ％含有軟膏剤使用〕を使用した臨床例を示す。

註Ａ効果の判定基準 （＝）びらん局所に残り、併発の症状に対しても効果の
ないもの。

（＋−）　　びらん局所に残るも帯下、出血のないもの
、膣清浄度も正常に近く改善されたもの。

（＋十）びらん局所症状の改善著量（肺部クラス■、頸
管部クラスＩ）で帯下、出血なく、膣清浄度は正常で併
発症状も旧常となり、治ゆと判断したもの。

註Ｊ細胞診分類 クラス■　異型細胞あるいは異常細胞を認めないもの。

クラス■　異型性を認めるが悪性所見はないもの。

クラス用　悪性が疑われるが決定的ではないもの。さら
に■を１ｌｌａとｍｂに分類して、Ｉｌｌ　ａを良性に
近いもの、ＩＩｌ　ｂを悪性に近いものとする。

臨床結果の総括 細胞診の脇部、頸管部クラス■〜■ｂの子宮瞳部びらん
症を、Ｌ−カルノシン２００■含有坐剤およびＬ−カル
ノシン５％軟膏で治療し、従来薬物によっても、また物
療手段によっても不可能であった子宮瞳部びらん症の治
療が可能となった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. り一カルノシンまたはその塩を有効成分として含有する
   子宮股部びらん症の治療剤。